CN116178360A - Prmt5抑制剂及其用途 - Google Patents

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CN116178360A CN202210580132.0A CN202210580132A CN116178360A CN 116178360 A CN116178360 A CN 116178360A CN 202210580132 A CN202210580132 A CN 202210580132A CN 116178360 A CN116178360 A CN 116178360A
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张晓波
王耀羚
郑登宇
黄帅
张晨
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Abstract

本发明公开一种式(I)的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，或含它们的药物组合物，及其作为PRMT5抑制剂在制备治疗相关疾病的药物中的用途，式(I)中各基团如说明书之定义。

Description

PRMT5抑制剂及其用途
技术领域
本发明属于药物领域，尤其涉及一种蛋白质精氨酸甲基转移酶5抑制剂的衍生物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其在制备治疗PRMT5介导的相关疾病的药物中的用途。
背景技术
蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT)能够使多种蛋白(包括组蛋白和非组蛋白)甲基化，并对多种生物学过程进行影响，比如参与基因转录，细胞信号转导，蛋白质稳定性，细胞增殖、分化、凋亡和肿瘤的形成等。目前，已发现了11种PRMT家族的成员，根据催化精氨酸甲基化方式的不同，可分为三类：PRMT1-4、PRMT6、PRMT8属于I型，催化的形式为单甲基和不对称双甲基；PRMT5和PRMT9属于II型，其催化的形式为对称双甲基；PRMT7属于III型，能够单甲基催化。
蛋白精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)普遍存在于细胞浆和细胞核内，能够特异性催化组蛋白及非组蛋白等众多底物的对称甲基化，从而影响多个靶基因及多条信号通路途径，发挥着多种生物学功能。在人类的多种恶性肿瘤(肺癌、卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤、白血病及恶性胶质瘤)中，PRMT5的表达均出现上调，充分说明其在肿瘤的形成发展中有重要的作用。此外，PRMT5已经被确认为是套细胞淋巴癌的治疗靶标，因此其小分子抑制剂的研究成为抗肿瘤药物研发的热点。
发明内容
本发明提供的化合物及其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，对蛋白精氨酸甲基转移酶5具有抑制作用，其抑制能力强，能抑制细胞增殖，生物利用度高，具有良好的药代动力学特征，安全性好，不良副作用小，hERG抑制作用小，心脏毒性低，对CYP酶无抑制，具有口服给药特性等优点。
本发明提供了一式(I)、式(II)、式(III)、式(III-1)、式(IV)或式(IV-1)所示的PRMT抑制剂化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Figure BDA0003661168620000021
其中，环B为5-12元芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-12元杂芳基；在一些实施例中，环B为6元芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基；在一些实施例中，环B为苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、噻吩基或呋喃基；在一些实施例中，环B为苯基、吡唑基或吡啶基；
n为0、1、2、3、4或5；
环A为5-12元芳基、C5-8环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-12元杂芳基；在一些实施例中，环A为6元芳基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基；在一些实施例中，环A为苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、噻吩基或呋喃基；在一些实施例中，环A为苯基或噻吩基；
m为0、1、2、3、4或5；
每个R6、RB独立地为卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、或C1-6烷基氧基；在一些实施例中，每个R6、RB独立地为卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、或C1-4烷基氧基；
X1为键、-C(RaRa′)-、-C(Ra)＝N-、-C(Ra)＝C(Ra′)-、-N＝C(Ra)-、-NRa″-、-O-、-S(O)2-或 -S-；
X2为键、-C(RbRb′)-、-C(Rb)＝N-、-C(Rb)＝C(Rb′)-、-N＝C(Rb)-、-NRb″-、-O-、-S(O)2- 或-S-；
X3为键、-C(RcRc′)-、-C(RcRc′)-C(RcRc′)-、-C(Rc)＝N-、-C(RcRc′)-N(Rc″)-、-N(Rc″)- C(RcRc′)-、-C(Rc)＝C(Rc′)-、-N＝C(Rc)-、-N(Rc″)-、-O-、-S(O)2-或-S-；
X4为键、-C(RdRd′)-、-C(RdRd′)-C(RdRd′)-、-C(Rd)＝N-、-C(RdRd′)-N(Rd″)-、-N(Rd″)- C(RdRd′)-、-C(Rd)＝C(Rd′)-、-N＝C(Rd)-、-N(Rd″)-、-O-、-S(O)2-或-S-；
D、E独立地为N或C；
每个Ra、Ra′、Rb、Rb′、Rc、Rc′、Rd、Rd′独立地为H、卤素、氰基、氨基、羟基、 C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基NH-、C3-8碳环、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环烷基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的 5-12元杂芳基，所述烷基、碳环、杂环烷基和杂芳基任选地被1-3个选自C1-6烷基、卤素、 C1-6烷氧基、Re′C(O)-、和羟基的基团取代；
在一些实施例中，每个Ra、Ra′、Rb、Rb′、Rc、Rc′、Rd、Rd′独立地为H、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-O-C1-4烷基-、(C1-4烷基)2N-、C1-4烷基 NH-、C3-6碳环、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环烷基、或含有1-3个选自 N、S、O杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、碳环、杂环烷基和杂芳基任选地被1-3个选自 C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、Re′C(O)-、和羟基的基团取代；
在一些实施例中，Ra和Ra′、Rb和Rb′、Rc和Rc′、或者Rd和Rd′与它们连接的碳原子一起形成C3-8碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环烷基，所述碳环或者杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、C1-6烷基、羟基、氰基、氨基、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基 NH-、羧基、C1-6烷氧基的基团取代；
在一些实施例中，Ra和Ra′、Rb和Rb′、Rc和Rc′、或者Rd和Rd′与它们连接的碳原子一起形成C3-6碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环烷基，所述碳环或者杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、C1-6烷基、羟基、氰基、氨基、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基 NH-、羧基、C1-6烷氧基的基团取代；
在一些实施例中，Ra和Rb、或者Rc和Rd与它们连接的碳原子一起形成C3-8碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环烷基，所述碳环或者杂环烷基任选地被1-3 个选自卤素、C1-6烷基、羟基、氰基、氨基、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基NH-、羧基、C1-6烷氧基的基团取代；
在一些实施例中，Ra和Rb、或者Rc和Rd与它们连接的碳原子一起形成C3-6碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环烷基，所述碳环或者杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、C1-4烷基、羟基、氰基、氨基、(C1-4烷基)2N-、C1-4烷基NH-、羧基、C1-4烷氧基的基团取代；
每个Ra″、Rb″、Rc″、Rd″独立地为H、C1-6烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的 5-10元杂环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-12元杂芳基、或者C3-8碳环，所述烷基任选地被1-3个Re取代，所述杂环烷基、杂芳基和碳环任选地被1-3个Re′取代；
在一些实施例中，每个Ra″、Rb″、Rc″、Rd″独立地为H、C1-4烷基、含有1-3个选自 N、S、O杂原子的5-7元杂环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基、或者C3-6碳环，所述烷基任选地被1-3个Re取代，所述杂环烷基、杂芳基和碳环任选地被1-3 个Re′取代；
每个Re独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)2NC(O)-、C1-6烷基 NHC(O)-、NH2C(O)、C1-6烷基C(O)-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-12元杂芳基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环烷基、和C3-8碳环，所述杂芳基、杂环烷基和碳环任选地被1-3个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C(O)-、(C1-6烷基)2NC(O)-、C1-6烷基NHC(O)-、NH2C(O)-的基团取代；
在一些实施例中，每个Re独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基、(C1-4烷基)2NC(O)-、C1-4烷基NHC(O)-、NH2C(O)、C1-4烷基C(O)-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环烷基、和C3-6碳环，所述杂芳基、杂环烷基和碳环任选地被1-3个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基C(O)-、(C1-4烷基)2NC(O)-、C1-4烷基NHC(O)-、NH2C(O)-的基团取代；
每个Re′独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基NH-、NH2、(C1-6烷基)2NC(O)-、C1-6烷基NHC(O)-、NH2C(O)-和C1-6烷基C(O)-；
在一些实施例中，每个Re′独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-O-C1-4烷基- 、(C1-4烷基)2N-、C1-4烷基NH-、NH2、(C1-4烷基)2NC(O)-、C1-4烷基NHC(O)-、NH2C(O)-和C1-4烷基C(O)-；
R1、R2、R3、R4独立地选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、 C1-6烷基C(O)-、C1-6烷氧基、和NH2C(O)-；
在一些实施例中，R1、R2、R3、R4独立地选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基C(O)-、C1-4烷氧基、和NH2C(O)-；
在一些实施例中，R1和R2、R3和R4、或者R1和R3与它们连接的碳原子一起形成C3-8碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环烷基，所述碳环和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、氰基、羟基、氨基、和C1-6烷基的基团取代；
在一些实施例中，R1和R2、R3和R4、或者R1和R3与它们连接的碳原子一起形成C3-6碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环烷基，所述碳环和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、氰基、羟基、氨基、和C1-4烷基的基团取代；
R5为H、-COC1-6烷基、或C1-6烷基，所述烷基任选地被1-3个卤素、羟基、氨基取代；在一些实施例中，R5为H、-COC1-4烷基、或C1-4烷基，所述烷基任选地被1-3个卤素、羟基、氨基取代；
R8为H、羟基、C1-6烷基、或卤代C1-6烷基；在一些实施例中，R8为H、羟基、C1-4烷基、或卤代C1-4烷基；
条件是，所述化合物不是
Figure BDA0003661168620000051
作为本发明更具体的第一技术方案，式(I)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Figure BDA0003661168620000061
其中，环B为5-12元芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-12元杂芳基；
n为0、1、2、3、4或5；
环A为5-12元芳基、C5-8环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-12元杂芳基；
m为0、1、2、3、4或5；
每个R6、RB独立地为卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、或C1-6烷基氧基；
X1为键、-C(RaRa′)-、-C(Ra)＝N-、-C(Ra)＝C(Ra′)-、-N＝C(Ra)-、-NRa″-、-O-、-S(O)2-或 -S-；
X2为键、-C(RbRb′)-、-C(Rb)＝N-、-C(Rb)＝C(Rb′)-、-N＝C(Rb)-、-NRb″-、-O-、-S(O)2- 或-S-；
X3为键、-C(RcRc′)-、-C(RcRc′)-C(RcRc′)-、-C(Rc)＝N-、-C(RcRc′)-N(Rc″)-、-N(Re″)- C(RcRc′)-、-C(Rc)＝C(Rc′)-、-N＝C(Rc)-、-N(Re″)-、-O-、-S(O)2-或-S-；
X4为键、-C(RdRd′)-、-C(RdRd′)-C(RdRd′)-、-C(Rd)＝N-、-C(RdRd′)-N(Rd″)-、-N(Rd″)- C(RdRd′)-、-C(Rd)＝C(Rd′)-、-N＝C(Rd)-、-N(Rd″)-、-O-、-S(O)2-或-S-；
D、E独立地为N或C；
每个Ra、Ra′、Rb、Rb′、Rc、Rc′、Rd、Rd′独立地为H、卤素、氰基、氨基、羟基、 C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基NH-、C3-8碳环、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环烷基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的 5-12元杂芳基，所述烷基、碳环、杂环烷基和杂芳基任选地被1-3个选自C1-6烷基、卤素、 C1-6烷氧基、Re′C(O)-、和羟基的基团取代；
可选地，Ra和Ra′、Rb和Rb′、Rc和Re′、或者Rd和Rd′与它们连接的碳原子一起形成C3-8碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环烷基，所述碳环或者杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、C1-6烷基、羟基、氰基、氨基、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基NH-、羧基、C1-6烷氧基的基团取代；
可选地，Ra和Rb、或者Rc和Rd与它们连接的碳原子一起形成C3-8碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环烷基，所述碳环或者杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、C1-6烷基、羟基、氰基、氨基、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基NH-、羧基、C1-6烷氧基的基团取代；
