ES2926124T3 - Inhibidor de FGFR4, método de preparación del mismo y uso farmacéutico del mismo - Google Patents

Inhibidor de FGFR4, método de preparación del mismo y uso farmacéutico del mismo Download PDF

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Abstract

Se proporciona un inhibidor de FGFR4 que tiene la estructura de fórmula (I) y un método de preparación para el mismo y el uso del mismo. El compuesto tiene un efecto inhibidor muy fuerte sobre la actividad de la quinasa FGFR4 y tiene una selectividad muy alta, y puede usarse ampliamente en la preparación de un fármaco para tratar cánceres, especialmente cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, carcinomas esofágicos, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de mama, carcinomas de ovario, cáncer de colon, cáncer de piel, glioblastomas o rabdomiosarcomas, y se espera que se convierta en una nueva generación de fármacos inhibidores de FGFR4. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidor de FGFR4, méto do de preparaci ón del mismo y uso farmacéutico del mismo
Campo técnico
La presente invención pertenece al campo de la síntesis de medicamentos y, en particular, se refiere al inhibidor de FGFR4, el método de preparación del mismo y el uso farmacéutico del mismo.
Antecedentes técnicos
El factor de crecimiento fibroblástico (FGF) es una familia de 22 polipéptidos estructuralmente relacionados con diversas actividades biológicas que pueden regular la proliferación, diferenciación y migración celular, y desempeña un papel importante en los procesos de desarrollo de extremidades, angiogénesis, reparación tisular, formación de tumores, entre otros. (Eswarakumar et al., 2005 Cytokine Growth Factor Rev16: 139-149; Ornitz and Itoh, 2001 Genome Bio12: Reviews 3005).
Los receptores del FGF (FGFR) pertenecen a la familia de RPTK o receptores tirosinquinasas. Hasta la fecha, se han identificado cuatro FGFR: FGFR1, FGFR2, FGFR3 y FGFR4 (Ullrich and Schlessinger, 1990 Cell 61:203). La interacción entre los receptores y sus correspondientes ligandos del FGF conduce a la dimerización del receptor y la autofosforilación, lo que desencadena varias cascadas de señalización subsiguientes, por ejemplo, MAPK y AKT (Powers et al., 2000 Endocr Relat Cancer 7: 165-197).
Se encontró que FGFR1-3 estaba sobreexpresado, mutado o translocado en una serie de tumores (entre ellos, mieloma, cáncer de mama, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas y carcinoma hepatocelular), y se le considera un iniciador oncogénico (Chesi et al., 2001 Blood 97:729-726; Gowardhan et al., 2005 Br J Cancer 92: 320-327; Jaakkola et al., 1993 Int J Cancer 54:378-282; Jang et al., 2001 Cancer Res 61: 3541-3543). Algunos inhibidores del FGFR también se han desarrollado en los procesos de desarrollo clínico y preclínico. Sin embargo, algunos estudios previos han demostrado que FGFR1 puede regular el nivel de fosfato; por lo tanto, los paninhibidores de FGFR puede presentar problemas de seguridad.
El carcinoma hepatocelular (CHC) es una de las principales causas de muerte relacionadas con el cáncer en China y es una de las neoplasias malignas de mayor crecimiento anual (Shariff et al., 2009 Expert Rev Gastroenterol Hepato 13: 353-367). En la actualidad, la opción de tratamiento de primera línea es sorafenib; no se ha aprobado aún un tratamiento de segunda línea y, por lo tanto, es necesario continuar utilizando terapias dirigidas con antineoplásicos.
La sobrexpresión de FGF19 se observa en el 5-10 % de los pacientes con carcinoma hepatocelular, mientras que FGFR4 es un FGFR dominante que se observa en los hepatocitos humanos; se ha demostrado que la alta expresión de FGFR4 en hepatocitos está asociada con la agresividad de los tumores hepatocelulares. Por lo tanto, FGFR4 desempeña un papel muy importante en el hepatocarcinoma. Además, también se considera que la interacción entre FGF19 y FGFR4 está relacionada con la agresividad de otras neoplasias malignas (como el cáncer de estómago, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas y cáncer de ovario) (Ye et al, 2011 Cancer 5304-5313; Xu et al, 2011 BMC Cancer 11:84; Fawdar et al, 2013 PNAS 110:12426-12431).
En la actualidad, algunos inhibidores del FGFR han entrado en la fase de investigación clínica como fármacos antineoplásicos, pero, en su mayoría, se trata de inhibidores de FGFR1,2 y 3, que presentan una inhibición más débil de la actividad de FGFR4. La inhibición de FGFR1-3 tiene efectos secundarios específicos, como hiperfosfatemia. Un inhibidor de FGFR4 altamente selectivo puede tratar, de manera eficaz, el cáncer causado por la señalización anómala de FGFR4 y puede evitar los efectos secundarios ocasionados por la inhibición de FGFR1 -3, como la hiperfosfatemia. Los inhibidores de molécula pequeña altamente selectivos contra FGFR4 tienen posibles aplicaciones importantes en el campo de las terapias antineoplásicas dirigidas. Por lo tanto, el desarrollo de un nuevo antineoplásico que pueda actuar selectivamente sobre FGFR4, y que sea un buen fármaco candidato, cubrirá las necesidades de las terapias dirigidas contra el cáncer de hígado y otras neoplasias malignas a nivel nacional, y presenta las ventajas de mejor seguridad y mayor selectividad.
El documento WO 2014/011900 divulga inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos.
Qiumeng Zhang et al. divulgan el diseño, la síntesis y las actividades antiproliferativas de derivados de 2,6-tiofen sustituido[3,2-d]pirimidina.El documento WO 2014/144373 divulga compuestos de heteroarilo y usos de los mismos.
El documento WO 2016/115412 divulga inhibidores covalentes de FGFR-4 de doble ojiva.
El documento WO 2015/061572 divulga inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos.
El documento WO 2015/108992 divulga compuestos heterocíclicos y el uso como inhibidores del receptor FGFR-4.
Resumen de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un inhibidor de FGFR4, un método de preparación del mismo y uso farmacéutico del mismo.
El primer aspecto de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (IVa-1), un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en las reivindicaciones:
Figure imgf000003_0001
(IVa-l)
En la forma de realización más preferida, el compuesto de la fórmula (IVa-1), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluye, entre otros, los compuestos definidos en la reivindicación 3.
El segundo aspecto de la invención proporciona un proceso para preparar el compuesto anterior de la fórmula (IVa-1), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 4.
El tercer aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto anterior de la fórmula (IVa-1), del estereoisómero o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El cuarto aspecto (no conforme a la presente invención) proporciona el uso del compuesto anterior de la fórmula (IVa-1), del estereoisómero o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de la composición farmacéutica antes mencionada para preparar un medicamento que actúe como inhibidor de FGFR4.
El quinto aspecto de la presente invención proporciona el uso del compuesto anterior de la fórmula (IVa-1), del estereoisómero o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de la composición farmacéutica antes mencionada para preparar un medicamento para tratar el cáncer.
Preferiblemente, el cáncer es cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de piel, glioblastoma o rabdomiosarcoma.
El sexto aspecto (no conforme a la presente invención) proporciona el compuesto anterior de la fórmula (IVa-1), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica antes mencionada que se utilice como inhibidor de FGFR4.
El séptimo aspecto de la invención proporciona el compuesto anterior de la fórmula (IVa-1), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica antes mencionada para su uso en el tratamiento del cáncer.
Preferiblemente, el cáncer es cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de piel, glioblastoma o rabdomiosarcoma.
El octavo aspecto (no conforme a la presente invención) proporciona un método para inhibir FGFR4, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto anterior de la fórmula (IVa-1), del estereoisómero o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de la composición farmacéutica antes mencionada.
El noveno aspecto (no conforme a la presente invención) proporciona un método para tratar el cáncer, que comprende administrar a un paciente que necesite tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto anterior de la fórmula (IVa-1), del estereoisómero o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de la composición farmacéutica antes mencionada.
Preferiblemente, el cáncer es cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de piel, glioblastoma o rabdomiosarcoma.
La serie de compuestos desarrollados por la presente invención tiene fuertes efectos inhibidores sobre la actividad de la quinasa FGFR4 y una selectividad muy alta, y puede utilizarse ampliamente para preparar un medicamento para tratar el cáncer, especialmente el cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de piel, glioblastoma o rabdomiosarcoma. Se espera que los compuestos se conviertan en medicamentos inhibidores de FGFR4 de nueva generación.
Debe entenderse que dentro del alcance de la presente invención, las distintas características técnicas anteriores de la presente invención y las características técnicas que se describen específicamente a continuación (como en los ejemplos) pueden combinarse entre sí para constituir una solución técnica nueva o preferida. Dadas las restricciones de espacio, no se describirán de forma individual.
Descripción detallada de la invención
A partir de un estudio a largo plazo y minucioso, los inventores han desarrollado por primera vez un inhibidor de FGFR4 con una estructura de la fórmula (IVa-1); la serie de compuestos tiene efectos inhibidores muy fuertes sobre la actividad de la quinasa FGFR4 y una selectividad muy alta, y podría utilizarse ampliamente para preparar un medicamento para tratar el cáncer, especialmente el cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de piel, glioblastoma o rabdomiosarcoma. Se espera que estos compuestos se conviertan, en el futuro, en medicamentos inhibidores de FGFR4 de nueva generación. Sobre esta base, se ha redactado la presente invención.
Descripción detallada: a menos que se indique lo contrario, los siguientes términos utilizados en la especificación y las reivindicaciones tienen los siguientes significados.
"Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado lineal o ramificado, por ejemplo, "alquilo C1-8" se refiere a un alquilo lineal o ramificado que presenta de 1 a 8 átomos de carbono, incluidos, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1,1 -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,3-dimetilbutilo, n-heptilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 2,2-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, n-octilo, 2,3-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2,5-dimetilhexilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 4,4-dimetilhexilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2-metil-2-etilpentilo, 2-metil-3-etilpentilo o distintos isómeros ramificados de los mismos, etcétera.
Opcionalmente, el alquilo puede estar sustituido o no sustituido, y cuando está sustituido, se hará según las reivindicaciones.
"Cicloalquilo" se refiere a un sustituyente de hidrocarburo monocíclico o policíclico, saturado o parcialmente insaturado, por ejemplo, "cicloalquilo C3-8 " se refiere a un cicloalquilo que presenta 3-8 átomos de carbono, que puede ser un cicloalquilo monocíclico y un cicloalquilo policíclico, en el que el cicloalquilo monocíclico incluye, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, cicloheptatrienilo, ciclooctilo y otros similares; y el cicloalquilo policíclico incluye cicloalquilos espiro, fusionados y unidos por puentes.
"Espirocicloalquilo" se refiere a un grupo policíclico que comparte un átomo de carbono (llamado átomo espiro) entre los anillos monocíclicos. Estos grupos pueden presentar uno o más enlaces dobles, pero ninguno de los anillos presenta un sistema de electrones n completamente conjugado. El espirocicloalquilo puede ser un monoespirocicloalquilo, un biespirocicloalquilo o un poliespirocicloalquilo, según el número de átomos espiro comunes entre los anillos; el espirocicloalquilo incluye, entre otros, los siguientes:
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"Cicloalquilo fusionado" se refiere a un grupo policíclico solo compuesto por carbonos, en el que cada anillo comparte un par de átomos de carbono adyacentes con otros anillos del sistema, en el que uno o más de los anillos pueden presentar uno o más enlaces dobles, pero ninguno de los anillos presenta un sistema de electrones n completamente conjugado. Según el número de anillos, puede ser bicíclico, tricíclico, tetracíclico o policíclico; el cicloalquilo fusionado incluye, entre otros los siguientes:
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"Cicloalquilo unido por puentes" se refiere a un grupo policíclico solo compuesto por carbonos, en el que dos anillos cualesquiera comparten dos átomos de carbono que no están unidos directamente, que pueden presentar uno o más enlaces dobles, pero ninguno de los anillos presenta un sistema de electrones pi completamente conjugado. Según el número de anillos, puede ser bicíclico, tricíclico, tetracíclico o policíclico; el cicloalquilo unido por puentes incluye, entre otros, los siguientes:
Figure imgf000005_0002
El anillo del cicloalquilo puede fusionarse con un anillo de arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en el que el anillo unido a la estructura principal es un cicloalquilo que incluye, entre otros, indanilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptilo y otros similares.
El cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido opcionalmente, y cuando está sustituido, se hará según las reivindicaciones.
"Heterociclilo" se refiere a un sustituyente de hidrocarburo cíclico, monocíclico o policíclico, saturado o parcialmente insaturado, en el que uno o más de los átomos del anillo son heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno o S(O)r (en el que r es un número entero de 0, 1,2), pero excluyendo la porción del anillo de -O-O-, -O-S- o -S-S-, y los átomos restantes del anillo son átomos de carbono. Por ejemplo, "heterociclilo de 5-10 miembros" se refiere a un grupo cíclico que presenta de 5 a 10 átomos en el anillo y "heterociclilo de 3-10 miembros" se refiere a un grupo cíclico que presenta de 3 a 10 átomos en el anillo.
El heterociclilo monocíclico incluye, entre otros, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperazinilo y otros similares.
El heterociclilo policíclico incluye un heterociclilo espiro, fusionado y unido por puentes. "Espiroheterociclilo" se refiere a un heterociclilo policíclico que comparte un átomo de carbono (llamado átomo espiro) entre los anillos monocíclicos, en el que uno o más de los átomos del anillo son heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno o S(O)r (en el que r es un número entero de 0, 1, 2), y los átomos restantes del anillo son átomos de carbono. Estos grupos pueden presentar uno o más enlaces dobles, pero ninguno de los anillos presenta un sistema de electrones n completamente conjugado. El espiroheterociclilo puede ser un monoespiroheterociclilo, un biespiroheterociclilo o un poliespiroheterociclilo según el número de átomos espiro comunes entre los anillos; el espiroheterociclilo incluye, entre otros, los siguientes:
Figure imgf000005_0003
Heterociclilo fusionado" se refiere a un heterociclilo policíclico en el que cada anillo comparte un par de átomos de carbono adyacentes con otros anillos en el sistema, en el que uno o más de los anillos pueden presentar uno o más enlaces dobles, pero ninguno de los anillos presenta un sistema de electrones n completamente conjugado, en el que uno o más de los átomos del anillo son heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno o S(O)r (en el que r es un número entero de 0, 1,2), y los átomos restantes del anillo son átomos de carbono. Según el número de anillos, puede ser bicíclico, tricíclico, tetracíclico o policíclico; el heterociclilo fusionado incluye, entre otros, los siguientes:
Figure imgf000006_0001
"Heterociclilo unido por puentes" se refiere a un heterociclilo policíclico en el que dos anillos cualesquiera comparten dos átomos de carbono que no están unidos directamente, que pueden presentar uno o más enlaces dobles, pero ninguno de los anillos presenta un sistema de electrones pi completamente conjugado, en el que uno o más de los átomos del anillo son heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno o S(O)r (en el que r es un número entero de 0, 1, 2), y los átomos restantes del anillo son átomos de carbono. Según el número de anillos, puede ser bicíclico, tricíclico, tetracíclico o policíclico; el heterociclilo unido por puentes incluye, entre otros, los siguientes:
Figure imgf000006_0002
El anillo del heterociclilo puede fusionarse con un anillo de arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en el que el anillo unido a la estructura principal es un heterociclilo que incluye, entre otros, los siguientes:
Figure imgf000006_0003
Opcionalmente, el heterociclilo puede estar sustituido o no sustituido, y cuando está sustituido, se hará según las reivindicaciones.
"Arilo" se refiere a un grupo monocíclico o policíclico fusionado (es decir, un anillo que comparte un par de átomos de carbono adyacentes) solo compuesto por carbonos, y un grupo policíclico que presenta un sistema de electrones n conjugado (es decir, un anillo con pares de átomos de carbono adyacentes), por ejemplo, "arilo C5-10" se refiere a un arilo solo compuesto por carbonos que presenta de 5 a 10 carbonos y "arilo de 5-10 miembros" se refiere a un arilo solo compuesto por carbonos que presenta de 5 a 10 carbonos, que incluye, entre otros, fenilo y naftilo. El anillo del arilo puede fusionarse con un anillo de heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo, en el que el anillo unido a la estructura principal es un anillo de arilo que incluye, entre otros, los siguientes:
Figure imgf000007_0001
reivindicaciones.
"Heteroarilo" se refiere a un sistema heteroaromático que presenta de 1 a 4 heteroátomos, incluido un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno o S(O)r (en el que r es un número entero de 0, 1, 2), por ejemplo, heteroarilo de 5-7 miembros se refiere a un sistema heteroaromático que presenta de 5 a 7 átomos en el anillo, y heteroarilo de 5-10 miembros se refiere a un sistema heteroaromático que presenta de 5 a 10 átomos en el anillo, que incluye, entre otros, un grupo furilo, tiofenilo, piridilo, pirrolilo, N-alquilpirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, tetrazolilo u otro similar. El anillo del heteroarilo puede fusionarse con un anillo de arilo, heterociclilo o cicloalquilo, en el que el anillo unido a la estructura principal es un anillo de heteroarilo que incluye, entre otros, los siguientes:
Figure imgf000007_0002
sustituido, se hará según las
reivindicaciones.
"Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, que consta de al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono-carbono, por ejemplo, ''alquenilo C2-8" se refiere a un alquenilo lineal o ramificado que presenta de 2 a 8 carbonos. El alquenilo incluye, entre otros, vinilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, 1-, 2- o 3-butenilo y otros similares.
El grupo alquenilo puede estar sustituido o no sustituido, y cuando está sustituido, se hará según las reivindicaciones.
"Alquinilo" se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, que consta de al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace triple carbono-carbono, por ejemplo, "alquinilo C2-8" se refiere a un alquinilo lineal o ramificado que presenta de 2 a 8 carbonos. El alquinilo incluye, entre otros, etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1-, 2- o 3-butinilo y otros similares.
El alquinilo puede estar sustituido o no sustituido, y cuando está sustituido, se hará según las reivindicaciones.
"Alcoxi" se refiere a -O-(alquilo), en el que alquilo es como se define anteriormente, por ejemplo, "alcoxi C1-8" se refiere a un alquiloxi que presenta de 1 a 8 carbonos. Alcoxi incluye, entre otros, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y otros similares.
El alcoxi puede estar sustituido o no sustituido, y cuando está sustituido, se hará según las reivindicaciones.
"Cicloalquiloxi" se refiere a -O-(cicloalquilo no sustituido), en el que cicloalquilo es como se define anteriormente, por ejemplo, "cicloalquiloxi C3-8" se refiere a un cicloalquiloxi que presenta de 3 a 8 átomos de carbono. Cicloalquiloxi incluye, entre otros, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y otros similares.
El cicloalquiloxi puede estar sustituido o no sustituido, y cuando está sustituido, se hará según las reivindicaciones.
"Heterocicliloxi de 3-10 miembros" se refiere a -O-(heterociclilo de 3-10 miembros no sustituido), en el que el heterociclilo de 3-10 miembros es como se define anteriormente, el heterocicliloxi de 3-10 miembros puede estar sustituido o no sustituido, y cuando está sustituido, se hará según las reivindicaciones.
"Ariloxi C5-10" se refiere a -O-(arilo C5-10 no sustituido), en el que arilo C5-10 es como se define anteriormente, ariloxi C5-10 puede estar sustituido o no sustituido, y cuando está sustituido, se hará según las reivindicaciones.
"Heteroariloxi de 5-10 miembros" significa -O-(heteroarilo de 5-10 miembros no sustituido), en el que el heteroarilo de 5-10 miembros es como se define anteriormente, el heteroariloxi de 5-10 miembros puede estar sustituido o no sustituido, y cuando está sustituido, se hará según las reivindicaciones.
"Alcanoilo C1-8" se refiere a un grupo monovalente que se obtiene mediante la eliminación del hidroxilo del ácido alquilo C1-8, también se refiere generalmente a "Cü-7-C(O)-", por ejemplo, "C1-C(O)-" se refiere a acetilo, "C2-C(O)-" se refiere a propionilo, y "C3-C(O)-" se refiere a butirilo o isobutirilo.
"-Co-8-S(O)rR1o" significa que el átomo de azufre en -S(O)rR10 está unido a alquilo C0-8, en el que "alquilo Co" se refiere a un enlace y "alquilo C1-8" es como se define anteriormente.
"-C0-8-O-R11" significa que el átomo de oxígeno en -O-R11 está unido al alquilo Co-8, en el que alquilo Co se refiere a un enlace y alquilo C1-8 es como se define anteriormente.
"-Co-8-C(O)ORn" significa que el grupo carbonilo en -C(O)ORn está unido a alquilo Co-8, en el que alquilo Co se refiere a un enlace y alquilo C1-8 es como se define anteriormente.
"-Co-8-C(O)R12" significa que el grupo carbonilo en -C(O)R12 está unido a alquilo Co-8, en el que alquilo Co se refiere a un enlace y alquilo C1-8 es como se define anteriormente.
"-Co-8-O-C(O)R12" significa que el átomo de oxígeno en -O-C(O)R12 está unido a alquilo Co-8, en el que alquilo Co se refiere a un enlace y alquilo C1-8 es como se define anteriormente.
"-C0-8-NR13R14" significa que el átomo de nitrógeno en -NR13R14 está unido a alquilo Co-8, en el que alquilo Co se refiere a un enlace y alquilo C1-8 es como se define anteriormente.
"-Co-8-C(O)NR13Ru" significa que el carbonilo en -C(O)NR13R14 está unido a alquilo Co-8, en el que alquilo Co se refiere a un enlace y alquilo C1-8 es como se define anteriormente.
"-Co-8-N(R13)-C(O)R12" significa que el átomo de nitrógeno en -N(R13)-C(O)R12 está unido a alquilo Co-8, en el que alquilo Co se refiere a un enlace y alquilo C1-8 es como se define anteriormente.
"-Co-8-N(R13)-C(O)ORn" significa que el átomo de nitrógeno en -N(R«)-C(O)ORn está unido a alquilo Co-8, en el que alquilo Co se refiere a un enlace y alquilo C1-8 es como se define anteriormente.
"Haloalquilo C1-8" se refiere a un grupo alquilo que presenta de 1 a 8 átomos de carbono, en el que cualquier átomo de hidrógeno está sustituido opcionalmente por F, Cl, Br o I, e incluye, entre otros, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo y otros similares.
"Haloalcoxi C1-8" se refiere a un alcoxi que presenta de 1 a 8 átomos de carbono, en el que cualquier átomo de hidrógeno está sustituido opcionalmente por F, Cl, Br o I, e incluye, entre otros, difluorometoxi, diclorometoxi, dibromometoxi, trifluorometoxi, triclorometooxi, tribromometoxi y otros similares.
