ES2901152T3 - Tipo de sal y tipo de cristal de un compuesto de 4H-pirazol[1,5-alfa]bencimidazol y método de preparación e intermedio del mismo - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar un compuesto representado por la fórmula (I), **(Ver fórmula)** que comprende: **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** donde, R es un alquilo de C1-5 ; HA es un ácido orgánico o inorgánico; la fuente de amoniaco es HMDS y/o formamida; R1 es un grupo protector de amina; X es un halógeno; el catalizador metálico es un catalizador de metal paladio y/o un catalizador de metal cobre; el ligando es un ligando que contiene fosfina coordinado con un catalizador de metal paladio y/o un ligando que contiene nitrógeno coordinado con un catalizador de metal cobre; la base es una base de metal alcalino, una base de metal alcalinotérreo, una base orgánica y/o una base organometálica.
Description
DESCRIPCIÓN
Tipo de sal y tipo de cristal de un compuesto de 4H-pirazol[1,5-a]bencimidazol y método de preparación e intermedio del mismo
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un tipo de sal y un tipo de cristal de un compuesto de 4H-pirazol [1,5-a]bencimidazol y al método de preparación y al producto intermedio del mismo.
Técnicas anteriores
La solicitud N° o la patente N° 201410144173.0 (CN104974161) describe una nueva clase de inhibidor de PARP que sirve como terapia independiente para los tipos de tumor de los mecanismos de reparación de ADN del tipo deleción BRCA1 y BRCA2. También funciona como sensibilizador cuando se realiza un tratamiento de combinación con muchos tipos de terapias contra el cáncer, tales como agentes alquilantes de ADN, medicamentos de platino, inhibidores de la topoisomerasa y radioterapia, esto mejora en gran medida la eficacia antitumoral de los medicamentos de quimioterapia de primera línea. Su estructura se muestra en la fórmula (B-1):
El medicamento contra el cáncer Veliparib (ABT-888), desarrollado por AbbVie, es un nuevo inhibidor de la poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) y la poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) es una enzima reparadora del ADN que juega un papel clave en la vía de reparación del ADN. Veliparib, un nuevo inhibidor de la PARP altamente selectivo, actúa interfiriendo con el proceso de reparación del ADN en las células, lo que hace que los tumores sean más sensibles a los fármacos de quimioterapia que dañan el ADN.
El documento WO 2007/149907 describe H-bencimidazol-4-carboxamidas y su uso como inhibidores de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa.
Contenido de la presente invención
La presente invención proporciona un método de preparación del compuesto de fórmula (I),
que comprende las siguientes etapas:
y
monoxido de carbono
fuente de amoniaco
donde,
R es un alquilo de C1-5;
HA es un ácido orgánico o inorgánico;
la fuente de amoniaco es HMDS y/o formamida;
R1 es un grupo protector de amina;
X es un halógeno;
el catalizador metálico es un catalizador de metal paladio y/o un catalizador de metal cobre;
el ligando es un ligando que contiene fosfina coordinado con un catalizador de metal paladio y/o un ligando que contiene nitrógeno coordinado con un catalizador de metal cobre;
la base se selecciona entre una base de metal alcalino, una base de metal alcalinotérreo, una base orgánica y/o una base organometálica.
En algunos modos de realización de la presente invención, R se selecciona entre el grupo que consiste en un metilo, un etilo, un isopropilo o un ferc-butilo.
En algunos modos de realización de la presente invención, R1 se selecciona entre un grupo protector de amina alcoxicarbonilo y/o un grupo protector de amina bencilo.
En algunos modos de realización de la presente invención, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en Bn, Cbz, Boc, Fmoc, Alloc, Teco, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
En algunos modos de realización de la presente invención, el catalizador de metal paladio se selecciona entre el grupo que consiste en Pd2(dba)3 , Pd(PPh3)4 , Pd(dppf)Cl2 , Pd(PPh3)2Cl2 , Pd (OAc)2 y/o PdCb .
En algunos modos de realización de la presente invención, el catalizador de metal cobre se selecciona entre el grupo que consiste en CuI, CuBr, CuCl, Cu y/o Cu2O.
En algunos modos de realización de la presente invención, el ligando que contiene fosfina coordinado con el catalizador de metal paladio se selecciona entre el Xantphos, Sphos, Xphos, Ruphos y/o Brettphos.
En algunos modos de realización de la presente invención, el ligando que contiene nitrógeno coordinado con el catalizador de metal cobre se selecciona entre la 1,2-ciclohexanodiamina, la N,N'-dimetiletilendiamina y/o la 1,10-fenantrolina. En algunos modos de realización de la presente invención, la base de metal alcalino se selecciona entre el grupo que consiste en hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio y/o fosfato de potasio. En algunos modos de realización de la presente invención, la base de metal alcalinotérreo se selecciona entre el hidruro de sodio, el hidruro de potasio y/o el hidruro de calcio.
En algunos modos de realización de la presente invención, la base orgánica se selecciona entre la trietilamina, la DIPEA, la NMM y/o el DBU.
En algunos modos de realización de la presente invención, la base organometálica se selecciona entre el metóxido de sodio, el ferc-butóxido de litio, el ferc-butóxido de sodio, el ferc-butóxido de potasio, el etóxido de sodio y/o el isopropóxido de aluminio.
En algunos modos de realización de la presente invención, la relación molar entre el compuesto (II) y la base es de 1:1-5, específicamente de 1:2-3.
En algunos modos de realización de la presente invención, la relación molar entre el compuesto (II) y el catalizador metálico es de 1:0,05-0,1.
En algunos modos de realización de la presente invención, la relación molar entre el catalizador metálico y el ligando es de 1:1-2.
En algunos modos de realización de la presente invención, la reacción se lleva a cabo de 100 a 150°C, específicamente de 120 a 140°C.
En algunos modos de realización de la presente invención, el tiempo de reacción es de 5 a 12 horas, específicamente de 5 a 6 horas.
