ES2256552T3 - Compuestos policiclicos que tienen actividad anti-tumoral. - Google Patents
Compuestos policiclicos que tienen actividad anti-tumoral.Info
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Abstract
Nuevos compuestos policíclicos de la **Fórmula** en la cual; el anillo A es un anillo de piridina, pirazina, piridazina o pirimizina que puede estar sustituido con R1 y R2; R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno, (C1- C5) alquilo, hidroxi, mercapto, (C1-C5) alcoxi, (C4-C7) cicloalquiloxi, (C3-C7-cicloalquilo(C1-C5)alquiloxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilsulfinilo, (C1-C5) alquilsulfonilo, amino, mono-(C1-C5)-alquilamino, di(C1-C5)-alquilamino o ¿Y¿- Z¿-N(R6¿)(R7¿); donde Y¿ es O, S o N(R9, ), donde R9¿ es hidrógeno o (C1- C5)alquilo; o cuando Y¿ es N(R9¿), N(R9¿) forma un anillo alifático conjuntamente con N(R6¿) y Z¿; Z¿ es (C2-C5)alquileno; o Z¿ forma un anillo alifático conjuntamente con N(R6¿) y (NR9¿); o Z¿ forma un anillo alifático conjuntamente con N(R6¿), así como también sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Compuestos policíclicos que tienen actividad
anti-tumoral.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos policíclicos que tienen actividad
anti-tumoral a la composición farmacéutica que
contiene estos compuestos, al uso de estos compuestos en
farmacoterapia, así como también a los procedimientos para la
preparación de estos compuestos.
Se sabe que los derivados
indeno[2,1-c]quinolin-7-ona
que tienen un radical aminoalquilo sustituido como cadena
secundaria tienen actividad anti-tumoral. Por
ejemplo, la
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quinolin-7-ona
y sus derivados han sido descritos por Taiho Pharmaceutical Co. Ltd.
[EP 0713870 (1996) como portadores de dicha actividad. Sin embargo,
su actividad anti-tumoral puede no ser suficiente
para el tratamiento del tumor y por lo tanto se desean compuestos
anti-tumorales más potentes.
Es un objeto de la presente invención proveer
compuestos más potentes para el tratamiento de tumores. En
particular, la presente invención se refiere a nuevos compuestos
policíclicos que tienen la fórmula [I],
en la
cual;
el anillo A es un anillo de piridina, pirazina,
piridazina o pirimizina que puede estar sustituido con R^{1} y
R^{2};
R^{1} y R^{2} son independientemente
hidrógeno, halógeno, (C1-C5) alquilo, hidroxi,
mercapto, (C1-C5) alcoxi, (C4-C7)
cicloalquiloxi,
(C3-C7-cicloalquilo(C1-C5)alquiloxi,
(C1-C5) alquiltio, (C1-C5)
alquilsulfinilo, (C1-C5) alquilsulfonilo, amino,
mono-(C1-C5)-alquilamino,
di(C1-C5)-alquilamino o
-Y'-Z'-N(R^{6'})(R^{7'});
donde
Y' es O, S o N(R^{9'}), donde R^{9'}
es hidrógeno o (C1-C5)alquilo; o cuando Y' es
N(R^{9'}), N(R^{9'}) forma un anillo alifático
conjuntamente con N(R^{6'}) y Z';
Z' es (C2-C5)alquileno; o
Z' forma un anillo alifático conjuntamente con N(R^{6'}) y
(NR^{9'}); o Z' forma un anillo alifático conjuntamente con
N(R^{6'});
R^{6'} y R^{7'} son independientemente
hidrógeno, (C1-C5)alquilo,
(C3-C5)alquenilo,
(C3-C7)cicloalquilo, (C4-C7)
cicloalquilo,
(C3-C7)cicloalquilo(C1-C5)alquilo
o arilo(C1-C5) opcionalmente sustituido con
uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de
radical(es) hidroxi, (C1-C5) alcoxi, amino,
mono-(C1-C5)-alquilamino y/o
di-(C1-C5)-alquilamino;
o
R^{6'} y R^{7'} forman un anillo alifático
que contiene opcionalmente uno a tres heteroátomo(s)
seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y/o azufre conjuntamente con
el nitrógeno adyacente; o R^{6'} forma un anillo alifático
conjuntamente con el nitrógeno adyacente y Z'; o R^{6'} forma un
anillo alifático conjuntamente con el nitrógeno adyacente
N(R^{9'}) y Z';
el anillo B es un anillo benceno, un anillo
naftaleno o un anillo benceno sustituido con un grupo
alquilendioxi(C1-C5) que está opcionalmente
sustituido por R^{3}, R^{4} y R^{5};
R^{3}, R^{4} y R^{5} son independientemente
hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto,
(C1-C5)alquilo,
(C1-C5)halógeno-alquilo,
(C1-C5)alcoxi,
(C1-C5)halógeno-alcoxi,
(C3-C5)alqueniloxi,
(C4-C7)cicloalquiloxi,
(C3-C7)cicloalquilo(C1-C5)
alquiloxi, arilo(C1-C5)alquiloxi,
(C1-C5)alquiltio,
(C1-C5)alquilsulfinilo,
(C1-C5)alquilsulfonilo, amino,
mono-(C1-C5)-alquilamonio o
di-(C1-C5)-alquilamino;
X es O o
N-O-R^{8} donde R^{8} es un
hidrógeno, (C1-C5)alquilo,
(C3-C5) alquenilo,
(C4-C7)cicloalquilo, (C3-C7)
cicloalquilalquilo(C1-C5)alquilo,
arilo o aril(C1-C5) alquilo;
Y es O, S o N(R^{9}) donde R^{9} es
hidrógeno o (C1-C5) alquilo; o cuando Y es
N(R^{9}), (NR^{9}) forma un anillo alifático
conjuntamente con N(R^{6}) y Z;
Z es (C2-C5)alquileno
opcionalmente sustituido con radical(es)
(C1-C5)alquilo; o Z forma un anillo alifático
conjuntamente con N(R^{6}) y N(R^{9}); o Z forma
un anillo alifático conjuntamente con N(R^{6});
R^{6} y R^{7} son independientemente
hidrógeno, (C1-C5) alquilo,
(C3-C5)alquenilo,
(C4-C7)cicloalquilo, (C3-C7)
cicloalquil((C1-C5)alquilo o
aril(C1-C5)alquilo opcionalmente
sustituido con hidroxi; (C1-C5)alcoxi,
amino, mono-(C1-C5)-alquilamino o
di-(C1-C5)-alquilamino;
o
R^{6} y R^{7} forman un anillo alifático que
contiene opcionalmente uno a tres heteroátomo(s)
seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y/o azufre conjuntamente con
el nitrógeno adyacente; o R^{6} forma un anillo alifático
conjuntamente con el nitrógeno adyacente y Z; o R^{6} forma un
anillo alifático conjuntamente con el nitrógeno adyacente,
N(R^{9})
y Z,
y Z,
así como también sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Es otro objeto de la presente invención proveer
una composición farmacéutica que contiene estos compuestos, y el
uso de estos compuestos en fármaco-terapia
especialmente para el tratamiento de tumores.
Otro objeto de la presente invención es el de
proveer un procedimiento para la preparación de estos
compuestos.
A menos que se indique lo contrario, las
siguientes definiciones se establecen para ilustrar y definir el
significado y alcance de los varios términos usados para describir
la presente invención.
El término "alquilo" tal como se usa aquí,
solo o en combinación se refiere a un grupo hidrocarbonado de
cadena recta o ramificada que contiene un máximo de 12,
preferiblemente un máximo de 5 átomos de carbono, por ejemplo,
metilo, etilo, n-propilo,
2-metilpropilo (iso-butilo),
1-metilo (iso-propilo),
n-butilo y 1,1-dimetiletilo
(t-butilo) y más preferiblemente un máximo de 4
átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar no sustituido o
puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente
con 1 a 3 sustituyentes, más preferiblemente con un sustituyente.
Los sustituyentes están seleccionados del grupo que consiste en
hidroxi, alcoxi, amino, mono- o dialquilamino, acetoxi,
alquilcarboniloxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo y/o halógeno.
El término "alquenilo" tal como se usa aquí,
solo o en combinación, se refiere a una cadena hidrocarbonada tal
como se definió para alquilo que tiene por lo menos un doble enlace
olefínico (que incluye por ejemplo, alilo y butenilo) y que tiene
la fórmula general C_{m}H_{2m-1} en la cual m es
un número entero superior a 2, preferiblemente m es un número
entero de 3 a 7, y más preferiblemente de 3 a 5.
El término "alquileno" se refiere a una
cadena hidrocarbonada biradical ramificada o no ramificada que
contiene de 1 a 5 átomos de carbono, tal como metileno (-CH_{2}-),
etileno, propileno, trimetileno y tetrametileno. El grupo alquileno
puede estar no sustituido o puede estar sustituido con uno o más
sustituyentes, preferiblemente con uno a tres sustituyentes, más
preferiblemente con un sustituyente. Los sustituyentes están
seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, amino,
mono- o dialquilamino, acetoxi, alquilcarboniloxi, alcoxicarbonilo,
carbamoilo y/o halógeno.
El término "arilo" se refiere a un radical
carbocíclico aromático, es decir un anillo aromático o parcialmente
aromático de 6 ó 10 miembros, por ejemplo fenilo (es decir,
"Ph"), naftilo o tetrahidronaftilo, preferiblemente fenilo o
naftilo y aún más preferiblemente fenilo. La porción arilo está
opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes,
preferiblemente con uno a tres, más preferiblemente uno,
seleccionado del grupo que consiste en halógeno, preferiblemente
flúor, cloro, alcoxicarbonilo, (por ejemplo metoxicarbonilo),
alquilcarboniloxi (por ejemplo acetoxi), ciano, alquilo, alcoxi,
fenilo, fenoxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, alquiltio, hidroxi,
alquilcarbonilamino, heterociclilo, sulfamoilo, (es decir,
H_{2}NSO_{1}-), amino, 1,3-dioxolilo y/o
1,4-dioxolilo. Son sustituyentes especialmente
preferidos alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, amino, alquilamino,
dialquilamino, alquiltio, sulfamoilo, bencilo o heterociclilo.
El término
"aril(C1-C5)alquilo" se refiere a
un grupo alquilo tal como el definido anteriormente sustituido con
un arilo tal como el definido anteriormente. El grupo arilo del
aril(C1-C5)alquilo puede estar
sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno a tres,
más preferiblemente con un sustituyente seleccionado del grupo que
consiste en halógeno, preferiblemente flúor, cloro, alcoxicarbonilo,
(por ejemplo metoxicarbonilo), alquilcarboniloxi (por ejemplo,
acetoxi), ciano, alquilo, alcoxi, fenilo, fenoxi, trifluormetilo,
trifluormetoxi, alquiltio, hidroxi, alquilcarbonilamino,
heterociclilo, sulfamoilo, amino, 1,3-dioxolilo y/o
1,4-dioxolilo. Son sustituyentes especialmente
preferidos de aril(C1-C5)alquilo los
sustituyentes alcoxi, hidroxi, halógeno, amino, mono- o
dialquilamino o alquiltio.
El término "alcoxi" se refiere al grupo
-O-R' en el cual R' es un alquilo tal como el
definido anteriormente.
El término "cicloalquilo" significa el grupo
hidro-carbonado cíclico saturado con
3-7 átomos de carbono, preferiblemente con
4-7 átomos de carbono, más preferiblemente
4-6 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo y similares. El grupo
cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. Los
sustituyentes están seleccionados entre alquilo, fenilo, amino,
hidroxi y/o halógeno.
El término "cicloalquil alquilo" se refiere
a un radical de carbono alifático saturado monovalente de cadena
recta o ramificada de 1 a 5, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono
que tiene un radical carbocíclico monovalente de 3 a 7 átomos de
carbono, preferiblemente 3 a 6 átomos de carbono.
El término "anillo alifático" se refiere a
un radical carbocíclico monovalente de 3 a 7 átomos de carbono,
preferiblemente 3 a 6 átomos de carbono, tal como
ciclo-propano, ciclobutano, ciclopentano y
ciclohexano, que puede contener de 1 a 3 heteroátomos,
preferiblemente 1 a 2, seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y
azufre. Los ejemplos de anillos alifáticos que contienen
heteroátomos son el anillo morfolino, anillo tiomorfolino, anillo
pirrolidina, anillo piperidina y anillo piperazina.
El término "alquiltio" se refiere al grupo
R''-S-, en el cual R'' es un grupo alquilo tal como
el definido anteriormente.
El término "amino" se refiere al grupo
-NH_{2} e incluye grupos amino que están protegidos con un grupo
conocido en el arte tal como el grupo benciloxicarbonilo, el grupo
acetilo, el grupo alcoxicarbonilo o el grupo bencilo y
similares.
similares.
El término "halógeno" se refiere al flúor,
bromo e yodo.
El término "heteroátomo" se refiere a
oxígeno, nitrógeno o azufre.
El término "hidroxi" se refiere al grupo
-OH.
El término "ciano" se refiere al grupo
-CN.
El término "mercapto" se refiere al grupo
-SH.
El término "cicloalquil alquiloxi" se
refiere al grupo R'''-O-, en el cual R''' es un
grupo cicloalquil alquilo tal como el definido anteriormente.
El término "alquilsulfinilo" se refiere al
grupo R''''-SO-, en el cual R'''' es un grupo
alquilo tal como el definido anteriormente.
El término "alquilsulfonilo" se refiere al
grupo R'''''-SO_{2}-, en el cual R''''' es un
grupo alquilo tal como el definido anteriormente.
El término "halógeno alquilo" se refiere a
alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno.
El término "alqueniloxi" se refiere al grupo
R''''''-O-, en el cual R'''''' es un grupo alquenilo
tal como el definido anteriormente.
El término "cicloalquiloxi" se refiere al
grupo R'''''''-O-. En el cual R''''''' es un grupo
cicloalquilo tal como el definido anteriormente.
El término "mono- y dialquilamino" se
refiere a un grupo amino sustituido con un grupo alquilo o un grupo
di-alquilo tal como el definido anteriormente, es
decir, alquil-NH- y dialquil-N-.
El término "anillo benceno que tiene un grupo
(C1-C5) alquilendioxi" significa preferiblemente
benzo[1,3]dioxol y
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina y aún más
preferiblemente benzo[1,3-]dioxol.
En la presente invención, la expresión
"opcionalmente sustituido con" significa que la sustitución
puede ocurrir en una o más posiciones, preferiblemente en una a
tres posiciones, y, a menos que se indique lo contrario, que los
sustituyentes están independientemente seleccionados entre las
opciones especificadas.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere
a las sales de adición de ácido o sales de adición de base
convencionales que retienen la eficacia biológica y las propiedades
de los compuestos de la fórmula I y que se forman a partir de bases
orgánicas o inorgánicas o ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos
apropiados. Las sales de adición de ácido de muestra incluyen las
sales derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido iodhídrico, ácido sulfúrico, ácido
sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y los derivados de
ácidos orgánicos tales como ácido p-toluensulfónico,
ácido salicílico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido
succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido
fumárico y similares. Las sales de adición de base de muestra
incluyen las derivadas de potasio, sodio, amonio e hidróxido de
amonio cuaternario, tales como por ejemplo hidróxido de tetrametil
amonio. El término "sal farmacéuticamente aceptable" comprende
también prodrogas de compuestos policíclicos de fórmula (I) o sus
correspondientes sales.
\newpage
"Farmacéuticamente aceptable", tal como un
portador, excipiente, prodroga, etc., farmacéuticamente aceptable,
significa que es farmacológicamente aceptable y sustancialmente no
tóxico para el sujeto al cual se administra el compuesto
particular.
"Metabolito farmacéuticamente activo" se
refiere a un producto metabólico de un compuesto de fórmula (I) que
es farmacéuticamente aceptable y eficaz.
El término "prodroga" se refiere a los
compuestos de la fórmula (I) que pueden convertirse bajo condiciones
fisiológicas o por solvólisis a cualquiera de los compuestos de la
fórmula (I) o a las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la fórmula (I). Una prodroga puede ser inactiva cuando
se administra a un sujeto pero se convierte in vivo a un
compuesto activo de la fórmula (I).