每个Ra″、Rb″、Rc″、Rd″独立地为H、C1-6烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的 5-10元杂环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-12元杂芳基、或者C3-8碳环，所述烷基任选地被1-3个Re取代，所述杂环烷基、杂芳基和碳环任选地被1-3个Re′取代；
每个Re独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)2NC(O)-、C1-6烷基 NHC(O)-、NH2C(O)、C1-6烷基C(O)-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-12元杂芳基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环烷基、和C3-8碳环，所述杂芳基、杂环烷基和碳环任选地被1-3个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C(O)-、(C1-6烷基)2NC(O)-、C1-6烷基NHC(O)-、NH2C(O)-的基团取代；
每个Re′独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基NH-、NH2、(C1-6烷基)2NC(O)-、C1-6烷基NHC(O)-、NH2C(O)-和C1-6烷基C(O)-；
R1、R2、R3、R4独立地选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、 C1-6烷基C(O)-、C1-6烷氧基、和NH2C(O)-；
可选地，R1和R2、R3和R4、或者R1和R3与它们连接的碳原子一起形成C3-8碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环烷基，所述碳环和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、氰基、羟基、氨基、和C1-6烷基的基团取代；
R5为H、-COC1-6烷基、或C1-6烷基，所述烷基任选地被1-3个卤素、羟基、氨基取代；
R8为H、羟基、C1-6烷基、或卤代C1-6烷基；
条件是，所述化合物不是
Figure BDA0003661168620000071
作为本发明更具体的第二技术方案，式(I)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Figure BDA0003661168620000081
其中，环B为5-12元芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-12元杂芳基；
n为0、1、2、3、4或5；
环A为5-12元芳基、C5-8环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-12元杂芳基；
m为0、1、2、3、4或5；
每个R6、RB独立地为卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、或C1-6烷基氧基；
X1为键、-C(RaRa′)-、-C(Ra)＝N-、-C(Ra)＝C(Ra′)-、-N＝C(Ra)-、-NRa″-、-O-、-S(O)2-或 -S-；
X2为键、-C(RbRb′)-、-C(Rb)＝N-、-C(Rb)＝C(Rb′)-、-N＝C(Rb)-、-NRb″-、-O-、-S(O)2- 或-S-；
X3为键、-C(RcRc′)-、-C(RcRc′)-C(RcRc′)-、-C(Rc)＝N-、-C(RcRc′)-N(Rc″)-、-N(Re″)- C(RcRc′)-、-C(Rc)＝C(Re′)-、-N＝C(Rc)-、-N(Rc″)-、-O-、-S(O)2-或-S-；
X4为键、-C(RdRd′)-、-C(RdRd′)-C(RdRd′)-、-C(Rd)＝N-、-C(RdRd′)-N(Rd″)-、-N(Rd″)- C(RdRd′)-、-C(Rd)＝C(Rd′)-、-N＝C(Rd)-、-N(Rd″)-、-O-、-S(O)2-或-S-；
D、E独立地为N或C；
条件是X1、X2、X3、X4不同时为键；
每个Ra、Ra′、Rb、Rb′、Rc、Re′、Rd、Rd′独立地为H、卤素、氰基、氨基、羟基、 C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基NH-、C3-8碳环、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环烷基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的 5-12元杂芳基，所述烷基、碳环、杂环烷基和杂芳基任选地被1-3个选自C1-6烷基、卤素、 C1-6烷氧基、Re′C(O)-、和羟基的基团取代；
可选地，Ra和Ra′、Rb和Rb′、Rc和Rc′、或者Rd和Rd′与它们连接的碳原子一起形成C3-8碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环烷基，所述碳环或者杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、C1-6烷基、羟基、氰基、氨基、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基NH-、羧基、C1-6烷氧基的基团取代；
条件是：当Ra和Ra′、Rb和Rb′、Rc和Rc′、或者Rd和Rd′与它们连接的碳原子一起形成C3-8碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环烷基时，Ra″、Rb″、Rc″、 Rd″不选自H；
可选地，Ra和Rb、或者Rc和Rd与它们连接的碳原子一起形成C3-8碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环烷基，所述碳环或者杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、C1-6烷基、羟基、氰基、氨基、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基NH-、羧基、C1-6烷氧基的基团取代；
条件是：当Ra和Rb、或者Rc和Rd与它们连接的碳原子一起形成C3-8碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环烷基时，Ra″、Rb″、Rc″、Rd″不选自H；
每个Ra″、Rb″、Rc″、Rd″独立地为H、C1-6烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的 5-10元杂环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-12元杂芳基、或者C3-8碳环，所述烷基任选地被1-3个Re取代，所述杂环烷基、杂芳基和碳环任选地被1-3个Re′取代；
每个Re独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)2NC(O)-、C1-6烷基 NHC(O)-、NH2C(O)-、C1-6烷基C(O)-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-12元杂芳基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环烷基、和C3-8碳环，所述杂芳基、杂环烷基和碳环任选地被1-3个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C(O)-、(C1-6烷基)2NC(O)-、C1-6烷基NHC(O)-、NH2C(O)-的基团取代；
每个Re′独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基NH-、NH2、(C1-6烷基)2NC(O)-、C1-6烷基NHC(O)-、NH2C(O)-和C1-6烷基C(O)-；
R1、R2、R3、R4独立地选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、 C1-6烷基C(O)-、C1-6烷氧基、和NH2C(O)-；
可选地，R1和R2、R3和R4、或者R1和R3与它们连接的碳原子一起形成C3-8碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环烷基，所述碳环和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、氰基、羟基、氨基、和C1-6烷基的基团取代；
R5为H、-COC1-6烷基、或C1-6烷基，所述烷基任选地被1-3个卤素、羟基、氨基取代；
R8为H、羟基、C1-6烷基、或卤代C1-6烷基；
条件是，所述化合物不是
Figure BDA0003661168620000101
作为本发明更具体的第三技术方案，式(I)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
环B为6元芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基；
n为0、1、2、3、4或5；
环A为6元芳基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基；
m为0、1、2、3、4或5；
每个R6、RB独立地为卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、或C1-4烷基氧基；
X1为键、-C(RaRa′)-、-C(Ra)＝N-、-C(Ra)＝C(Ra′)-、-N＝C(Ra)-、-NRa″-或-O-；
X2为键、-C(RbRb′)-、-C(Rb)＝N-、-C(Rb)＝C(Rb′)-、-N＝C(Rb)-、-NRb″-或-O-；
X3为键、-C(RcRc′)-、-C(RcRc′)-C(RcRc′)-、-C(Rc)＝N-、-C(RcRc′)-N(Rc″)-、-N(Rc″)- C(RcRc′)-、-C(Rc)＝C(Rc′)-、-N＝C(Rc)-、-N(Rc″)-或-O-；
X4为键、-C(RdRd′)-、-C(RdRd′)-C(RdRd′)-、-C(Rd)＝N-、-C(RdRd′)-N(Rd’′)-、-N(Rd″)- C(RdRd′)-、-C(Rd)＝C(Rd′)-、-N＝C(Rd)-、-N(Rd″)-或-O-；
D、E独立地为N或C；
每个Ra、Ra′、Rb、Rb′、Rc、Rc′、Rd、Rd′独立地为H、卤素、氰基、氨基、羟基、 C1-4烷基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-O-C1-4烷基-、(C1-4烷基)2N-、C1-4烷基NH-、C3-6碳环、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环烷基、或含有1-3个选自N、S、0杂原子的 5-6元杂芳基，所述烷基、碳环、杂环烷基和杂芳基任选地被1-3个选自C1-4烷基、卤素、 C1-4烷氧基、Re′C(O)-、和羟基的基团取代；
可选地，Ra和Ra′、Rb和Rb′、Rc和Rc′、或者Rd和Rd′与它们连接的碳原子一起形成C3-6碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环烷基，所述碳环或者杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、C1-6烷基、羟基、氰基、氨基、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基NH-、羧基、C1-6烷氧基的基团取代；
可选地，Ra和Rb、或者Rc和Rd与它们连接的碳原子一起形成C3-6碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环烷基，所述碳环或者杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、C1-4烷基、羟基、氰基、氨基、(C1-4烷基)2N-、C1-4烷基NH-、羧基、C1-4烷氧基的基团取代；
每个Ra″、Rb″、Rc″、Rd″独立地为H、C1-4烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的 5-7元杂环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基、或者C3-6碳环，所述烷基任选地被1-3个Re取代，所述杂环烷基、杂芳基和碳环任选地被1-3个Re′取代；
每个Re独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基、(C1-4烷基)2NC(O)-、C1-4烷基 NHC(O)-、NH2C(O)、C1-4烷基C(O)-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环烷基、和C3-6碳环，所述杂芳基、杂环烷基和碳环任选地被1-3个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基C(O)-、(C1-4烷基)2NC(O)-、C1-4烷基NHC(O)-、NH2C(O)-的基团取代；
每个Re′独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-O-C1-4烷基-、(C1-4烷基)2N-、C1-4烷基NH-、NH2、(C1-4烷基)2NC(O)-、C1-4烷基NHC(O)-、NH2C(O)-和C1-4烷基C(O)-；
R1、R2、R3、R4独立地选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、 C1-4烷基C(O)-、C1-4烷氧基、和NH2C(O)-；
可选地，R1和R2、R3和R4、或者R1和R3与它们连接的碳原子一起形成C3-6碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环烷基，所述碳环和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、氰基、羟基、氨基、和C1-4烷基的基团取代；
R5为H、-COC1-4烷基、或C1-4烷基，所述烷基任选地被1-3个卤素、羟基、氨基取代；
R8为H、羟基、C1-4烷基、或卤代C1-4烷基；
其余如第一技术方案所述。
作为本发明更具体的第四技术方案，式(I)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
13.环B为6元芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基；
n为0、1、2、3、4或5；
环A为6元芳基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基；
m为0、1、2、3、4或5；
每个R6、RB独立地为卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、或C1-4烷基氧基；
X1为键、-C(RaRa′)-、-C(Ra)＝N-、-C(Ra)＝C(Ra′)-、-N＝C(Ra)-、-NRa″-或-O-；
X2为键、-C(RbRb′)-、-C(Rb)＝N-、-C(Rb)＝C(Rb′)-、-N＝C(Rb)-、-NRb″-或-O-；
X3为键、-C(RcRc′)-、-C(RcRc′)-C(RcRc′)-、-C(Rc)＝N-、-C(RcRc′)-N(Rc″)-、-N(Rc″)- C(RcRc′)-、-C(Rc)＝C(Rc′)-、-N＝C(Rc)-、-N(Rc″)-或-O-；
X4为键、-C(RdRd′)-、-C(RdRd′)-C(RdRd′)-、-C(Rd)＝N-、-C(RdRd′)-N(Rd″)-、-N(Rd″)- C(RdRd′)-、-C(Rd)＝C(Rd′)-、-N＝C(Rd)-、-N(Rd″)-或-O-；
D、E独立地为N或C；
条件是X1、X2、X3、X4不同时为键；
每个Ra、Ra′、Rb、Rb′、Rc、Rc′、Rd、Rd′独立地为H、卤素、氰基、氨基、羟基、 C1-4烷基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-O-C1-4烷基-、(C1-4烷基)2N-、C1-4烷基NH-、C3-6碳环、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环烷基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的 5-6元杂芳基，所述烷基、碳环、杂环烷基和杂芳基任选地被1-3个选自C1-4烷基、卤素、 C1-4烷氧基、Re′C(O)-、和羟基的基团取代；
可选地，Ra和Ra′、Rb和Rb′、Rc和Rc′、或者Rd和Rd′与它们连接的碳原子一起形成C3-6碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环烷基，所述碳环或者杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、C1-6烷基、羟基、氰基、氨基、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基NH-、羧基、C1-6烷氧基的基团取代；