En algunos modos de realización de la presente invención, la reacción se realiza en un disolvente de reacción y el disolvente de reacción se selecciona entre los disolventes de amida.
En algunos modos de realización de la presente invención, el disolvente de amida se selecciona entre el DMF, la DMAC, la NMP y/o el DMSO.
En algunos modos de realización de la presente invención, la cantidad de disolvente de reacción es de 5 a 20 veces, más preferiblemente de 8 a 12 veces, el peso del compuesto (II).
En algunos modos de realización, en la reacción del compuesto de fórmula (III) para preparar el compuesto de fórmula (IV), el disolvente de reacción se selecciona entre los disolventes de amida, específicamente el DMF, la DMAC, la NMP y/o el DMSO;
la presión del monóxido de carbono es 0,1-2MPa, específicamente 0,8-1 MPa;
la relación molar entre el compuesto (III) y la base es de 1:1-5, específicamente de 1:2-3;
la relación molar entre el compuesto (III) y el catalizador metálico es de 1:0,05-0,1;
la relación molar entre el compuesto (III) y la fuente de amoniaco es de 1:1,2-10, específicamente de 3-5;
la relación molar entre el catalizador metálico y el ligando es de 1:1-2;
la cantidad de disolvente de reacción es de 5 a 20 veces, específicamente de 8 a 12 veces, el peso del compuesto (III); la reacción se lleva a cabo de 80 a 110°C, específicamente de 100 a 110°C;
el tiempo de reacción es de 12 a 24 horas, específicamente de 18 a 20 horas.
En algunos modos de realización de la presente invención, el método de preparación del compuesto de fórmula (I) también comprende la siguiente reacción:
donde,
HB se selecciona entre un ácido orgánico o inorgánico;
la relación molar entre el compuesto (IV) y el ácido es de 1:1-10, específicamente de 1:5-8;
el disolvente de reacción se selecciona entre el grupo que consiste en agua, ácido acético glacial, disolventes alcohólicos, disolventes de éter, disolventes de éster y/o cualquier mezcla de los mismos;
la cantidad de disolvente de reacción es de 3 a 20 veces, específicamente de 5 a 10 veces, el peso del compuesto (IV); la reacción se lleva a cabo de -10 a 30°C;
el tiempo de reacción es de 2 a 3 horas.
En algunos modos de realización de la presente invención, el disolvente alcohólico anterior se selecciona entre el metanol, el etanol y/o el isopropanol.
En algunos modos de realización de la presente invención, el disolvente de éter se selecciona entre el grupo que consiste en THF, 2-METHF y/o dioxano.
En algunos modos de realización de la presente invención, el disolvente de éster se selecciona de acetato de etilo. En algunos modos de realización de la presente invención, el ácido orgánico se selecciona entre el ácido trifluoroacético, el ácido metanosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido cítrico, el ácido maleico o el ácido fumárico.
En algunos modos de realización de la presente invención, el ácido inorgánico se selecciona entre el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido fosfórico y/o el ácido sulfúrico.
En algunos modos de realización de la presente invención, el método de preparación del compuesto de fórmula (I) también comprende la siguiente reacción:
donde la base es como se ha descrito anteriormente;
la relación molar entre el compuesto (V) y la base es de 1:1-5, específicamente de 1:1-2;
el disolvente de reacción se selecciona entre el agua, los disolventes alcohólicos y/o cualquier mezcla de los mismos; la cantidad de disolvente de reacción es de 5 a 20 veces, específicamente de 8 a 12 veces, el peso del compuesto (V); la reacción se lleva a cabo de 0 a 10°C, específicamente de 0 a 5°C.
En algunos modos de realización de la presente invención, el método de preparación del compuesto de fórmula (I) también comprende la siguiente reacción:
donde,
la fuente de hidrógeno se selecciona entre el hidrógeno gaseoso, el ciclohexeno y/o el formiato de amonio;
el aldehído R se selecciona entre el grupo que consiste en formaldehído, acetaldehído e isobutiraldehído;
la cetona R se selecciona de isopropanona;
el disolvente de reacción se selecciona entre los disolventes de amida;
la cantidad de disolvente de reacción es de 5 a 20 veces, más preferiblemente de 8 a 12 veces, el peso del compuesto (VI); la relación molar entre el compuesto (VI) y el reactivo R es de 1:10, específicamente de 1:5-10;
la relación molar entre el compuesto (VI) y el catalizador metálico es de 1:0,05-0,1;
la presión de hidrógeno gaseoso es de 0,1 a 2 MPa, específicamente de 0,8 a 1 MPa;
la temperatura se lleva a cabo de 60 a 100°C, específicamente de 60 a 70°C.
En algunos modos de realización de la presente invención, el disolvente de amida se selecciona entre el DMF, la DMAC, la NMP y/o el DMSO, y más preferiblemente es Nm P.
En algunos modos de realización de la presente invención, el método de preparación del compuesto de fórmula (I) también comprende la siguiente reacción:
HA se selecciona entre un ácido orgánico o inorgánico;
el disolvente de reacción es un disolvente alcohólico y/o un disolvente mixto que contiene un disolvente alcohólico y agua; la relación en volumen entre el disolvente alcohólico y el agua es 1:0,05-0,1;
la cantidad de disolvente de reacción es de 5 a 20 veces, específicamente de 8 a 12 veces, el peso del compuesto (VII); la relación molar entre el compuesto (VII) y el reactivo HA es de 1:0,5-2, específicamente de 1:1,05-1,2;
la reacción se lleva a cabo de 50 a 100°C, específicamente de 60 a 80°C;
el ácido orgánico, el ácido inorgánico y el disolvente alcohólico son como se han definido anteriormente.