En una realización preferida, el anillo B es un
anillo benceno, un anillo naftaleno o un anillo benceno que tiene
el grupo (C1-C5) alquilendioxi el cual está
opcionalmente sustituido con R^{3}, R^{4} y R^{5.}
En otra realización preferida, la invención
comprende compuestos de fórmula (I), en los cuales el anillo B es
un anillo benceno, un anillo naftaleno o un anillo benceno que tiene
el grupo (C1-C5)alquilendioxi. Más
preferiblemente, el anillo B es un anillo benceno o
benzo[1,3-]-dioxol. Más preferiblemente el
anillo B es un anillo benceno.
En una realización preferida, la invención
comprende compuestos de fórmula (I) en los cuales uno de R^{1} y
R^{2} es hidrógeno, (C1-C5) alquilo o
-NHCH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}.
Más preferiblemente, uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno,
-CH_{3} o
-NHCH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}.
En otra realización preferida, la presente
invención comprende compuestos que tienen la fórmula (I), en la cual
R^{1} es hidrógeno y R^{2} es -CH_{3}.
En otra realización preferida, la presente
invención comprende compuestos de fórmula (I), en la cual R^{1} y
R^{2} son hidrógeno.
En otra realización preferida, la invención
comprende compuestos de la fórmula (I), donde X es O,
N-OH o N-OCH_{3}.
En otra realización preferida, la invención
comprende compuestos de la fórmula (I), donde
-Y-Z-N(R^{6})(R^{7}) es
-NH-CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}
o
-NH-CH_{2}CH_{2}-(pirrolidin-1-ilo).
En una realización preferida, la presente
invención comprende compuestos de fórmula (I), en los cuales
R^{3}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, uno es flúor y los dos
otros son hidrógeno, uno es hidroxi y los dos otros son hidrógeno,
uno es OCH_{3} y los otros dos son hidrógeno o uno es hidrógeno,
uno es hidroxi y el tercero es CH_{3}.
Más preferiblemente, la presente invención
comprende compuestos policíclicos de fórmula (I) en los cuales
R^{3}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, R^{3}, R^{4} son
hidrógeno y R^{5} es hidroxi, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, y
R^{5} es OCH_{3} o R^{3} es hidrógeno, R^{4} es metilo y
R^{5} es hidroxi.
Compuestos policíclicos preferidos de acuerdo con
la presente invención son los siguientes:
a)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-metoxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
b)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
c)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
d)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-2-flúor-3-metoxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
e)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-4-metil-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
f)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-etoxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
g)
3-aliloxi-6-(2-dimetilamino-etilamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
h)
3-cloro-6-(2-dimetilamino-etilamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
i)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-1,3-dimetoxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
j)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-5,9-diaza-indeno[1,2-a]fenantren-7-ona,
k)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-1,3-dioxa-5,9-diaza-indeno[5,6-c]fluoren-7-ona,
l)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-metoxi-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
m)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
n)
3-hidroxi-6-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
o)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-4-metil-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
p)
3-metoxi-4-metil-6-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-5,
10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
q)
3-hidroxi-4-metil-6-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-5,
10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
r)
3-metoxi-6-(2-pirrolin-1-il-etilamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
s)
3-metoxi-6-(2-metilamino-etilamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
t)
3-metoxi-6-(4-metil-piperazin-1-il)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
u)
3-hidroxi-6-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
v)
3-hidroxi-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
w)
6-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-3-hidroxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
x)
6-(2-dimetilamino-etoxi)-3-hidroxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
y)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-metoxi-9-metil-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
z)
6,11-bis-(2-dimetilamino-etilamino)-3-metoxi-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
aa)
1-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino)-6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-metoxi-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
bb)
11-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino)-6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-metoxi-4-metil-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
cc)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-9-metil-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
dd)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-8-metil-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
ee)
11-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino)-6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-4-metil-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
ff) Oxima de
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
gg) O-metil-oxima
de
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
hh) O-metil-oxima
de
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-4-metil-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
Además los compuestos policíclicos preferidos de
acuerdo con la presente invención son los siguientes:
a)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-metoxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
b)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
c)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
d)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
e)
3-hidroxi-6-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
f)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-4-metil-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
g)
3-hidroxi-4-metil-6-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
h)
3-hidroxi-6-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
i)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-9-metil-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
y
\newpage
j)
11-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino)-6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-4-metil-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona.
Los compuestos policíclicos de la fórmula (I) de
la presente invención pueden producirse mediante los siguientes
métodos:
Un procedimiento para producir compuestos
policíclicos de fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual el anillo A, el anillo
B, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, Y
y Z, son tal como se han definido anteriormente, y X es
O,
que comprende la sustitución de -Hal de un
compuesto de la fórmula [VI] o -OS(O_{2})R^{12} de
un compuesto de fórmula [VII] por
-Y-Z-N(R^{6})(R^{7}),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde el anillo A, el anillo B,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son tal como se han
definido anteriormente; Hal es halógeno; y R^{12} es
(C1-C5)alquilo,
(C1-C5)halógenoalquilo o
arilo,
lo cual se efectúa por reacción de un compuesto
de la fórmula [VI] o [VII] con un compuesto de la fórmula
[VIII],
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{6}, R^{7}, Y y Z
son tal como se han definido
anteriormente.
\newpage
En forma más detallada, los compuestos de la
presente invención pueden prepararse de la manera siguiente:
Procedimiento
1
Los intermediarios clave, compuestos 6 y 7,
pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Diagrama de Flujo
1:
Diagrama de flujo
1
\vskip1.000000\baselineskip
Las definiciones de los símbolos en el Diagrama
de Flujo 1 son los siguientes. Hal es halógeno. R^{11} es
(C1-C5)alquilo tal como metilo, etilo,
propilo y butilo. R^{1a} y R^{2a} son R^{1} y R^{2},
respectivamente, o R^{1} protegido y R^{2} protegido que pueden
convertirse a R^{1} y R^{2}, respectivamente, mediante métodos
conocidos per se. R^{12} es
(C1-C5)alquilo tal como metilo,
(C1-C5)halógenoalquilo tal como
trifluormetilo o arilo tal como p-metilfenilo y
fenilo. R^{3a}, R^{4a} y R^{5a} son iguales que R^{3},
R^{4} y R^{5} definidos anteriormente, respectivamente; o
R^{3} protegido, R^{4} protegido y R^{5} protegido que pueden
convertirse fácilmente a R^{3}, R^{4} y R^{5}, respectivamente
por métodos conocidos per se. ArNH_{2} consiste en
derivados anilina que están opcionalmente sustituidos con R^{3a},
R^{4a} y R^{5a}. Las definiciones del anillo A y anillo B son
tal como se han definido anteriormente.
Por ejemplo, típicamente, el ácido dicarboxílico
1 se convierte al compuesto 3 mediante 1) reflujo del compuesto 1
en anhídrido acético y luego 2) tratamiento del anhídrido ácido
resultante con éster de ácido acetoacético en presencia de una base
tal como trietilamina en anhídrido acético a temperatura ambiente
(Robin D. Allan y Joyce Fong, Aust. J. Chem., Vol. 36, PP.
1221-1226, 1983). El compuesto 3 puede prepararse
también a partir de anhídrido de ácido dicarboxílico 2 por
tratamiento con éster de ácido acetoacético y una base tal como
trietilamina en anhídrido acético a temperatura ambiente (Binder D.,
Monastshefte fur CEIME, Vol. 105, PP. 179-186,
1974). El compuesto 4 se obtiene por calentamiento del compuesto 3
con ArNH_{2} en un solvente inerte tal como tolueno. La
temperatura de reacción es de 40°C a 160°C, preferiblemente 80 a
110°C. La amida 4 puede ciclarse para obtener la lactama
policíclica 5 por calentamiento del compuesto 4 en un ácido tal
como ácido polifosfórico, ácido trifluormetansulfónico y ácido
sulfónico. El compuesto 5 puede halogenarse mediante un reactivo
halogenante tal como cloruro de tionilo, bromuro de tionilo,
oxicloruro de fósforo, cloro de fósforo y bromuro de fósforo. La
temperatura preferible para esta reacción está en un rango de desde
la temperatura ambiente hasta el reflujo, y más preferiblemente a
50°C a 110°C. Por lo tanto, el intermediario fundamental 6 puede
sintetizarse. El compuesto 5 puede sulfonilarse mediante tratamiento
de 5 con un agente sulfonilante tal como cloruro de metansulfonilo,
cloruro de bencensulfonilo, cloruro de
p-toluensulfonilo y anhídrido
trifluormetansulfónico. Típicamente, el compuesto 5, el agente
sulfonilante y un catalizador de transferencia de fase tal como
bromuro de tetrabutilamonio se suspenden en una mezcla de un
solvente orgánico tal como diclorometano y agua que contiene una
base tal como hidróxido de sodio, y la mezcla se agita vigorosamente
durante unas pocas horas hasta unos pocos días, típicamente durante
la noche.
Uno de R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4a} y
R^{5a} del compuesto 6 es alcoxi tal como metoxi. Este grupo
alcoxi puede disociarse con ácido sulfúrico a 160°C para
proporcionar un derivado hidroxi. El grupo fenol resultante puede
modificarse adicionalmente por métodos conocidos per se. Por
ejemplo, cuando el fenol que tiene la fórmula general 6 se trata
con haluro de (C1-C5) alquilo, haluro de
aril(C1-C5)alquilo, haluro de
(C3-C5)alquenilo, haluro de
(C4-C7)cicloalquilo y haluro de
(C3-C7)
cicloalquil(C1-C5)alquilo, pueden
prepararse, respectivamente, (C1-C5)alcoxi,
aril (C1-C5)alquil-oxi,
(C3-C5)alqueniloxi,
(C4-C7)cicloalquiloxi y
(C3-C7) cicloalquilo,
(C1-C5)alquiloxi.
Los compuestos policíclicos activos pueden
sintetizarse a partir de los intermedios fundamentales 6 ó 7
mediante reacción de 6 o 7 con
HY-Z-N(R^{6a})(R^{7a})
(varias aminas, alcoholes y tioles) tal como se muestra en el
Diagrama de Flujo 2. Las definiciones de Y y Z son tal como se han
definido anteriormente y R^{6a} y R^{7a} son tal como se
definirán a continuación.
Procedimiento
2
Diagrama de Flujo
2
Las definiciones de los símbolos en el Diagrama
de Flujo 2 son los siguientes. Hal es halógeno. R^{12} es
(C1-C5) alquilo tal como metilo,
(C1-C5) halógenoalquilo tal como trifluormetilo o
arilo tal como p-metilfenilo y fenilo. R^{3a},
R^{4a} y R^{5a} son iguales a R^{3}, R^{4} y R^{5}
definidos anteriormente, respectivamente; o R^{3} protegido,
R^{4} protegido y R^{5} protegido que pueden convertirse
fácilmente a R^{3}, R^{4} y R^{5}, respectivamente, por
métodos conocidos per se. R^{6a} y R^{7a} son iguales
que R^{6} y R^{7} definidos anteriormente, respectivamente; o
R^{6} protegido y R^{7} protegido que pueden ser fácilmente
convertidos a R^{6} y R^{7}, respectivamente, por métodos
conocidos per se. Las definiciones del anillo A, anillo B, Y
y Z son iguales a los definidos anteriormente.
Cuando Y es N(R^{9}) donde R^{9} tiene
el mismo significado definido anteriormente, los intermediarios
fundamentales 6 y 7 pueden aminarse por tratamiento de 6 ó 7 con una
amina,
HN(R^{9})-Z-N(R^{6a})(R^{7a}),
en un solvente tal como piridina y
N,N-dimetilformamida (DMF) o sin solvente. La
temperatura de reacción para esta etapa es preferiblemente de 0°C a
115°C y más preferiblemente de temperatura ambiente hasta 100°C.
Cuando Y es O o S, los intermediarios
fundamentales 6 y 7 pueden reaccionar con 6 ó 7 con
HY-Z-N(R^{6a})(R^{7a})
en presencia de una base tal como NaH en un solvente tal como DMF.
La temperatura de reacción para esta etapa es preferiblemente de
-20°C a 50°C y más preferiblemente de 0°C a temperatura
ambiente.
Los compuestos policíclicos activos obtenidos
pueden ser adicionalmente modificados mediante los métodos que se
muestran en el Diagrama de Flujo 3 y/o Diagrama de Flujo 4.
Procedimiento
3
Diagrama de Flujo
3
Las definiciones de los símbolos en el Diagrama
de Flujo 3 son las siguientes. El compuesto 8' es igual que el
compuesto 8 en el Diagrama de Flujo donde R^{1a} es halógeno. Hal
es halógeno. R^{1a} es un radical hidroxi,
(C1-C5)alcoxi, amino,
mono-(C1-C5)-alquil-amino,
di-(C1-C5)-alquilamino o
-Y'-Z'-N(R^{6a'})(R^{7a'})
donde Y' y Z' tiene las mismas definiciones descritas más arriba;
R^{6a'} y R^{7a'} son iguales que R^{6'} y R^{7'},
respectivamente; o R^{6'} protegido y R^{7'} protegido que
pueden convertirse a R^{6'} y R^{7'}, respectivamente, por
métodos conocidos per se. R^{2a}, R^{3a}, R^{4a} y
R^{5a} son iguales que R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5},
respectivamente, o R^{2} protegido, R^{3} protegido, R^{4}
protegido y R^{5} protegido, los cuales pueden convertirse a
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, respectivamente, por métodos
conocidos per se. R^{6a} y R^{7a} son iguales que R^{6}
y R^{7}, respectivamente, o R^{6} protegido y R^{7} protegido
que pueden convertirse a R^{6} y R^{7}, respectivamente por
métodos conocidos per se. El anillo A, el anillo B, Y y Z
tienen las mismas definiciones mencionadas más arriba.
Cuando la posición alfa del nitrógeno del anillo
en el anillo A está sustituido con halógeno tal como Cl, este
halógeno puede estar sustituido con varios sustituyentes tales como
hidroxi, (C1-C5) alcoxi, amino,
mono-(C1-C5)-alquilamina,
di-(C1-C5)-alquilamina o
-Y'-Z'-N(R^{6a'})(R^{7a'})
tal como se muestra en el Diagrama de Flujo 3 prácticamente el
mismo método que la etapa G en el Diagrama de Flujo 2.
Procedimiento
4
La porción ciclopentadieno de los compuestos
policíclicos pueden modificarse adicionalmente mediante el método
del Diagrama de Flujo 4.
Diagrama de Flujo
4
El anillo A, anillo B, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, Y y Z tienen las mismas
definiciones definidas anteriormente.
El grupo cetona de la porción ciclopentadieno
pueden modificarse mediante reacción con oxima o varios éteres de
oxima (N_{2}N-O-R^{8}) en
ausencia o en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico y ácido acético en un solvente apropiado tal como
piridina a una temperatura elevada típicamente aproximadamente a
80°C.
Los grupos protectores que pueden usarse en los
procedimientos 1 a 3 pueden típicamente disociarse de la manera
siguiente: 1) cuando un grupo fenol está protegido con éter metílico
o bencílico, el grupo protector puede disociarse por tratamiento
con BBr_{3} o por hidrólisis ácida usando ácido bromhídrico o
ácido sulfúrico para obtener un grupo fenol y 2) cuando un grupo
amino está protegido con t-butoxicarbonilo (Boc), el
grupo protector puede disociarse con ácido tal como ácido
trifluoracético para proporcionar un grupo amino.
La manufactura de las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula (I) puede
llevarse a cabo por tratamiento de una base libre del compuesto
representado por la fórmula (I) con un ácido en un procedimiento
convencional per se para la formación de la sal. Ejemplos de
ácidos terapéuticamente aceptables útiles en el procedimiento
anterior son los ácidos inorgánicos (por ejemplo ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico)
y ácidos orgánicos (por ejemplo ácido oxálico, ácido acético, ácido
fórmico, ácido trifluoracético, ácido maleico, ácido succínico,
ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido salicílico,
ácido sórbico, ácido láctico, ácido metansulfónico). Además, los
compuestos de la fórmula (I) pueden convertirse a los hidratos o
solvatos y sus sales por varios métodos conocidos por los expertos
en la materia.