条件是：当Ra和Ra′、Rb和Rb′、Rc和Rc′、或者Rd和Rd′与它们连接的碳原子一起形成C3-6碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环烷基时，Ra″、Rb″、Rc″、 Rd″不选自H；
可选地，Ra和Rb、或者Rc和Rd与它们连接的碳原子一起形成C3-6碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环烷基，所述碳环或者杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、C1-4烷基、羟基、氰基、氨基、(C1-4烷基)2N-、C1-4烷基NH-、羧基、C1-4烷氧基的基团取代；
条件是：当Ra和Rb、或者Rc和Rd与它们连接的碳原子一起形成C3-6碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环烷基时，Ra″、Rb″、Rc″、Rd″不选自H；
每个Ra″、Rb″、Rc″、Rd″独立地为H、C1-4烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的 5-7元杂环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基、或者C3-6碳环，所述烷基任选地被1-3个Re取代，所述杂环烷基、杂芳基和碳环任选地被1-3个Re′取代；
每个Re独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基、(C1-4烷基)2NC(O)-、C1-4烷基 NHC(O)-、NH2C(O)、C1-4烷基C(O)-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环烷基、和C3-6碳环，所述杂芳基、杂环烷基和碳环任选地被1-3个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基C(O)-、(C1-4烷基)2NC(O)-、C1-4烷基NHC(O)-、NH2C(O)-的基团取代；
每个Re′独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-O-C1-4烷基-、(C1-4烷基)2N-、C1-4烷基NH-、NH2、(C1-4烷基)2NC(O)-、C1-4烷基NHC(O)-、NH2C(O)-和C1-4烷基C(O)-；
R1、R2、R3、R4独立地选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、 C1-4烷基C(O)-、C1-4烷氧基、和NH2C(O)-；
可选地，R1和R2、R3和R4、或者R1和R3与它们连接的碳原子一起形成C3-6碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环烷基，所述碳环和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、氰基、羟基、氨基、和C1-4烷基的基团取代；
R5为H、-COC1-4烷基、或C1-4烷基，所述烷基任选地被1-3个卤素、羟基、氨基取代；
R8为H、羟基、C1-4烷基、或卤代C1-4烷基；
其余如第一、第二技术方案所述。
作为本发明更具体的第五技术方案，式(I)所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，所述化合物具有式(II)、或式(III)的结构，
Figure BDA0003661168620000131
其余如第三、第四技术方案所述。
作为本发明更具体的第六技术方案，式(I)所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，所述化合物具有式(II)、式(III)或(IV)的结构，
Figure BDA0003661168620000141
其余如第三、第四技术方案所述。
作为本发明更具体的第七技术方案，式(I)所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，所述化合物具有式(III-1) 或(IV-1)的结构，
Figure BDA0003661168620000142
其余如第五、第六技术方案所述。
作为本发明更具体的第八技术方案，式(I)所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
X3为键、-C(RcRc′)-、-C(RcRc′)-C(RcRc′)-、-C(RcRc′)-N(Rc″)-、-N(Rc″)-C(RcRc′)-或- N(Rc″)-；
X4为键、-C(RdRd′)-、-C(RdRd′)-C(RdRd′)-、-C(RdRd′)-N(Rd″)-、-N(Rd″)-C(RdRd′)-或- N(Rd″)-；
条件是X3、X4不同时为键；
每个Rc、Rc′、Rd、Rd′独立地为H、C1-4烷基，所述烷基任选地被1-3个选自卤素、C1-4烷氧基和羟基的基团取代；
每个Rc″、Rd″独立地为C1-4烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基任选地被1-3个Re取代，所述杂环烷基、杂芳基任选地被1-3个Re′取代；
每个Re独立地选自C1-4烷氧基、(C1-4烷基)2NC(O)-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环烷基、和C3-6碳环，所述杂芳基、杂环烷基和碳环任选地被1-3个选自C1-4烷基、C1-4烷基C(O)-的基团取代；
每个Re′独立地选自C1-4烷基、C1-4烷基C(O)-；
其余如第六、第七技术方案所述。
作为本发明更具体的第九技术方案，式(I)所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
X3为-N(Rc″)-CH2-、-CH2-N(Rc″)-或-N(Rc″)-；
X4为-CH2-或-CH2-CH2-；
每个Rc″独立地为C1-2烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基任选地被1-3个Re取代，所述杂环烷基、杂芳基任选地被1-3个Re′取代；
每个Re独立地选自C1-2烷氧基、(C1-2烷基)2NC(O)-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基、和C3-6碳环，所述杂芳基、杂环烷基和碳环任选地被1-3个选自C1-2烷基、C1-2烷基C(O)-的基团取代；
每个Re′独立地选自C1-2烷基、C1-2烷基C(O)-；
其余如第六、第七技术方案所述。
本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，所述化合物选自以下结构之一：
Figure BDA0003661168620000161
本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，所述化合物选自以下结构之一；
Figure BDA0003661168620000171
本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的第一至第八任意一项技术方案所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明还提供了第一至第八任意一项技术方案所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，或者其药物组合物在制备治疗PRMT5介导的疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，PRMT5介导的疾病为肿瘤。
本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含治疗有效量的本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的辅料和/或载体。该药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂中主药的量也被称为“制剂规格”)。
本发明还提供一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或药物组合物。一些实施方案中，本发明中所述哺乳动物包括人。
本申请中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本申请公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症(例如肿瘤)的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本申请公开的化合物的组合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于1-600mg、1-500mg、1-400mg、1-300mg、1-250mg、1-200mg、1-150mg、1-125mg、1-100mg、1-80mg、1-60mg、1-50mg、1- 40mg、1-25mg、1-20mg、5-600mg、5-500mg、5-400mg、5-300mg、5-250mg、5-200mg、5- 150mg、5-125mg、5-100mg、5-90mg、5-70mg、5-80mg、5-60mg、5-50mg、5-40mg、5- 30mg、5-25mg、5-20mg、10-600mg、10-500mg、10-450mg、10-400mg、10-300mg、10- 250mg、10-200mg、10-150mg、10-125mg、10-100mg、10-90mg、10-80mg、10-70mg、10- 60mg、10-50mg、10-40mg、10-30mg、10-20mg；20-600mg、20-500mg、20-400mg、20- 350mg、20-300mg、20-250mg、20-200mg、20-150mg、20-125mg、20-100mg、20-90mg、 20-80mg、20-70mg、20-60mg、20-50mg、20-40mg、20-30mg；50-600mg、50-500mg、50- 400mg、50-300mg、50-250mg、50-200mg、50-150mg、50-125mg、50-100mg；100-600mg、 100-500mg、100-400mg、100-300mg、100-250mg、100-200mg；
在一些实施方案中，该药物组合物包括但不限于1-600mg、5-600mg、10-500mg、20-500mg、25-200mg、40-200mg、50-100mg、1mg、5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、 25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、 120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、 220mg、230mg、240mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、 425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg的本发明化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本发明化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，治疗有效量优选1-600mg，所述的疾病优选肿瘤。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法所述方法包括，将药物本发明化合物其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以1-600mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10-600mg/天、20-600mg/天、25-600mg/天、50-600mg/天、75-600mg/天、100-600mg/天、200-600mg/天、10-500mg/天、20-500mg/天、25-500mg/天、50-500mg/天、75-500mg/天、100-500mg/天、200-500mg/天、10-200mg/天、20-200mg/天、25-200mg/天、50-200mg/天、100-200mg/天、200-200mg/天、10-100mg/天、20-100mg/天、25-100mg/天、50-100mg/天，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于1mg/天、5mg/天、10mg/天、12.5mg/天、20mg/ 天、25mg/天、50mg/天、75mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、400mg/ 天、600mg/天。
本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，本发明化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的量与上述药物组合物中其量相同。
本发明中本发明化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的量在每种情况下以游离碱的形式换算。
合成路线
本领域技术人员可以结合该文献以及已知的有机合成技术制备本发明的化合物，其起始原料为市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
本领域的参考书和专著，详细介绍了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备方法的文章以供参考。这些参考书和专著包括：“SyntheticOrganic Chemistry”，John Wiley&Sons，Inc.，New York；S.R.Sandler et al.，“OrganicFunctional Group Preparations，”2nd Ed.，Academic Press，New York，1983；H.O.House，“Modern Synthetic Reactions”，2nd Ed.，W.A.Benjamin，Inc.Menlo Park，Calif.1972；T.L.Gilchrist，“Heterocyclic Chemistry”，2nd Ed.，John Wiley&Sons，NewYork，1992；J.March，“Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms andStructure”，4th Ed.，Wiley-Interscience，New York，1992； Fuhrhop，J.and Penzlin G.“Organic Synthesis：Concepts，Methods，Starting Materials”，Second， Revised andEnlarged Edition(1994)John Wiley&Sons ISBN：3-527-29074-5；Hoffman，R.V.“Organic Chemistry，An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press，ISBN 0-19-509618-5； Larock，R.C.“Comprehensive Organic Transformations：A Guide toFunctional Group Preparations”2nd Edition(1999)Wiley-VCH，ISBN：0-471-19031-4；March，J.“Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure”4thEdition(1992)John Wiley&Sons， ISBN：0-471-60180-2；Otera，J.(editor)“ModemCarbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH，ISBN： 3-527-29871-1；Patai，S.“Patai’s1992Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992) Interscience ISBN：0-471-93022-9；Solomons，T.W.G.“Organic Chemistry”7th Edition(2000) John Wiley&Sons，ISBN：0-471-19095-0；Stowell，J.C.，“Intermediate Organic Chemistry”2ndEdition(1993)Wiley-Interscience，ISBN：0-471-57456-2；“Industrial OrganicChemicals：Starting Materials and Intermediates：An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley&Sons，ISBN：3- 527-29645-X，in 8volumes；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley&Sons，in over 55 volumes；and“Chemistry of FunctionalGroups”John Wiley&Sons，in 73volumes.