"Halogen" se refiere a F, Cl, Br o I. "THF" significa tetrahidrofurano. "EA/EtOAc" significa acetato de etilo. "MeOH" significa metanol. "EtOH" significa etanol. "PivOH" significa ácido trimetilacético. "DMSO" significa dimetilsulfóxido. "DMF" significa N,N-dimetilformamida. "DIPEA" significa diisopropiletilamina. "CH3CN" significa acetonitrilo. "PE" significa éter de petróleo. "DCM/CH2Cl2" significa diclorometano. "DCE" significa dicloroetano. "DMA" significa dimetilacetamida. "Et3N" significa trietilamina. "NH4CÍ' significa cloruro de amonio. "NMP" significa N-metilpirrolidona. "HOAc" significa ácido acético. "TFA" significa ácido trifluoroacético. "MeI" significa yoduro de metilo. "KI" significa yoduro de potasio. "MsCl" significa cloruro de metilsulfonilo. "SO2Cl2" significa cloruro de sulfonilo. "POCh" significa oxicloruro de fósforo. "MeONa" significa metóxido de sodio. "NaHCO3" significa bicarbonato de sodio. "Na2SO4" significa sulfato de sodio. "K2CO3" significa carbonato de potasio. "NaN3" significa azida de sodio. "NaH" significa hidruro de sodio. "CuI" significa yoduro de cobre. "PPA" significa ácido polifosfórico. "m-CPBA" significa ácido mcloroperoxibenzoico. "MnO2" significa dióxido de manganeso. "LiAlH4" significa hidruro de aluminio y litio. "LiOH" significa hidróxido de litio. "NaOAc" significa acetato de sodio. "NaNO2" significa nitrito de sodio. "AgNO3" significa nitrato de plata. "Boc2O" significa dicarbonato de diterc-butilo. "LiCl" significa cloruro de litio. "Zn(CN)2" significa cianuro de zinc. "IBX" significa ácido 2-yodoxibenzoico. "Pd/C" significa paladio/carbono. "Pd(OAc)2" significa acetato de paladio. "PPh3" significa trifenilfosfina. "Pd(PPh3)2Cl2" significa cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio. "Pd2(dba)3" significa tris(dibenzilidenacetona) dipaladio. "Pd(dppf)Cl2" significa dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio. "Pd(PPh3)4" significa tetrakis(trifenilfosfina)paladio. "BrettPhos" significa diciclohexil[3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil[1,1 '-bifenil]-2-il]fosfina.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o entorno que se describe posteriormente puede ocurrir, pero no necesariamente, e incluye donde ocurre o no ocurre el evento o entorno. Por ejemplo, "heterociclilo opcionalmente sustituido por alquilo" significa que un grupo alquilo puede estar presente, pero no necesariamente, y la descripción incluye el caso en el que el heterociclilo está sustituido por un alquilo y el caso en el que el heterociclilo no está sustituido por un alquilo.
"Sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno en un grupo están sustituidos cada uno independientemente por un número correspondiente de sustituyentes. No es necesario aclarar que un sustituyente se ubica únicamente en su posición química posible, y los expertos en la técnica podrán determinar (mediante experimento o teoría) la sustitución posible o no posible sin mayores esfuerzos. Por ejemplo, puede ser inestable que un grupo amino o un grupo hidroxilo con un hidrógeno libre esté unido a un átomo de carbono que tenga un enlace insaturado (como una olefina).
"Composición farmacéutica" significa una mezcla que comprende uno o más de los compuestos descritos en este documento, o una sal o un profármaco fisiológicamente/farmacéuticamente aceptable de los mismos, y otros componentes químicos, por ejemplo, vehículos y excipientes fisiológicamente/farmacéuticamente aceptables. El propósito de la composición farmacéutica es promover la administración a un organismo, que facilite la absorción del principio activo para que ejerza las actividades biológicas.
La presente invención se describirá en mayor detalle junto con las formas de realización que no pretenden lim itar la presente invención. Asim ismo, la presente invención no quedará limitada al contenido de las formas de realización.
La estructura del compuesto de la presente invención se determina mediante resonancia magnética nuclear (RMN) y/o cromatografía de líquidos-espectrometría de masas (LC-MS). El desplazamiento químico de la RMN (5) se proporciona en partes por millón (ppm). La RMN se realiza con un equipo de resonancia magnética nuclear Bruker AVANCE-400; los disolventes son dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-afe), metanol deuterado (CD3OD) y cloroformo deuterado (CDCl3); y el patrón interno es tetrametilsilano (TMS).
Las mediciones de la LC-MS se realizan con un espectrómetro de masas Agilent 6120. Las mediciones de la HPLC se realizan con un cromatógrafo de líquidos de alta presión Agilent 1200 DAD (columna Sunfire C18 de 150 x 4,6 mm) y un cromatógrafo de líquidos de alta presión Waters 2695-2996 (columna Gimini C18 de 150 x 4,6 mm).
La placa de gel de sílice para la cromatografía en capa fina (TLC) es la placa de gel de sílice Yantai Yellow Sea HSGF254 o Qingdao GF254. La especificación para la TLC es de 0,15-0,20 mm, y la especificación para la separación y purificación mediante cromatografía en capa fina es de 0,4-0,5 mm. Generalmente se utiliza gel de sílice de malla 200-300 (gel de sílice Yantai Huanghai) como vehículo en la cromatografía en columna.
Los materiales de partida en los ejemplos de la presente invención son conocidos y están disponibles comercialmente, o pueden sintetizarse según los métodos conocidos en la técnica.
A menos que se indique lo contrario, todas las reacciones de la presente invención se realizan con agitación magnética continua en una atmósfera de argón o nitrógeno seco; el disolvente es un disolvente seco y la unidad de temperatura de reacción es grados Celsius.
Preparación de intermedios
Intermedio 1: preparación de 7-cloro-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2H-pirano[3,2-c]piridin-2-ona
Figure imgf000009_0001
Paso 1: preparación de 6-cloro-4-metoxinicotinato de etilo
Figure imgf000009_0002
Se añadió 4,6-dicloronicotinato de etilo (10,0 g, 45,4 mmol) a THF anhidro (100 ml) y se enfrió hasta 0 °C con agua con hielo; luego, se añadió MeONa (2,8 g, 51,8 mmol). Tras la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró para eliminar el THF. El producto crudo se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se lavó dos veces con agua y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener 6-cloro-4-metoxinicotinato de etilo (8,2 g; rendimiento: 84 %). MS (ESI): m/z 216,3 [M+1]+.
Paso 2: preparación de (6-cloro-4-metoxipiridina-3-il)metanol
Figure imgf000010_0001
Se disolvió 6-cloro-4-metoxinicotinato de etilo (8,2 g; 38,1 mmol) en THF anhidro (200 ml); luego, se añadió LiAH4 (3,0 g; 81,1 mmol) en un baño de agua con hielo. Tras la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Una vez completada la reacción, se añadió NaOH acuoso 2 N (25 ml) para la extracción. El residuo sólido se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró para obtener el compuesto (6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)metanol (6,0 g; rendimiento: 91 %). MS (ESI): m/z 174,2 [M+1]+.
Paso 3: preparación de 6-cloro-4-metoxinicotinaldehído
Figure imgf000010_0002
Se disolvió (6-cloro-4-metoxipiridina-3-il)metanol (6,0 g; 34,6 mmol) en acetona (100 ml); luego, se añadió IBX (12,0 g; 42,9 mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 18 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se filtró y se concentró para obtener el compuesto 6-cloro-4-metoxinicotinaldehído (4,2 g; rendimiento: 71 %). MS (ESI): m/z 172,2 [M+1]+.
Paso 4: preparación de 6-cloro-4-hidroxilnicotinaldehído
Figure imgf000010_0003
Se disolvió 6-cloro-4-metoxinicotinaldehído (4,2 g; 24,5 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml); luego, se añadió ácido clorhídrico concentrado (10 ml). La mezcla se calentó hasta 90 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró. El producto crudo se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto 6-cloro-4-hidroxilnicotinaldehído (1,5 g; rendimiento: 39 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 ppm 11,37 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 6,99 (s, 1H).
Paso 5: preparación de 7-cloro-3-(3,5-dimetoxifenil)-2H-pirano[3,2-c]piridin-2-ona
Figure imgf000010_0004
Se añadió 6-cloro-4-hidroxilnicotinaldehído (0,60 g; 3,82 mmol) a anhídrido acético (10 ml); luego, se añadieron ácido 2-(3,5-dimetoxifenil)acético (0,80 g; 4,08 mmol) y trietilamina (1,5 g; 10,7 mmol) y la mezcla se calentó hasta 110 °C durante 40 min. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se concentró. Los sólidos obtenidos se lavaron con éter de petróleo/acetato de etilo (3:1) para obtener el compuesto 7-cloro-3-(3,5-dimetoxifenil)-2H-pirano[3,2-c]piridin-2-ona (0,35 g; rendimiento: 29 %). MS (ESI): m/z 318,3 [M+1]+.
Paso 6: preparación de 7-cloro-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2H-pirano[3,2-c]piridin-2-ona
Figure imgf000011_0001
y la mezcla se enfrió hasta -30 °C; luego, se añadió SO2CI2 (1,0 g; 7,4 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 h. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCÜ3 para neutralizar la reacción y, luego, se eliminó el acetonitrilo por agitación. Tras la filtración, los sólidos se lavaron con agua y, luego, con éter de petróleo/acetato de etilo (3:1) para obtener 7-cloro-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2H-pirano[3,2-c]piridin-2-ona (0,21 g; rendimiento: 49 %). MS (ESI): m/z 386,3 [M+1]+.
Intermedio 2: preparación de 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidina
Figure imgf000011_0002
Paso 1: preparación de ácido 2-cloro-5-nitroisonicotínico
Figure imgf000011_0003
Se añadió trióxido de cromo (40,0 g; 40 mmol) a una solución de 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina (20,0 g; 11,6 mmol) en ácido sulfúrico (200 ml) a 0 °C. Tras la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h; luego, se calentó lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante la noche y, luego se vertió en agua con hielo (1 litro) y se filtró para obtener ácido 2-cloro-5-nitroisonicotínico (18 g; rendimiento: 77 %). MS (ESI): m/z 201,1 [M-1]-.
Paso 2: preparación de 2-cloro-5-nitroisonicotinato de metilo
Figure imgf000011_0004
en diclorometano (150 ml) a 0 °C. Tras la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió metanol (100 ml), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 4 h y, luego, se concentró. El producto crudo se disolvió en diclorometano (200 ml), la mezcla se lavó con una solución de bicarbonato de sodio (100 ml*2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener 2-cloro-5-nitroisonicotinato de metilo (17,2 g; rendimiento: 98 %).
Paso 3: preparación de 2-(3,5-dimetoxifenil)-5-nitroisonicotinato de metilo
Figure imgf000011_0005
Se añadieron ácido 3,5-dimetoxifenilborónico (8,47 g; 46 mmol), tetrakis(trifeniIfosfina)paladio (5 g; 4,6 mmol) y carbonato de sodio (5 g; 16 mmol) a una solución de 2-cloro-5-nitroisonicotinato de metilo (10,0 g; 46,0 mmol) en la mezcla de dioxano (200 ml) y agua (50 ml). T ras la adición, la mezcla se agitó en una atmósfera de N2 a 110 °C hasta que finalizó la reacción de los materiales de partida. La solución de reacción se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: CH2Cl2/PE 20:1) para obtener el compuesto 2-(3,5-dimetoxifenil)-5-nitroisonicotinato de metilo (6 g; rendimiento: 41 %). MS (ESI): m/z 318,9 [M+1]+.
Paso 4: preparación de 5-2-(3,5-dimetoxifenil)isonicotinato de metilo
Figure imgf000012_0001
Se añadió paladio/carbono (10 %; 500 mg) a una solución de 2-(3,5-dimetoxifenil)-5-nitroisonicotinato de metilo (6 g; 18,8 mmol) en metanol (100 ml). Luego, la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 h, se filtró y se concentró para obtener 5-amino-2-(3,5-dimetoxifenil)isonicotinato de metilo (5 g; rendimiento: 92,3 %). MS (ESI): m/z 289,3[M+1]+.