Los compuestos policíclicos de la fórmula (I)
muestran fuerte actividad antitumoral contra varias líneas de
células tumorales. Esta actividad antitumoral indica que los
compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente
aceptables pueden ser agentes antitumorales.
Los compuestos policíclicos de la fórmula (I) y
sus sales farmacéuticamente aceptables son agentes citotóxicos muy
fuertes. Son activos contra una amplia variedad de líneas de células
que incluyen las líneas de células de cáncer de colon, las líneas
de células de cáncer de pulmón de células no pequeñas, las líneas de
células de cáncer pancreático y líneas de células de cáncer
gástrico, etc.
Por lo tanto, los compuestos policíclicos de la
presente invención son útiles para el tratamiento de cáncer. Por
consiguiente, la presente invención comprende el uso de los
compuestos precedentes para la manufactura de medicamentos para el
tratamiento de cáncer y las correspondientes composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto policíclicos tal como el
definido anteriormente y un portador farmacéuticamente
aceptables.
Por ejemplo, son útiles para tratar leucemia,
linfomas, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de mama, hepatoma,
glioblastoma, cáncer de ovario, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer
colo-rectal, cáncer pancreático, cáncer gástrico,
etc.
La actividad anti-tumoral de los
compuestos poli-cíclicos de la presente invención
puede demostrarse de la manera siguiente:
Una suspensión simple de células tumorales fue
inoculada a una placa microtituladora de 96 receptáculos diluida en
forma seriada. Luego se incubó la placa de ensayo en un ambiente de
CO_{2} al 5% a 37°C durante 4 días (2-3 x
10^{3} células/receptáculo). El grado de desarrollo celular en una
monocapa se midió usando WST-8 (Dojindo, Japón).
Los valores Cl_{50} delos compuestos policíclicos referentes a las
células tumorales se calculó como la concentración de fármaco que
proporcionó 50% de OD del desarrollo del control.
La actividad antitumoral de los compuestos
policíclicos de la fórmula (I) contra el desarrollo in vitro
de la línea de células HCT116 (cáncer colo-rectal se
resume en la Tabla 1).
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto (ng/ml) | HCT116 cáncer |
| colo-rectal Cl_{50} | |
| Ejemplo 41: RO-792657, 6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-5,9-diaza-benzo[c] | 0,35 |
| fluoren-7-ona | |
| Ejemplo 46: RO-79-4398, 6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-4-metil-5,9-diaza- | 2,2 |
| benzo[c]fluoren-7-ona | |
| Ejemplos 45: RO-79-4400, 6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-4-metil-5,10-diaza- | 3,9 |
| benzo[c]fluoren-7-ona | |
| Ejemplo 47: RO-79-3533, 6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-9-metil-5,10-diaza- | 3,9 |
| benzo[c]fluoren-7-ona | |
| Compuesto de referencia: 6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c] | 12 |
| quinolin-7-ona |
El compuesto de referencia ha sido descrito en la
patente Europea EP 0713870 (1996) como un agente antitumoral.
La toxicidad aguda (CL_{50}) de los compuestos
policíclicos de la presente invención se examinó por administración
intravenosa en ratones. El valor DL_{50} de los compuestos fue de
más de 90 mg/Kg.
Para uso clínico, los compuestos policíclicos de
la fórmula (I), sus prodrogas, o sus formas de sal de los mismos y
similares pueden administrarse solos, pero generalmente se
administrarán en mezclas farmacéuticas formuladas de la manera
apropiada para el uso y propósito particular deseado, mezclando el
excipiente, el agente aglutinante, el lubricante, el agente
desintegrante, el material de recubrimiento, el emulsionante, el
agente de suspensión, el solvente, el estabilizador, el mejorador de
absorción y/o la base de ungüento. La mezcla puede usarse para
administración oral, inyectable, rectal o tópica.
En forma más detallada, tal como se mencionó
previamente, los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula
(I) o sus prodroga son también un objeto de la presente invención,
tal como lo es un procedimiento para la manufactura de dichos
medicamentos, donde dicho procedimiento comprende poner en una forma
de administración gelénica uno o más compuestos de fórmula (I), y,
si se desea, uno o más de otras sustancias terapéuticamente
valiosas.
Las composiciones farmacéuticas pueden
administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de tabletas,
tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina duras o blandas,
soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede
llevarse también a cabo por vía rectal, por ejemplo usando
supositorios; por vía local o percutánea, por ejemplo usando
ungüentos, cremas, geles o soluciones; o por vía parenteral, por
ejemplo usando soluciones inyectables.
Para la preparación de tabletas, tabletas
recubiertas, grageas o cápsulas de gelatina dura, los compuestos de
la presente invención pueden mezclarse con excipientes
farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de
excipientes apropiados para tabletas, grageas o cápsulas de gelatina
duras incluyen lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos,
talco o ácido esteárico o sales de los mismos.
Los excipientes apropiados para ser usados con
cápsulas de gelatina blanda incluyen por ejemplo aceites vegetales,
ceras, grasas, polioles semi-sólidos o líquidos,
etc.; de acuerdo con la naturaleza de los ingredientes activos sin
embargo según sea el caso no se necesita ningún excipiente en
absoluto para las cápsulas de gelatina blanda.
Para la preparación de soluciones y jarabes, los
excipientes que pueden usarse incluyen por ejemplo agua, polioles,
sacarosa, azúcar invertido y glucosa.
Para soluciones inyectables, los excipientes que
pueden usarse incluyen por ejemplo agua, alcoholes, polioles,
glicerina, y aceites vegetales.
Para supositorios y para aplicación local o
percutánea, los excipientes que pueden usarse incluyen por ejemplo
aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles
semi-sólidos o líquidos.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener
también aceites preservadores, agentes solubilizantes, agentes
estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes,
colorantes, odorizantes, sales para la variación de presión
osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Pueden
contener también otros agentes terapéuticamente valiosos.
Resumiendo, una formulación farmacéutica para
administración oral puede consistir en gránulos, tabletas, tabletas
recubiertas con azúcar, cápsulas, píldoras, suspensiones o
emulsiones, que para inyección parenteral, por ejemplo,
intravenosamente, intramuscularmente o subcutáneamente, pueden
usarse en forma de una solución acuosa estéril, la cual puede
contener otras sustancias por ejemplo, sales o glucosa para que la
solución sea isotónica. El agente antitumoral puede administrarse
también en forma de un supositorio o pesario, o puede aplicarse
tópicamente en forma de una loción como solución, crema, ungüento o
polvo para espolvorear.
El nivel de dosificación diaria de los compuestos
policíclicos de la fórmula (I) es de 5 a 2.000 mg/m^{2} cuando se
administran por vía oral o parenteral. Las tabletas o cápsulas
pueden contener desde 5 mg a 1.000 mg de compuesto activo para
administración sola o dos o más en el momento que resulte apropiado.
De cualquier manera la dosis real puede basarse en el peso y en la
respuesta del paciente particular.
Los ejemplos que siguen ilustran los métodos
preferidos para la preparación de los compuestos de la presente
invención, los cuales no intentan limitar el alcance de la
invención.
Se preparó una suspensión en tolueno (1.000 ml)
de éster etílico de ácido
5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-[2]piridina-6-carboxílico
(18 g) (Robin D. Allan and Joyce Fong, Aust. J. Chem., Vol. 36, PP:
1.221-1.226, 1983), m-anisidina
(17,7 ml) y ácido acético (9 ml). Esta mezcla se reflujó durante
110 minutos bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura
ambiente y el ppt se recogió con succión. El ppt se lavó con tolueno
y diclorometano y se secó bajo presión reducida para proveer un
polvo de color pardo (21,6 g) ESI-EM: m/z 297
(MH^{+}); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta
3,74 (3H,s), 6,54 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 2,5 Hz), 7,00 (1H, bd, J
= 8,5 Hz), 7,17 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,42 (1H, tipo t, J = ca 2,5
Hz), 7,72 (1H, d, 5 Hz), 8,71 (1H, s), 8,91 (1H, d, J = 5 Hz), 10,65
(1H, brs.)
La
(3-metoxi-fenil)-amida
del ácido
5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H[2]piridina-6-carboxílico
(11 g) obtenida prece-dentemente se trituró en
ácido polifosfórico (Merck: 150 g) y la mezcla se agitó a 110°C
durante 2 horas bajo Ar. A la mezcla fría se le agregó hielo (400
g) y agua amoniacal para ajustar el pH a 7. Se recogió un ppt de
color castaño oscuro con succión y se lavó con agua para
proporcionar una mezcla (9,85 g) de
3-metoxi-5H-5,9-diaza-benzo[c]fluoreno-6,7-diona
y
3-metoxi-5H-5,10-diaza-benzo[c]fluoreno-6,7-diona.
ESI-EM: m/z 279 (MH^{+}).
La mezcla de
3-metoxi-5H-5,9-diaza-benzo[c]fluoreno-6,7diona
y
3-metoxi-5H-5,10-diaza-benzo[c]fluoreno-6,7-diona
(8,77 g) obtenida anteriormente se suspendió en oxicloruro de
fósforo (359 g) y se agitó a 60°C durante 3 días. El exceso de
oxicloruro de fósforo se evaporó bajo presión reducida. El residuo
se trató con agua helada y con carbonato de hidrógeno de socio
saturado para ajustar el pH hasta aproximadamente 7. Se recogió un
ppt negro con succión y se lavó con agua. El ppt se purificó por
cromatografía en columna con gel de sílice, se reveló con
diclorometano-metanol-ácido trifluoracético
(200:2:1) y con diclorometano-metanol-ácido
trifluoracético (200:4:1). Esta cromatografía proporcionó dos
bandas amarillas. La primera banda se recogió y se evaporó. El
residuo se trató con metanol para proporcionar un isómero menos
polar (172 g),
6-cloro-3-metoxi-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
(Ejemplo 1c-1) en forma de un polvo amarillo. La
segunda banda se recogió y evaporó. El residuo se trató con metanol
para dar un isómero menos polar (1,86 g)
6-cloro-3-metoxi-5,9-diaza-benzo[c]-fluoren-7-ona
(Ejemplo 1c-2) en forma de un polvo de color
amarillo.
6-cloro-3-metoxi-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
(Ejemplo 1c-1): ESI-EM: m/z 297
(MH^{+}); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta
4,03 (3H, s), 7,47 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,5
Hz), 7,74 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,78 (1H, d, J = 9 Hz), 8,96 (1H, d,
4,5 Hz), 9,73 (1H, s).
6-cloro-3-metoxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
(Ejemplo 1c-2): ESI-EM: m/z 297
(MH^{+}); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta
4,02 (3H, s), 7,51 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,5
Hz), 8,50 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,73 (1H, d, J = 9 Hz), 8,93 (1H,
s), 9,00 (1H, d, 4,5 Hz).
6-cloro-3-metoxi-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
(Ejemplo 1c-1) (120 mg) se suspendió en
N,N-dimetil-etilendiamina (50 ml) y
la mezcla se agitó a 55°C durante cuatro horas bajo Ar. Se evaporó
la N,N-dimetilelilendiamina y el residuo se
disolvió en diclorometano. La solución se lavó con agua y se secó
sobre sulfato de sodio anhidro. El diclorometano se evaporó hasta
sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna con
gel de sílice y se reveló con
diclorometano-metanol-agua amoniacal
(28%) = 400:20:1 y
diclorometano-metanol-agua
amoniacal (25%) = 300:20:1. El producto deseado se obtuvo en forma
de un polvo rojizo. ESI-EM: m/z 349 (MH^{+});
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,41 (6H, s), 2,72 (2H, t, J = 6
Hz), 3,82 (2H, tipo q, J = ca 6 Hz), 3,97 (3H, s); 7,00 (1H, dd, J
= 9 Hz, 2,5 Hz), 7,07(1H, d, J = 2,5 Hz), 7,34 (1H, brt, J =
ca 5 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 1Hz), 8,05 (1H, d, J = 9 Hz),
8,81 (1H, d, 4,5 Hz), 9,27 (1H, d, J = 1 Hz).
De manera similar al Ejemplo 1d, se obtuvo
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-metoxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
a partir del compuesto del Ejemplo 1c-2 y
N,N-dimetiletilendiamina. El producto deseado se
obtuvo en forma de un polvo rojizo. El-EM: m/z 348
(M^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,44 (6H, s), 2,77
(2H, t, J = 6 Hz), 3,83 (2H, tipo q, J = ca 6 Hz), 3,97 (3H, s),
6,98 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,32
(1H, brt, J = ca 5 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 1 Hz), 8,04 (1H,
d, J = 9 Hz), 8,85 (1H, d, 4,5 Hz), 8,86 (1H, d, J = 1 Hz).
De manera similar al Ejemplo 1d, se obtuvo
3-metoxi-6-(2-pirrolidin-1-il-etil-amino)-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
a partir del compuesto del ejemplo 1c-1 y
1-(2-aminoetil)pirrolidina. El producto
deseado se obtuvo en forma de un polvo de color naranja.
El-EM: m/z 374 (M^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}:
\delta 1,85 (4H, m), 2,67 (4H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,81
(2H, tipo q, J = ca 6 Hz), 3,96 (3H, s), 6,95 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5
Hz), 7,01 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,32 (1H, brt, J = ca 5 Hz), 7,53
(1H, dd, J = 4,5 Hz, 1 Hz), 7,99 (1H, d, J = 9 Hz), 8,79 (1H, d,
4,5 Hz), 9,23 (1H, brs).
Los siguientes compuestos descritos en el Ejemplo
4 hasta el Ejemplo 12 se prepararon a partir del compuesto del
Ejemplo 1c-2 y una amina apropiada de manera similar
al Ejemplo 1d.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
del Ejemplo 1c-2 y
N,N-dimetil-1,3-propanodiamina.
El producto deseado se obtuvo en forma de un sólido ceroso.
ESI-EM: m/z 363 (MH^{+}); ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 1,89 (2H, quinteto, J = 7,0 Hz), 2,30 (6H,
s), 2,46 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,71 (2H, dt, J = 5,5 Hz, 7,0 Hz),
3,94 (3H, s), 6,91 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 2,5 Hz), 7,00 (1H, d, J =
2,5 Hz), 7,35 (1H, brt, J = 5,5 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 1
Hz), 7,94 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,82 (1H, d, 4,5 Hz), 8,83 (1H, d, J
= 1 Hz).
\newpage
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
del Ejemplo 1c-2 y
N,N-dietil-1,2-etilendiamina.
El producto deseado se obtuvo en forma de un polvo rojizo.
El-EM: m/z 376 (M^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,12 (6H, t, J = 7 Hz), 2,64 (4H, q, J = 7 Hz), 2,76 (2H,
t, J = 6 Hz), 3,69 (2H, tipo q, J = ca 6 Hz), 3,94 (3H, s), 6,91
(1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,00 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,41 (1H, brt,
J = ca 5 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 1 Hz), 7,94 (1H, d, J = 9
Hz), 8,79 (1H, d, 4,5 Hz), 8,83 (1H, d, J = 1 Hz).
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
del Ejemplo 1c-2 y
1-(2-aminoetil)pirrolidina. El producto
deseado se obtuvo en forma de un sólido rojo. El-EM:
m/z 374 (M^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,85 (4H, m),
2,67 (4H, m), 2,85 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,84 (2H, tipo q, J = ca 6
Hz), 3,97 (3H, s), 6,98 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,10 (1H, d, J
= 2,5 Hz), 7,35 (1H, brt, J = ca 5 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 5 Hz),
8,06 (1H, d, J = 9 Hz), 8,84 (1H, d, 5 Hz), 8,87 (1H, d, J = 1
Hz).
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
del Ejemplo 1c-2 y
N-(2-aminoetil)morfolina. El producto
deseado se obtuvo en forma de un sólido rojo El-EM:
m/z 390 (M^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,58 (4H, m),
2,72 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,81 (6H, m), 3,97 (3H, s), 6,99 (1H, dd,
J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,48 (1H, brt, J = ca
5 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 1 Hz), 8,07 (1H, d, J = 9 Hz), 8,85
(1H, d, 4,5 Hz), 8,89 (1H, d, J = 1 Hz).