通过美国化学会化学文摘社制备的已知化学物质的索引，可以选择性地识别特定和类似的反应物，这些索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆以及在线获得。已知但在目录中不可商购的化学品可选地由定制化学合成工厂制备，其中许多标准化学供应工厂(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。制备和选择本文所述化合物的药用盐的参考文献是P.H. Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”，VefiagHelvetica Chimica Acta， Zurich，2002.
术语
在本发明未特殊说明的情况下，本发明的术语具有以下含义：
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(氘，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl 和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“卤素”在本文中是指F、Cl、Br、I、或者它们的同位素。
“卤代”或“卤素取代”是指被一个以上选自F、Cl、Br、I、或者它们的同位素取代，卤素取代基数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代。通常包括1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代、1个卤素取代的情形。
“氘”是指氢(H)的同位素氘。
“氘代”或“氘代物”是指烷基、环烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、巯基、杂环烷基、烯基、炔基等基团上的氢原子被至少一个氘原子取代的情形，氘代的数量上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，氘代数量为1至该上限之间的任意整数，例如1- 20个氘原子取代、1-10个氘原子取代、1-6个氘原子取代、1-3个氘原子取代、1-2个氘原子取代或1个氘原子取代。
“Cx-y”基团是指包含x至y个碳原子的基团，比如“C1-6烷基”指包含1-6个碳原子的烷基。
“烷基”是指一价的直链或支链饱和脂肪族烃基。通常为1至20个碳原子的烷基，或者1至8个碳原子的烷基，或者1至6个碳原子的烷基，或者1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等，烷基可以进一步被取代基取代。
“卤代烷基”是指烷基中的一个或多个氢被一个或多个卤素原子(如氟、氯、溴、碘或其同位素)替代的情形，卤素取代基的数量的上限等于烷基中可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数。通常烷基被1-5个卤素取代、或者1-3卤素取代、或者1-2个卤素取代或1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代；具体示例包括但不限于-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-CCl2、 CF3等。
“烯基”是指包含至少一个碳碳双键(C＝C)的直链烃基或支链烃基，无特殊说明时，包含2至18个碳原子，如2至8个碳原子，进一步如2至6个碳原子，再进一步如2至4个碳原子，其示例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1- 戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1，3-丁二烯、1，3-戊二烯、1，4-戊二烯和1，4- 己二烯等；所述的烯基可以任选进一步被基团取代。
“炔基”是指含有至少一个碳碳三键(C≡C)的直链烃基或支链烃基，通常包含2至18个碳原子，进一步包含2至8个碳原子，进一步包含2至6个碳原子，再进一步包含2至4个的碳原子，其示例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任选地被取代基取代。
“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。例如-O-C1-8烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-4烷基或-O-C1-2烷基。具体的非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基等；所述的烷氧基可以任选被取代基取代。
“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基。例如-O-卤代C1-8烷基、-O-卤代C1-6烷基、-O-卤代C1-4烷基或-O-卤代C1-2烷基；卤素取代基的数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代、1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代；非限制性实施例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙基氧基等。
“环烷基”是指饱和或部分不饱和的、不含环杂原子的、非芳香性的碳环烃基。环烷基可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是并环、螺环、桥环或其组合形式，双环或多环中可以包括一个及以上的芳环，但环系统整体不具有芳香性，连接位点可以在芳环上或非芳香环上。通常环烷基含有3至20个碳原子，进一步含有3-8个碳原子，更进一步含有3-6 个碳原子；当为单环环烷基时，含有3-15个碳原子，或者3-10个碳原子，或者3-8个碳原子，或者3-6个碳原子；当为双环或多环环烷基时，含有5-12个碳原子，或者含有5-11个碳原子，或者含有6-10个碳原子；非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、丁烯基、环戊烯基、环己烯基、
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Figure BDA0003661168620000222
等，环烷基可以任选地被取代基取代。
“芳基”是指具有芳香性不含有杂原子的碳环，包括单环芳基和稠环芳基。通常含有6 至13个碳原子，进一步含有6至9个碳原子，进一步为苯基，非限制性实施例包含苯基、萘基、蒽基、菲基，芳基可以任选地被取代基取代。
“碳环”或“碳环基”是指饱和的、部分不饱和的、或芳香的碳环，其含义包括芳基和环烷基。碳环可以是单环、双环或多环，双环或多环包括桥环、并环和螺环以及它们的组合形式。碳环通常有3至12个碳原子，或者3-10个碳原子，或者3-6个碳原子。非限制性实施例中，单环碳环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或苯基等，双环桥环包括
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等，双环并环包括/>
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Figure BDA0003661168620000233
等，双环螺环包括/>
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等，碳环可以任选被取代基所取代。/>
“杂环烷基”是指包含1、2、3、或4个选自N、S、O杂原子的饱和或部分不饱和的非芳香性碳环。杂环烷基可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是桥环、并环、螺环或其组合形式，双环或多环中可以包括一个及以上的芳环或杂芳环，但环系统整体不具有芳香性，连接位点可以在芳香环上或非芳香环上。通常杂环烷基为3至20元环，当为单环杂环烷基时，通常为3至15元环，或者3-10元环，或者3-8元环，或者3-6元环；当为双环或多环环杂环烷基时，通常为5-12元环，或者5-11元环，或者6-9元环。其中的杂原子N、S包括其氧化态。杂环烷基的非限制性实施例包括氮杂环丁基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、氧杂环丁基、吡喃基、氮杂环戊烯基、氮杂环己烯基、氧杂环戊烯基、氧杂环己烯基等，杂环烷基可以任选地被取代基取代。
“杂芳环”或“杂芳基”未特殊说明时，是指包含1至4个选自N、O或S及其氧化态的杂原子且具有芳香性的环，可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是桥环、并环、螺环以及它们的组合形式；当为双环或多环时，可以是杂芳基与芳基稠和，也可以是杂芳基与杂芳基的稠和，其中杂芳基或芳基均可为连接位点。非限制性实施例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、嘌呤基、
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Figure BDA0003661168620000241
等；所述的杂芳基可以任选被取代基所取代。
“杂环”或“杂环基”是指饱和或不饱和的、芳香或者非芳香的、包含1至4个选自 N、O或S及其氧化态的杂原子的环，其含义包括杂芳基和杂环烷基。杂环包括单环杂环、双环桥杂环、双环并杂环和双环螺杂环或其组合形式。通常为3至12元杂环或者5至12元杂环，或者5至7元杂环。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧戊环基、1，3-二氧六环基、哌嗪基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1，3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、噁唑基、二氢噁唑基、四氢噁唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环 [5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基、
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Figure BDA0003661168620000243
等，杂环可以任选被取代基所取代。
“螺环”是指环与环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以包含0或1个以上的双键或三键，可以含有0至5个选自N、O、S、P、Si及其氧化态的杂原子。通常螺环为6至 14元环，或者6至12元环，或者6至10元环。通常螺环为三螺三(表示三元环螺三元环)、三螺四、三螺五、三螺六、四螺四、四螺五、四螺六、五螺五或者五螺六。螺环的其非限定性实例包括
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Figure BDA0003661168620000252
所述的螺环可以任选被取代基所取代。
“并环”是指环与环共享毗邻的两个环原子和一个化学键的多环基团，可以含有一个或多个双键或三键，并环可以含0至5个选自N、S、O、P、Si及其氧化态的杂原子。通常并环为5至 20元环，或者5至14元环，或者5至12元环，或者5至10元环。通常并环为三并四环(表示三元环与四元环形成的并环，根据IUPC命名规则有可能是三元环作为基本环也可能是四元环作为基本环的并环，以下同理)、三并五环、三并六环，四并四环、四并五环、四并六环、五并五环、五并六环、六并六环。并环的非限定性实例包括嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并吡喃、苯并呋喃、苯并噻吩、
Figure BDA0003661168620000261
所述的并环可以任选被取代基所取代。
“桥环”是指两个环之间共享两个不相邻的环原子，可以含有1个或多个双键或三键。桥环可以含0至5个选自N、S、O、P、Si及其氧化态的杂原子。通常桥环的环原子为5至20个，或者5至14个，或者5至12个，或者5至10个。桥环的非限定性实例包括金刚烷、
Figure BDA0003661168620000262
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“取代”或“取代基”在未特殊说明时，是指在化学理论允许的位置发生任意取代，取代基个数符合化学键规则。示例性的取代基包括但不限于：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8杂烷基、C5-12芳基、5-12元杂芳基、羟基、C1-6烷氧基、C5-12芳氧基、硫醇基、C1-6烷硫基、氰基、卤素、C1-6烷硫代羰基、C1-6烷氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、硝基、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基、膦酸、-CO2(C1-6烷基)，-OC(＝O)(C1-6烷基)，-OCO2(C1-6烷基)，-C(＝O)NH2，-C(＝O)N(C1-6烷基)2，- OC(＝O)NH(C1-6烷基)，-NHC(＝O)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)，-NHCO2(C1-6烷基)，-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2，-HC(＝O)NH(C1-6烷基)，-NHC(＝O)NH2，-NHSO2(C1-6烷基)，- SO2N(C1-6烷基)2，-SO2NH(C1-6烷基)，-SO2NH2，-SO2C1-6烷基等。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶、氘代物，与其他组成成分的混合物，其中其他组分包含生理学/药学上可接受的载体和/赋形剂。
“载体”指的是：不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性，并能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，非限制性的实例包括微囊与微球、纳米粒、脂质体等。
“赋形剂”指的是：其本身并非治疗剂，用作稀释剂、辅料、粘合剂和/或媒介物，用于添加至药物组合物中以改善其处置或储存性质或允许或促进化合物或药物组合物形成用于给药的单位剂型。如本领域技术人员所已知的，药用赋形剂可提供各种功能且可描述为润湿剂、缓冲剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂及甜味剂。药用赋形剂的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素 (例如交联羧甲基纤维素钠)；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液(Ringer’ssolution)；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用于药物制剂中的无毒相容物质。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐与分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂形成的物质。当溶剂为水时，则为水合物。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明的内容进行详细描述。实施例中未注明具体条件的，按照常规条件的实验方法进行。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不能理解为本发明的内容仅限于所举实例。本领域常规技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