Paso 5: preparación de 6-(3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
Figure imgf000012_0002
Una mezcla de 5-amino-2-(3,5-dimetoxifenil)isonicotinato de metilo (5 g; 17,4 mmol) y urea (12 g; 200 mmol) se calentó hasta 160 °C y se agitó durante 4 h. Luego, la mezcla se vertió en agua con hielo (100 ml) y se filtró para obtener 6-(3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (6 g; rendimiento: 99 %). MS (ESI): m/z 300,3 [M+1]+.
Paso 6: preparación de 2,4-dicloro-6-(3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirim idina
Figure imgf000012_0003
Se añadió N,N-dietilanilina (3 ml) a una suspensión de 6-(3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (5,0 g; 16,7 mmol) en oxicloruro de fósforo (50 ml). Luego, la mezcla se agitó a 110 °C durante la noche. Se evaporó el disolvente, se añadió agua con hielo (200 ml) y se ajustó el pH a 7 con una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La solución acuosa se extrajo tres veces con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna [eluyente: (EA:PE = 1:5)] para obtener el compuesto 2,4-dicloro-6-(3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidina (2,5 g; rendimiento: 44,5 %). MS (ESI): m/z 336,2 [M+1]+.
Paso 7: preparación de 2-cloro-6-(3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000013_0001
Se añadió amoníaco acuoso concentrado (2 g) a una solución de 2,4-dicloro-6-(3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidina (2,5 g; 7,5 mmol) en metanol (100 ml). Luego, la mezcla se agitó a 25 °C durante 4 h. El pH se ajustó a 7 con ácido clorhídrico (1 N); luego, se eliminó el metanol en vacío y se obtuvo 2-cloro-6-(3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (2 g; rendimiento: 84 %) tras la filtración. MS (eS i): m/z 317,1 [M+1 ]+.
Paso 8: preparación de 2-cloro-6-(3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidina
Figure imgf000013_0002
Se añadió nitrito de terc-butilo (720 mg; 6,2 mmol) a una solución de 2-cloro-6-(3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (1 g; 3,1 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml). Luego, la mezcla se calentó hasta reflujo y se agitó durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró y se separó mediante cromatografía en columna [eluyente: (EA:PE = 1:5-1:2)] para obtener el compuesto 2-cloro-6-(3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin (400 mg; rendimiento: 41 %).
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 59,7(s, 1H), 9,53(s, 1H), 8,74(s, 1H), 7,4(s, 2H), 6,64(s, 1H), 3,88(S, 6H);
MS (ESI): m/z 302,0[M+1]+.
Paso 9: preparación de 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirim idina
Figure imgf000013_0003
El compuesto se preparó de acuerdo con el método de síntesis del paso 6 del intermedio 1.
Intermedio 3 e intermedio 4: preparación de 2-cloro-6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirim idina y 2-cloro-6-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidina
Figure imgf000013_0004
Se disolvió 2-cloro-6-(3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidina (120 mg; 0,4 mmol) en acetonitrilo anhidro (20 ml); luego, se enfrió la mezcla a 0 °C en un baño de agua con hielo. Se añadió 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis(tetrafluoroborato) (selectflúor, 283 mg; 0,8 mmol) gota a gota. Tras la adición, la solución de reacción se calentó hasta alcanzar la temperatura ambiente durante 6 h. La reacción se completó y se comprobó mediante TLc. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHcO3 para neutralizar la reacción y, luego, se eliminó la mayor parte del acetonitrilo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA = 10/11, ajustada mediante la adición de DCM al 10 %) para obtener 2-cloro-6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidina (20 mg; rendimiento: 15 %), MS m/z (ESI): 338 [M+H]+. Al mismo tiempo, se obtuvo 2-cloro-6-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidina (70 mg; rendimiento: 55 %), MS m/z (ESI): 320 [M+H]+.
Los intermedios 5-10 se prepararon de acuerdo con el método de síntesis del intermedio 2.
Figure imgf000014_0002
Intermedio 11: preparación de 7-cloro-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirano[4,3-c]piridin-1-ona
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Se disolvió ácido 5-bromo-2-cloroisonicotínico (30,0 g; 12,6 mmol) en metanol (300 ml); luego, se añadió SOCI2 (18,0 g; 15 mmol) y la mezcla se calentó hasta 75 °C durante 8 h. La reacción se completó y se comprobó mediante LCMS. La mezcla se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se concentró mediante presión reducida y, luego, se añadió EtOAc (300 ml) al residuo. La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener 5-bromo-2-cloroisonicotinato de metilo (32,0 g; rendimiento: 99 %). MS (ESI): m/z 251,9 [M+1]+.
Paso 2: preparación de 2-cloro-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)isonicotinato de metilo
Figure imgf000015_0002
Se disolvió 5-bromo-2-cloroisonicotinato de metilo (30 g; 120 mmol) en 1,4-dioxano (300 ml) y se añadieron 3,5-dimetoxifenilacetileno (20,4 g; 120 mmol), CuI (2,28 g; 12 mmol), Pd(dppf)Cl2 (4,2 g; 6 mmol) y Et3N (12,0 g; 120 mmol), y la mezcla se calentó hasta 60 °C en una atmósfera de N2 durante 6 h. La reacción se completó, y la mezcla se filtró y se concentró. El producto crudo se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM: PE = 20:1) para obtener el compuesto 2-cloro-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)isonicotinato de metilo (22 g; rendimiento: 55 %). MS (ESI): m/z 332,1 [M+1]+.
Paso 3: preparación de 7-cloro-3-(3,5-dimetoxifenil)-1H-pirano[4,3-c]piridin-1-ona
Figure imgf000015_0003
calentó hasta 80 °C durante 8 h. La reacción se completó y se comprobó mediante LCMS. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (1000 ml) y, luego, se filtró para obtener el compuesto sólido 7-cloro-3-(3,5-dimetoxifenil)-1 H-pirano[4,3-c]piridin-1-ona (15,0 g; rendimiento: 75 %). MS (ESI): m/z 318,2 [M+1]+.
Paso 4: preparación de 7-cloro-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1H-pirano[4,3-c]piridin-1-ona
Figure imgf000015_0004
Intermedio 12: preparación de 7-cloro-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2-metil-2,6-naftiridin-1(2H)-ona
Figure imgf000016_0001
añadió amoníaco acuoso concentrado (150 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante 48 h. La reacción se completó y se comprobó mediante LCMS y, luego, se filtró para obtener el compuesto sólido 7-cloro-3-(3,5-dimetoxifenil)-2,6-naftiridin-1(2H)-ona (7,5 g; rendimiento: 50,5 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 11,7 (m, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,61 (s,1H), 3,86 (s, 6H).
MS (ESI): m /z 317,2 [M+1]+.
Paso 2: preparación de 7-cloro-3-(3,5-dimetoxifenil)-2-metil-2,6-naftiridin-1(2H)-ona
Figure imgf000016_0002
(758 mg; 18,95 mmol) en un baño de agua con hielo. La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min; luego, se añadió MeI (8,967 g; 63,151 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Una vez completada la reacción, se detuvo con agua. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas se combinaron y lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se concentraron y se separaron mediante cromatografía en columna (eluyente: PE/EtOAc = 2:1) para obtener el compuesto 7-cloro-3-(3,5-dimetoxifenil)-2-metil-2,6-naftiridin-1(2H)-ona (1,35 g; rendimiento: 65 %).
MS m/z (ESI): 331,0 [M+H]+.
Paso 3: preparación de 7-cloro-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2-metil-2,6-naftiridin-1(2H)-ona
Figure imgf000016_0003
Los intermedios 13-19 se prepararon de acuerdo con el método de síntesis del intermedio 12.
Figure imgf000017_0001
Intermedio 20: preparación de 6-cloro-2-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona
Figure imgf000018_0001
durante 4 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en THF anhidro (20 ml) y, luego, la mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo, y se añadió amoníaco acuoso concentrado (100 ml). La reacción se completó, y la mezcla se extrajo cinco veces con CH2Cl2 (100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto 5-amino-2-cloroisonicotinamida (3,5 g; rendimiento: 88 %).
Paso 2: preparación de 6-cloro-2-(3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona
Figure imgf000018_0002
Se disolvieron 5-amino-2-cloroisonicotinamida (3,5 g; 20,4 mmol) y 3,5-dimetoxibenzaldehído (3,7 g; 22,3 mmol) en EtOH (50 ml); luego, se añadió HOAc (10 ml) y la mezcla se calentó hasta 80 °C durante 2 días. El líquido de reacción se concentró, el residuo se disolvió en la mezcla de CH2Cl2 (100 ml) y THF (100 ml). Luego, se añadió MnO2 (17,0 g; 87,0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La reacción se completó, la mezcla se filtró y se concentró. El residuo se añadió a EtOAc (100 ml), se agitó y se filtró para obtener el compuesto 6-cloro-2-(3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona (4,0 g; rendimiento: 63 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 12,78 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 3,84 (s, 6H).
Paso 3: preparación de 6-cloro-2-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona
Figure imgf000018_0003
Se disolvió 6-cloro-2-(3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona (1,0 g; 3,2 mmol) en CH3CN (50 ml); luego, se enfrió la mezcla hasta alcanzar -20 °C, se añadió SO2Cl2 (0,85 g; 6,3 mmol) y la mezcla se hizo reaccionar a esta temperatura durante 3 h. Una vez completada la reacción, se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 para neutralizar la reacción y la mezcla se filtró para obtener el compuesto 6-cloro-2-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona (1,1 g; 92 %). MS (ESI): m/z 386 [M+H]+.
Intermedio 21: preparación de 6-cloro-2-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-3-metilpirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona
Figure imgf000019_0001
1,68 mmol) en DMF
(20 ml); luego, la mezcla se enfrió hasta 0 °C en un baño de agua con hielo, se añadió NaH (134 mg; 3,36 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se completó y se añadió agua (50 ml) para neutralizar la reacción. La mezcla se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener el compuesto 6-cloro-2-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-3-metilpirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona (0,65 g; rendimiento: 96 %). MS m/z (ESI): 400 [M+H]+.
Intermedio 22: preparación de 7-cloro-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona
Figure imgf000019_0002
Paso 1: preparación de 6-cloro-4-((2,2,2-trifluoroetil)amino)nicotinato de etilo
Figure imgf000019_0003
Se disolvieron 4,6-dicloronicotinato de etilo (4,0 g; 18,18 mmol) y trifluoroetilamina (2,7 g; 27,27 mmol) en DMSO (50 ml), luego, se añadió Et3N (5,5 g; 54,55 mmol), la mezcla se calentó hasta 120 °C durante 12 h. La reacción se completó, la mezcla se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se añadió agua (200 ml) y, luego, la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA = 3:1) para obtener el compuesto 6-cloro-4-((2,2,2-trifluoroetil)amino)nicotinato de etilo (1,5 g; rendimiento: 29,1 %). MS (ESI): m/z 283,0 [M+1]+.
Paso 2: preparación de (6-cloro-4-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)metanol
Figure imgf000019_0004
Se disolvió 6-cloro-4-((2,2,2-trifluoroetil)amino)nicotinato de etilo (1,5 g; 5,32 mmol) en THF seco (30 ml) y, luego, se enfrió la mezcla en un baño de agua con hielo. Se añadió LiAlH4 (0,39 g; 10,64 mmol) lentamente, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. La reacción se completó y se añadió Na2SO410H2O para neutralizar la reacción. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró para obtener el compuesto (6-cloro-4-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)metanol (1,1 g; rendimiento: 86 %).
Paso 3: preparación de 6-cloro-4-((2,2,2-trifluoroetil)amino)nicotinaldehído
Figure imgf000019_0005
Se disolvió (6-cloro-4-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)metanol (1,1 g; 4,58 mmol) en la mezcla de CH2CI2 y THF (30 ml/10 ml); luego, se añadió MnO2 (4,78 g; 54,9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se completó y se filtró, y el filtrado se concentró para obtener el producto crudo 6-cloro-4-((2,2,2-trifluoroetil)amino)nicotinaldehído (0,86 g; rendimiento: 79 %).