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
del Ejemplo 1c-2 y
N,N,N'-trimetiletilendiamina. El producto se obtuvo
en forma de una pasta roja. El-EM: m/z 362
(M^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,34 (6H, s), 2,72
(2H, tipo t, J = ca 7 Hz), 3,27 (3H, s), 3,85 (2H, tipo t, J = ca 7
Hz), 3,96 (3H, s), 6,99 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,04 (1H, d, J
= 2,5 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,12 (1H, d, J = 9 Hz),
8,81 (1H, d, 5 Hz), 8,86 (1H, d, J = 1 Hz).
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
del Ejemplo 1c-2 y
1-metilpiperazina. El producto deseado se obtuvo en
forma de un sólido rojo. El-EM: m/z 360 (M^{+});
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,40 (3H, s), 2,69 (2H, tipo t,
J = ca 5 Hz), 3,75 (2H, tipo t, J = ca 5 Hz), 3,98 (3H, s), 7,08
(1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,93 (1H, dd,
J = 5 Hz, 1 Hz), 8,18 (1H, d, J = 9 Hz), 8,85 (1H, d, 5 Hz), 8,89
(1H, d, J = 1 Hz).
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
del Ejemplo 1c-2 y
N,N,2,2-tetrametil-1,3-propilendiamina.
El producto deseado se obtuvo en forma de un sólido rojo.
El-EM: m/z 390 (MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,04 (6H, s), 2,33 (2H, s), 2,41 (6H, s), 3,61 (2H, d, J =
5 Hz), 3,96 (3H, s), 6,93 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,06 (1H, d,
J = 2,5 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,01 (1H, d, J = 9 Hz),
8,29 (1H, brt, J = 5 Hz), 8,82 (1H, d, 5 Hz), 8,86 (1H, d, J =
Hz).
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
del Ejemplo 1c-2 y
2-(2-aminoetilamino)-etanol. El
producto deseado se obtuvo en forma de un polvo rojizo.
ESI-EM: m/z 365 (MH^{+}); ^{1}H RMN
(MeOH-d4): \delta 3,08 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,21
(2H, m), 3,72 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,80 (2H, m), 3,84 (3H, s), 6,90
(1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,95 (1H, d,
J = 5 Hz), 8,03 (1H, d, J = 9 Hz), 8,59 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5
Hz).
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
del Ejemplo 1c-2 y
N-metiletilendiamina. El producto deseado se obtuvo
en forma de un sólido rojo. El-EM: m/z 334
(M^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,51 (3H, s), 2,94
(2H, t, J = 6 Hz), 3,82 (2H, d, J = 6 Hz), 3,97 (3H, s), 6,98 (1H,
dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,88 (1H, dd, J =
5 Hz, 1 Hz), 8,05 (1H, d, J = 9 Hz), 8,84 (1H, d, 5 Hz), 8,87 (1H,
d, J = 1 Hz).
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
del Ejemplo 1c-2 y
2-(aminometil)-1-N-Boc-piperidina.
El producto deseado se obtuvo en forma de una cera sólida roja.
ESI-EM: m/z 475 (MH^{+}); ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 1,39 (9H, s), ca 1,7 (6H, m), 2,99 (1H, m),
3,75 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,05 (2H, br), ca 4,6 (1H, br), 6,95
(1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,06 (1H, br),
7,83 (1H, dd, J = 1 Hz), 7,99 (1H, d, J = 9 Hz), 8,80 (1H, d, 5
Hz), 8,83 (1H, d, J = 1 Hz).
El éster ter-butílico de ácido
2-[(3-metoxi-7-oxo-7H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6-ilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico
(45 mg) obtenido antes, se agitó en una mezcla de diclorometano (1
ml) y ácido trifluoroacético (1 ml) durante 85 minutos. La mezcla
se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución de carbonato
de hidrógeno de sodio y agua. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de sodio anhidro y se evaporó para dar un sólido rojizo (32
mg). ESI-EM: m/z 375 (MH^{+}); ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 1,2-1,7 (4H, m), ca 1,85 (2H,
m), ca 2,4 (1H, br), ca 2,65 (1H, m), ca 2,9 (1H, m), 3,16 (1H, m),
ca 3,65 (2H, m), 3,95 (3H, s), 6,92 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz),
7,02 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,21 (1H, brt, J = 5,5 Hz), 7,76 (1H, dd,
J = 5 Hz, 1 Hz), 7,93 (1H, d, J = 9 Hz), 8,79 (1H, d, 5 Hz), 8,82
(1H, d, J = 1 Hz).
Se preparó una suspensión en tolueno (5 ml) de
éster etílico de ácido
5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-[1]piridina-6-carboxílico
(100 mg) (D. Binder, Monatshefte für CEIME, Vol. 105, PP.
179-186, 1974), m-anisidina (0,124
ml) y ácido acético (0,052 ml). Esta mezcla se reflujó durante 2
horas bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y
el ppt se recogió con succión. El ppt se lavó con tolueno y
diclorometano y se secó bajo presión reducida para dar un polvo
pardo (112 mg). ESI-EM: m/z 297 (MH^{+}); ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}): \delta 3,74 (3H, s), 6,54
(1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 2,5 Hz), 7,04 (1H, bd, J = 8,5 Hz), 7,16
(1H, t, J = 8,5 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 7,0 Hz, 4,5 Hz), 7,44 (1H
tipo t, 2,5 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 7,0 Hz, 1,5 Hz), 8,57 (1H, dd, J
= 4,5 Hz, 1,5 Hz), 10,79 (1H, s).
(3-metoxi-fenil)-amida
de ácido
5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-[1]piridina-6-carboxílico
(87 mg) obtenido precedentemente se trituró en ácido polifosfórico
(Merck: 2,5 g) y la mezcla se agitó a 120°C durante dos horas bajo
Ar. A la mezcla enfriada se le agregó agua helada (25 ml) y una
solución de hidrógeno de sodio carbonato para ajustar el pH 7. El
ppt pardo oscuro se recogió con succión y se lavó con agua para dar
una mezcla (51 mg) de
3-metoxi-5H-5,8-diaza-benzo[c]fluoreno-6,7-diona
y
3-metoxi-5H-5,11-diaza-benzo[c]fluoreno-6,7-diona.
ESI-EM: m/z 279 (MH^{+}).
La mezcla de
4-metoxi-5H-5,8-diaza-benzo[c]fluoreno-6,7-diona
y
4-metoxi-5H-5,11-diaza-benzo[c]fluoreno-6,7diona
(54 mg) obtenido precedentemente y DMF (0,1 ml) se suspendió en
oxicloruro de fósforo (2 ml) y se reflujó durante tres horas. El
exceso de oxicloruro de fósforo se evaporó bajo presión reducida. El
residuo se trató con agua y carbonato de sodio hidrogenado saturado
para ajustar el pH aproximadamente 7. El ppt naranja se recogió con
succión y agua lavada, el ppt se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice desarrollada mediante
diclorometano-metanol (200:1) y mediante
diclorometano-metanol (200:2). Esta cromatografía
dio dos bandas amarillas. La primera banda se recogido y se evaporó
para dar el isómero polar menor (11,3 mg),
6-cloro-3-metoxi-5,11-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
(Ejemplo 14c-1) en forma de polvo amarillo. La
segunda banda se recogió y se evaporó para dar el isómero polar
mayor (20,3 mg),
6-cloro-3-metoxi-5,8-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
(Ejemplo 14c-2) en forma de un polvo amarillo.
6-cloro-3-metoxi-5,11-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
(Ejemplo 14c-1): ESI-EM: m/z 297
(MH^{+}); ^{1}H RMN
(CDCl_{3}-MeOH-d4 = 2,1): \delta
4,04 (3H, s), ca 7,4 (2H, m), 7,48 (1H, dd, J = 7,0 Hz, 5,0 Hz),
8,06 (1H, dd, J = 7,0 Hz, 2,0 Hz), 8,84 (1H, dd, J = 7,0 Hz, 2,0
Hz), 9,34 (1H, m).
6-cloro-3-metoxi-5,8-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
(Ejemplo 14c-2): ESI-EM: m/z 297
(MH^{+}); ^{1}H RMN
(CDCl_{3}-MeOH-d4 = 2:1): \delta
4,05 (3H, s), ca 7,45 (2H, m), 7,63 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 5,0 Hz),
8,41 (1H, m), 8,61 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz), 8,77 (1H, dd, J =
5,0 Hz, 2,0 Hz).
De manera similar al Ejemplo 1d, el producto
deseado se preparó a partir de
6-cloro-3-metoxi-5,11-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
(Ejemplo 14c-1) y
N,N-dimetiletilendiamina. El producto se obtuvo en
forma de un sólido de color naranja. ESI-EM: m/z
349 (MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,37 (6H, s),
2,67 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,79 (2H, dt, J = 5,5 Hz, 6,5 Hz), 3,96
(3H, s), 6,96 (1H, dd, J = 9 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,25
(1H, brt, J = ca 5,5 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 7,5 Hz), 7,85
(1H, dd, J = 7,5 Hz, 1,5 Hz), 8,67 (1H, dd, 4,5 Hz, 1,5 Hz), 8,96
(1H, d, J = 9 Hz).
De manera similar al Ejemplo 1d,
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-metoxi-5,8-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo 14c-2
y N,N-dimetiletilendiamina. El producto deseado se
obtuvo en forma de un sólido de color naranja.
ESI-EM: m/z 349 (MH^{+}); ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 2,37 (6H, 2), 2,68 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,81
(2H, dt, J = 5,5 Hz, 6,5 Hz), 3,97 (3H, s), 6,95 (1H, dd, J = 9 Hz,
2,5 Hz), 7,06 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,32 (1H, brt, J = ca 5,5 Hz),
7,37 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 8,0 Hz), 7,99 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,25
(1H, dd, 8,0 Hz, 1,5 Hz), 8,67 (1H, d, J = 1,5 Hz).
De manera similar a los Ejemplos
1a-1c, se obtuvo
6-cloro-2-flúor-3-metoxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
a partir de
5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-[2]piridina-6-carboxílico
ácido éster etílico (Robin D. Allan and Joyce Fong, Aust. J. Chem.,
Vol. 36, PP. 1.221-1.226, 1983) y
4-flúor-3-metoxi-anilina.
El producto deseado se obtuvo en forma de un polvo marrón.
ESI-EM: ^{m}z 315 (MH^{+}); ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 4,11 (3H, s), 7,58 (1H, d, J = 8 Hz), 8,01
(1H, d, J = 5 Hz), 8,05 (1H, d, J = 11 Hz), 9,01 (1H, brs), 9,06
(1H, brs).
Este compuesto se preparó a partir de
6-cloro-2-flúor-3-metoxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
obtenida precedentemente, y
N,N-dimetiletilendiamina de manera similar al
Ejemplo 1d. Se obtuvo el producto deseado en forma de un polvo
rojizo. ESI-EM: m/z 375 (MH^{+}); ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 2,36 (6H, s), 2,65 (2H, t, J = 6 Hz), 3,76
(2H, tipo cuarteto, J = ca 6 Hz), 4,05 (3H, s), 7,16 (1H, d, J = 8
Hz), 7,31 (1H, brt, J = ca 5 Hz), 7,74 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,80
(1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,86 (1H, d, J = 5 Hz), 8,87 (1H, d, J = 1
Hz).
De manera similar a los Ejemplos
1a-1c,
6-cloro-1,3-dimetoxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
a partir de éster etílico de ácido
5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-[2]-piridina-6-carboxílico
(Robin D. Allan y Joyce Fong, Aust. J. Chem., Vol. 36, PP.
1.221-1.226, 1983) y 3,5 dimetoxianilina. El
producto deseado se obtuvo un polvo de color pardo.
ESI-EM: m/z 327 (MH^{+}); ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 4,01 (3H, s), 4,14 (3H, s), 6,72 (1H, d, J =
2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2 Hz), 8,54 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,96 (1H,
brs), 8,99 (1H, d, J ) 5,5 Hz).
Este compuesto se preparó a partir de
6-cloro-1,3-dimetoxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
obtenida más arriba y N,N-dimetiletilendiamina de
manera similar al Ejemplo 1d. El producto deseado se obtuvo en forma
de un polvo rojizo. ESI-EM: m/z 379 (MH^{+});
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,34 (6H, s), 2,63 (2H, t, J = 6
Hz), 3,75 (2H, tipo cuarteto, J = ca 6 Hz), 3,94 (3H, s), 4,02 (3H,
s), 6,28 (1H, d, J = 2 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2 Hz), 7,62 (1H, brt,
J = 6 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,77 (1H, d, J = 5 Hz),
8,80 (1H, d, J = 1 HZ).
Se preparó una suspensión en tolueno (30 ml) de
éster etílico de ácido
5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-[2]piridina-6-carboxílico
(975 mg) (Robin D. Allan and Joyce Fong, Aust. J. Chem., Vol. 36,
PP.1.221-1.226, 1983),
3-metoxi-2-metil-fenilamina
(750 mg) y ácido acético (0,4 ml). Esta mezcla se reflujó durante
una hora bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente
y se recogió el ppt con succión. El ppt se lavó con tolueno y
diclorometano y se secó bajo presión reducida para proporcionar un
polvo de color naranja (1,1 g). ESI-EM: m/z 311
(MH^{+}); ^{1}H RMN (DMSO-d6 +
trietil-amina (1 eq.)): \delta 2,18 (3H, s), 3,77
(3H, s), 6,60 (1H, d, J = 8 Hz), 7,05 (1H, t, J = 8 Hz), 7,32 (1H,
dd, J = 4,5 Hz, J = 1 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8 Hz), 8,50 (1H, d, J =
1 Hz), 8,71 (1H, d, J = 4,5 Hz), 10,6 (1H, s).
La
(3-metoxi-4-metil-fenil)-amida
de ácido
5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-[2]piridina-6-carboxílico
(1 g) obtenida anteriormente se trituró en ácido polifosfórico
(Merck: 10 g) y la mezcla se agitó a 120°C durante dos horas bajo
Ar. A la mezcla fría se le agregó hielo (400 g) y agua amoniacal
para ajustar el pH a 7. Se recogió un ppt de color pardo con
succión y se lavó con agua para proporcionar una mezcla (860 mg) de
3-metoxi-4-metil-5H-5,10-diaza-benzo[c]fluoreno-6,7-diona
y
3-metoxi-4-metil-5H-5,9-diaza-benzo[c]fluoreno-6,7-diona.
ESI-EM: m/z 293 (MH^{+}).
Una mezcla de
3-metoxi-4-metil-5H-5,10-diaza-benzo[c]-fluoreno-6,7-diona
y
3-metoxi-4-metil-5H-5,9-diaza-benzo[c]-fluoreno-6,7-diona
(688 mg), obtenido anteriormente, cloruro de
p-toluensulfonilo (718 mg), bromuro de
tetrabutilamonio (1,38 g), 0,025 mol de solución de hidróxido de
sodio (140 ml), y diclorometano (280 ml) se agitó vigorosamente a
temperatura ambiente durante 22 horas. La capa orgánica se separó y
la capa acuosa se extrajo con diclorometano (80 ml). La capa
orgánica combinada se evaporó bajo presión reducida. El residuo se
trituró con metanol (150 ml) para proporcionar un polvo de color
castaño. El polvo se purificó por cromatografía con columna de gel
de sílice revelada con diclorometano-metanol-ácido
trifluoracético (300:1). Esta cromatografía proporcionó dos bandas
amarillas. La primera banda se recogido y evaporó. El residuo se
trató con metanol para proporcionar un isómero menos polar (300
mg), éster de
3-metoxi-4-metil-7-oxo-7H-5,10diaza-benzo[c]fluoren-6-ílico
ácido tolueno-4-sulfónico (Ejemplo
18c-1) en forma de un polvo de color amarillo. La
segunda banda se recogió y evaporó. El residuo se trató con metanol
para proporcionar un isómero más polar (250 mg), éster de
3-metoxi-4-metil-7-oxo-7H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6-ílico
de ácido tolueno-4-sulfónico
(Ejemplo 18c-2) en forma de un polvo de color
amarillo.
Éster
3-metoxi-4-metil-7-oxo-7H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6-ílico
de ácido tolueno-4-sulfónico
(ejemplo 18c-1): ESI-EM: m/z 447
(MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,40 (3H, s), 2,47
(3H, s), 4,06 (3H, s), 7,39 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,47 (1H, d, J = 9
Hz), 7,66 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 1 Hz), 8,09 (2H, d, J = 8,5 Hz),
8,32 (1H, d, J = 9 Hz), 8,90 (1H, d, J = 4,5 Hz), 9,42 (1H, d, J = 1
Hz).