En algunos modos de realización de la presente invención, el método de preparación del compuesto de fórmula (I) también comprende la siguiente reacción:
En el presente documento se describe un intermedio para la preparación del compuesto (I), que tiene una estructura seleccionada entre el grupo que consiste en:
y
En el presente documento se describe un método de preparación del intermedio (II), que comprende
donde,
la relación molar entre el compuesto (f) y el compuesto (h) es de 1:1-1,2.
la relación molar entre el compuesto (f) y la base es de 1:1-5;
el disolvente de reacción se selecciona entre el metanol, el etanol, el isopropanol, el THF, el 2-METHF, el acetonitrilo, el NMP, el DMF y/o la DMAc;
la cantidad de disolvente es de 5 a 20 veces el peso del compuesto (f);
la reacción se lleva a cabo de 50 a 100°C;
la base es como se define anteriormente.
La presente invención también proporciona un compuesto 2 que tiene una estructura de
La presente invención también proporciona un cristal de tipo A del compuesto 3, caracterizado por un patrón de XRPD como se muestra en la Figura 1.
Los datos de análisis del patrón de XRPD del cristal de tipo A se muestran en la tabla 1:
Tabla 1: datos de análisis del patrón de XRPD del cristal de tipo A
En algunos modos de realización de la presente invención, la curva de calorimetría de barrido diferencial del cristal de tipo A tiene puntos de partida de picos endotérmicos a 85,44°C, 162,95°C, 205,63°C respectivamente, y donde del análisis por DSC se realiza a 25°C-350°C con una velocidad de rampa de 10°C/min.
En algunos modos de realización de la presente invención, el patrón de DSC del cristal de tipo A es como se muestra en la figura 2.
En algunos modos de realización de la presente invención, el perfil termogravimétrico del cristal de tipo A muestra una pérdida de peso de hasta 3,740% a 129,34°C, hasta 0,4250% a 194,30°C y hasta 13,59% a 245,46°C, y donde el análisis por TGA se realiza a temperatura ambiente hasta 350°C con una velocidad de rampa de 10°C/min.
En algunos modos de realización de la presente invención, el patrón de TGA del cristal de tipo A es como se muestra en la figura 3.
La presente invención también proporciona un método de preparación del cristal de tipo A, que comprende añadir el compuesto 1 en cualquier forma a un disolvente junto con ácido maleico para cristalizar, en el que,
la relación molar entre el ácido maleico y el compuesto 1 es de 1:1,05-1,2;
la cantidad de disolvente es de 8 a 12 veces el peso del compuesto 1;
el disolvente de reacción es un disolvente alcohólico y/o un disolvente mixto que contiene un disolvente alcohólico y agua. En algunos modos de realización de la presente invención, el disolvente alcohólico es metanol, etanol y/o isopropanol. En algunos modos de realización de la presente invención, el disolvente mixto de disolvente alcohólico y agua es un disolvente mixto de metanol, etanol, isopropanol y agua.
En algunos modos de realización de la presente invención, la relación en volumen entre el disolvente alcohólico y el agua es 1:0,05-0,1.
El cristal de tipo A del compuesto 2 o el compuesto 3 se describen para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con el receptor de PARP.
Definición y descripción
A menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos y frases usados en este documento pretenden tener
los siguientes significados. Una frase o término en particular no debe considerarse indefinido o poco claro cuando no está definido específicamente, sino que debe entenderse en un sentido ordinario. Cuando aparece un nombre comercial en este artículo, se pretende que haga referencia a su producto correspondiente o su ingrediente activo.
El compuesto intermedio de la presente invención se puede preparar mediante varios métodos de síntesis bien conocidos por los expertos en la técnica, incluidos los modos de realización específicos enumerados a continuación, los modos de realización obtenidos mediante su combinación con otros métodos de síntesis química y equivalentes bien conocidos por los expertos en la técnica, los modos de realización preferidos incluyen, pero sin limitarse a ellos, modos de realización de la presente invención.
La reacción química de los modos de realización particulares de la presente invención se lleva a cabo en un disolvente adecuado que es adecuado para los cambios químicos de la presente invención y los reactivos y materiales de la misma. Para obtener los compuestos de la presente invención, a veces es necesario que los expertos en la técnica modifiquen o seleccionen las etapas de síntesis o los esquemas de reacción basados en los modos de realización existentes.
Una consideración importante en cualquiera de los esquemas de vías de síntesis en la técnica es la selección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional reactivo, tal como un grupo amino en la presente invención. Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991) son la autoridad de este campo para los profesionales capacitados.
La presente invención se describirá específicamente a continuación mediante ejemplos, que no pretenden limitar la presente invención de ninguna manera.
Todos los disolventes usados en la presente invención están disponibles comercialmente y pueden usarse sin purificación adicional. La reacción se lleva a cabo generalmente en un disolvente anhidro en atmósfera inerte de gas nitrógeno. Los datos de RMN de protón se registraron con un espectrómetro Bruker Avance III 400 (400 MHz) con desplazamientos químicos expresados como (ppm) con un campo bajo de tetrametilsilano. Los espectros de masas se determinaron con un dispositivo Agilent 1200 Series Plus 6110 (& 1956A). El LC/MS o MS Shimadzu contiene un detector DAD:SPD-M20A (LC) y Shimadzu Micromass 2020. El espectrómetro de masas está equipado con una fuente de ionización por electropulverización (ESI) que funciona en modo positivo o negativo.