Paso 4: preparación de 7-cloro-3-(3,5-dimetoxifenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona
Figure imgf000020_0001
Se disolvió 6-cloro-4-((2,2,2-trifluoroetil)amino)nicotinaldehído (0,86 g; 3,61 mmol) en DMF (20 ml); luego, se añadieron 3,5-dimetoxifenilacetato de metilo (760 mg; 3,61 mmol) y K2CO3 (1,5 g; 10,84 mmol) y la mezcla se calentó hasta 110 °C durante 3 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA = 10:1) para obtener 7-cloro-3-(3,5-dimetoxifenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (960 mg; rendimiento: 67 %). MS (ESI): m/z 399,0 [M+1]+.
Paso 5: preparación de 7-cloro-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona
Figure imgf000020_0002
El compuesto se preparó de acuerdo con el método de síntesis del paso 6 del intermedio 1.
Los intermedios 23-25 se prepararon de acuerdo con el método de síntesis del intermedio 22.
Figure imgf000020_0003
Intermedio 26: preparación de 3-cloro-7-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2,6-naftiridina
Figure imgf000021_0001
Se disolvió diisopropilamina (8,95 g, 88 mmol) en THF seco (100 ml) en una atmósfera de N2 , luego se enfrió la mezcla hasta alcanzar -78 °C. Se añadió N-butillitio (50 ml; 78 mmol) gota a gota y, luego, la mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min. La mezcla se enfrió hasta alcanzar -78 °C y, luego, se añadió 2-cloro-5-bromopiridina (10,0 g; 52 mmol) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h; luego, se añadió DMF seco (11,4 g; 0,16 mol) gota a gota y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 h más. Se añadió una solución de cloruro de amonio para neutralizar la reacción y la mezcla se diluyó con EtOAc (300 ml), se lavó tres veces con agua (50 ml), se lavó con salmuera saturada (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: PE/EtOAc 9:1) para obtener el compuesto 5-bromo-2-cloroisonicotinaldehído (7,0 g; rendimiento: 61 %).
RMN-1H (400 MHz, CDCla): 510,3 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,73 (s, 1H).
MS m/z (ESI): 252,0; 254,0; 256,0 [M+MeOH+H]+.
Paso 2: preparación de 2-cloro-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)isonicotinaldehído
Figure imgf000021_0002
Se añadieron 5-bromo-2-cloroisonicotinaldehído (2,5 g; 11,3 mmol), 1-etinil-3,5-dimetoxibenceno (1,93 g; 11,9 mmol), DIPEA (3,66 g; 28,4 mmol), CuI (108 mg; 0,6 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (398 mg; 0,6 mmol) a 1,4-dioxano (50 ml) en una atmósfera de N2 , la mezcla se calentó hasta 50 °C durante 1 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con EtOAc (300 ml), se realizaron lavados sucesivos con agua (50 ml x 3) y salmuera saturada (100 ml), se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: PE/EtOAc 9:1) para obtener el compuesto 2-cloro-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)isonicotinaldehído (3,0 g; rendimiento: 75 %). MS m/z (ESI): 302,2; 304,2 [M+H]+.
Paso 3: preparación de 2-cloro-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)isonicotinaldehidoxima
Figure imgf000021_0003
clorhidrato de hidroxilamina (207 mg; 3,0 mmol) en la mezcla de etanol y 1,2-dicloroetano (20 ml/11,2 ml) en una atmósfera de N2 , la mezcla se calentó hasta 50 °C durante 50 min. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó sucesivamente con agua (50 ml x 2) y salmuera saturada (80 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 2-cloro-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)isonicotinaldehidoxima (612 mg; rendimiento: 100 %).
Paso 4: preparación de 7-cloro-3-(3,5-dimetoxifenil)-2,6-naftiridin-2-óxido
Figure imgf000022_0001
1,9 mmol) y AgNÜ3 (66 mg; 0,38 mmol) a cloroformo (20 ml), la mezcla se calentó hasta 60 °C durante 1 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: CH2Cl2/MeOH 35:1) para obtener el compuesto 7-cloro-3-(3,5-dimetoxifenil)-2,6-naftiridin-2-óxido (580 mg; rendimiento: 95 %).
MS m/z (ESI): 317,2; 319,2 [M+H]+.
Paso 5: preparación de 3-cloro-7-(3,5-dimetoxifenil)-2,6-naftiridina
Figure imgf000022_0002
baño de agua con hielo; luego, se añadió tricloruro de fósforo (0,7 ml; 1,4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se completó, la mezcla se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml), DCM (80 ml), salmuera saturada (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: CH2Cl2/MeOH 50:1) para obtener el compuesto 3-cloro-7-(3,5-dimetoxifenil)-2,6-naftiridina (60 mg, rendimiento: 32 %). MS m/z (ESI): 301,2; 303,2 [M+H]+. Paso 6: preparación de 3-cloro-7-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2,6-naftiridina
Figure imgf000022_0003
Figure imgf000022_0004
Figure imgf000023_0003
Intermedio 33: preparación de 7-cloro-N-(ciclopropilmetil)-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2,6-naftiridin-1-amina
Figure imgf000023_0001
Paso 1: preparación de 7-cloro-1-((ciclopropilmetil)amino)-3-(3,5-dimetoxifenil)-2,6-naftiridina 2-óxido
Figure imgf000023_0002
Se disolvió 2-óxido de 7-cloro-3-(3,5-dimetoxifenil)-2,6-naftiridina (4,0 g; 12,6 mmol) en tolueno (80 ml), se añadieron ciclopropilmetilamina (7,19 g; 0,1 mol) y CuI (241 mg; 1,26 mmol) sucesivamente, la mezcla se calentó hasta 50 °C durante la noche en una atmósfera de oxígeno. Una vez completada la reacción, el líquido de reacción se filtró y se concentró. El residuo se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: diclorometano/metanol 25:1) para obtener el compuesto 7-cloro-1-((ciclopropilmetil)amino)-3-(3,5-dimetoxifenil)-2,6-naftiridin-2-óxido (2,8 g; 57 %).
MS m/z (ESI): 386,4 [M+H]+.
Paso 2: preparación de 7-cloro-N-(ciclopropilmetil)-3-(3,5-dimetoxifenil)-2,6-naftiridin-1-amina
Figure imgf000024_0001
Se disolvió 7-cloro-1-((ciclopropilmetil)amino)-3-(3,5-dimetoxifenil)-2,6-naftiridin-2-óxido (2,8 g; 5,1 mmol) en diclorometano (40 ml); se añadió PCl3 (3 ml; 6,1 mmol) gota a gota en un baño de agua con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml) y, luego, la mezcla se extrajo con diclorometano (100 ml x 3); las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron y se separaron mediante cromatografía en columna (eluyente: diclorometano/metanol 50:1) para obtener el compuesto 7-cloro-N-(ciclopropilmetil)-3-(3,5-dimetoxifenil)-2,6-naftiridin-1-amina (570 mg; rendimiento: 21 %).
MS m/z (ESI): 370,4 [M+H]+.
Paso 3: preparación de 7-cloro-N-(ciclopropilmetil)-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2,6-naftiridin-1-amina
Figure imgf000024_0002
Se añadió 7-cloro-N-(ciclopropilmetil)-3-(3,5-dimetoxifenil)-2,6-naftiridin-1-amina (550 mg; 0,27 mmol) a acetonitrilo (20 ml); luego, se añadió cloruro de sulfonilo (73 mg; 0,54 mmol) gota a gota a -30 °C y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 h. Se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (30 ml) y, luego, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se concentraron y se separaron mediante cromatografía en columna (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 10:1) para obtener el compuesto 7-cloro-N-(ciclopropilmetil)-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2,6-naftiridin-1-amina (337 mg; rendimiento: 52 %).
MS m/z (ESI+APCI): 438,2/440,2 [M+H]+.
Los intermedios 34-131 se prepararon de acuerdo con el método de síntesis del intermedio 33.
Figure imgf000024_0003
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Intermedio 132: preparación de 6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-8-metoxi-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina
Figure imgf000038_0001
Paso 1: preparación de 5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-2-(metiltio)pirim idin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000038_0002
10,0 mmol) y 1 -etinil-3,5dimetoxibenceno (1622 mg; 10,0 mmol) en THF seco (50 ml). El gas se intercambió con N2 , se añadieron Et3N (2,8 ml; 20,0 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (702 mg; 1,0 mmol), PPh3 (525 mg; 2,0 mmol) y CuI (190 mg; 1,0 mmol) sucesivamente en una atmósfera de N2 ; la mezcla se calentó hasta 90 °C y se agitó durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se le añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml), se extrajo dos veces con EtOAc (100 ml), la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA 4:1) para obtener el compuesto 5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxilato de metilo (2,5 g; rendimiento: 73 %). MS m/z (ESI): 345,2 [M+H]+.
Paso 2: preparación de ácido 5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxílico
Figure imgf000039_0001
Se disolvió 5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxilato de metilo (600 mg; 1,742 mmol) en metanol (15 ml) y, luego, se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio monohidrato (366 mg; 8,711 mmol) en agua (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se completó. El disolvente orgánico se evaporó mediante presión reducida, se añadió EtOAc (30 ml) al residuo y el pH se ajustó con una solución de ácido clorhídrico 1 N hasta 3-4. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto ácido 5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxílico (584 mg; rendimiento cuantitativo). MS m/z (ESI): 331,2 [M+H]+.
Paso 3: preparación de 6-(3,5-dimetoxifenil)-2-(metiltio)-8H-pirano[3,4-d]pirimidin-8-ona
Figure imgf000039_0002
(25 ml) y se añadió AgNO3 (180 mg; 1,059 mmol) a la suspensión. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se precipitó un sólido verde, se filtró para obtener 6-(3,5-dimetoxifenil)-2-(metiltio)-8H-pirano[3,4-d]pirimidin-8-ona (600 mg; el producto crudo). Ms m/z (ESI): 331,2 [M+H]+.
Paso 4: preparación de 6-(3,5-dimetoxifenil)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona
Figure imgf000039_0003
glacial (50 ml); luego, se añadió acetato de amonio (2,1 g; 27,243 mmol) y la mezcla se calentó hasta 115 °C durante 16 h. La reacción se completó, la mezcla se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se vertió lentamente en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: CH2CL/MeOH 0-6 %) para obtener el compuesto 6-(3,5-dimetoxifenil)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona (298 mg; rendimiento en dos pasos: 50 %). MS m/z (ESI): 330,2 [M+H]+.
Paso 5: preparación de 6-(3,5-dimetoxifenil)-8-metoxi-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina
Figure imgf000040_0001
de plata (109 mg; 0,395 mmol) en tolueno (3 ml) y, luego, se añadió yoduro de metilo (431 mg; 3,036 mmol). La mezcla se calentó hasta 100 °C en un tubo sellado durante 3 h. La reacción se completó, la mezcla se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se diluyó con EtOA y se filtró para eliminar la sal. El filtrado se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: PE/EtOAc 10-80 %) para obtener el compuesto 6-(3,5-dimetoxifenil)-8-metoxi-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (47 mg; rendimiento: 45 %). MS m/z (ESI): 344,3 [M+H]+.
Paso 6: preparación de 6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-8-metoxi-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina
Figure imgf000040_0002
El compuesto se preparó de acuerdo con el método de síntesis del intermedio 1.
Los intermedios 133-134 se prepararon de acuerdo con el método de síntesis del ejemplo 132.