Éster
3-metoxi-4-metil-7-oxo-7H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6-ílico
de ácido tolueno-4-sulfónico
(Ejemplo 18c-2): ESI-EM: m/z 447
(MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,43 (3H, s), 2,48
(3H, s), 4,06 (3H, s), 7,40 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,46 (1H, d, J =
9,5 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,09 (2H, d, J = 8,5 Hz),
8,32 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,93 (1H, d, J = 5 Hz), 8,99 (1H, d, J =
Hz).
Éster
3-metoxi-4-metil-7-oxo-7H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6-ílico
de ácido tolueno-4-sulfónico
(Ejemplo 18c-1) (25 mg) se suspendió en
N,N-dimetiletilendiamina (0,5 ml) y la mezcla se
agitó a 80°C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano
y se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio y agua. La
capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó
hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna
de gel de sílice y se reveló con
diclorometano-metanol = 50:1 y
diclorometano-metanol = 10:1. El producto deseado
se obtuvo en forma de un polvo rojizo (21 mg).
ESI-EM: m/z 363 (MH^{+}); ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 2,36 (6H, s), 2,51 (3H, s), 2,66 (2H, t, J =
6,5 Hz), 3,82 (2H, tipo cuarteto, J = ca 6,5 Hz), 4,02 (3H, s),
7,12 (1H, d, J = 9 Hz), 7,18 (1H, brt, J = 5,5 Hz), 7,54 (1H, dd, J
= 4,5 Hz, 1 Hz), 8,05 (1H, d, J = 9 Hz), 8,80 (1H, d, J = 4,5 Hz, 1
Hz), 9,27 (1H, d, J = 1 Hz).
De manera similar al Ejemplo 18d, se obtuvo
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-metoxi-4-metil-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
a partir del compuesto del Ejemplo 18c-2 y
N,N-dimetiletilendiamina. Se obtuvo el producto
deseado en forma de un polvo rojizo. ESI-EM: m/z
363 (MH^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta
2,35 (6H, s), 2,52 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,81 (2H,
tipo cuarteto, J = ca 6,5 Hz), 4,01 (3, s), 7,11 (1H, d, J = 9 Hz),
7,20 (1H, brt, J = ca 6 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,05
(1H, d, J = 9 Hz), 8,84 (1H, d, J = 5 Hz), 8,85 (1H, d, J = 1
Hz).
De manera similar a los Ejemplos
18a-18c, se obtuvo éster
1,2,3-trimetoxi-7-oxo-7H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6-ílico
de ácido tolueno-4-sulfónico a
partir de éster etílico de ácido
5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-[2]-piridina-6-carboxílico
(Robin D. Allan y Joyce Fong, Aust. J. Chem., Vol. 36, PP.
1.221-1.226, 1983) y 3,4,5-trimetoxi
anilina. Se obtuvo el producto deseado e forma un polvo de color
naranja. ESI-EM: m/z 493 (MH^{+});
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,50 (3H, s),
3,95 (3H, s), 4,07 (3H, s), 4,08 (3H, s), 7,27 (1H, s), 7,43 (2H, d,
J = 8 Hz), 8,13 (2H, d, J = 8 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz),
8,90 (1H, d, J = 5 Hz), 8,94 (1H, d, J = 1 Hz).
Este compuesto se preparó a partir del éster
1,2,3-trimetoxi-7-oxo-7H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6-ílico
de ácido tolueno-4-sulfónico
obtenido anteriormente y N,N-dimetiletilendiamina de
manera similar al Ejemplo 18d. Se obtuvo el producto deseado en
forma de un polvo rojizo. ESI-EM: m/z 409
(MH^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,36
(6H, s), 2,64 (2H, t, J = 6 Hz), 3,76 (2H, tipo cuarteto, J = ca 6
Hz), 3,90 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,02 (3H, s), 6,94 (1H, s), 7,55
(1H, brt, J = ca 6 Hz), 8,38 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,82 (1H, d,
J = Hz), 8,83 (1H, s).
De manera similar al Ejemplo 1a, se obtuvo
naftalen-1-ilamina de ácido
5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-[2]piridina-6-carboxílico
a partir de éster etílico de ácido
5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-[2]piridina-6-carboxílico
y naftalen-1-ilamina. Se obtuvo el
producto deseado en forma de un polvo de color castaño claro.
ESI-EM: m/z 317 (MH^{+});
^{1}H-RMN (DMSO-d6): \delta
7,38-7,67 (5H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,38
(1H, d, J = 8,7 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 1,1 Hz, 7,6 Hz), 8,57 (1H,
d, J = 1,1 Hz), 8,75 (1H, d, J = 4,9 Hz), 11,61 (1H, brs).
De manera similar al Ejemplo 1b, se obtuvo una
mezcla de
5H-5,9-diaza-indeno[1,2-a]fenantreno-6,7-diona
y
5H-5,10-diaza-indeno[1,2-a]fenantreno-6,7-diona
a partir del compuesto del Ejemplo 21a en forma de un sólido de
color pardo oscuro. ESI-EM m/z 299 (MH^{+}).
De manera similar al Ejemplo 18c, se obtuvo éster
7-oxo-7H-5,9-diaza-indeno[1,2-a]fenantren-6-ílico
de ácido tolueno-4-sulfónico en
forma de un polvo de color amarillo a partir del compuesto del
Ejemplo 21b. ESI-EM: m/z 453 (MH^{+});
^{1}H-RMN (DMSO-d6): \delta 7,59
(2H, d, J = 8,6 Hz), 7,75-7,93 (2H, m), 8,06 (2H, d,
J = 8,6 Hz), 8,17 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,21 (1H, d, J = 9,2 Hz),
8,42 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,61 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,64 (1H, d, J
= 9,2 Hz), 8,99 (1H, s), 9,04 (1H, d, J = 4,9 Hz). En
DMSO-d6, el pico de metilo se superpuso con el del
solvente.
De manera similar al Ejemplo 18d, se obtuvo
6-(2-di-metilamino-etilamino)-5,9-diaza-indeno[1,2-a]fenantren-7-ona
a partir del compuesto del Ejemplo 21c y
N,N-dimetiletilendiamina. Se obtuvo el producto
deseado en forma de un polvo rojizo. ESI-EM: m/z
369 (MH^{+}); 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,41
(6H, s), 2,74 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,95 (2H, tipo q, J = 6,3 Hz),
7,42 (1H, brt, J = 6,3 Hz), 7,58-7,84 (4H, m), 7,95
(1H, d, J = 4,9 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,85 (1H, d, J = 4,9
Hz), 8,90 (1H, d, J = 0,7 Hz), 9,13 (1H, d, J = 7,9 Hz).
De manera similar a los Ejemplos
18a-18c, se obtuvo éster
7-oxo-7H-1,3-dioxa-5,9-diaza-indeno[5,6-c]fluoren-6-ílico
de ácido tolueno 4-sulfónico a partir de éster
etílico de ácido
6,7-dihidro-5H-[2]piridina-6-carboxílico
(Robin D. Allan y Joyce fong, aust. J. Chem. Vol. 36, PP.
1.221-1.226, 1983) y
3m4-(metilendioxi)anilina. Se obtuvo el producto deseado en
forma de un polvo de color amarillo. ESI-EM: m/z 447
(MH^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,49
(3H, s), 6,26 (2H, s), 7,42 (d, J = 8,5 Hz), 7,66 (2H, s), 7,92 (1H,
d, J = 5 Hz), 8,11 (2H, d, J = 8,5 Hz, 8,93 Hz), 8,93 (1H, d, J = 5
Hz), 8,99 (1H, brs).
Este compuesto se preparó a partir de éster
7-oxo-7H-1,3-dioxa-5,9-diaza-indeno[5,6-c]fluoren-6-ílico
de ácido tolueno-4-sulfónico
obtenido anteriormente y
N,N-dimetil-etilendiamina de manera
similar al Ejemplo 18d. Se obtuvo el producto deseado en forma de
un polvo rojizo. ESI-EM: m/z 363 (MH^{+});
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,39 (6H, s),
2,68 (2H, t, J = 6 Hz), 3,78 (2H, tipo cuarteto, J = ca 6 Hz), 6,12
(2H, s), 7,08 (1H, s), 7,23 (1H, brt, J = ca 6 Hz), 7,41 (1H, s),
7,80 (1H, d, J = 5H), 8,83 (1H, d, J = 5 Hz), 8,86 (1H, s).
De manera similar a los Ejemplos
18a-18c, se obtuvo éster
3-metil-sulfanil-7-oxo-7H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6-ílico
de ácido tolueno 4-sulfónico a partir de éster
etílico de ácido
5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-[2]piridina-6-carboxílico
(Robin D. Allan y Joyce Fong, Aust. J. Chem., Vol. 36, PP.
1.221-1.226, 1983) y 3-(metiltio)anilina. Se
obtuvo el producto deseado en forma de un polvo amarillo.
ESI-EM: m/z 449 (MH^{+});
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,50 (3H, s),
2,66 (3H, s), 7,43 (2H, d, J = 8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz),
7,72 (1H, d, J = 2 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,14 (2H, d,
J = 8 Hz), 8,26 (1H, d, J = 9 Hz), 8,94 (1H, d, J = 5 Hz), 8,99
(1H, d, J = 1 Hz).
Este compuesto se preparó a partir de éster
3-metilsulfanil-7-oxo-7H-5,9-diaza-benzo-[c]fluoren-6-ílico
de ácido tolueno-4-sulfónico
obtenido anteriormente y N,N-dimetiletilendiamina de
manera similar al Ejemplo 18d. Se obtuvo el producto deseado en
forma de un polvo rojizo. ESI-EM: m/z 365
(MH^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,37
(6H, s), 2,62 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 6 Hz), 3,78 (2H, tipo
cuarteto, J = ca 6 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 9 Hz, 2H), 7,35 (1H, brt,
J = ca 5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz),
8,00 (1H, d, J = 9 Hz), 8,85 (1H, d, J = 5 Hz), 8,87 (1H, d, J = 1
Hz).
Este compuesto se preparó a partir de éster
3-metoxi-4-metil-7-oxo-7H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6-ílico
de ácido tolueno-4-sulfónico
(Ejemplo 18c-1) y 1-(2-aminoetil)
pirrolidina de manera similar al Ejemplo 18d. Se obtuvo el producto
deseado en forma de un polvo rojizo. ESI-EM: m/z 389
(MH^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,86
(4H, m), 2,50 (3H, s), 2,72 (4H, m), 2,90 (2H, t J = 6,5 Hz), 3,89
(2H, tipo cuarteto, J = ca 6,5 Hz), 4,02 (3H, s), 7,12 (1H, d, J =
9 Hz), 7,18
(1H, brt, J = ca 5 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 9 Hz), 8,80 (1H, d, J = 4,5 Hz), 9,27 (1H, brs).
(1H, brt, J = ca 5 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 9 Hz), 8,80 (1H, d, J = 4,5 Hz), 9,27 (1H, brs).
Se preparó una suspensión de ácido
6-metil-piridina-3,4-dicarboxílico
(440 mg) (Emil J. Moriconi y Francis A. Spano, J. Am. Chem. Soc.,
Vol. 86, PP. 38-46, 1964) se suspendió un anhídrido
acético (10 ml) y la mezcla se reflujó durante 10 minutos. Se
agregó por goteo acetoacetato de etilo (0,325 ml) y trietilamina
(0,745 ml) a la mezcla a temperatura ambiente y la mezcla se agitó
durante la noche. La mezcla se concentró hasta sequedad y se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y se reveló
con diclorometano y diclorometano-metanol (15:1).
Se obtuvo el compuesto deseado en forma de un aceite de color rojo
oscuro que contenía un equivalente de trietilamina.
ESI-EM: m/z 234 (MH^{+});
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta
1,26-1,38 (15H, m), 2,63 (3H, s), 3,28 (6H, q, J =
3,3 Hz), 4,22 (2H, q, J = 4,2 Hz), 7,29 (1H, s), 8,58 (1H, s).
De manera similar al Ejemplo 1a, se obtuvo
(3-metoxi-fenil)-amida
de ácido
3-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-[2]piridina-6-carboxílico
a partir del compuesto del Ejemplo 25ª. Se obtuvo el compuesto
deseado en forma de un polvo de color rojo amarillento.
ESI-EM: m/z 311 (MH^{+});
^{1}H-RMN (DMSO-d6): \delta 2,54
(3H, s), 3,74 (3H, s), 6,51 (1H, ddd, J = 8,3 Hz, 2,3 Hz, 1,0 Hz),
6,99 (1H, ddd, J = 7,9 Hz, 1,98 Hz, 1,0 Hz), 7,13 (1H, tipo
cuarteto, J = 7,9 Hz), 7,18 (1H, d, J = 1 Hz), 7,41 (1H, tipo, t, J
= 2,3 Hz), 8,35 (1H, d, J = 1,0 Hz), 10,80 (1H, s).
De manera similar al Ejemplo 1b, se obtuvo una
mezcla de
3-metoxi-9-metil-5H-5,10-diaza-benzo[c]fluoreno-6,7-diona
y
3-metoxi-10-metil-5H-5,9-diaza-benzo[c]fluoreno-6,7-diona
en forma de un sólido de color pardo oscuro a partir del compuesto
25b: ESI-EM: m/z 293 (MH^{+}).
De manera similar al Ejemplo 18c, se obtuvo
3-metoxi-9-metil-7-oxo-7H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6-ílico
de ácido tolueno-4-sulfónico a
partir del compuesto del Ejemplo 18c. Se obtuvo el producto deseado
en forma de un polvo amarillo. ESI-EM: m/z 447
(MH^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,48
(3H, s), 2,71 (3H, s), 4,02 (3H, s), 7,35-7,38 (2H,
m), 7,44 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,49 (1H, s), 8,13 (2H, d, J = 5,9
Hz), 8,29 (1H, d, J = 6,8 Hz), 9,24 (1H, s).
De manera similar al Ejemplo 18d, se obtuvo
5-(2-dimetilamino-etilamino)-3-metoxi-9-metil-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo 25d, y
N,N-dimetiletilendiamida. Se obtuvo el producto
deseado en forma de un polvo rojizo. ESI-EM: m/z 363
(MH^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,35
(6H, s), 2,64 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,68 (3H, s), 3,77 (2H, tipo q,
J = 6,3 Hz), 3,97 (3H, s), 6,98 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 8,9 Hz), 7,06
(1H, d, J = 2,6 Hz), 7,31 (1H, brt, J = ca 6 Hz), 7,40 (1H, s), 8,02
(1H, d, J = 8,9 Hz), 9,10 (1H, s).
De manera similar al Ejemplo 25a, se obtuvo éster
etílico de ácido
1-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-[2]piridina-6-carboxílico
a partir de ácido
2-metil-piridina-3,4-dicarboxílico
(Emil J. Moriconi y Francis A. Spano, J. Am. Chem. Soc. Vol. 86,
PP. 38-46, 1965). El producto deseado se obtuvo en
forma de un polvo de color naranja rojizo. ESI-EM:
m/z 234 (MH^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,81 (3H, s), 4,21 (2H, q, J =
7,3 Hz), 7,29 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8,53 (1H, d, J = 4,6 Hz).
De manera similar al Ejemplo 1ª, se obtuvo
(3-metoxi-fenil)-amida
de ácido
1-metil-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-[2]piridina-6-carboxílico
a partir del compuesto del Ejemplo 26a. Se obtuvo el producto
deseado en forma de un polvo de color naranja.
ESI-EM: m/z 311 (MH^{+});
^{1}H-RMN (DMSO-d6): \delta 2,88
(3H, s), 3,74 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,02 (1H, d, J =
7,9 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,9, 8,3 Hz), 7,41 (1H, brs), 7,70 (1H,
d, J = 5,3 Hz), 8,85 (1H, d, J = 5,3 Hz), 10,62 (1H, s).
De manera similar al Ejemplo 1b se obtuvo una
mezcla de
3-metoxi-8-metil-5H-5,9-diaza-benzo[c]fluoreno-6,7-diona
y
3-metoxi-11-metil-5H-5,10-diaza-benzo[c]fluoreno-6,7-diona
en forma de un sólido de color castaño oscuro.