检测方法
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18100×4.6mm，3.5 μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
实施例1：(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代- 1，2，3，4-四氢异喹啉-6-碳酰胺(化合物1)
(S)N-(3-(3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-hydroxypropyl)-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-oxo- 1，2，3，4-tetrahydroisoquinoline-6-carboxamide
Figure BDA0003661168620000291
第一步：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酸甲酯(1B)
Methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-oxo-1，2，3，4-tetrahydroisoquinoline-6-carboxylate
将1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酸甲酯1A(参考专利WO2012122340合成，0.5g，2.44 mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入1-甲基-4-碘-吡唑(1.01g，4.87mmol)，碳酸钾(0.69g，5mmol)和碘化亚铜(0.1g，0.52mmol)，加完后升温至150℃搅拌反应8小时。冷却至室温，将反应液倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝3∶1-1∶1)得到标题化合物1B(0.2g，28.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝286.1[M+H]+.
第二步：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酸(IC)
2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-oxo-1，2，3，4-tetrahydroisoquinoline-6-carboxylic acid(1C)
将化合物1B(0.2g，0.7mmol)溶于甲醇(3mL)，四氢呋喃(3mL)和水(6mL)中，加入一水合氢氧化锂(0.37g，8.82mmol)，然后室温继续搅拌反应2小时。加入稀盐酸调pH 至5N6，加入水(50mL)和二氯甲烷(20×3mL)萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物1C(0.15g，78.9％)，无需纯化可直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝272.1[M+H]+.
第三步：(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代- 1，2，3，4-四氢异喹啉-6-碳酰胺(化合物1)
(S)N-(3-(3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-hydroxypropyl)-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-oxo- 1，2，3，4-tetrahydroisoquinoline-6-carboxamide
将化合物1C(0.15g，0.55mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入(S)-1-氨基-3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(1D，参考专利WO2014100719合成)(137mg，0.66mmol)，N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.83mmOl)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯 (0.25g，0.66mmol)，加完后室温继续搅拌反应3小时。将反应倒入50mL水中，用二氯甲烷(20×3mL)萃取，有机相干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇 (v/v)＝40∶1-20∶1)得到标题化合物1(0.015g，5.9％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝460.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16-8.14(m，1H)，8.12(s，1H)，7.75-7.73(m，2H)，7.55(s， 1H)，7.21-7.16(m，4H)，7.04-7.02(m，1H)，4.18-4.12(m，1H)，4.00-3.96(m，3H)，3.92(s，3H)， 3.82-3.76(m，2H)，3.53-3.47(m，1H)，3.17-3.13(m，2H)，3.10-3.06(m，1H)，3.01-2.98(m，2H)， 2.95-2.91(m，1H)，2.80-2.69(m，2H).
实施例2：(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-甲基-1-氧代1，2，3，4- 四氢异喹啉-6-碳酰胺(化合物2)
(S)-N-(3-(3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-hydroxypropyl)-2-methyl-1-oxo-1，2，3，4- tetrahydroisoquinoline-6-carboxamide(Compound 1)
Figure BDA0003661168620000301
第一步：2-甲基-1-氧代1，2，3，4-四氢异喹啉-6-羧酸(2B)
2-methyl-1-oxo-1，2，3，4-tetrahydroisoquinoline-6-carboxylic acid
将2-甲基-1-氧代1，2，3，4-四氢异喹啉-6-羧酸甲酯2A(参考专利WO2012122340合成， 0.45g，2.05mmol)溶于甲醇(10mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(0.25g，6.15mmol)，加完后50℃反应3小时。冷却至室温，加入稀盐酸调pH至5-6，加入水(50mL)和二氯甲烷(20mL×3)萃取，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物2B (0.16g，38.0％)。
第二步：(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-甲基-1-氧代1，2，3，4-四氢异喹啉-6-羧酰胺(化合物2)
(S)-N-(3-(3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-y1)-2-hydroxypropyl)-2-methyl-1-oxo-1，2，3，4- tetrahydroisoquinoline-6-carboxamide(Compound 2)
参考化合物1的第三步的合成方法，以2B和1D为原料合成得到化合物2。
LC-MS(ESI)：m/z＝394.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10-8.08(m，1H)，7.67-7.65(m，2H)，7.19-7.10(m，3H)，7.06 -7.00(m，2H)，4.10-4.05(m，1H)，3.90-3.86(m，1H)，3.78-3.68(m，2H)，3.58-3.55(m，2H)，3.49 -2.43(m，IH)，3.16(s，3H)，3.03-2.94(m，5H)，2.84-2.78(m，1H)，3.71-3.60(m，2H).
实施例3：(S)N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-1-氧代-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)- 1，2，3，4-四氢异喹啉-6-碳酰胺(化合物3)
(S)N-(3-(3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-hydroxypropyl)-1-oxo-2-((tetrahydro-2H-pyran-4- yl)methyl)-1，2，3，4-tetrahydroisoquinoline-6-carboxamide
Figure BDA0003661168620000311
第一步：6-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(3B)
6-bromo-2-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-3，4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
在0℃下，将6-溴-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮3A(1.13g，5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入氢化钠(0.19g，7.5mmol)，搅拌反应1h。加入4-溴甲基四氢吡喃(1.07g，6mmol)，升温至60℃搅拌反应2小时。冷却至室温，将反应液倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取水相三次，合并后的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝3∶1-1∶1)得到标题化合物3B(1.2g， 74.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝324.1[M+H]+.
第二步：1-氧代-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酸甲酯(3C)
methyl 1-oxo-2-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)-1，2，3，4-tetrahydroisoquinoline-6-carboxylate
在高压釜中，先将化合物3B(1.2g，3.7mmol)溶于甲醇(15mL)和二氯甲烷(15mL)混合溶剂中，再依次加入Pd(dppf)Cl2(0.29g，0.4mmol)，三乙胺(0.71g，7mmol)，通入一氧化碳至2.0MPa，反应液升温至100℃搅拌3h。待反应液冷至室温后，过滤，滤液经过减压浓缩后得到的残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝3∶1-1∶1)得到标题化合物3C(0.68g，60.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝304.2[M+H]+.
第三步：1-氧代-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酸(3D)
1-oxo-2-((tetrahydro-2H-pyran-4-y1)methyl)-1，2，3，4-tetrahydroisoquinoline-6-carboxylic acid
将化合物3D(0.68g，2.24mmol)溶于甲醇(3mL)，四氢呋喃(3mL)和水(6mL)中，加入一水合氢氧化锂(0.37g，8.82mmol)，然后室温继续搅拌反应2小时。加入稀盐酸调pH 至5～6，加入水(50mL)和二氯甲烷(20×3mL)萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物3D(0.4g，61.7％)，无需纯化可直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝290.2[M+H]+.
第四步：(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-1-氧代-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)- 1，2，3，4-四氢异喹啉-6-碳酰胺(化合物3)
(S)N-(3-(3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-hydroxypropyl)-1-oxo-2-((tetrahydro-2H-pyran-4- yl)methyl)-1，2，3，4-tetrahydroisoquinoline-6-carboxamide
将化合物3D(0.2g，0.69mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入(S)-1-氨基-3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(1D，0.17g，0.83mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.13g，1mmol)和2- (7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(0.31g，0.83mmol)，加完后室温继续搅拌反应3小时。将反应倒入50mL水中，用二氯甲烷(20×3mL)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝40∶1- 20∶1)得到标题化合物3(0.070g，21.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝478.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63-8.60(m，1H)，7.88-7.86(m，1H)，7.77-7.72(m，2H)， 7.16-7.03(m，4H)，5.06(s，1H)，4.00(s，1H)，3.86-3.81(m，3H)，3.57-3.53(m，2H)，3.45-3.36(m， 3H)，3.33-3.31(m，1H)，3.27-3.23(m，3H)，3.96-2.87(m，5H)，2.27-2.66(m，2H)，1.98-1.86(m， 1H)，1.56-1.52(m，2H)，1.28-1.18(m，3H).