La presente invención adopta las siguientes abreviaturas: DCM para diclorometano; PE para éter de petróleo; EA para acetato de etilo; DMF para N,N-dimetilformamida; DMAC para N,N-dimetilacetamida; DMSO para sulfóxido de dimetilo; EtOAc para acetato de etilo; tol para tolueno; THF para tetrahidrofurano; EtOH para etanol; MeOH para metanol; NMP para N-metilpirrolidona; 2-METHF para 2-metiltetrahidrofurano; i-PrOH para 2-propanol; Bn para bencilo; Cbz para benciloxicarbonilo, un grupo protector de amina; Boc para t-butilcarbonilo, un grupo protector de amina; Fmoc para fluorenilmetoxicarbonilo, un grupo protector de amina; Alloc para aliloxicarbonilo, un grupo protector de amina; Teoc para trimetilsililetoxicarbonilo, un grupo protector de amina; Boc2O para dicarbonato de di-terc-butilo; y HCl (g) para gas cloruro de hidrógeno; H2SO4 para ácido sulfúrico; HOAc para ácido acético; TFA para ácido trifluoroacético; DIPEA para diisopropiletilamina; DIEA para diisopropiletilamina; NMM para N-metilmorfolina; DBU para 1,8-diazabicicloundec-7-eno; Et3N para trietilamina; LDA para bis-isopropilamina litio; NaHMDS para bis(trimetilsilil)amida de sodio; KHMDS para bis(trimetilsilil)amida de potasio; LiAlH4 para hidruro de litio y aluminio; t-BuOK para terc-butóxido de potasio; H2O2 para peróxido de hidrógeno; NH4Cl para cloruro de amonio; BaSO4 para sulfato de bario; CaCO3 para carbonato de calcio; SnCb para dicloruro de estaño; Zn(BH4)2 para borohidruro de zinc; PPh3 para trifenilfosfina; HMDS para hexametildisilazano; Pd/C para paladio sobre carbono; PtO2 para dióxido de platino; Pd(OH)2 para hidróxido de paladio; Pd2(dba)3 para tris(dibencilidenoacetona)dipaladio; Pd(PPh3)4 para tetrakistrifenilfosfina de paladio; Pd(dppf)2Cl2 para cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio; Pd(PPh3)2Cl2 para diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II); Pd(OAc)2 para acetato de paladio; PdCb para cloruro de paladio; CuI para monoyoduro de cobre; CuBr para monobromuro de cobre; CuCl para monocloruro de cobre; Cu para polvo de cobre; Cu2O para óxido de cobre (I); Xantphos para 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno; Sphos para 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo; Xphos para 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo; Ruphos para 2-hexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-,1,1'-bifenilo bicíclico; Bretphos para 2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2'-4'-6'-triisopropil-1,1 '-bifenilo; TMZ representa temozolomida.
Los compuestos se nombran manualmente o con el programa ChemDraw®, y los compuestos comerciales utilizan el nombre del directorio de proveedores.
Las ventajas del procedimiento para sintetizar el compuesto de fórmula (I) y el intermedio del mismo proporcionado por la presente invención son las siguientes: los materiales de partida son baratos y fáciles de obtener; se superan las desventajas de la gran toxicidad de los reactivos, las duras condiciones de reacción, la difícil separación y purificación, la dificultad de industrializar y similares.
Específicamente:
1) Las materias primas del procedimiento de la presente invención para preparar los compuestos de fórmula (I) son reactivos convencionales o comunes que están fácilmente disponibles comercialmente y son económicos;
2) El compuesto intermedio (IV) utiliza hábilmente dos grupos halógeno del compuesto intermedio (II) para formar con
éxito una estructura tricíclica y el farmacóforo amida por medio de la catálisis metálica e intercalación, carbonilación y aminación, mejorando eficazmente el rendimiento de la reacción;
3) La introducción del grupo isopropilo durante la preparación de la fórmula (I) en la presente invención se logra mediante la reducción e hidrogenación de acetona barata y fácilmente disponible;
4) Todos los reactivos utilizados en cada etapa de la reacción son moléculas pequeñas, fáciles de purificar.
Por tanto, la presente invención tiene una alta aplicación industrial y un valor económico en la preparación de los compuestos de fórmula (I) y del intermedio de los mismos.
Método de difractómetro de rayos X en polvo (XRPD) en la presente invención
Modelo de instrumento: difractómetro de rayos X avanzado Bruker D8
Condiciones del análisis: Los parámetros de XRPD detallados son los siguientes:
Conducto de flujo luminoso: Cu, ka, (A = 1,54056 Á).
Voltaje del conducto de flujo luminoso: 40 kV, Corriente del conducto de flujo luminoso: 40 mA
Rendija de divergencia: 0,60 mm
Rendija del detector: 10,50 mm
Rendija antidispersión: 7,10 mm
Rango de escaneo: 4-40 grados
Paso: 0,02 grados
Duración del paso: 0,12 segundos
Velocidad del plato de muestra: 15 rpm
Método de calorímetro diferencial de barrido (DSC) en la presente invención
Modelo de instrumento: Calorímetro diferencial de barrido TA Q2000
Condiciones del análisis: Colocar la muestra (~ 1 mg) en el recipiente de aluminio para DSC para el ensayo a 25°C-350°C con una velocidad de rampa de 10°C/ min.
Método del analizador gravimétrico térmico (TGA) en la presente invención
Modelo de instrumento: Analizador gravimétrico térmico TA Q5000IR
Condiciones del análisis: Colocar la muestra (2-5 mg) en el recipiente de platino para TGA para el ensayo de temperatura ambiente a 350°C con una velocidad de rampa de 10°C/min.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es el patrón de XRPD de la radiación Cu-Ka del cristal de tipo A.
La figura 2 es el 
gráfico de DSC del cristal de tipo A.
La figura 3 es el 
gráfico de TGA del cristal de tipo A.
La figura 4 es el diagrama elipsoide de estructura tridimensional de la molécula individual del compuesto La figura 5 es el diagrama de empaquetamiento de la celda de cristal del cristal de tipo A en la dirección del eje b.
Descripción detallada del modo de realización preferido
Para una mejor comprensión del contenido de la presente invención, los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la presente invención.