ESI-EM: m/z 293 (MH^{+}).
De manera similar al Ejemplo 18c, se obtuvo éster
3-metoxi-8-metil-7-oxo-7H-5,9-diaza-[c]fluoren-6-ílico
de ácido tolueno-4-sulfónico en
forma de un polvo de color amarillo a partir del compuesto del
Ejemplo 26c. ESI-EM: m/z 447 (MH^{+});
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,49 (3H, s),
2,90 (3H, s), 4,01 (3H, s), 7,00-7,38 (2H, m), 7,43
(2H, d, J = 7,9 Hz), 7,85 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,15 (2H, d, J = 7,9
Hz), 8,33 (1, d, J = 9,9 Hz), 8,79 (1H, d, J = 4,9 Hz).
De manera similar al Ejemplo 18d, se obtuvo
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-metoxi-8-metil-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
a partir del compuesto del Ejemplo 26b y
N,N-dimetiletilendiamina. Se obtuvo el producto
deseado en forma de un polvo rojizo. ESI-EM: m/z
363 (MH^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta
2,36 (6H, s), 2,64 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,87 (3H, s), 3,78 (2H,
tipo q, J = 6,3 Hz), 3,96 (3H, s), 6,97 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 9,2
Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,39 (1H, brt, J = ca 6 Hz), 7,75
(1H, d, J = 4,9 Hz), 8,07 (1H, d, J = 9,2), 8,71 (1H, d, J = 4,9
Hz).
De manera similar al Ejemplo 25a, se obtuvo éster
etílico de ácido
1-cloro-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-[2]piridina-6-carboxílico
a partir de ácido
2-cloro-piridina-3,4-dicarboxílico
(Florence Mongin, Francois Trecourt and Guy Queguiner, Tetrahedron
Lett, Vol. 40, PP. 5.483-5.486, 1999). Se obtuvo el
producto deseado en forma de un polvo amarillo.
ESI-EM: m/z 254 (MH^{+});
^{1}H-RMN (DMSO-d6): \delta 1,18
(3H, t, J = 6,9 Hz), 4,02 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,33 (1H, d, J = 4,3
Hz), 8,49 (1H, d, J = 4,3 Hz).
De manera similar al Ejemplo 1a, se obtuvo
(3-metoxi-fenil)-amida
de ácido
1-cloro-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-[2]piridina-6-carboxílico
a partir del compuesto del Ejemplo 27a. Se obtuvo el producto
deseado en forma de un polvo de color naranja amarillento.
ESI-EM: m/z 331 (MH^{+});
^{1}H-RMN (DMSO-d6): \delta 3,74
(3H, s), 6,52 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 7,9 Hz), 7,03 (1H, brd, J = 8,9
Hz), 7,15 (1H, tipo t, J = 7,9 Hz), 7,37 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,41
(1H, tipo t, J = 1,7 Hz), 8,53 (1H, d, J = 4,3 Hz), 10,70 (1H,
s).
De manera similar al Ejemplo 1b, se obtuvo una
mezcla de
11-cloro-3-metoxi-5H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-diona
y
8-cloro-3-metoxi-5H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-diona
a partir del compuesto del ejemplo 27b en forma de un sólido de
color castaño oscuro. ESI-EM: m/z 313
(MH^{+}).
De manera similar al Ejemplo 18c, se obtuvo éster
11-cloro-3-metoxi-7-oxo-7H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6-ílico
de ácido tolueno-4-sulfónico en
forma de un polvo amarillo a partir del compuesto del ejemplo 27c.
ESI-EM: m/z 467 (MH^{+});
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,49 (3H, s),
4,02 (3H, s), 7,32 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 9,2 Hz), 7,36 (1H, d, J =
2,3 Hz), 7,43 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,63 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,12
(2H, d, J = 7,9 Hz), 8,68 (1H, d, J = 4,3 Hz), 9,20 (1H, d, J = 9,2
Hz).
A una solución de
N,N-dimetiletilendiamina (1 ml) en diclorometano (4
ml) se agregó éster
11-cloro-3-metoxi-7-oxo-7H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6-ílico
(Ejemplo 27d) (100 mg) y la mezcla se agitó durante la noche bajo
N_{2}. La solución se lavó con una solución acuosa saturada de
cloruro de amonio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice y se reveló con
diclorometano-metanol = 50:1 y
diclorometano-metanol 9:1. Se obtuvo el producto
deseado en forma de un polvo de color rojo oscuro.
ESI-EM: m/z 383 (MH^{+});
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,36 (6H, s),
2,65 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,78 (2H, tipo q, J = 6,3 Hz), 3,97 (3H,
s), 6,93 (1H, dd, J = 2,6 Hz), 7,05 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,54 (2H,
d, J = 4,3 Hz), 8,60 (2H, d, J = 4,3 Hz), 8,98 (1H, d, J = 9,6
Hz).
A una solución de metilamina (1 ml, 40% en
metanol) en diclorometano (1 ml) se le agregó
11-cloro-6-(2dimetila-
mino-etilamino)-3-metoxi-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona (Ejemplo 27e) (5,7 mg) y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 días en un tubo sellado. La solución se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de capa delgada sobre gel de sílice y se reveló con diclorometano-metanol = 4:1. Se obtuvo el producto deseado en forma de un polvo de color rojo oscuro (1,8 mg). ESI-EM: m/z 378 (MH^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,44 (6H, s), 2,77 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,14 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,82 (2H, tipo q, J = 6,3 Hz), 3,96 (3H, s), 4,85 (1H, brq, J = ca 5 Hz), 6,89-6,95 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,30 (1H, brt, J = ca 6 Hz), 8,34 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,41 (1H, d, J = 4,3 Hz).
mino-etilamino)-3-metoxi-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona (Ejemplo 27e) (5,7 mg) y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 días en un tubo sellado. La solución se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de capa delgada sobre gel de sílice y se reveló con diclorometano-metanol = 4:1. Se obtuvo el producto deseado en forma de un polvo de color rojo oscuro (1,8 mg). ESI-EM: m/z 378 (MH^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,44 (6H, s), 2,77 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,14 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,82 (2H, tipo q, J = 6,3 Hz), 3,96 (3H, s), 4,85 (1H, brq, J = ca 5 Hz), 6,89-6,95 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,30 (1H, brt, J = ca 6 Hz), 8,34 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,41 (1H, d, J = 4,3 Hz).
Se preparó una suspensión de
11-cloro-6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-metoxi-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
(Ejemplo 27e) (23 mg) en N,N-dimetiletilendiamina
(2,0 ml) y la mezcla se agitó a 60°C durante la noche bajo
nitrógeno. La solución se diluyó con diclorometano y se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se secó sobre
sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se
purificó por cromatografía de capa delgada en gel de sílice y se
reveló con una solución de diclorometano-metanol 25%
de amoníaco = 100:5:1. El producto deseado se obtuvo en forma de un
polvo de color rojo oscuro (17 mg). ESI-EM: m/z 435
(MH^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,27
(6H, s), 2,34 (6H, s), 2,60-2,66 (4H, m), 3,60 (2H,
tipo q, J = 6,6 Hz), 3,75 (2H, tipo q, J = 6,3 Hz), 3,96 (3H, s),
5,76 (1H, brt, J = ca 6 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 9,6 Hz),
6,92 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,36 (1H, brt, J
= ca 6 Hz), 8,37 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8,49 (1H, d, 9,6 Hz).
De manera similar al Ejemplo 29, se obtuvo
11-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino)-6-(2-dimetilamino-etil-amino)-3-metoxi-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
en forma de un polvo de color rojo oscuro a partir del compuesto
del Ejemplo 27e. ESI-EM: m/z 477 (MH^{+});
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,10 (6H, s),
1,85 (6H, s), 2,24 (2H, s), 2,36 (6H, s), 2,65 (2H, t, J = 5,6 Hz),
3,42 (2H, d, J = 4,0 Hz), 3,77 (2H, tipo q, J = 5,6 Hz), 3,95 (3H,
s), 6,85-6,89 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 2,6 Hz),
7,32 (1H, brt, J = 5,6 Hz), 7,99 (1H, brt, J = 4,0 Hz), 8,38 (1H,
d, J = 4,6 Hz), 8,61 (1H, d, J = 9,2 Hz).
De manera similar a los Ejemplos
18a-18c, se obtuvo el éster
11-cloro-3-metoxi-4-metil-7-oxo-7H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6-ílico
de ácido tolueno-4-sulfónico a
partir de éster etílico de ácido
1-cloro-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-[2]piridina-6-carboxílico
(27a) y
3-metoxi-2-metil-fenil-amina.
El producto deseado se obtuvo en forma de un polvo de color naranja.
ESI-EM: m/z 481 (MH^{+});
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,40 (3H, s),
2,47 (3H, s), 4,06 (3H, s), 7,39 (2H, d, J = 8 Hz), 7,41 (1H, d, J
= 10 Hz), 7,64 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,07 (2H, d, J = 8 Hz), 8,67
(1H, d, J = 4,5 Hz), 9,17 (1H, d, J = 10 Hz).
Este compuesto se preparó a partir de éster
11-cloro-3-metoxi-4-metil-7-oxo-7H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6-ílico
de ácido tolueno-4-sulfónico
obtenido precedentemente y N,N-dimetiletilendiamina
de manera similar al Ejemplo 27e. El producto deseado se obtuvo en
forma de un polvo de color pardo. ESI-EM: m/z 397
(MH^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,36
(6H, s), 2,51 (3H, s), 2,67 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,82 (2H, tipo
cuarteto, J = ca 6 Hz), 4,02 (3H, s), 7,08 (1H, d, J = 9,5 Hz),
7,37 (1H, brt, J = ca 5 Hz), 7,52 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,58 (1H, d,
J = 4,5 Hz), 8,95 (1H, d, J = 9,5 Hz).
Este compuesto se preparó a partir de
11-cloro-6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-metoxi-4-metil-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
obtenido precedentemente y
N,N-2,2-tetrametil-1,3-propanodiamina
de manera similar al Ejemplo 29. Se obtuvo el producto deseado en
forma de un polvo rojizo. ESI-EM: m/z 491
(MH^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,12
(6H, s), 1,85 (6H, s), 2,24 (2H, s), 2,37 (6H, s), 2,51 (3H, s),
2,68 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,42 (2H, d, J = 4 Hz), 3,82 (2H, tipo
cuarteto, J = ca 6 Hz), 3,98 (3H, s), 6,87 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,99
(1H, d, J = 9,5 Hz), 7,15 (1H, brt, J = ca 5,5 Hz), 7,86 (1H, brt,
J = ca 4 Hz), 8,37 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,59 (1H, d, J = 9,5
Hz).
De manera similar al Ejemplo 1a, se obtuvo
fenilamida de ácido
5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-[2]piridina-6-carboxílico
a partir de éster etílico de ácido
5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-[2]-piridina-6-carboxílico
y anilina. Se obtuvo el producto deseado en forma de un polvo de
color pardo anaranjado. ESI-EM: m/z 267 (MH^{+});
^{1}H-RMN (DMSO-d6): \delta
6,93 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,26 (2H, tipo t, 7,3 Hz), 7,33 (1H, dd, J
= 1,4 Hz, 4,6 Hz), 7,59 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1,4
Hz), 8,72 (1H, d, J = 4,6 Hz), 10,78 (1H, brs).
Fenilamida de ácido
5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H[2]piridina-6-carboxílico
(1,33 g) obtenida precedentemente se disolvió en ácido
trifluormetansulfónico (7 ml). La mezcla se agitó a 100°C durante 2
días. A la mezcla fría se le agregó hielo (40 g). Se recogió el ppt
de color castaño oscuro con succión y se lavó con una solución de
bicarbonato de sodio y agua subsiguientemente para obtener una
mezcla (1,2 g) de
5H-5,9-diaza-benzo[c]fluoreno-6,7-diona
y
3-metoxi-11-metil-5H-5,10-diaza-benzo[c]fluoreno-6,7-diona.
ESI-EM: m/z 249 (MH^{+}).
De manera similar al Ejemplo 18c, se obtuvo éster
7-oxo-7H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6-ílico
de ácido tolueno-4-sulfónico en
forma de un polvo de color amarillo a partir del compuesto del
Ejemplo 32b. ESI-EM: m/z 403 (MH^{+});
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,49 (3H, s),
7,43 (2H, d, 8,4 Hz), 7,76 (1H, ddd, J ) 1,4 Hz, 7,0 Hz, 8,6 Hz),
7,92 (1H, ddd, J = 1,4 Hz, 7,0 Hz, 8,1 Hz),
8,04-8,09 (2H, m), 8,14 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,46
(1H, dd, J = 8,6 Hz, 1,4 Hz), 8,96 (1H, d, J = 4,9 Hz), 9,01 (1H, d,
J = 0,5 Hz).
De manera similar al Ejemplo 1d, se obtuvo
6-(2-dimetilamino-etilamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
a partir el compuesto del Ejemplo 32c y
N,N-dimetiletilendi-amina. El
producto deseado se obtuvo en forma de un polvo rojizo.
ESI-EM: m/z 319 (MH^{+});
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,38 (6H, s),
2,68 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,81 (2H, tipo q, J = 6,3 Hz),
7,27-7,37 (2H, m), 7,65-7,77 (2H,
m), 7,95 (1H, dd, J = 1,0 Hz, 5,0 Hz), 8,18 (1H, d, J = 7,6 Hz),
8,86-8,88 (2H, m).
De manera similar al Ejemplo 1a, se obtuvo
(3-cloro-fenil)-amida
de ácido
5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-[2]piridina-6-carboxílico
a partir de éster etílico de ácido
5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-[2]piridina-6-carboxílico
y
3-cloro-fenil-amina.
El producto deseado se obtuvo en forma de un polvo de color castaño
anaranjado. ESI-EM: m/z 301 (MH^{+});
^{1}H-RMN (DMSO-d6): \delta
6,96-7,00 (1H, m), 7,27-7,29 (2H,
m), 7,35 (1H, dd, J = 1,3 Hz, 4,6 Hz), 7,98-7,99
(1H, m), 8,53 (1H, d, J = 1,0 Hz), 8,74 (1H, d, J = 4,6 Hz), 10,92
(1H, brs).
De manera similar al Ejemplo 32b, se obtuvo una
mezcla de
3-cloro-5H-5,9-diaza-benzo[c]fluoreno-6,7-diona
y
3-cloro-5H-5,10-diaza-benzo[c]fluoreno-6,7-diona
a partir del compuesto del Ejemplo 33ª en forma de un sólido de
color pardo oscuro. ESI-EM: m/z 283 (MH^{+}).
De manera similar al Ejemplo 18c, se obtuvo éster
3-cloro-7-oxo-7H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6-ílico
de ácido tolueno-4-sulfónico en
forma de un polvo amarillo a partir del compuesto del Ejemplo 33b.
ESI-EM: m/z 437 (MH^{+});
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,50 (3H, s),
7,44 (2H, d, 8,1 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 9,2 Hz),
7,97-8,00 (2H, m), 8,13 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,35
(1H, d, J = 9,2 Hz), 8,96 (1H, d, J = 4,9 Hz)), 8,99 (1H, s).
De manera similar al Ejemplo 1d, se obtuvo
3-cloro-6-(2-dimetilamino-etilamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
a partir del compuesto del Ejemplo 33c y
N,N-dimetiletilen-diamina. Se obtuvo
el producto deseado en forma de un polvo rojizo.
ESI-EM: m/z 353 (MH^{+});
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,43 (6H, s),
2,65 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,75 (2H, tipo q, J = 6,3 Hz), 7,25 (1H,
dd, J = 2,0 Hz, 8,9 Hz), 7,35 (1H, brt, J = 6,3 Hz), 7,72 (1H, d, J
= 2,0 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 1,1 Hz, 4,9 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,9
Hz), 8,86-8,87 (2H, m).
Una mezcla de
6-cloro-3-metoxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
(Ejemplo 1c-2) (100 mg) y ácido sulfúrico
concentrado se agitó a 160°C durante 6 horas. La mezcla de reacción
se vertió en agua helada (50 ml) y se neutralizó con agua amoniacal
(28%). Se recogió el ppt de color naranja con succión y se lavó con
agua. El ppt se purificó por cromatografía en columna con gel de
sílice y se reveló con diclorometano-metanol (50:1)
para proporcionar
6-cloro-3-hidroxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
(76 mg) en forma de un polvo de color naranja.