实施例4：(S)-2-(环丙甲基)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-碳酰胺(化合物4)
(S)-2-(cyclopropylmethyl)-N-(3-(3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-hydroxypropyl)-1-oxo- 1，2，3，4-tetrabydroisoquinoline-6-carboxamide
Figure BDA0003661168620000331
以溴甲基环丙烷和3A为起始原料，参考化合物3的合成步骤，按照上式合成路线得到化合物4。
LC-MS(ESI)：m/z＝434.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.71-8.68(m，1H)，7.96-7.94(m，1H)，7.82- 7.73(m，2H)，7.67-7.60(m，2H)，7.29-7.21(m，4H)，5.84(s，1H)，4.47(s，2H)，4.22(s，1H)，3.86(s， 3H)，3.67-3.60(m，2H)，3.40-3.37(m，3H)，3.08-3.01(m，2H)，1.10-1.02(m，1H)，0.50-0.45(m， 2H)，0.30-0.26(m，2H).
实施例5：2-((1-乙酰基四氢吡咯-3-基)甲基)-N-((S)-3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-1- 氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-碳酰胺(化合物5)
2-((1-acetylpyrrolidin-3-yl)methyl)-N-((S)-3-(3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-hydroxypropyl)- 1-oxo-1，2，3，4-tetrahydroisoquinoline-6-carboxamide
Figure BDA0003661168620000332
第一步：3-(((甲磺酰基)氧)甲基)四氢吡咯-1-碳酸叔丁酯(5B)
tert-butyl 3-(((methylsulfonyl)oxy)methyl)pyrrolidine-1-carboxylate
0℃下，将1-Boc-3-羟甲基吡咯烷5A(2g，10mmol)，三乙胺(1.32g，13mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入甲基磺酰氯(1.5g，12mmol)，加完后升温至室温搅拌反应2小时。将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取水相三次，合并后的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝3∶1-1∶1)得到标题化合物5B(2.7g，97.26％)，黄色油状物。
LC-MS(ESI)：m/z＝224.1[M-55]+.
第二步：3-((6-溴-1-氧代-3，4-二氢异喹啉2(1H)-基)甲基)四氢吡咯-1-碳酸叔丁酯(5C)
tert-butyl-3-((6-bromo-1-oxo-3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)methyl)pyrrolidine-1-carboxylate (5C)
0℃下，将6-溴-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(3A，1.60g，7.01mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入氢化钠(0.19g，7.5mmol)，搅拌反应1h后，加入化合物5B(1.8g，6.44mmol)，然后升温至80℃搅拌反应2小时。冷却至室温，将反应液倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取水相三次，合并后的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝3∶1-1∶1)得到标题化合物5C(1.2g， 45.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝409.1[M+H]+.
第三步：6-溴-2-(四氢吡咯-3-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(5D)
6-bromo-2-(pyrrolidin-3-ylmethyl)-3，4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
将化合物5C(1.2g，2.93mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，继续搅拌反应2h。滴加饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8～9，加入水(30mL)，残余物用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到标题化合物5D(0.9g，99.3％)，无需纯化可直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝309.1[M+H]+.
第四步：2-((1-乙酰基四氢吡咯-3-基)甲基)-6-溴-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(5E)
2-((1-acetylpyrrolidin-3-yl)methyl)-6-bromo-3，4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
在0℃下，将化合物5D(0.9g，2.91mmol)，三乙胺(0.35g，3.5mmol)溶于二氯甲烷(15 mL)中，缓慢滴加乙酰氯(0.24g，3.0mmol)，滴毕，继续搅拌反应2h。滴加饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8N9，加入水(30mL)，残余物用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到油状粗品，粗品经快速柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝2∶1-1∶1)得到标题化合物5E(1.0g，97.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝351.1[M+H]+.
第五步：2-((1-乙酰基四氢吡咯-3-基)甲基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酸甲酯(5F)
Methyl-2-((1-acetylpyrrolidin-3-yl)methyl)-1-oxo-1，2，3，4-tetrahydroisoquinoline-6-carboxylate
在高压釜中，先将化合物5E(1.0g，2.85mmol)溶于甲醇(15mL)和二氯甲烷(15mL)混合溶剂中，依次加入Pd(dppf)Cl2(0.29g，0.4mmol)，三乙胺(0.86g，8.55mmol)，通入一氧化碳至2.0MPa，反应液升温至100℃搅拌3h。待反应液冷至室温后，过滤，将滤液经减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝2∶1-1∶1)得到标题化合物5F(0.9g，95.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝331.2[M+H]+.
第六步：2-((1-乙酰基四氢吡咯-3-基)甲基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酸(5G)
2-((1-acetylpyrrolidin-3-yl)methyl)-l-oxo-1，2，3，4-tetrahydroisoquinoline-6-carboxylic acid(5G)
将化合物5F(0.42g，1.27mmol)溶于甲醇(3mL)，四氢呋喃(3mL)和水(6mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(0.37g，8.82mmol)，室温下搅拌反应2小时。加入稀盐酸调pH至5～6，加入水(50mL)，残余物用二氯甲烷(20×3mL)萃取，合并后的有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物5G(0.24g，59.7％)，无需纯化可直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝317.3[M+H]+.
第七步：2-((1-乙酰基四氢吡咯-3-基)甲基)-N-((S)-3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-1- 氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-碳酰胺(化合物5)
2-((1-acetylpyrrolidin-3-yl)methyl)-N-((S)-3-(3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-hydroxypropyl)- 1-oxo-1，2，3，4-tetrahydroisoquinoline-6-carboxamide
将化合物5G(0.15g，0.47mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入(S)-1-氨基-3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(1D，0.12g，0.56mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.13g，1mmol)和2- (7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(0.21g，0.56mmol)，室温搅拌反应3小时。将反应倒入50mL水中，残余物用二氯甲烷(20×3mL)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝40∶1-20∶1) 得到标题化合物5(0.070g，29.26％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝505.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63-8.60(m，1H)，7.89-7.87(m，1H)，7.77-7.73(m，2H)， 7.15-7.05(m，4H)，5.06(s，1H)，4.00(s，1H)，3.86-3.81(m，2H)，3.60-3.49(m，5H)，3.47-3.36(m， 3H)，3.24-3.15(m，2H)，3.03-2.94(m，2H)，2.87-2.72(m，3H)，2.67-2.65(m，3H)，2.03-1.94(m， 1H)，1.92-1.91(m，4H)，1.73-1.54(m，2H).
实施例6：(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-羧酰胺(化合物6)
(S)N-(3-(3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-hydroxypropyl)-2-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-1- oxo-1，2，3，4-tetrahydroisoquinoline-6-carboxamide
Figure BDA0003661168620000361
以2-溴-N，N-二甲基乙酰胺(6A)和3A为起始原料，参考化合物3的合成步骤，按照上式合成路线得到标题化合物6。
LC-MS(ESI)：m/z＝465.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08-8.06(m，1H)，7.69-7.66(m，2H)，7.22-7.09(m，3H)，7.04- 7.02(m，2H)，4.40(s，2H)，4.10-4.08(m，1H)，3.92-3.90(m，1H)，3.81-3.64(m，4H)，3.48-3.45(m， 1H)，3.11-3.04(m，5H)，3.04-2.97(m，4H)，2.96-2.94(m，2H)，2.85-2.83(m，1H)，2.69-2.66(m，2H)，2.28(s，2H).
实施例7：(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-羧酰胺(化合物7)
(S)-N-(3-(3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-hydroxypropyl)-2-(2-methoxyethyl)-1-oxo-1，2，3，4- tetrahydroisoquinoline-6-carboxamide
Figure BDA0003661168620000362
/>
以溴乙基甲醚和3A为起始原料，参考化合物3的合成步骤，按照上式合成路线得到化合物7。
LC-MS(ESI)：m/z＝438.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.00(s，2H)，7.71-7.58(m，4H)，7.26-7.24(m，2H)，4.47(s， 1H)，4.21(s，1H)，3.86(s，7H)，3.68-3.47(m，3H)，3.39-3.37(m，1H)，3.15-2.94(m，2H)，2.52-2.48 (m，4H).
实施例8：(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-(异恶唑-3-基甲基)-1-氧代-1，2，3，4- 四氢异喹啉-6-羧酰胺(化合物8)
(S)N-(3-(3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-hydroxypropyl)-2-(isoxazol-3-ylmethyl)-1-oxo- 1，2，3，4-tetrahydroisoquinoline-6-carboxamide
Figure BDA0003661168620000371
以3-甲基磺酸酯异恶唑和3A为起始原料，参考化合物3的合成步骤，按照上式合成路线得到化合物8。
LC-MS(ESI)：m/z＝461.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38-8.36(m，1H)，8.10-8.07(m，1H)，7.98-7.71(m，3H)，7.21 -7.07(m，4H)，7.07-6.97(m，3H)，4.85(s，2H)，4.23(s，1H)，4.01-3.98(m，2H)，3.47(s，4H)，3.17 (s，1H)，3.11-2.92(m，5H)，2.88(s，2H).
实施例9：(S)-2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-1-氧代- 1，2，3，4-四氢异喹啉-6-羧酰胺(化合物9)
(S)-2-(1-acetylpiperidin-4-yl)-N-(3-(3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-hydroxypropyl)-1-oxo- 1，2，3，4-tetrahydroisoquinoline-6-carboxamide
Figure BDA0003661168620000381
以1-乙酰基哌啶-4-甲烷磺酸酯和3A为起始原料，参考化合物2的合成步骤，按照上式合成路线得到化合物9。
LC-MS(ESI)：m/z＝505.6[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00-7.98(m，3H)，7.82(m，4H)，7.04(s，1H)，4.81(s，2H)，3.87(m，5H)，3.58(m，7H)，3.11-2.92(m，5H)，2.21(s，3H)，2.06(s，1H)，1.29-1.26(m，1H).