Ejemplo 1: Preparación del compuesto 3
Esquema 1
Etapa 1: 4- (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilideno)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se calentó a 95°C una solución de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3 kg, 15,05 mol) en tolueno (24 L) y se añadieron sucesivamente en una porción ácido acético (446 g, 7,43 mol), 2-cianoacetato (1,68 kg, 14,85 mol), acetato de amonio (571 g, 7,41 mol). Se inició el reflujo para separar el agua cuando la temperatura externa subió a 130°C y la temperatura interna a 102°C, el consumo completo del material se detectó por HPLC cuando la temperatura interna alcanzó 114°C, lo que tomó alrededor de 3 horas. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, la fase orgánica se lavó con agua (10 L), solución acuosa de Na2CÜ3 al 10% (8 L) y salmuera (5 L x 2) sucesivamente. Las fases acuosas se combinaron y se extrajeron con acetato de etilo (5 L x 2). Las fases orgánicas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para eliminar el disolvente, dando 4,5 kg de residuo. El residuo se trituró y se purificó con PE/EtOAc = 10/1 (9 L). El sólido blanco se recogió por filtración para dar el compuesto del título (1,5 kg, rendimiento 33,84%, pureza 98,62%). (El filtrado se concentró y se purificó adicionalmente para dar el compuesto del título). RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) ó ppm 1,38 (t, J = 7,15 Hz, 3 H), 1,50 (s, 9 H), 2,79 (t, J = 5,90 Hz, 2 H), 3,15 (t, J = 5,83 Hz, 2 H), 3,56 (t, J = 5,71 Hz, 2 H), 3,63 (t, J = 5,83 Hz, 2 H), 4,31 (q, J = 7,15 Hz, 2 H). LC/MS (ESI) m/z: 295 (M 1).
Etapa 2: 4- (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió gota a gota una solución 3M de bromuro de metilmagnesio (5,66 L, 16,98 mol) a una mezcla de monoyoduro de cobre (1,29 kg, 6,78 mol) en tetrahidrofurano anhidro (16 L) en atmósfera de nitrógeno a -50 a -40°C (con un velocidad de goteo adecuada para mantener la temperatura intermedia por debajo o a -40°C). Una vez completada la adición, la mezcla se agitó de -5°C a 0°C durante 1 hora y se enfrió de -50 a -40°C, y se añadió gota a gota una solución de 4-(1-ciano-2-etoxi-2-oxoetiliden)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2 kg, 6,79 mol) en tetrahidrofurano (4 L) (con una velocidad de goteo adecuada para mantener la temperatura intermedia a o por debajo de -40°C). Después de la adición, la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La mezcla se enfrió a 0-5°C y se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (P/P = 1:1) (2 L), y luego se filtró con tierra de diatomeas y se separó el filtrado. El residuo se lavó con EtOAc (5 L x 2) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de amonio acuoso saturado (5 L x 2) y salmuera (5 L x 2) y se evaporaron para dar el compuesto del título en bruto (2,1 kg) como un aceite de color amarillo que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa 3: Ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilpiperídin-4-il) -2-cianoacético
Se añadió gota a gota una solución de hidróxido de sodio (1,03 kg, 25,75 mol) en agua (2,6 L) a una solución mixta de 4-(1-ciano-2-etoxi-2-oxoetil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2 kg, bruto, 6,44 mol) en THF/MeOH = 10:1 (3,52 L) con una velocidad de goteo adecuada para mantener la temperatura entre 0-10°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, la TLC detectó que la reacción se había completado (la absorción de la materia prima y el producto era débil a 220 nm). Se añadió una solución mixta de EtOAc (2L)/terc-butil metil éter (4 L) y la mezcla se agitó, luego se dejó reposar todavía para separar la fase acuosa. La fase orgánica se lavó con agua (1 L x 3). Las fases acuosas se combinaron y se extrajeron con terc-butil metil éter (1 L x 2), se ajustó a pH 3-4 con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con DCM (5 L x 2). Las fases de diclorometano combinadas se lavaron con salmuera (5 L x 2) y se evaporaron para dar el compuesto del título en bruto (1,5 kg) como un sólido blanco, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4: 4-(cianometil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se agitó una mezcla de ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilpiperidin-4-il)-2-cianoacético (4 kg, bruto, 14,17 mol) y Cu2O (405,45 g, 2,83 mol) en acetonitrilo (20 mL) a 85°C durante 2 horas, la TLC detectó que la reacción se había completado (la absorción de la materia prima y el producto era débil a 220 nm). Una vez que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, los materiales insolubles se separaron por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió con acetato de etilo (20 L), se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 0,5N (10 L x 2) y salmuera (20 L x 2), se evaporó a sequedad y el residuo se trituró y se purificó con PE/EtOAc = 10/1 (16 L). El sólido blanco se recogió por filtración para dar el compuesto del título (2,5 kg, rendimiento 74,03%, pureza: detectada después de añadir una cantidad equivalente de patrón interno ya que la absorción del producto era débil a 220 nm). RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) ppm 1,16 (s, 3 H), 1,43-1,54 (m, 13 H), 2,31 (s, 2 H), 3,23 (ddd, J = 13,68, 8,78, 4,39 Hz, 2 H), 3,52-3,70 (m, 2 H). LC/MS (ESI) m/z: 239 (M+1).
Etapa 5: 4-(1-ciano-2-oxoetil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió gota a gota LDA 2M (3,15 L, 6,3 mol) a una mezcla de 4-(cianometil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de tercbutilo (1 kg, 4,2 mol) en THF (8 L) en atmósfera de nitrógeno de -60 a -50°C. Después de agitar de -60 a -50°C durante 1 hora, la solución de reacción se añadió gota a gota con formiato de etilo (622 g, 8,4 mol). Después de la adición, la solución de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se enfrió de -30 a -20°C, se inactivó con ácido clorhídrico acuoso 1N (5 L) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 L x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 0,5N (5 L x 2) y salmuera (5 L x 2), se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó triturándolo con PE/EtOAc = 10/1 (2 L). El sólido blanco se recogió por filtración para dar el compuesto del título (900 g, rendimiento 80,46%, pureza 100%). RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) ppm 1,22 (s, 3 H), 1,47-1,55 (m, 11 H), 1,73-2,07 (m, 4 H), 3,38-3,48 (m, 4 H), 6,97 (s, 1 H), 7,55-8,14 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 289 (M+23).