ESI-EM: m/z 283 (MH^{+});
^{1}H-RMN (DMSO-d6): \delta 7,26
(1H, d, J = 2,5 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 8,42 (1H, d,
J = 5,5 Hz), 8,64 (1H, d, J = 9 Hz), 8,88 (1H, s), 8,96 (1H, d, J =
5,5 Hz), 11,30 (1H, brs).
A una suspensión de
6-cloro-3-hidroxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
(Ejemplo 34a) (30 mg) y carbonato de potasio (60 mg) en
N,N-dimetilformamida (0,5 ml) se le agregó iodoetano
(25 mg) y la mezcla se agitó a 90°C durante 1,5 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera.
El solvente orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice y se revelo con
diclorometano-metanol (100:1) para obtener
6-cloro-3-etoxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
(18 mg) en forma de un polvo de color amarillo.
ESI-EM: m/z 311 (MH^{+});
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,54 (3H, t, J =
7 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,43
(1H, d, J = 2,5 Hz), 8,10 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,35 (1H, d, J = 9
Hz), 8,95 (1H, d, J = 5,5 Hz), 9,04 (1H, s).
6-cloro-3-etoxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
(Ejemplo 34b) (14 mg) se suspendió en
N,N-dimetiletilendiamina (0,3 ml) y la mezcla se
agitó a 70°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con
diclorometano y se lavó con una solución saturada de cloruro de
amonio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio
anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por
cromatografía de capa delgada preparativa se reveló con
diclorometano-metanol-agua amoniacal
(28%) = 15:1:0,1. Se obtuvo el producto deseado en forma de un
polvo rojizo (16 mg). ESI-EM: m/z 363 (MH^{+});
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,50 (3H, t, J =
7 Hz), 2,36 (6H, s), 2,65 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,78 (2H, tipo
cuarteto, J = ca 6 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 9
Hz, 2,5 Hz), 7,06 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,34 (1H, brt, J = ca 5 Hz),
7,87 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 9 Hz), 8,83 (1H, d,
J = 5 Hz), 8,86 (1H, d, J = 1 Hz).
Este compuesto se preparó a partir de
6-cloro-3-hidroxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
(Ejemplo 34a) y 2-bromopropano de manera similar al
Ejemplo 34b. Se obtuvo el producto deseado en forma de un polvo
amarillo. ESI-EM: m/z 325 (MH^{+});
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,47 (6H, d, J =
6 Hz), 4,80 (1H, tipo quinteto, J = ca 6 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 9
Hz, 2,5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 5,5 Hz, J =
1 Hz), 8,34 (1H, d, J = 9 Hz), 8,95 (1H, d, J = 5,5 Hz), 9,03 (1H,
d, J = 1 Hz).
Este compuesto se preparó a partir de
6-cloro-3-isopropoxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
obtenido anteriormente y N,N-dimetiletilendiamina
de manera similar al Ejemplo 34c. Se obtuvo el producto deseado en
forma de un polvo rojizo. ESI-EM: m/z 377
(MH^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,44
(6H, d, J = 6 Hz), 2,36 (6H, s), 2,65 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,78
(2H, tipo cuarteto, J = ca 6 Hz), 4,78 (1H, tipo quinteto, J = ca 6
Hz), 6,94 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,06 (1H, d, J = 2,5 Hz),
7,32 (1H, brt, J = ca 5 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,04
(1H, d, J = 9 Hz), 8,83 (1H, d, J = 5 Hz), 8,86 (1H, d, J = 1
Hz).
Este compuesto se preparó a partir de
6-cloro-3-hidroxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
(Ejemplo 34a) y bromuro de alilo de manera similar al Ejemplo 34b.
Se obtuvo el producto deseado en forma de un polvo de color
amarillo. ESI-EM: m/z 323(MH^{+});
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 4,75 (2H, dt, J =
5 Hz, 1 Hz), 5,41 (1H, dq, J = 11 Hz, 1 Hz), 5,52 (1H, dq, J = 17
Hz, 1 Hz), 6,12 (1H, ddt, J = 17 Hz, 11 Hz, 5 Hz), 7,43 (1H, dd, J
= 8 Hz, 1,5 Hz), 7,45 (1H, s), 8,01 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,36
(1H, dd, J = 8 Hz, 1,5 Hz), 8,96 (1H, d, J = 5 Hz), 9,04 (1H, d, J
= 1 Hz).
Este compuesto se preparó a partir de
3-aliloxi-6-cloro-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
obtenido más arriba y N,N-dimetiletilendiamina de
manera similar al Ejemplo 34c. Se obtuvo el producto deseado en
forma de un polvo rojizo. ESI-EM: m/z 375
(MH^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,37
(6H, s), 2,66 (2H, t, J = 6 Hz), 3,78 (2H, tipo cuarteto, J = ca 6
Hz), 4,70 (2H, dt, J = 5 Hz, 1 Hz), 5,37 (1H, dq, J = 10 Hz, 1 Hz),
5,50 (1H, dq, J = 17 Hz, 1 Hz), 6,13 (1H, ddt, J = 17 Hz, 10 Hz, 5
Hz), 7,01 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,5 Hz),
7,34 (1H, brt, J = ca 5 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,06
(1H, d, J = 9 Hz), 8,84 (1H, d, J = 5 Hz), 8,86 (1H, d, J = 1
Hz).
Se disolvió
6-cloro-3-metoxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
(Ejemplo 1c-2) (20 mg) en DMF (2 ml). A la solución
se le agregó clorhidrato de
2-dimetilamino-etanotiol (21 mg),
trietilamina (0,04 ml) y NaH al 60% en parafina líquida (Kanto
Chemical Co. Inc.: 15 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 5 horas. La mezcla de reacción se disolvió en diclorometano
y luego la mezcla se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se
purificó mediante TLC de gel de sílice y se reveló con
diclorometano-MeOH-agua amoniacal
(25%) = 100:10:1. Se obtuvo el producto deseado (19 mg) en forma de
un sólido amarillo. ESI-EM: m/z 366 (MH^{+});
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,41 (6H, s),
2,75 (2H, m), 3,51 (2H, m), 3,99 (3H, s), 7,20 (1H, dd, J = 9 Hz,
2,5 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz),
8,13 (1H, d, J = 9 Hz), 8,85 (1H, d, 5 Hz), 8,90 (1H, d, J = 1
Hz).
Se disolvió
6-cloro-3-hidroxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
(Ejemplo 34a) (27 mg) en DMF (2 ml). A la solución se le agregó
cloruro de bencilo (0,016 ml) y carbonato de potasio (29 mg). La
mezcla se agitó a 90°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se
disolvió en diclorometano y la mezcla se lavó con agua. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta
sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice y se reveló con diclorometano y con
diclorometano-MeOH = 50:1. Se obtuvo el producto
deseado (12 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro.
El-EM: m/z 372 (M^{+});
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 5,25 (2H, s),
7,30-7,55 (7H, m), 8,00 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz),
8,36 (1H, d, J = 9 Hz), 8,95 (1H, d, 5 Hz), 9,03 (1H, d, J = 1
Hz).
Se disolvió el compuesto del Ejemplo 38a (30 mg)
en DMF (2 ml). A la solución se le agregó
2-dimetilaminoetanol (0,041 ml) y NaH al 60% en
parafina liquida (Kanto Chemical Co. Inc.: 4,9 mg). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de
reacción se disolvió en diclorometano y la mezcla se lavó con agua.
La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó
hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna
de gel de sílice y se reveló con diclorometano y
diclorometano-MeOH = 20:1 y diclorometano y
diclorometano-MeOH = 15:1. Se obtuvo el producto
deseado (17 mg) en forma de un sólido amarillo.
ESI-EM: m/z 426 (MH^{+});
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,44 (6H, s),
2,91 (2H, t, J = 6 Hz), 475 (2H, t, J = 6 Hz), 5,24 (2H, s),
7,20-7,55 (7H, m), 7,93 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz),
8,24 (1H, d, J = 9 Hz), 8,88 (1H, d, 5 Hz), 8,93 (1H, d, J = 1
Hz).
Se disolvió el compuesto del Ejemplo 38b (12 mg)
en ácido sulfúrico al 95% (2 ml) y la solución se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se diluyó la mezcla de
reacción con agua y se hizo pasar a través de un Mega Bond Elut SCX
(Varian). La columna se lavó con agua y metanol y el producto se
eluyó con agua amoniacal (25%, Wako Pure Chemical Industries Ltd.)
-metanol = 2:98. El eluato se purificó por TLC con gel de sílice y
se reveló con
diclorometano-MeOH-agua amoniacal
(25%) = 50:10:1. Se obtuvo el producto deseado en forma de un
sólido rojizo. ESI-EM: m/z 336 (MH^{+});
^{1}H-RMN (MeOH-d4): \delta 2,71
(6H, s), 3,21 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,69 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,96
(1H, d, J = 2,5 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 8,02 (1H, d, J
= 5 Hz), 8,14 (1H, d, J = 9 Hz), 8,67 (1H, s), 8,74 (1H, d, J = 5
Hz).
Se disolvió el compuesto del Ejemplo 3 (11,8 mg)
en una mezcla de ácido acético (0,5 ml) (Wako Pure Chemical
Industries Ltd.) y 47% de ácido bromhídrico (0,5 ml) (Wako Pure
Chemical Industries Ltd.) y se reflujó durante 23 horas. La mezcla
de reacción se diluyó con metanol y se hizo pasar a través de un
Mega Bond Elut SCX (Varian). La columna se lavó con metanol y el
producto se eluyó con agua amoniacal (25%, Wako Pure Chemical
Industries Ltd.) -metanol = 3:97. El eluato se purificó por TLC con
gel de sílice y se reveló con
diclorometano-MeOH-agua amoniacal
(25%) = 100:10:1. El producto deseado se obtuvo en forma de un
sólido rojizo. El-EM: m/z 360 (MH^{+});
^{1}H-RMN (MeOH-d4): \delta 2,08
(4H, m), 3,26 (6H, m), 3,78 (2H, t, 5,5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 2,5
Hz), 6,78 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 0,5
Hz), 7,81 (1H, d, J = 9 Hz), 8,65 (1H, d, 4,5 Hz), 8,99 (1H,
brs).
De manera similar al Ejemplo 39, se prepararon
los siguientes compuestos del Ejemplo 40 al Ejemplo 50.
Se obtuvo este compuesto a partir del compuesto
del Ejemplo 1d en forma de un sólido rojo. El-EM:
m/z 334 (M^{+}); ^{1}H-RMN
(MeOH-d4): \delta 2,52 (6H, s), 2,84 (2H, t, 6
Hz), 3,78 (2H, t, J = 6 Hz), 6,82 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,92 (1H,
dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,59 (1H, brd, J = 4,5 Hz), 8,11 (1H, d, J =
9 Hz), 8,75 (1H, d, 4,5 Hz), 9,27 (1H, brs).
Este compuesto se obtuvo a partir del compuesto
del Ejemplo 2 en forma de un sólido rojo. El-EM: m/z
334 (M^{+}); ^{1}H-RMN
(MeOH-d4): \delta 2,49 (6H, s), 2,82 (2H, 6,5 Hz),
3,78 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,86 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,92 (1H, dd, J
= 9 Hz, 2,5 Hz), 8,12 (1H, brd, J = 5 Hz), 8,15 (1H, d, J = 9 Hz),
8,70 (1H, brs), 8,77 (1H, d, J = 5 Hz).
Este compuesto se obtuvo a partir del compuesto
del Ejemplo 6 en forma de un sólido rojo. ESI-EM:
m/z 361 (MH^{+}); ^{1}H-RMN
(MeOH-d4): \delta 1,99 (4H, m), ca 3,25 (6H, m),
3,82 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,76 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,88 (1H, dd, J
= 9 Hz, 2,5 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 5 Hz, 0,5 Hz), 8,08 (1H, d, J = 9
Hz), 8,62 (1H, d, 0,5 Hz), 8,69 (1H, d, J = 5 Hz).
Este compuesto se obtuvo a partir del compuesto
del Ejemplo 7, en forma de un sólido rojo. El-EM:
m/z 376 (M^{+}); ^{1}H-RMN
(MeOH-d4): \delta 2,59 (4H, m), 2,71 (2H, t, J = 6
Hz), 3,75 (6H, m), 6,95 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 6,98 (1H, brs),
8,19 (1H, brd, J = 5 Hz), 8,23 (1H, d, J = 9 Hz), 8,73 (1H, brs),
8,80 (1H, d, J = 5 Hz).
Este compuesto se obtuvo a partir del compuesto
del Ejemplo 8, en forma de un sólido rojo. El-EM:
m/z 348 (M^{+}); ^{1}H-RMN
(MeOH-d4): \delta 2,60 (6H, s), 3,00 (2H, t, J =
6,5 Hz), 3,18 (3H, s), 3,77 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,71 (1H, d, J =
2,5 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 8,01 (1H, brd, J = 5 Hz),
8,09 (1H, d, J = 9 Hz), 8,63 (1H, brs), 8,69 (1H, d, J = 5 Hz).
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
del Ejemplo 18. El producto deseado se obtuvo en forma de un polvo
rojizo. ESI-EM: m/z 349 (MH^{+});
^{1}H-RMN (MeOH-d4: CDCl_{3} =
1:1): \delta 2,44 (6H, s), 2,48 (3H, s), 2,81 (2H, t, J = 6,5
Hz), 3,89 (2H, t, J = 6,5 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9 Hz), 7,62 (1H, d,
J = 4,5 Hz), 7,97 (1H, d, J = 9 Hz), 8,76 (1H, d, J = 4,5 Hz), 9,24
(1H, brs).
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
del Ejemplo 19. El producto deseado se obtuvo en forma de un polvo
rojizo. ESI-EM: m/z 349 (MH^{+});
^{1}H-RMN (MeOH-d4: CDCl_{3} =
1:1): \delta 2,41 (6H, s), 2,47 (3H, s), 2,77 (2H, t, J = 7 Hz),
3,86 (2H, t, J = 7 Hz), 6,99 (1H, d, J = 9 Hz), 7,94 (1H, d, J = 9
Hz), 8,00 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,74 (1H, d, J = 1 Hz), 8,76
(1H, d, J = 5 Hz).
Se obtuvo
6-(2-dimetilamino-etilamino-3-hidroxi-9-metil-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
a partir del compuesto del Ejemplo 25e. Se obtuvo el producto
deseado en forma de un polvo rojizo. ESI-EM: m/z 349
(MH^{+}); ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}-CD_{3}OD 5:2): \delta 2,44 (6H, s),
2,70 (3H, s), 2,75 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,77 (2H, t, J = 6,3 Hz),
6,91 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 2,3 Hz), 7,45
(1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,2 Hz), 9,07 (1H, s).
Se obtuvo
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-8-metil-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
a partir del compuesto del Ejemplo 26e. Se obtuvo el producto
deseado en forma de un polvo rojizo. ESI-EM: m/z 349
(MH^{+}); ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}-CD_{3}OD 2:1): \delta 2,42 (6H, s),
2,74 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,86 (3H, s), 3,77 (2H, t, J = 6,3 Hz),
6,95-6,99 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,09
(1H, d, J = 9,9 Hz), 8,64 (1H, d, J = 5,3 Hz).
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
del Ejemplo 24. El producto deseado se obtuvo en forma de un polvo
rojizo. ESI-EM: m/z 375 (MH^{+});
^{1}H-RMN (MeOH-d4: CDCl_{3} =
1:1): \delta 1,88 (4H, m), 2,47 (3H, s), 2,77 (4H, m), 2,95 (2H,
t, J = 7 Hz), 3,90 (2H, t, J = 7 Hz), 7,01 (1H, d, J = 9 Hz), 7,61
(1H, d, J = 4,5 Hz), 7,93 (1H, d, J = 9 Hz), 8,75 (1H, d, J = 4,5
Hz), 9,20 (1H, s).