实施例10：(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧- 1，2，3，4-四氢异喹啉-7-氨甲酰(化合物10)
(S)N-(3-(3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-hydroxypropyl)-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-oxo- 1，2，3，4-tetrahydroisoquinoline-7-carboxamide
Figure BDA0003661168620000382
第一步：
将6-溴-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(10A)(1.13g，5.0mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15 mL)中，依次向其中加入1-甲基-4-碘-吡唑(2.08g，10.0mmol)，碳酸钾(1.38g，10.0mmol) 和碘化亚铜(0.19g，1.0mmOl)，氮气保护，升温至150℃下搅拌反应8小时。冷却至室温，将反应液倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取水相三次，合并后的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯 (v/v)＝3∶1-1∶1)得到标题化合物10B(1.3g，84.9％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝306.0[M+H]+.
第二步：
在高压釜中，先将化合物10B(0.7g，2.3mmol)溶于甲醇(15mL)和二氯甲烷(15mL)混合溶剂中，依次加入Pd(dppf)Cl2(0.084g，0.11mmol)，三乙胺(0.46g，4.58mmol)，通入一氧化碳至2.0MPa，反应液升温至100℃下搅拌3h。待反应液冷至室温后，过滤，滤液经过减压浓缩后得到的残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝3∶1-1∶1)得到标题化合物10C(0.13g，20.51％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝286.2[M+H]+.
第三步：
将化合物10C(0.2g，0.7mmol)溶于甲醇(3mL)，四氢呋喃(3mL)和水(6mL)中，加入一水合氢氧化锂(0.37g，8.82mmol)，室温搅拌反应2小时。加入稀盐酸调pH至5-6，加入水(50mL)和二氯甲烷(20×3mL)萃取，合并后的有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物10D(0.12g，63.2％)，无需进一步纯化可直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝272.2[M+H]+.
第四步：
将化合物10D(0.12g，0.44mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，依次加入(S)-1-氨基-3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(中间体1D)(0.14g，0.66mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.085g，0.66mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(0.20g，0.53 mmol)，在室温下搅拌反应3小时。将反应倒入20mL水中，用二氯甲烷(20×3mL)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝40∶1-20∶1)得到标题化合物10(0.05g，24.73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，8.08(s，1H)，8.03-8.01(m，1H)，7.54(s，1H)，7.40(s，1H)，7.31-7.29(m，1H)，7.23-7.13(m，3H)，7.04-7.03(m，1H)，4.32-4.28(m，1H)，4.18-4.14 (m，1H)，4.05-4.01(m，1H)，3.98-3.95(m，2H)，3.91(s，3H)，3.80-3.72(m，1H)，3.57-3.53(m，1H)， 3.28-3.25(m，1H)，3.17-3.14(m，3H)，3.09-3.08(m，2H)，2.96-2.93(m，2H).
LC-MS(ESI)：m/z＝460.2[M+H]+.
实施例11：(S)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-(异恶唑-3-基甲基)-1-氧代- 1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(化合物11)
(S)-N-(3-(3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-y1)-2-hydroxypropyl)-2-(isoxazol-3-ylmethyl)-1-oxo- 1，2，3，4-tetrahydroisoquinoline-7-carboxamide
Figure BDA0003661168620000401
第一步：
将11A(800mg，8.07mmol)溶于5mL二氯甲烷中，冷却到0℃，加入三乙胺(1.22g，12.11mmol)，再滴加MsCl(1.02g，8.88mmol)，反应升至室温搅拌反应1小时。加入水淬灭反应，再用DCM萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物11B(700 mg，收率：48.96％)。
LCMS m/z＝178.3[M+H]+
第二步：
将7-溴-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(920mg，4.07mmol)溶于10mL甲苯中，加入钠氢(0.27g，6.78mmol)，再加入化合物11B(600mg，3.39mmol)，升温至110度继续搅拌反应5 小时。待反应冷却至室温，向反应液中缓慢滴加到饱和氯化铵溶液中淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并后的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝5∶1)得到化合物11C(900mg，收率：86.44％)。
LCMS m/z＝308.1[M+H]+
第三步：
向50mL高压釜中依次加入化合物11C(0.42g，1.37mmol)，三乙胺(0.28g，2.74mmol)， 1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.1g，0.14mmOl)和50mL甲醇，通入 CO，保持3M气压，升温至100℃反应3小时。待反应冷至室温，过滤，滤液浓缩后得到化合物11D(0.56g，收率：100％)。
LCMS m/z＝287.2[M+H]+
第四步：
将化合物11D(0.56g，1.37mmol)溶于5mL甲醇和5mL水，加入氢氧化钠(0.16g，4.11mmol)，室温反应3h。浓缩除去甲醇，加入DCM萃取。水相用盐酸调pH至4，再用 DCM萃取两次并合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物11E(200 mg，收率：48.26％)。
LCMS m/z＝273.5[M+H]+
第五步：
依次将化合物11E(100mg，0.37mmol)，1D(0.092g，0.44mmol)和HATU(0.17g，0.44mmol)，Et3N(60mg，0.6mmol)溶于5mL二氯甲烷，室温下搅拌反应过夜。停止反应，减压浓缩后，得到的残余物经快速柱层析纯化(反相∶H2O∶ACN＝60∶40)得到化合物11(40mg，收率：16.11％)。
LCMS m/z＝251.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.63-8.62(d，1H)，8.46-8.45(m，1H)，7.93-7.91(m，1H)，7.35- 7.34(d，1H)，7.21-7.12(m，3H)，7.08-7.07(d，1H)，6.49-6.48(d，1H)，4.88(s，2H)，4.21-4.20(m， 1H)，4.06(s，2H)，3.68-3.67(t，2H)，3.52-3.51(m，2H)，3.20(s，2H)，3.12-3.02(m，4H)，2.96-2.94 (m，2H).
实施例12：(S)-2-(环丙基甲基)-N-(3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(化合物12)
(S)-2-(cyclopropylmethyl)-N-(3-(3，4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-hydroxypropyl)-1-oxo- 1，2，3，4-tetrahydroisoquinoline-7-carboxamide
Figure BDA0003661168620000411
/>
第一步：
将10A(1.50g，6.64mmol)溶于15mL DMF，加入钠氢(0.53g，13.28mmol)，再加入溴甲基环丙烷(0.9g，6.64mmol)，升温至60度搅拌反应过夜。停止反应，冷却至室温，向反应液中缓慢滴加到饱和氯化铵溶液中淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝3∶1)得到化合物12A(1.2g，收率：64.51％)。
LCMS m/z＝281.1[M+H]+
第二步：
向50mL高压釜中依次加入化合物12A(0.5g，1.78mmol)，三乙胺(0.28g，2.74mmol)， 1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.1g，0.14mmol)和50mL甲醇，通入CO，保持3M气压，升温至100℃反应3小时。停止反应，冷却至室温，过滤，将滤液浓缩得到化合物12B(1.15g，收率：100％)。
LCMS m/z＝260.1[M+H]+
第三步：
将化合物12B(1.15g，1.78mmol)溶于5mL甲醇和5mL水，加入氢氧化钠(0.16g，4.11mmol)，室温反应3h。浓缩除去甲醇，加入DCM萃取。水相用盐酸调PH＝4，再用 DCM萃取两次并合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物12C(100 mg，收率：37.71％)。
LCMS m/z＝246.3[M+H]+
第四步：
依次将化合物12C(80mg，0.33mmol)，1D(0.092g，0.44mmol)和HATU(0.17g，0.44
mmol)，Et3N(60mg，0.6mmol)溶于5mL二氯甲烷中，室温下搅拌反应过夜。停止反应，减压浓缩至黄色油状液体，直接经快速柱层析纯化(反相∶H2O∶ACN＝60∶40)得到化合物12(30mg，收率：20.97％)。
LCMS m/z＝434.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，1H)，8.38-8.37(d，1H)，7.91-7.90(m，1H)，7.34- 7.33(m，1H)，7.10-7.09(m，4H)，4.91(s，1H)，3.97(s，1H)，3.71(s，1H)，3.64-3.63(t，2H)，3.47- 3.37(m，3H)，3.28-3.21(m，1H)，3.03-3.02(t，2H)，2.83(s，4H)，2.58(s，1H)，1.10-1.00(m，1H)， 0.52-0.42(m，2H)，0.33-0.23(m，2H).