Etapa 6: Hidrocloruro de (2,6-dibromo-4-fluorofenil)hidrazina
Se añadió lentamente gota a gota una solución de nitrito de sodio (141 g, 2,05 mol) en agua (1,8 L) a una solución de 2,6-dibromo-4-fluoroanilina (500 g, 1,86 mol) en ácido clorhídrico concentrado (1,8 L) de -5 a 0°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó de -5 a 0°C durante 40 minutos y la mezcla se añadió a una solución de dicloruro de estaño dihidrato (629 g, 2,79 mol) en ácido clorhídrico concentrado (2 L) gota a gota de -10 a -5°C con
una velocidad de goteo adecuada que mantuvo la temperatura intermedia a o por debajo de -5°C. La mezcla resultante se calentó lentamente a aproximadamente 20°C y se agitó durante 12 horas. El sólido se recogió por filtración, se lavó con isopropanol (0,5 L x 4) y se secó a vacío para dar el compuesto del título (430 g, rendimiento 72%, pureza 97,75%) como un sólido blanquecino que se puede usar en la siguiente etapa sin más purificación. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2,37-2,68 (m, 1 H), 6,94-7,28 (m, 1 H), 7,80 (d, J = 8,03 Hz, 2 H), 10,13 (s ancho, 3 H).
Etapa 7: 4-(5-amino-1-(2,6-dibromo-4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de acetato de potasio (1,11 kg, 11,27 mol) e hidrocloruro de (2,6-dibromo-4-fluorofenil)hidrazina (2,65 kg, 8,27 mol) en etanol (25 L) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas, luego se añadió 4-(1-ciano-2-oxoetil)-4-metilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2 kg, 7,51 mol) y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. Una vez completada la reacción, se añadió NaHCO3 (1,89 kg, 22,5 mol) en porciones a la mezcla y se agitó durante otras 15 horas de 80 a 90°C. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla resultante se evaporó y el residuo se inactivó con agua (20 L) y se extrajo con EtOAc (10 L x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 L x 2), se evaporó y el residuo se trituró y se purificó con PE/EtOAc = 10/1 (6 L). El sólido blanco se recogió por filtración para dar el compuesto del título (3,5 kg, rendimiento 87,5%, pureza 99,84%). RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) ppm 1,32 (s, 3 H), 1,48 (s, 9 H), 1,57-1,63 (m, 2 H), 2,03-2,14 (m, 2 H), 3,30 (s ancho, 4 H), 3,67 (d, J = 13,30 Hz, 2 H), 7,41-7,52 (m, 3 H).
Esquema 2
Etapa 1: 4-(8-bromo-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 4-(5-amino-1-(2,6-dibromo-4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,1 kg, 3,95 mol), Pd2(dba)3 (289,37 g, 0,316 mol), Xantphos (365,69 g, 0,632 mol) y carbonato de cesio (2,57 kg, 7,9 mol) en DMF (16,8 L) se agitó de 125 a 135°C durante 5-6 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla resultante se filtró a través de celita. El filtrado se diluyó con EtOAc (20 L) y agua (40 L) y se agitó en porciones. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 L x 2) y la fase orgánica se evaporó a presión reducida hasta sequedad para dar el compuesto del título en bruto (2,68 kg) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC/MS (ESI) m/z: 451,453 (M, M+2).
Etapa 2: 4-(8-carbamoil-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-B]pirazol-3-il)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se cargó un autoclave de 10 L con 4-(8-bromo-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-B]pirazol-3-il)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (535 g, 1,19 mol), HMDS (956,55 g, 5,93 mol), Pd(dppf)Cl2 (43,37g, 0,0593 mol), Xantphos (34,29g, 0,0593 mol), DiPeA (306,40 g, 2,37 mol) y DMF (5 L), y se purgó con monóxido de carbono 3 veces, se presurizó de 0,8 a 1 MPa, se calentó de 100 a 110°C y se agitó durante 18-20 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de celita. El filtrado se diluyó con acetato de etilo (5 L) y agua (15 L) y se agitó en porciones. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 L x 2) y la fase orgánica se lavó con salmuera (5 L) y se concentró hasta sequedad a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto (552 g, en bruto) que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. LC/MS (ESI) m / z: 416 (M+1).
Etapa 3: 6-fluoro-3-(4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b] pirazol-8-carboxamida
Se añadió gota a gota una solución 4M de HCl (g)/MeOH a una solución de 4-(8-carbamoil-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-B]pirazol-3-il)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,7 kg, 6,5 mol) en MeOH (10 L) de -10 a 0°C. Después de la adición, la solución de reacción se calentó a 20-25°C y se agitó durante 2-3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla resultante se concentró a 5 L y se filtró para obtener un sólido. El sólido se dispersó en agua (12 L) y la mezcla se enfrió de 0 a 5°C, y se añadió gota a gota lentamente una solución de hidróxido de sodio al 20% (1 L) hasta pH 9-10, después de la adición, la mezcla se agitó de 0 a 5°C durante 1 hora, se filtró y la torta del filtro se lavó con agua hasta que se neutralizó y se secó para dar el compuesto del título (1,03 kg, rendimiento 82%, pureza 99,72%) como un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,31 (s, 3 H), 1,68-1,85 (m, 2 H), 2,27 (d, J = 14,81 Hz, 2 H), 2,83 (t, J = 9,79 Hz , 2 H), 3,00-3,13 (m, 2 H), 7,42 (dd, J = 8,66, 2,51 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 11,11,2,57 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 10,66 (s, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 316 (M+1).