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
del Ejemplo 31. El producto deseado se obtuvo en forma de un polvo
rojizo. ESI-EM: m/z 477 (MH^{+});
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,07 (6H, s),
1,86 (6H, s), 2,21 (2H, s), 2,41 (6H, s), 2,41 (6H, s), 2,44 (3H,
s), 2,72 (2H, t, J = 6 Hz), 3,36 (2H, d, J = 4 Hz), 3,76 (2H, tipo
cuarteto, J = ca 6 Hz), 6,72 (1H, d, J = 9 Hz), 6,85 (1H, d, J = 4,5
Hz), 7,84 (1H, brs), 8,30 (1H, d, J = 9 Hz), 8,34 (1H, d, J = 4,5
Hz).
El compuesto del Ejemplo 41 (18,0 mg) y
clorhidrato de hidroxilamonio (20,0 mg) (Tokio Kasei Ltd.) se
disolvieron en piridina (0,5 ml) (Wako Pure Chemical Industries
Ltd.) y la solución se agitó a 80°C durante 10 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con diclorometano y se filtró a través de un
filtro de vidrio. El sólido obtenido se disolvió en metanol y hizo
pasar a través de un Mega Bond Elut SCX (Varian). La columna se
lavó con metanol y el producto se eluyó con agua amoniacal. (25%,
Wako Pure Chemical Industries Ltd.) -metanol = 5:95. El solvente se
evaporó por sequedad. El producto deseado se obtuvo en forma de un
sólido naranja. ESI-EM: m/z 350 (MH^{+});
^{1}H-RMN (MeOH-d4): \delta 2,45
(6H, s), 2,74 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,63 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,81
(1H, dd, J = 6,6 Hz, 2,3 Hz), 6,93 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,7 (1H, d,
J = 5,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,42 (1H, d, J = 5,3 Hz),
9,16 (1H, s).
Siguiendo los compuestos descritos en los
Ejemplos 52 y 53 se prepararon a partir del compuesto del Ejemplo
41 y se preparó un derivado de oxilamina apropiado de manera similar
al Ejemplo 51.
Se usó clorhidrato de
O-metilhidroxilamina en vez de cloruro de
hidroxilamonio. Este compuesto se obtuvo en forma de un sólido de
color naranja. ESI-EM: m/z 364 (MH^{+});
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,35 (6H, s),
2,63 (2H, m), 3,67 (2H, m), 4,34 (3H, s), 6,74 (1H, d, J = 8,9 Hz),
7,26-7,49 (3H, m), 8,41 (1H, d, J = 5,0 Hz), 9,28
(1H, s).
Se usó clorhidrato de
O-alilhidroxilamina en vez de cloruro de
hidroxilamonio. Este compuesto se obtuvo en forma de un sólido de
color naranja. ESI-EM: m/z 390 (MH^{+});
^{1}H-RMN (MeOH-d4): \delta 2,44
(6H, s), 2,74 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,72 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,96
(2H, d, J = 6,6 Hz), 5,37-5,54 (2H, m),
6,17-6,31 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,00
(1H, d, J = 3,0 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,08 (1H, brs), 8,61
(1H, d, J = 5,3 Hz), 9,23 (1H, s).
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
de
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-4-metil-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona
(Ejemplo 46) y O-metilhidroxilamina de manera
similar a 52. El producto deseado se obtuvo en forma de un polvo de
color naranja. ESI-EM: m/z 378 (MH^{+});
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,45 (6H, s),
2,56 (3H, s), 2,79 (2H, t, J = 6 Hz), 3,86 (2H, tipo cuarteto, J =
ca 6 Hz), 4,31 (3H, s), 6,78 (1H, d, J = 9 Hz), 7,10 (1H, brt, J =
ca 6 Hz), 7,72 (1H, d, J = 9 Hz), 7,76 (1H, d, J = 5 Hz), 8,66 (1H,
d, J = 5 Hz), 9,41 (1H, s).
Se manufacturaron de manera convencional cápsulas
de gelatina duras cada una de las cuales contenía los siguientes
ingredientes:
| 6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-metoxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona | 100 mg |
| Lactosa | 56 mg |
| Celulosa Cristalina | 30 mg |
| Ácido silícico, levemente anhidro | 10 mg |
| Talco | 3 mg |
| Estearato de magnesio | 1 mg |
| Total | 200 mg |
Se manufacturaron de manera convencional
tabletas, cada una de las cuales contenía los siguientes
ingredientes:
| 6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-metoxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona | 100 mg |
| Lactosa | 60 mg |
| Almidón de maíz | 20 mg |
| Glicolato de Almidón de Sodio | 10 mg |
| Polivinilpirrolidona | 6 mg |
| Talco | 3 mg |
| Estearato de Magnesio | 1 mg |
| Total | 200 mg |
Se manufacturaron de manera convencional
soluciones/emulsiones para inyección, cada una de las cuales
contenía los siguientes ingredientes:
| 6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-metoxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona | 50 mg |
| PEG400 | 50-250 mg |
| Lecitina | 100-250 mg |
| Aceite de soja | 7,5 mg |
| Glicerol | 40-60 mg |
| Agua | q.s. 5 ml |
Claims (29)
1. Nuevos compuestos policíclicos de la Fórmula
(I),
en la
cual;
el anillo A es un anillo de piridina, pirazina,
piridazina o pirimizina que puede estar sustituido con R^{1} y
R^{2};
R^{1} y R^{2} son independientemente
hidrógeno, halógeno, (C1-C5) alquilo, hidroxi,
mercapto, (C1-C5) alcoxi, (C4-C7)
cicloalquiloxi,
(C3-C7-cicloalquilo(C1-C5)alquiloxi,
(C1-C5) alquiltio, (C1-C5)
alquilsulfinilo, (C1-C5) alquilsulfonilo, amino,
mono-(C1-C5)-alquilamino,
di(C1-C5)-alquilamino o
-Y'-Z'-N(R^{6'})(R^{7'});
donde
Y' es O, S o N(R^{9,}), donde R^{9'}
es hidrógeno o (C1-C5)alquilo; o cuando Y' es
N(R^{9'}),N(R^{9'}) forma un anillo alifático
conjuntamente con N(R^{6'}) y Z';
Z' es (C2-C5)alquileno; o
Z' forma un anillo alifático conjuntamente con N(R^{6'}) y
(NR^{9'}); o Z' forma un anillo alifático conjuntamente con
N(R^{6'});
R^{6'} y R^{7'} son independientemente
hidrógeno, (C1-C5) alquilo,
(C3-C5)alquenilo,
(C3-C7)cicloalquilo, (C4-C7)
cicloalquilo,
(C3-C7)cicloalquilo(C1-C5)alquilo
o arilo(C1-C5)alquilo opcionalmente
sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste de hidroxi, (C1-C5) alcoxi, amino,
mono-(C1-C5)-alquilamino y/o
di-(C1-C5)-alquilamino; o
R^{6'} y R^{7'} forman un anillo alifático
que contiene opcionalmente uno a tres heteroátomo(s)
seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y/o azufre conjuntamente con
el nitrógeno adyacente; o R^{6'} forma un anillo alifático
conjuntamente con el nitrógeno adyacente y Z'; o R^{6'} forma un
anillo alifático conjuntamente con el nitrógeno adyacente
N(R^{9'}) y Z';
el anillo B es un anillo benceno, un anillo
naftaleno o un anillo benceno sustituido con un grupo
alquilendioxi(C1-C5) que está opcionalmente
sustituido por R^{3}, R^{4} y R^{5};
R^{3}, R^{4} y R^{5} son independientemente
hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto,
(C1-C5)alquilo,
(C1-C5)halógeno-alquilo,
(C1-C5)alcoxi,
(C1-C5)halógeno-alcoxi,
(C3-C5)alqueniloxi,
(C4-C7)cicloalquiloxi,
(C3-C7)cicloalquilo(C1-C5)
alquiloxi, arilo(C1-C5)alquiloxi,
(C1-C5)alquiltio,
(C1-C5)alquilsulfinilo,
(C1-C5)alquilsulfonilo, amino,
mono-(C1-C5)-alquilamonio o
di-(C1-C5)-alquilamino;
X es O o
N-O-R^{8} donde R^{8} es un
hidrógeno, (C1-C5) alquilo, (C3-C5)
alquenilo, (C4-C7)cicloalquilo,
(C3-C7)
cicloalquilalquilo(C1-C5)alquilo,
arilo o aril(C1-C5) alquilo;
Y es O, S o N(R^{9}) donde R^{9} es
hidrógeno o (C1-C5)alquilo; o cuando Y es
N(R^{9}), (NR^{9}) forma un anillo alifático
conjuntamente con N(R^{6}) y Z;
Z es (C2-C5)alquileno
opcionalmente sustituido con radical(es)
(C1-C5)alquilo; o Z forma un anillo alifático
conjuntamente con N(R^{6}) y N(R^{9}); o Z forma
un anillo alifático conjuntamente con N(R^{6});
R^{6} y R^{7} son independientemente
hidrógeno, (C1-C5) alquilo,
(C3-C5)alquenilo,
(C4-C7)cicloalquilo, (C3-C7)
cicloalquil(C1-C5)alquilo o
aril(C1-C5)alquilo opcionalmente
sustituido con hidroxi; (C1-C5)alcoxi, amino,
mono-(C1-C5)-alquilamino o
di-(C1-C5)-alquilamino;
o
R^{6} y R^{7} forman un anillo alifático que
contiene opcionalmente uno a tres heteroátomo(s)
seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y/o azufre conjuntamente con
el nitrógeno adyacente; o R^{6} forma un anillo alifático
conjuntamente con el nitrógeno adyacente y Z; o R^{6} forma un
anillo alifático conjuntamente con el nitrógeno adyacente,
N(R^{9}) y Z,
así como también sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
2. Compuestos policíclicos de acuerdo con la
reivindicación 1, donde el anillo A es un anillo piridina.
3. Compuestos policíclicos de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde el anillo B es un
anillo benceno, naftaleno o benzo[1,3]dioxolo.
4. Compuestos policíclicos de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el anillo B es un
anillo benceno.
5. Compuestos policíclicos de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde uno de R^{1} y
R^{2} es hidrógeno, (C1-C5)alquilo o
-NHCH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}.
6. Compuestos policíclicos de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde uno de R^{1} y
R^{2} es hidrógeno, -CH_{3} o
-NHCH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}.
7. Compuestos policíclicos de acuerdo con la
reivindicación 5, donde uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno.
8. Compuestos policíclicos de acuerdo con la
reivindicación 5, donde uno de R^{1} y R^{2} es -CH_{3}.
9. Compuestos policíclicos de acuerdo con la
reivindicación 5, donde uno de R^{1} y R^{2} es
NHCH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}.
10. Compuestos policíclicos de acuerdo con la
reivindicación 5, donde R^{1} es hidrógeno y R^{2} es
-CH_{3}.
11. Compuestos policíclicos de acuerdo con la
reivindicación 6, donde R^{1} y R^{2} son hidrógeno.
12. Compuestos policíclicos de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde X es O, NOH o
NOCH_{3}.
13. Compuestos policíclicos de acuerdo con la
reivindicación 12, donde X es O.
14. Compuestos policíclicos de acuerdo con la
reivindicación 12, donde X es NOCH_{3}.
15. Compuestos policíclicos de acuerdo con la
reivindicación 12, donde X es NOH.
16. Compuestos policíclicos de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, donde
-Y-Z-N(R^{6})(R^{7}) es
-NH-CH_{2}CH_{2}-N(CH_{3})_{2}
o
-NH-CH_{2}CH_{2}-(pirrolidin-1-il).
17. Compuestos policíclicos de acuerdo con la
reivindicación 16, donde
-Y-Z-N-(R^{6})(R^{7}) es
-NH-CH_{2}CH_{2}-N
(CH_{3})_{2}.
(CH_{3})_{2}.
18. Compuestos policíclicos de acuerdo con la
reivindicación 16, donde
-Y-Z-N(R^{6})(R^{7}) es
-NH-CH_{2}CH_{2}-(pirro-
lidin-1-ilo).
lidin-1-ilo).
19. Compuestos policíclicos de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, donde R^{3}, R^{4} y
R^{5} son
- a)
- todos hidrógeno,
- b)
- uno es flúor y los otros dos son hidrógeno,
- c)
- uno es hidroxi y los otros dos son hidrógeno,
- d)
- uno es OCH_{3} y los otros dos son hidrógeno, o
- e)
- uno es hidrógeno, uno es hidroxi y el tercero es CH_{3}.
20. Compuestos policíclicos de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, donde R^{3}, R^{4} y
R^{5} son
- a)
- todos hidrógeno,
- b)
- R^{3}, R^{4} son hidrógeno y R^{5} es hidroxi,
- c)
- R^{3}, R^{4} son hidrógeno y R^{5} es OCH_{3}, o
- d)
- R^{3} es hidrógeno, R^{4} es metilo y R^{5} es hidroxi.
\newpage
21. Compuestos policíclicos de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, que están seleccionados
del grupo que consiste en:
a)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-metoxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
b)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
c)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
d)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-2-flúor-3-metoxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
e)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-4-metil-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
f)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-etoxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
g)
3-aliloxi-6-(2-dimetilamino-etilamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
h)
3-cloro-6-(2-dimetilamino-etilamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
i)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-1,3-dimetoxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
j)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-5,9-diaza-indeno[1,2-a]fenantren-7-ona,
k)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-1,3-dioxa-5,9-diaza-indeno[5,6-c]fluoren-7-ona,
l)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-metoxi-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
m)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
n)
3-hidroxi-6-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
o)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-4-metil-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
p)
3-metoxi-4-metil-6-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-5,
10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
q)
3-hidroxi-4-metil-6-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-5,
10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
r)
3-metoxi-6-(2-pirrolin-1-il-etilamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
s)
3-metoxi-6-(2-metilamino-etilamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
t)
3-metoxi-6-(4-metil-piperacin-1-il)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
u)
3-hidroxi-6-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
v)
3-hidroxi-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
w)
6-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-3-hidroxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
x)
6-(2-dimetilamino-etoxi)-3-hidroxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
y)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-metoxi-9-metil-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
z)
6,11-bis-(2-dimetilamino-etilamino)-3-metoxi-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
aa)
11-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino)-6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-metoxi-5,10-diaza-benzo[c]
fluoren-7-ona,
fluoren-7-ona,
bb)
11-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino)-6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-metoxi-4-metil-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
cc)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-9-metil-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
dd)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-8-metil-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
ee)
11-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino)-6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-4-metil-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
ff) Oxima de
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
gg) O-metil-oxima
de
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
y
hh) O-metil-oxima
de
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-4-metil-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
22. Compuestos policíclicos de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, que están seleccionados
del grupo que consiste en:
a)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-metoxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
b)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
c)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
d)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
e)
3-hidroxi-6-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
f)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-4-metil-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
g)
3-hidroxi-4-metil-6-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-5,
10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
h)
3-hidroxi-6-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
i)
6-(2-dimetilamino-etilamino)-3-hidroxi-9-metil-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona,
y
j)
11-(3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino)-(2-di-metilamino-etilamino)-3-hidroxi-4-metil-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-ona.
23. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto policíclicos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22 como ingrediente activo y un portador
farmacéuticamente aceptable.
24. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 23 que es apropiada para administración oral y
parenteral.
25. Uso de un compuesto policíclicos tal como se
define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para la
preparación de medicamentos.
26. El uso de un compuesto policíclicos tal como
se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para la
preparación de medicamentos para el tratamiento de desórdenes
proliferativos de células.
27. El uso de un compuesto policíclicos tal como
se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para la
preparación de medicamentos para el tratamiento de cáncer.
28. Un procedimiento para producir compuestos
policíclicos de la fórmula [I].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el anillo A, anillo B,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, Y y
Z, son tal como se han definido en la reivindicación 1, y X es
O.
\newpage
La cual comprende la sustitución de -Hal de un
compuesto de la fórmula [VI] o -OS(O_{2})R^{12} de
un compuesto de la fórmula [VII] con
-Y-Z-N(R^{6})(R^{7}),
donde el anillo A, el anillo B,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son tal como se han
definido en la reivindicación 1; Hal es halógeno; y R^{12} es
(C1-C5)alquilo,
(C1-C5)halogenoalquilo o
arilo,
que se efectuó por reacción de un compuesto de la
fórmula [VI] o [VII] con un compuesto de la fórmula [VIII],
en donde R^{6}, R^{7}, Y y Z son tal como se
definió en la reivindicación 1.
29. Los compuestos de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22 para su uso en terapia.
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