生物测试
PRMT5酶活测试方法
配制1×测试缓冲液(10mM Tris，1mM DTT，0.01％BSA，0.01％Tween-20，调整pH至8.0)。测试化合物用DMSO溶解配成10mM母液，后用DMSO稀释至100倍终浓度，给药组每孔加入100nL化合物，空白孔和阴性对照孔加入100nL DMSO溶液。然后，给药组与阴性对照孔加入5μL PRMT5/MEP50(BPS，Cat.31921)酶溶液(终浓度为1nM)，空白孔加入5 μL1×测试缓冲液，室温孵育15分钟。每孔加入5μL H4(1-21)Slac(0.05μM；GL Biochem， customized)与SAM(1μM；Sigma，Cat.A7007)混合液后室温孵育1小时。配制1× Epigenetics buffer(PerkinElmer，Cat.AL008F)用于稀释受体微珠与供体微珠。加入15μL受体微珠(终浓度为10μg/mL；PerkinElmer，Cat.AL150C)与供体微珠(终浓度为10μg/mL； PerkinElmer，Cat.AS106M)避光室温孵育1小时后，使用Enspire酶标仪中Alpha模块检测。所得数据在Excel中计算抑制率：抑制率(％)＝(最大值阴性对照-检测信号值)/(最大值阴性对照-最小值空自对照)*100，使用XL-Fit拟合IC50值。
测试结果：本发明化合物PRMT5显示出抑制活性。实施例化合物对PRMT5的IC50值在 0.1～1000nM范围内。其中，部分实施例的测试结果如表1所示。
表1实施例化合物PRMT5酶活
化合物编号 IC50(nM)
化合物1 18
化合物3 23
化合物4 17
化合物6 75
化合物7 75
化合物8 20
化合物9 23
化合物10 12
化合物11 30
化合物12 12
结论：本发明化合物对PRMT5具有较强抑制作用。

Claims (12)

1.式(I)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Figure FDA0003661168610000011
其中，环B为5-12元芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-12元杂芳基；
n为0、1、2、3、4或5；
环A为5-12元芳基、C5-8环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-12元杂芳基；
m为0、1、2、3、4或5；
每个R6、RB独立地为卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、或C1-6烷基氧基；
X1为键、-C(RaRa′)-、-C(Ra)＝N-、-C(Ra)＝C(Ra′)-、-N＝C(Ra)-、-NRa″-、-O-、-S(O)2-或-S-；
X2为键、-C(RbRb′)-、-C(Rb)＝N-、-C(Rb)＝C(Rb′)-、-N＝C(Rb)-、-NRb″-、-O-、-S(O)2-或-S-；
X3为键、-C(RcRc′)-、-C(RcRc′)-C(RcRc′)-、-C(Rc)＝N-、-C(RcRc′)-N(Rc″)-、-N(Rc″)-C(RcRc′)-、-C(Rc)＝C(Rc′)-、-N＝C(Rc)-、-N(Rc″)-、-O-、-S(O)2-或-S-；
X4为键、-C(RdRd′)-、-C(RdRd′)-C(RdRd′)-、-C(Rd)＝N-、-C(RdRd′)-N(Rd″)-、-N(Rd″)-C(RdRd′)-、-C(Rd)＝C(Rd′)-、-N＝C(Rd)-、-N(Rd″)-、-O-、-S(O)2-或-S-；
D、E独立地为N或C；
条件是X1、X2、X3、X4不同时为键；
每个Ra、Ra′、Rb、Rb′、Rc、Rc′、Rd、Rd′独立地为H、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基NH-、C3-8碳环、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环烷基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-12元杂芳基，所述烷基、碳环、杂环烷基和杂芳基任选地被1-3个选自C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、Re′C(O)-、和羟基的基团取代；
可选地，Ra和Ra′、Rb和Rb′、Rc和Rc′、或者Rd和Rd′与它们连接的碳原子一起形成C3-8碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环烷基，所述碳环或者杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、C1-6烷基、羟基、氰基、氨基、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基NH-、羧基、C1-6烷氧基的基团取代；
条件是：当Ra和Ra′、Rb和Rb′、Rc和Rc′、或者Rd和Rd′与它们连接的碳原子一起形成C3-8碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环烷基时，Ra″、Rb″、Rc″、Rd″不选自H；
可选地，Ra和Rb、或者Rc和Rd与它们连接的碳原子一起形成C3-8碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环烷基，所述碳环或者杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、C1-6烷基、羟基、氰基、氨基、(C1.6烷基)2N-、C1-6烷基NH-、羧基、C1-6烷氧基的基团取代；
条件是：当Ra和Rb、或者Rc和Rd与它们连接的碳原子一起形成C3-8碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环烷基时，Ra″、Rb″、Rc″、Rd″不选自H；
每个Ra″、Rb″、Rc″、Rd″独立地为H、C1-6烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-12元杂芳基、或者C3-8碳环，所述烷基任选地被1-3个Re取代，所述杂环烷基、杂芳基和碳环任选地被1-3个Re′取代；
每个Re独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)2NC(O)-、C1-6烷基NHC(O)-、NH2C(O)-、C1-6烷基C(O)-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-12元杂芳基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环烷基、和C3-8碳环，所述杂芳基、杂环烷基和碳环任选地被1-3个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C(O)-、(C1-6烷基)2NC(O)-、C1-6烷基NHC(O)-、NH2C(O)-的基团取代；
每个Re′独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基NH-、NH2、(C1-6烷基)2NC(O)-、C1-6烷基NHC(O)-、NH2C(O)-和C1-6烷基C(O)-；
R1、R2、R3、R4独立地选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基C(O)-、C1-6烷氧基、和NH2C(O)-；
可选地，R1和R2、R3和R4、或者R1和R3与它们连接的碳原子一起形成C3-8碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-10元杂环烷基，所述碳环和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、氰基、羟基、氨基、和C1-6烷基的基团取代；
R5为H、-COC1-6烷基、或C1-6烷基，所述烷基任选地被1-3个卤素、羟基、氨基取代；
R8为H、羟基、C1-6烷基、或卤代C1-6烷基；
条件是，所述化合物不是
Figure FDA0003661168610000031
2.根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，环B为6元芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基；
n为0、1、2、3、4或5；
环A为6元芳基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基；
m为0、1、2、3、4或5；
每个R6、RB独立地为卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、或C1-4烷基氧基；
X1为键、-C(RaRa′)-、-C(Ra)＝N-、-C(Ra)＝C(Ra′)-、-N＝C(Ra)-、-NRa″-或-O-；
X2为键、-C(RbRb′)-、-C(Rb)＝N-、-C(Rb)＝C(Rb′)-、-N＝C(Rb)-、-NRb″-或-O-；
X3为键、-C(RcRc′)-、-C(RcRc′)-C(RcRc′)-、-C(Rc)＝N-、-C(RcRc′)-N(Rc″)-、-N(Rc″)-C(RcRc′)-、-C(Rk)＝C(Rc′)-、-N＝C(Rc)-、-N(Rc″)-或-O-；
X4为键、-C(RdRd′)-、-C(RdRd′)-C(RdRd′)-、-C(Rd)＝N-、-C(RdRd′)-N(Rd’′)-、-N(Rd″)-C(RdRd′)-、-C(Rd)＝C(Rd′)-、-N＝C(Rd)-、-N(Rd″)-或-O-；
D、E独立地为N或C；
条件是X1、X2、X3、X4不同时为键；
每个Ra、Ra′、Rb、Rb′、Rc、Rc′、Rd、Rd′独立地为H、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基-O-C1-4烷基-、(C1-4烷基)2N-、C1-4烷基NH-、C3-6碳环、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环烷基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、碳环、杂环烷基和杂芳基任选地被1-3个选自C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、Re′C(O)-、和羟基的基团取代；
可选地，Ra和Ra′、Rb和Rb′、Rc和Rc′、或者Rd和Rd′与它们连接的碳原子一起形成C3-6碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环烷基，所述碳环或者杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、C1-6烷基、羟基、氰基、氨基、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基NH-、羧基、C1-6烷氧基的基团取代；
条件是：当Ra和Ra′、Rb和Rb′、Rc和Rc′、或者Rd和Rd′与它们连接的碳原子一起形成C3-6碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环烷基时，Ra″、Rb″、Rc″、Rd″不选自H；
可选地，Ra和Rb、或者Rc和Rd与它们连接的碳原子一起形成C3-6碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环烷基，所述碳环或者杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、C1-4烷基、羟基、氰基、氨基、(C1-4烷基)2N-、C1-4烷基NH-、羧基、C1-4烷氧基的基团取代；
条件是：当Ra和Rb、或者Rc和Rd与它们连接的碳原子一起形成C3-6碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环烷基时，Ra″、Rb″、Rc″、Rd″不选自H；
每个Ra″、Rb″、Rc″、Rd″独立地为H、C1-4烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基、或者C3-6碳环，所述烷基任选地被1-3个Re取代，所述杂环烷基、杂芳基和碳环任选地被1-3个Re′取代；
每个Re独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基、(C1-4烷基)2NC(O)-、C1-4烷基NHC(O)-、NH2C(O)、C1-4烷基C(O)-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环烷基、和C3-6碳环，所述杂芳基、杂环烷基和碳环任选地被1-3个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基C(O)-、(C1-4烷基)2NC(O)-、C1-4烷基NHC(O)-、NH2C(O)-的基团取代；
每个Re′独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-O-C1-4烷基-、(C1-4烷基)2N-、C1-4烷基NH-、NH2、(C1-4烷基)2NC(O)-、C1-4烷基NHC(O)-、NH2C(O)-和C1-4烷基C(O)-；
R1、R2、R3、R4独立地选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基C(O)-、C1-4烷氧基、和NH2C(O)-；
可选地，R1和R2、R3和R4、或者R1和R3与它们连接的碳原子一起形成C3-6碳环或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环烷基，所述碳环和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、氰基、羟基、氨基、和C1-4烷基的基团取代；
R5为H、-COC1-4烷基、或C1-4烷基，所述烷基任选地被1-3个卤素、羟基、氨基取代；
R8为H、羟基、C1-4烷基、或卤代C1-4烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，所述化合物具有下式(II)、(III)或(IV)的结构，
Figure FDA0003661168610000051
4.根据权利要求3所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，所述化合物具有下式(III-1)或(IV-1)的结构，
Figure FDA0003661168610000052
5.根据权利要求3或4所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
X3为键、-C(RcRc′)-、-C(RcRc′)-C(RcRc′)-、-C(RcRc′)-N(Rc″)-、-N(Rc″)-C(RcRc′)-或-N(Rc″)-；
X4为键、-C(RdRd′)-、-C(RdRd′)-C(RdRd′)-、-C(RdRd′)-N(Rd″)-、-N(Rd″)-C(RdRd′)-或-N(Rd″)-；
条件是X3、X4不同时为键；
每个Rc、Re′、Rd、Rd′独立地为H、C1-4烷基，所述烷基任选地被1-3个选自卤素、C1-4烷氧基和羟基的基团取代；
每个Rc″、Rd″独立地为C1-4烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基任选地被1-3个Re取代，所述杂环烷基、杂芳基任选地被1-3个Re′取代；
每个Re独立地选自C1-4烷氧基、(C1-4烷基)2NC(O)-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环烷基、和C3-6碳环，所述杂芳基、杂环烷基和碳环任选地被1-3个选自C1-4烷基、C1-4烷基C(O)-的基团取代；
每个Re′独立地选自C1-4烷基、C1-4烷基C(O)-。
6.根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中所述化合物选自以下结构：
Figure FDA0003661168610000061
7.根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中所述化合物选自以下结构：
Figure FDA0003661168610000071
8.一种药物组合物，含有治疗有效量的权利要求1-7任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
9.权利要求1-7任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，或者权利要求8所述的药物组合物在制备治疗PRMT5介导的疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，PRMT5介导的疾病为肿瘤。
11.一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含1-600mg的权利要求1-7任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的辅料和/或载体。
12.一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的权利要求1-7任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，治疗有效量优选1-600mg，所述的疾病优选肿瘤。
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