Etapa 4: 6-fluoro-3-(1-isopropil-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida
Se cargó un autoclave de 10 L con 6-fluoro-3-(4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-formamida (505 g, 1,6 mol), Pd al 10%/C (51 g), acetona (930,12 g, 16 mol) y Nm P (5 L), y se purgó con hidrógeno gas 3 veces, se presurizó de 0,8 a 1 MPa, se calentó de 60 a 70°C y se agitó durante 18-20 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de celita. El filtrado se vertió en agua (20 L) y se filtró con agitación. La torta del filtro se lavó con agua hasta que se neutralizó y se secó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (405 g, rendimiento 78,8%, pureza 99,05%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0,92 (d, J = 6,53 Hz, 6 H), 1,26 (s, 3 H), 1,58-1,75 (m, 2 H), 1,86-1,93 (m, 1 H) , 2,09-2,20 (m, 2 H), 2,35 (t, J = 7,72 Hz, 2 H), 2,63-2,74 (m, 2 H), 7,43 (dd, J = 8,41,2,64 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 11,11,2,57 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 10,62 (s, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 358 (M+1).
Etapa 5: 6-fluom-3-(1-isopropil-4-metilpiperídin-4-il)-4H-benzo[4!5]imidazo[1!2-b]pirazol-8-formamida • maleato monohidrato
Una solución de 6-fluoro-3-(1-isopropil-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-formamida (0,404 kg, 1,13 mol ) y ácido maleico (0,137 kg, 1,18 mol) en metanol al 95% (5,25 L) se calentó a reflujo durante 2 horas y luego se filtró cuando estaba caliente. El filtrado se dejó reposar para fraccionar y enfriar, luego se filtró para dar un cristal blanco (420 g, rendimiento 78,2%, pureza 99,66%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0,63-1,70 (m, 10 H), 1,81-2,32 (m, 3 H), 2,82 (s ancho, 1 H), 3,11-3,36 (m, 4 H) ), 6,04 (s, 2 H), 7,52 (dd, J = 8,28, 2,51 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 11,04, 2,51 Hz, 1 H), 7,77-7,98 (m, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,91 (s ancho, 1 H), 10,54 (s ancho, 1 H), 12,20 (s ancho, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 358 (M+1).
Ensayo de estabilidad para el cristal de tipo A en diferentes disolventes
Se pesaron varias alícuotas de 50 mg de cristal de tipo A y se añadieron de 0,3 a 0,4 mL de disolvente simple o mixto como se indica a continuación, respectivamente, y la mezcla se agitó a 25°C. Después de agitar durante 3 días, las muestras se centrifugaron y se recogió el sólido de todas las muestras. Se utilizó XRPD para determinar el estado cristalino. Los resultados se muestran en la tabla 2.
Tabla 2: Ensayo de estabilidad del cristal de tipo A en diferentes disolventes
Análisis de estabilidad en sólido para el cristal de tipo A en condiciones de alta temperatura, alta humedad e iluminación fuerte
Se pesó una muestra de cristal de tipo A (aproximadamente 10 mg), se colocó en el fondo de un vial de vidrio y se extendió en una capa delgada. La muestra colocada a 60°C y 92,5% de humedad relativa se selló con papel de aluminio en la boca del vial, y se pinchó la hoja de aluminio para asegurar que la muestra estuviera completamente expuesta al aire ambiente; la muestra colocada bajo una fuerte iluminación (5 Klux) se selló con un tapón de rosca. Las muestras colocadas en diferentes condiciones se muestrearon y se analizaron el décimo día. Los resultados del análisis se compararon con los resultados del análisis inicial el día 0. Los resultados del análisis se muestran en la tabla 3 siguiente: Tabla 3: Análisis de estabilidad de sólidos para cristal tipo A
Evaluación de la actividad in vitro
Análisis de PAR-ilación celular
Se sembraron células HCC1937 en una placa de 965 pocilios a 4x104 células/pocillo y se cultivaron en una incubadora a 37°C durante la noche. Después de que las células se trataron con el compuesto de ensayo durante 30 minutos, se trataron con peróxido de hidrógeno 1mM durante 10 minutos. Las células se lavaron dos veces con 200 pL de PBS preenfriado y se fijaron con 100 pL de metanol/acetona preenfriado (7:3) durante 30 minutos en un baño de hielo. Después de secarse al aire, se bloquearon con solución de bloqueo de PBS-Tween-20 (0,05%) con leche en polvo descremada al 5% disuelta a temperatura ambiente durante 30 minutos. Las células y el anticuerpo anti-PAR 10H en una proporción de 1:100 se incubaron en una solución de bloqueo a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se lavaron con PBS-Tween-20 tres veces y se añadieron a una solución de bloqueo que contenía anticuerpo secundario basado en fluoresceína-5(6) tiocianato (FITC) anti-ratón de cabra y 1 pg/mL de DAPI para incubarlo a temperatura ambiente en la oscuridad durante 1 hora. Después de lavar con PBS-Tween-20 tres veces, los datos se analizaron usando un contador de microplacas fluorescente (Flexstation III, Molecular Device). Ensayo enzimático PARP (de acuerdo con las instrucciones del kit de ensayo colorimétrico HT universal PARP1). Las histonas se empaquetaron en una placa de 96 pocillos y se incubaron durante la noche a 4°C. Después de lavar con 200 pL de solución de PBST tres veces, la placa se bloqueó con solución de bloqueo, se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se lavó con solución de PBST tres veces. Los compuestos que se iban a ensayar se añadieron a la placa de pocillos y luego se añadieron 20 mL de PARP1 diluido (1nM) o 20 mL de PARP2 (3nM) al sistema de reacción y se incubaron durante 1 ó 2 horas. Se añadió una mezcla de estreptavidina-HRP (1:50) (50 pL) a la placa de pocillos y se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se lavó con el tampón de PBST tres veces. Se añadieron 100 mL (HRP) (sustrato quimioluminiscente A y sustrato B (1:1)) a la placa de pocillos. Se leyó inmediatamente en un lector de microplacas (Envision, PerkinElmer).