Figure imgf000040_0004
Intermedio 135: preparación de 6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-N-(2-metoxietil)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirim idin-8-amina
Figure imgf000040_0003
Figure imgf000041_0001
diisopropiletilamina (78 mg; 0,610 mmol) a acetonitrilo (2 ml); luego, se añadió POCÍ3 (0,8 ml), y la mezcla se calentó hasta 90 °C y se agitó durante la noche. El disolvente se eliminó mediante presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: PE/EtOAc 0-40 %) para obtener el compuesto 8-cloro-6-(3,5-dimetoxifenil)-2-(metiltio)pirido[3,4-djpirimidina (6 mg; rendimiento: 28 %). MS m/z (ESI): 348,2 [M+H]+.
Paso 2: preparación de 6-(3,5-dimetoxifenil)-N-(2-metoxietil)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina
Figure imgf000041_0002
(6 mg; 0,017 mmol) y N,N-
diisopropiletilamina (6,5 mg; 0,052 mmol) en acetonitrilo (1,5 ml); luego, se añadió 2-metoxietil-1-amina (4 mg; 0,052 mmol), y la mezcla se calentó hasta 90 °C y se agitó durante la noche. La reacción se completó, la mezcla se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (5 ml), se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: PE/EtOAc 0-50 %) para obtener el compuesto 6-(3,5-dimetoxifenil)-N-(2-metoxietil)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (4 mg; rendimiento: 61 %). MS m/z (ESI): 387,4 [M+H]+.
Paso 3: preparación de 6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-N-(2-metoxietil)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina
Figure imgf000041_0003
Intermedio 139: preparación de 4-(6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)morfolina
Figure imgf000041_0004
Paso 1: preparación de 2,4-difluoro-3-yodo-1,5-dimetoxibenceno
Figure imgf000042_0001
Se añadió 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (27,0 g; 143 mmol) a una solución de ácido clorhídrico 6,0 M (240 ml) y se añadió una solución acuosa de NaNO2 , lentamente, gota a gota (10,35 g; 150 mmol; 30 ml de agua) en un baño de agua con hielo para enfriarla en 25 min. Tras la adición, la mezcla se hizo reaccionar durante otros 15 min para obtener una suspensión de color rojo anaranjado y, luego, se añadió a una solución acuosa de KI (94,9 g; 570 mmol; 150 ml de agua), la mezcla se calentó hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 30 min para precipitar un sólido. La mezcla se filtró y se lavó con agua para obtener un producto crudo. Se añadió MeOH (60 ml) al producto crudo; luego, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se filtró y se secó para obtener 2,4-difluoro-3-yodo-1,5-dimetoxibenceno (29,3 g; rendimiento: 68 %).
Paso 2: preparación de (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilacetilen)trimetilsilano
Figure imgf000042_0002
Se añadieron 2,4-difluoro-3-yodo-1,5-dimetoxibenceno (25,8 g; 86,0 mmol), trimetilsililacetileno (36,5 ml; 258 mmol), CuI (817 mg; 4,3 mmol) y trietilamina (35,8 ml; 258 mmol) a DMF (250 ml) en una atmósfera de N2 ; luego, se añadió Pd(PPha)2Cl2 (3,15 g; 4,3 mmol) y la mezcla se calentó hasta 50 °C durante 2 h. La reacción se completó, se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl para neutralizar la reacción, la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano, y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener un producto crudo (27,0 g) que se usó directamente en el siguiente paso.
Paso 3: preparación de 3-etinil-2,4-difluoro-1,5-dimetoxibenceno
Figure imgf000042_0003
Se añadió (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenilacetilen)trimetilsilano (27,0 g; un producto crudo) a la mezcla de THF y MeOH (200/200 ml); luego, se añadió una solución acuosa de NaOH (8,6 ml; 8,6 mmol; 1,0 N) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La reacción se completó, se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl para neutralizar la reacción y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano, y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. Se añadió MeOH (50 ml) al producto crudo y, luego, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se filtró para obtener el producto objetivo (15,0 g, rendimiento en dos pasos: 88 %).
Paso 4: preparación de 5-((2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)etinil)-2-(metiltio)pirim idin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000042_0004
Se disolvieron 3-etinil-2,4-difluoro-1,5-dimetoxibenceno (10,0 g; 50,5 mmol) y 5-bromo-2-metiltio-pirimidin-4-carboxilato de metilo (13,0 g; 49,5 mmol) en DMF (100 ml); luego, se añadieron CuI (479 mg; 2,52 mmol), Pd(PPh3)4 (2,91 g; 2,52 mmol) y Et3N (35,0 ml; 252,5 mmol); la mezcla se calentó hasta 100 °C durante 1,5 h en una atmósfera de N2. La reacción se completó, la mezcla se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl para neutralizar la reacción; luego, la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano, y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener un producto crudo y, luego, el producto crudo se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA:DCM = 10:2:1) para obtener el producto objetivo (15,4 g; rendimiento: 82 %). RMN-1H (400 MHz, CDCh) 5 8,82 (s, 1H), 6,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 2,63 (s, 3H).
Paso 5: preparación de ácido 5-((2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)etinil)-2-(metiltio)pirim idin-4-carboxílico
Figure imgf000043_0001
THF (300 ml); luego, se añadió LÍOH/H2O (236,8 ml; 236,8 mmol; 1 M) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se completó, la mezcla se concentró para eliminar el THF, luego se ajustó el pH hasta 3 con ácido clorhídrico diluido para precipitar un sólido. La mezcla se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener el producto objetivo (28,5 g; rendimiento: 99 %).
Paso 6: preparación de 6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-(metiltio)-8H-pirano[3,4-d]pirimidin-8-ona
Figure imgf000043_0002
Se disolvió ácido 5-((2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)etinil)-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxílico (2,5 g; 6,83 mmol) en DCE (50 ml); luego, se añadió TFA (0,5 ml) y la mezcla se calentó hasta reflujo durante la noche. La reacción se completó, la mezcla se concentró, se añadió MeOH (50 ml); luego, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con MeOH (10 ml) para obtener el producto objetivo (2,0 g; rendimiento: 80 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 59,23 (s, 1H), 7,22 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 3,93 (s, 6H), 2,63 (s, 3H).
Paso 7: preparación de 6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona
Figure imgf000043_0003
Paso 8: preparación de 8-cloro-6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirim idina
Figure imgf000043_0004
Se disolvió 6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona (1 g; 2,74 mmol) en DCE (80 ml) y la mezcla se calentó hasta 90 °C; luego, se añadió dicloruro fenilfosfónico (3,0 ml; 21,92 mmol) y la mezcla se calentó y agitó durante 16 h y, luego, se enfrió. El pH se ajustó a un valor neutral en un baño de hielo. La mezcla se extrajo con DCM y, luego, se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH/DCM 1/20) para obtener el compuesto 8-cloro-6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (930 mg; rendimiento: 88 %). MS m/z (ESI): 384 [M+H]+.
Paso 9: preparación de N-(ciclopropilmetil)-6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirim idin-8-amina
Figure imgf000044_0001
El compuesto se preparó de acuerdo con el método de síntesis del paso 2 del intermedio 135.
Los intermedios 136-330 se prepararon de acuerdo con el método de síntesis del intermedio 135 o 139.
Figure imgf000044_0002
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Figure imgf000072_0004
Intermedio 331: preparación de 8-ciclopropil-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirim idina
Figure imgf000072_0001
-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina
Figure imgf000072_0002
y, luego, la mezcla se enfrió hasta -30 °C. Se disolvió SO2CI2 (0,35 ml; 4,31 mmol) en diclorometano (30 ml) y se añadió lentamente, gota a gota, al líquido de reacción anterior con agitación. Tras la adición, la mezcla se agitó durante otras 0,5 h. La reacción se completó y, luego, se detuvo con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml). La mezcla se extrajo, se lavó con agua y, luego, con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna para obtener 8-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (620 mg; 88 %). MS m/z (ESI): 416,2 [M+H]+.
Paso 2: preparación de 8-ciclopropil-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirim idina
Figure imgf000072_0003
Se añadieron 8-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (83 mg; 0,20 mmol), ácido ciclopropilborónico (26 mg; 0,30 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg; 0,02 mmol), PCy3 (11 mg; 0,04 mmol) y K3 PO4 (127 mg; 0,60 mmol) a la mezcla de tolueno y agua (6:1; 5 ml); la mezcla se calentó hasta 100 °C y se agitó durante la noche. La reacción se completó; luego, la mezcla se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna para obtener 8-ciclopropil-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (60 mg; 71 %). MS m/z (ESI): 422,2 [M+H]+.
Los intermedios 332-364 se prepararon de acuerdo con el método de síntesis del intermedio 331.
Figure imgf000072_0005
Figure imgf000073_0001
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Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Intermedio 365: preparación de clorhidrato de (3S,4S)-4-azidotetrahidro-2H-piran-3-amina
Figure imgf000078_0001
Paso 1: preparación de ((3S,4S)-4-hidroxiltetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000078_0002
Se disolvió (3R,4R)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ol (5,00 g, 42,7 mmol) en MeOH (100 ml) y, luego, se añadieron Et3N (4,75 g; 47,0 mmol) y Boc2O (10,25 g; 47,0 mmol) sucesivamente; la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se completó y se comprobó mediante LCMS. La mezcla se concentró para eliminar el metanol y el producto crudo se lavó con éter de petróleo (100 ml) y, luego, se filtró para obtener ((3S,4S)-4-hidroxiltetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato de terc-butilo (8,50 g; rendimiento: 92 %).
RMN-1H (400 MHz, CDCla): 8 ppm 4,68 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,61 (s, 9H).
Paso 2: preparación de metanosulfonato de (3R,4R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-il
Figure imgf000078_0003
Se disolvió ((3S,4S)-4-hidroxiltetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato de terc-butilo (8,5 g; 39,2 mmol) en CH2Cl2 (100 ml); la mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo y, luego, se añadieron Et3N (4,30 g; 43,0 mmol) y MsCl (4,98 g; 43,0 mmol) sucesivamente; la mezcla se agitó a 0 °C durante 6 h. La reacción se completó, la mezcla se lavó con agua (20 ml) y, luego, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener metanosulfonato de (3R,4R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-il (10,2 g; rendimiento: 88 %).
RMN-1H (400 MHz, CDCla): 8 ppm 4,90 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).
Paso 3: preparación de ((3S,4S)-4-azidotetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000078_0004
Se disolvió (3R,4R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-ilmetanosulfonato (10,2 g; 34,6 mmol) en DMF seco (100 ml), NaOAc (9,38 g; 69,0 mmol) y N aN (4,49 g; 69,0 mmol) y la mezcla se calentó hasta 90 °C durante la noche. La reacción se completó; luego, la solución de reacción se vertió en agua (200 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc (50 ml); las fases orgánicas se combinaron, se lavaron dos veces con una solución acuosa de LiCl (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto ((3S,4S)-4-azidotetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato de terc-butilo (6,8 g; rendimiento: 81 %).
RMN-1H (400 MHz, CDCh): 8 ppm 4,85 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
Paso 4: preparación de clorhidrato de (3S,4S)-4-azidotetrahidro-2H-piran-3-amina
Figure imgf000078_0005
Se añadió ((3S,4S)-4-azidotetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato de terc-butilo (6,8 g; 28,0 mmol) a la mezcla de HCl y EtOAc (100 ml); la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. La reacción se completó y se comprobó mediante LCMS. La mezcla se concentró para obtener el compuesto clorhidrato de (3S,4S)-4-azidotetrahidro-2H-piran-3-amina (4,0 g; rendimiento: 80 %).
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 8,47 (m, 3H), 4,36 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,63 (m, 3H), 2,0 (m, 2H).
Intermedio 366: preparación de clorhidrato de (3S,4R)-4-azidotetrahidrofuran-3-amina
Figure imgf000079_0001
Los intermedios 366 se prepararon de acuerdo con el método de síntesis del intermedio 365 a partir de (3S,4R)-4-aminotetrahidrofuran-3-ol.
Intermedio 367: preparación de ((3R,4S)-4-aminotetrahidrofuran-3-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000079_0002
Paso 1: preparación de ((3S,4R)-4-hidroxiltetrahidrofuran-3-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000079_0003
Se disolvió (3R,4S)-4-aminotetrahidrofuran-3-ol (5,00 g; 48,487 mmol) en metanol (100 ml); luego, se añadió trietilamina (12,24 g; 121,2 mmol) y la mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo; luego, se añadió Boc2O (11,64 g; 53,34 mmol). Tras la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se completó y la fase orgánica se concentró para eliminar la mayoría del disolvente. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se agitó para precipitar una gran cantidad de sólidos blancos. La mezcla se filtró y se lavó con agua para obtener el compuesto ((3S,4R)-4-hidroxiltetrahidrofuran-3-il)carbamato de terc-butilo (8,00 g, rendimiento: 81 %).
RMN-1H (400 MHz, cloroformo-d) 54,72 (s, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,08-4,02 (m, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
Paso 2: preparación de ((3R,4S)-4-(1,3-dicarbonilisoindolin-2-il)tetrahidrofuran-3-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000079_0004
Se disolvieron ((3S,4R)-4-hidroxiltetrahidrofuran-3-il)carbamato de terc-butilo (200 mg; 0,984 mmol), trifenilfosfina (620 mg; 2,364 mmol) e isoindolina-1,3-diona (173 mg; 1,181 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml); la mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo y, luego, se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (717 mg; 3,546 mmol) lentamente, gota a gota. Tras la adición, la mezcla se agitó en un baño de agua con hielo durante 1 h. El líquido de reacción se concentró directamente y se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: PE/EA 15-30 %) para obtener un producto crudo: el compuesto de ((3R,4S)-4-(1,3-dicarbonilisoindolin-2-il)tetrahidrofuran-3-il)carbamato de terc-butilo (950 mg).
RMN-1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,87 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 4,84 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 4,21 -4,15 (m, 1H), 4,09 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,85 (m, J = 9,2; 6,4 Hz, 1H), 1,11 (s, 9H).
MS m/z (ESI): 559,5 [M+H]+.
Paso 3: preparación de ((3R,4S)-4-aminotetrahidrofuran-3-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000080_0001
terc-butilo (950 mg; 21 %;
0,600 mmol) en etanol (6 ml); luego, se añadió hidrato de hidrazina (45 mg; 0,900 mmol); la mezcla se calentó hasta 75 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se completó; luego, la mezcla se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: DCM/MeOH 0-5 %) para obtener el compuesto ((3R,4S)-4-aminotetrahidrofuran-3-il)carbamato de terc-butilo (120 mg; rendimiento en dos pasos: 60 %).
RMN-1H (400 MHz, cloroformo-d) 55,24 (s, 1H), 4,11 (s, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,63-3,52 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).
Los intermedios 368-375 se prepararon de acuerdo con el método de síntesis del intermedio 367.
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000081_0003
Preparación de ejemplos específicos
Ejemplo 1: preparación de N-(2-((7-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-6-metil-5-oxo-5,6-dihidro-2,6-naftiridin-3-ilo)amino)-3-metilfenil)acrilamida
Figure imgf000081_0001
Paso 1: preparación de 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2-metil-7-((2-metil-6-nitrofenil)amino)-2,6-naftiridin-1(2H)-ona
Figure imgf000081_0002
Se disolvió 7-cloro-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2-metil-2,6-naftiridin-1(2H)-ona (150 mg; 0,375 mmol) en 1,4­ dioxano (20 ml) y, luego, se añadieron 2-metil-6-nitroanilina (114 mg; 0,751 mmol), carbonato de cesio (367 mg; 1,126 mmol), BrettPhos (161 mg; 0,3 mmol) y Pd2(dba)3 (172 mg; 0,188 mmol). El gas se intercambió con N2 y la mezcla se calentó hasta 120 °C durante 2 h. La reacción se completó, y la mezcla se concentró y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: PE/EtOAc = 2:1) para obtener el compuesto 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2-metil-7-((2-metil-6-nitrofenil)amino)-2,6-naftiridin-1 (2H)-ona (40 mg; rendimiento: 21 %). MS m/z (ESI): 516 [M+H]+.
Paso 2: preparación de 7-((2-amino-6-metilfenil)amino)-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2-metil-2,6-naftiridin-1(2H)-ona
Figure imgf000082_0001
Se disolvió 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2-metil-7-((2-metil-6-nitrofenil)amino)-2,6-naftiridin-1(2H)-ona (40 mg; 0,078 mmol) en 10 ml de metanol y, luego, se añadieron 10 mg de Pd-C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de H2 durante 30 min. La reacción se completó, y la mezcla se concentró y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: CH2Ch/MeOH = 10:1) para obtener el compuesto 7-((2-amino-6-metilfenil)amino)-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2-metil-2,6-naftiridin-1(2H)-ona (9,5 mg; rendimiento: 25 %). MS m/z (ESI): 486,4 [M+H]+.
Paso 3: preparación de N-(2-((7-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-6-metil-5-oxo-5,6-dihidro-2,6-naftiridin-3-il)amino)-3-metilfenil)acrilamida
Figure imgf000082_0002
Se disolvió 7-((2-amino-6-metilfenil)amino)-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2-metil-2,6-naftiridin-1(2H)-ona (9,5 mg; 0,02 mmol) en la mezcla de THF y H2O (4 ml/1 ml) y, luego, se añadió bicarbonato de sodio (9 mg; 0,104 mmol); la mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo y la solución de cloruro de acriloilo se añadió a THF (2 mg/2 ml; 0,02 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min. Una vez completada la reacción, la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto N-(2-((7-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-6-metil-5-oxo-5,6-dihidro-2,6-naftiridin-3-il)amino)-3-metilfenil)acrilamida (1 mg; rendimiento: 9 %).
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 58,60 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,10-7,05 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,52­ 6,48 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,33 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 10,2; 1,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 541,4 [M+H]+.
Los ejemplos 2-75 se prepararon de acuerdo con el método de síntesis del ejemplo 1.
Figure imgf000082_0003
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
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Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0003
Ejemplo 76: preparación de N-(3-((8-((ciclopropilmetil)amino)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)-1-metil-1H-pirazol-4-il)acrilamida
Figure imgf000094_0001
Paso 1: preparación de N-(ciclopropilmetil)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirim idin-8-amina
Figure imgf000094_0002
Se disolvió N-(ciclopropilmetil)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (210 mg; 0,465 mmol) en diclorometano (6 ml); luego, se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (200 mg; 1,163 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Una vez completada la reacción, se añadió una solución saturada de sulfito de sodio (5 ml); la mezcla se agitó durante 5 min y se extrajo con diclorometano; la fase orgánica se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio y, luego, con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: PE/EA = 2/1) para obtener el compuesto N-(ciclopropilmetil)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (186 mg; rendimiento: 82,7 %).
MS m/z (ESI): 483,4 [M+H]+.
Paso 2: preparación de N8-(ciclopropilmetil)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-N2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina
Figure imgf000095_0001
Se disolvió N-(ciclopropilmetil)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (90 mg; 0,186 mmol) en DMF seco (5 ml) y se añadió NaH (15 mg; 0,372 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Luego, se añadió 1-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-amina (32 mg; 0,223 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se detuvo con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA = 1/1) para obtener el compuesto N8-(ciclopropilmetil)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-N2-(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina (100 mg; rendimiento: 98 %). MS m/z (ESI): 545 [m H]+.
Paso 3: preparación de N2-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)-N8-(ciclopropilmetil)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirim idin-2,8-diamina
Figure imgf000095_0002
Se disolvió N8-(ciclopropilmetil)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-N2-(1 -metil-4-nitro-1 H-pirazol-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina (40 mg; 0,074 mmol) en metanol (10 ml) y, luego, se añadieron sucesivamente trietilamina (3 gotas) y Pd/C (20 mg; 10 % de contenido) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de H2 durante 45 min. La reacción se completó y la mezcla se filtró y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH) para obtener el compuesto N2-(4-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)-N8-(ciclopropilmetil)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina (30 mg; rendimiento: 80 %). m S m/z (ESI): 515 [M+H]+.
Paso 4: preparación de N-(3-((8-((ciclopropilmetil)amino)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)-1-metil-1H-pirazol-4-il)acrilamida
Figure imgf000095_0003
Se disolvió N2-(4-amino-1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-N8-(ciclopropilmetil)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina (30 mg; 0,058 mmol) en la mezcla de THF y H2O (8 ml/2 ml); luego, se añadió NaHCO3 (33 mg; 0,39 mmol) y cloruro de acetilo (7 mg; 0,078 mmol, disuelto en 1 ml de THF) gota a gota en un baño de hielo y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA = 1/1) para obtener el compuesto N-(3-((8-((ciclopropilmetil)amino)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)-1-metil-1H-pirazol-4-il)acrilamida (10 mg; rendimiento: 22 %). MS m/z (ESI): 569 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 59,03 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,38 (d, J = 16,6 Hz, 2H), 6,33-6,24 (m, 1H), 5,70 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 3,53-3,36(m, 2H), 1,19-1,10 (m, 1H), 0,55-0,41(m, 2H), 0,42-0,29 (m, 2H).
Los ejemplos 77-117 se prepararon de acuerdo con el método de síntesis del ejemplo 76.
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Ejemplo 118: preparación de (+)-N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)tetrahidrofuran-3-il)acrilamida
Figure imgf000103_0001
(+)-(3S,4R)-N3-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-
il)tetrahidrofuran-3,4-diamina
Figure imgf000103_0002
Se disolvió 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidina (40,0 mg; 0,108 mmol) y dihidrocloruro de trans-tetrahidrofuran-3,4-diamina (28,3 mg; 0,162 mmol) en acetonitrilo (2 ml) y, luego, se añadió N,N-diisopropiletilamina (70 mg; 0,543 mmol); la mezcla se calentó hasta reflujo durante 16 h. Después de enfriarse, el líquido de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se separó mediante PTLC (eluyente: CH2Cl2/MeOH = 10:1) para obtener el compuesto (3S,4R)-N3-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)tetrahidrofuran-3,4-diamina (30 mg; rendimiento: 64 %). MS m/z (ESI): 436,1 [M+H]+.
Paso 2: preparación de (+)-N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-ilo)amino)tetrahidrofuran-3-il)acrilamida
Figure imgf000103_0003
Se disolvió (+)-(3S,4R)-N3-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)tetrahidrofuran-3,4-diamina (30,0 mg; 0,069 mmol) en la mezcla de THF y H2O (1,2/0,3 ml), se añadió NaHCO3 (23,0 mg; 0,276 mmol) y la mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo; y, luego, se añadió cloruro de acriloilo (6,8 mg; 0,076 mmol). Tras la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min. El líquido de reacción se diluyó con EtOAc (5 ml), se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se separó mediante PTLC (eluyente: CH2Cl2/MeOH = 10:1) para obtener el compuesto N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)tetrahidrofuran-3-il)acrilamida (17,4 mg; rendimiento: 52 %).
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 59,21 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,45 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 17,0; 1,4 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 16,9; 10,3 Hz, 1H), 5,63 (dd, J = 10,2; 1,4 Hz, 1H), 4,94 (dd, J = 11,6; 4,9 Hz, 1H), 4,90-4,79 (m, 1H), 4,34-4,19 (m, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,90-3,79 (m, 2H). MS m/z (ESI): 490,1 [M+H]+.
Ejemplo 119: preparación de N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-il)acrilamida
Figure imgf000103_0004
Paso 1: preparación de N-((3S,4S)-4-azidotetrahidro-2H-piran-3-il)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirim idin-2-amina
Figure imgf000104_0001
Se disolvió 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidina (100 mg; 0,27 mmol) en NMP (3 ml) y se añadieron Na2CO3 (143 mg; 1,349 mmol) y clorhidrato de (3S,4S)-4-azidotetrahidro-2H-piran-3-amina (72 mg; 0,405 mmol) y la mezcla se calentó hasta 120 °C durante 2 h. La reacción se completó y la mezcla se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se añadió agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se concentraron y se separaron mediante cromatografía en columna (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 2:1) para obtener el compuesto N-((3S,4S)-4-azidotetrahidro-2H-piran-3-il)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (38 mg; rendimiento: 29 %). MS m/z (ESI): 478,4 [M+H]+.