Ensayo de antiproliferación
Se sembraron células MDA-MB-436 y MDA-MB-231 en una placa de 96 pocillos con una densidad de 500 y 2.000 células por pocillo, respectivamente, y se cultivaron durante la noche. El medio era RPMI 1640 que contenía FBS al 10% (v/v) y penicilina-estreptomicina al 1 % (v/v). Se trataron durante 8 días después de que se añadiera el compuesto que se iba a ensayar. La viabilidad celular se midió con el kit CCK8. Específicamente, se añadieron 10 pL de reactivo CCK8 a cada pocillo y se incubó en una incubadora de CO2 al 5% a 37°C durante 3 horas. Después de agitar durante 10 minutos, se midió la absorbancia de luz (valor de DO) con un Flexstation III (Dispositivo Molecular) a 450 nm.
Para el ensayo de combinaciones de compuestos (en combinación con fármacos que inducen daños en el ADN), se utilizó el valor de FP50 para calcular el efecto sinérgico del fármaco. FP50 = [CI50 del compuesto ensayado]/[CI50 del compuesto a una concentración fija de fármaco que induce daños en el ADN]. En este estudio se utilizó temozolomida (TMZ) como fármaco para inducir daños en el a Dn .
Los datos de CI50 de la inhibición de la proliferación celular de MDA-MB-231/436 por el Compuesto 1 y ABT888 cuando se usaron individual y sinérgicamente con TMZ se muestran en la tabla 4 siguiente:
Tabla 4: Resultados in vitro del ensayo de selección de los compuestos de la presente invención
Conclusión: el compuesto 1 muestra un fuerte efecto inhibidor sobre el mutante BRAC de la línea celular MDA-MB-436 y muestra un buen efecto sinérgico combinado con TMZ.
Claims (10)
1. Un procedimiento para preparar un compuesto representado por la fórmula (I),
que comprende:
donde,
R es un alquilo de C1-5 ;
HA es un ácido orgánico o inorgánico;
la fuente de amoniaco es HMDS y/o formamida;
R1 es un grupo protector de amina;
X es un halógeno;
el catalizador metálico es un catalizador de metal paladio y/o un catalizador de metal cobre;
el ligando es un ligando que contiene fosfina coordinado con un catalizador de metal paladio y/o un ligando que contiene nitrógeno coordinado con un catalizador de metal cobre;
la base es una base de metal alcalino, una base de metal alcalinotérreo, una base orgánica y/o una base organometálica.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, que comprende:
o
donde,
HB es un ácido orgánico o inorgánico;
HA es un ácido orgánico o inorgánico;
el aldehido R se selecciona entre el grupo que consiste en formaldehído, acetaldehído e isobutiraldehído;
la cetona R es isopropanona;
la fuente de hidrógeno es hidrógeno gaseoso, ciclohexeno y/o formiato de amonio.
3. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que el ácido orgánico se selecciona entre el grupo que consiste en ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, -ácido p-toluenosulfónico, ácido cítrico, ácido maleico o ácido fumárico; o el ácido inorgánico se selecciona entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y/o ácido sulfúrico.
4. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es un grupo protector de amina de tipo alcoxicarbonilo y/o un grupo protector de amina de tipo bencilo;
el catalizador de metal paladio se selecciona entre el grupo que consiste en Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2 , Pd(PPh3)2Cl2, Pd(OAc)2 y/o PdCb;
el catalizador de metal cobre se selecciona entre el grupo que consiste en CuI, CuBr, CuCl, Cu y/o Cu2O;
el ligando que contiene fosfina coordinado con el catalizador de metal paladio es Xantphos, Sphos, Xphos, Ruphos y/o Brettphos;
el ligando que contiene nitrógeno coordinado con el catalizador de metal cobre es 1,2-ciclohexanodiamina, N,N'-dimetiletilendiamina y/o 1,10-fenantrolina;
la base de metal alcalino se selecciona entre el grupo que consiste en hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio y/o fosfato de potasio;
la base de metal alcalinotérreo es hidruro de sodio, hidruro de potasio y/o hidruro de calcio;
la base orgánica es trietilamina, DIPEA, NMM y/o DBU;
la base organometálica es metóxido de sodio, ferc-butóxido de litio , ferc-butóxido de sodio, ferc-butóxido de potasio, etóxido de sodio y/o isopropóxido de aluminio.
5. Un compuesto 2,
6. Un cristal de tipo A del compuesto 3, en el que los datos de análisis del patrón de XRPD del cristal de tipo A se muestran a continuación,
7. El cristal de tipo A según la reivindicación 6, en el que el cristal de tipo A tiene una curva de calorimetría de barrido diferencial con un punto de partida del pico endotérmico a 85,44°C, 162,95°C y 205,63°C ± 3°C respectivamente, y en el que el análisis por DSC se realiza de 25°C-350°C con una velocidad de rampa de 10°C/min.
8. El cristal de tipo A según la reivindicación 6, en el que el cristal de tipo A tiene un perfil termogravimétrico con una pérdida de peso de hasta 3,740% a 129,34°C, hasta 0,4250% a 194,30°C y hasta 13,59% a 245,46°C, y en el que el análisis por TGA se realiza de temperatura ambiente hasta 350°C con una velocidad de rampa de 10°C/min.
9. Un procedimiento para preparar el cristal de tipo A según la reivindicación 6, que comprende añadir el compuesto 1 en cualquier forma a un disolvente junto con ácido maleico para que cristalice,
donde,
la relación molar entre el ácido maleico y el compuesto 1 es de 1:1,05-1,2;
la cantidad de disolvente es de 8 a 12 veces el peso del compuesto 1;
el disolvente de reacción es un disolvente alcohólico y/o un disolvente mixto que contiene un disolvente alcohólico y agua.
10. El procedimiento según la reivindicación 9, en el que,
el disolvente alcohólico es metanol, etanol y/o isopropanol;
el disolvente mixto de disolvente alcohólico y agua es un disolvente mixto de metanol, etanol, isopropanol y agua; la relación en volumen entre el disolvente alcohólico y el agua es 1:0,05-0,1.
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