Paso 2: preparación de (3S,4S)-N3-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirim idin-2-il)tetrahidro-2H-piran-3,4-diamina
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Se disolvió N-((3S,4S)-4-azidotetrahidro-2H-piran-3-il)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (38 mg; 0,08 mmol) en MeOH (8 ml); luego, se añadió Pd/C (10 mg) y la mezcla se agitó en una atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se completó y la mezcla se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: diclorometano/metanol 10:1) para obtener el compuesto (3S,4S)-N3-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)tetrahidro-2H-piran-3,4-diamina (12 mg; rendimiento: 33 %). Ms m/z (ESI): 451,2 [M+H]+.
Paso 3: preparación de N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-il)acrilamida
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(12 mg; 0,027 mmol) en la mezcla de THF y H2O (4 ml/1 ml); luego, se añadió NaHCO3 (12 mg; 0,141 mmol); la mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo y se añadió una solución de cloruro de acriloilo (3 mg; 0,027 mmol) en THF (2 ml) gota a gota, y la mezcla se agitó a baja temperatura durante 10 min. Una vez completada la reacción, la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron y se separaron mediante cromatografía en columna (eluyente: diclorometano/éter de petróleo 10:1) para obtener el compuesto N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-il)acrilamida (6,3 mg; rendimiento: 47 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 59,17 (s, 2H), 7,56 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,25 (dd, J = 16,9; 1,4 Hz, 1H), 6,01 (dd, J = 17,0; 10,3 Hz, 1H), 5,60 (dd, J = 10,3; 1,4 Hz, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,11-4,00 (m, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,78 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 13,4; 10,9 Hz, 1H), 2,24-2,20 (m, 2H), 2,02-1,99 (m, 2H). MS m/z (ESI): 505,4 [M+H]+.
Los ejemplos 120-420 y 752 se prepararon de acuerdo con el método de síntesis del ejemplo 118 o 119.
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Ejemplo 421: preparación de N-((3R,4S)-4-((8-((ciclopropilmetil)amino)-6-(2,6-dicloro-3,5-dim etoxifenil)pirido[3,4-d]pirim idin-2-il)amino)tetrahidrofuran-3-il)acrilam ida
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Paso 1: preparación de N-(ciclopropilmetil)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirim idin-8-amina
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Se disolvió N-(ciclopropilmetil)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (210 mg; 0,465 mmol) en diclorometano (6 ml); luego, se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (200 mg; 1,163 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Una vez completada la reacción, se añadió una solución saturada de sulfito de sodio y, luego, la mezcla se agitó durante 5 min y se extrajo con diclorometano; la fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y, luego, con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (eluyente: PE/EA = 2/1) para obtener el compuesto N-(ciclopropilmetil)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (186 mg; rendimiento: 82,7 %). Ms m/z (ESI): 483,4 [M+H]+.
Paso 2: preparación de (+)-N2-((3S,4R)-4-aminotetrahidrofuran-3-l)-N8-(ciclopropilmetil)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirim idin-2,8-diamina
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Se disolvieron N-(ciclopropilmetil)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (190 mg; 0,393 mmol) y dihidrocloruro de (3R,4S)-tetrahidrofuran-3,4-diamina (206 mg; 1,179 mmol) en acetonitrilo (6 ml); luego, se añadió N,N-diisopropiletilamina (507 mg; 3,93 mmol) y la mezcla se calentó hasta reflujo y se agitó durante 20 h. La reacción se completó y la mezcla se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente. El líquido de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se separó mediante TLC (agente para revelado: CH2Cl2/MeOH 10/1) para obtener el compuesto (+)-N2-((3S,4R)-4-aminotetrahidrofuran-3-il)-N8-(ciclopropilmetil)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina (120 mg; rendimiento: 60 %). Ms m/z (eS i): 505,4 [M+H]+.
Paso 3: preparación de (+)-N-((3R,4S)-4-((8-((ciclopropilmetil)amino)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4d]pirim idin-2-il)am ino)tetrahidrofuran-3-il)acrilam ida
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A 0 °C, se añadió cloruro de acriloilo (22,6 mg; 0,249 mmol) a la solución de (+)-N2-((3S,4R)-4-aminotetrahidrofuran-3-il)-N8-(ciclopropilmetil)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina (120 mg; 0,237 mmol) y bicarbonato de sodio (79,6 mg; 0,948 mmol) en la mezcla de tetrahidrofurano (6,4 ml) y agua (1, 6 ml). Tras la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante 5 min. El líquido de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se separó mediante TLC (eluyente: CH2Cl2/MeOH = 20/1) para obtener el compuesto (+)-N-((3R,4S)-4-((8-((ciclopropilmetil)amino)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)tetrahidrofuran-3-il)acrilamida (93 mg; rendimiento: 70 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58,89 (s, 1H), 6,80 (brs, 1H), 6 , 6 8 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,38 (brs, 1H), 6,21 (dd, J = 17,0; 1,5 Hz, 1H), 6,02 (dd, J = 17,0; 10,2 Hz, 1H), 5,56 (dd, J = 10,1; 1,5 Hz, 1H), 4,93-4,83 (m, 2H), 4,30-4,18 (m, 2H), 3,96 (s, 6 H), 3,90 (dd, J = 9,7; 3,2 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 9,2; 5,2 Hz, 1H), 3,52-3,37 (m, 2H), 0,88 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 0,57-0,48 (m, 2H), 0,36-0,26 (m, 2H). MS m/z (ESI): 559,5 [M+H]+.
Paso 4: preparación de N-((3R,4S)-4-((8-((ciclopropilmetil)amino)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirim idin-2-il)amino)tetrahidrofuran-3-il)acrilamida
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il)amino)tetrahidrofuran-3-il)acrylamida (93 mg; 0,166 mmol) mediante HPLC quiral para obtener N-((3R,4S)-4-((8-((ciclopropilmetil)amino)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)tetrahidrofuran-3-il)acrilamida (43,5 mg; valor de ee > 9 8 %; rendimiento: 46,8 %) y N-((3S,4R)-4-((8-((ciclopropilmetil)amino)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)tetrahidrofuran-3-il)acrilamida (39 mg; valor de ee >98 %; rendimiento: 41,9 %).
Ejemplo 433: preparación de N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-8-(metilamino)pirido[3,4-d]pirim idin-2-il)amino)tetrahidrofuran-3-il)acrilamida
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Paso 1: preparación de 8-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirim idina
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El compuesto se preparó de acuerdo con el método de síntesis del paso 1 del ejemplo 421.
Paso 2: preparación de ((3R,4S)-4-((8-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)tetrahidrofuran-3-il)carbamato de terc-butilo
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Se disolvieron 8-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina (409 mg; 0,912 mmol) y ((3R,4S)-4-aminotetrahidrofuran-3-il)carbamato de terc-butilo (553 mg; 2,736 mmol) en acetonitrilo (50 ml) y, luego, se añadió ácido trifluoroacético (31 mg; 0,274 mmol). El líquido de reacción se agitó a 95 °C durante 4 h. Tras enfriarse, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (CH2Cl2/MeOH 0-4 %) para obtener el compuesto ((3R,4S)-4-((8-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)tetrahidrofuran-3-il)carbamato de terc-butilo (414 mg; rendimiento: 79,6 %). MS m/z (ESI): 570,4; 572,4 [M+H]+.
Paso 3: preparación de ((3R,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-8-(metilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)tetrahidrofuran-3-il)carbamato de terc-butilo
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il)carbamato de terc-butilo (60 mg; 0,105 mmol) y metilamina (1,5 ml; solución de etanol al 33 %) en N-metilpirrolidona (1 ml) se calentó hasta 110 °C y se agitó durante 18 h. El líquido de reacción se diluyó con acetato de etilo (5 ml), se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y se separó mediante TLC preparativa (PE/EA = 1:1) para obtener el compuesto ((3R,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-8-(metilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)tetrahidrofuran-3-il)carbamato de terc-butilo (32 mg; rendimiento: 54 %). MS m/z (ESI): 565,4; 567,4 [M+H]+.
Paso 4: preparación de trifluoroacetato de N2-((3S,4R)-4-aminotetrahidrofuran-3-il)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-N8-metilpirido[3,4-d]pirim idin-2,8-diamina
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Se agitó una solución de ((3R,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-8-(metilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)tetrahidrofuran-3-il)carbamato de terc-butilo (32 mg; 0,057 mmol) en la solución de ácido trifluoroacético en diclorometano (2 ml; 20 %) a temperatura ambiente durante 1 h y, luego, se concentró para obtener un producto oleoso que se utilizó directamente en el siguiente paso. MS m/z (ESI): 465,4; 467,4 [M+H]+.
Paso 5: preparación de N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-8-(metilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)tetrahidrofuran-3-il)acrilamida
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A 0 °C, se añadió cloruro de acriloilo (5,7 mg; 0,063 mmol) a una solución de N2-((3S,4R)-4-aminotetrahidrofuran-3-il)-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-N8-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina (el producto crudo) y NaHCO3 (57 mg; 0,684 mmol) en la mezcla de tetrahidrofurano (3,2 ml) y agua (0,8 ml). T ras la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante 5 min. El líquido de reacción se diluyó con EtOAc (ml), se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y se separó mediante una TLC preparativa (CH2Cl2/MeOH 20:1) para obtener el compuesto N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-8-(metilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)tetrahidrofuran-3-il)acrilamida (17,6 mg; rendimiento: 59,5 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58,88 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,30 (brs, 1H), 6,19 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,97 (dd, J = 17,0; 10,3 Hz, 1H), 5,88 (brs, 1H), 5,54 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,95-4,83 (m, 2H), 4,29-4,18 (m, 2H), 3,95 (s, 6H), 3,89 (dd, J = 9,7; 3,0 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 9,3; 5,5 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 4,4 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 519,4; 521,4 [M+H]+.
Ejemplo 775: preparación de N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(3-metoxiazetidin-1-il)pirido[3,4-d]pirim idin-2-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-il)acrilamida
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Paso 1: preparación de 8-cloro-6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirim idina
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Se disolvió 8-cloro-6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (930 mg; 2,42 mmol) en DCM (50 ml) y se añadió m-CPBA (1,23 g; 6,05 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se completó y se añadió tiosulfato de sodio para neutralizar la reacción. La mezcla se extrajo con DCM y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto 8-cloro-6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina (800 mg; rendimiento: 79 %). MS m/z (ESI): 416 [M+H]+.
Paso 2: preparación de N-((3S,4S)-4-azidotetrahidro-2H-piran-3-il)-8-cloro-6-(2,6-difluoro-3,5-dim etoxifenil)pirido[3,4-d]pirim idin-2-amina
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Se disolvió 8-cloro-6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina (1 g; 2,41 mmol) en la mezcla de alcohol terc-butílico (80 ml) y DCE (20 ml); luego, se añadió DIPEA (1,55 g; 12,05 mmol) y la mezcla se calentó hasta 90 °C y se agitó durante la noche. La mezcla se extrajo con DCM y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto N-((3S,4S)-4-azidotetrahidro-2H-piran-3-il)-8-cloro-6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (650 mg; rendimiento: 56 %). MS m/z (ESI): 478 [M+H]+.
Paso 3: preparación de N-((3S,4S)-4-azidotetrahidro-2H-piran-3-il)-6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(3-metoxiazetidin-1-il)pirido[3,4-d]pirim idin-2-amina
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Se disolvieron N-((3S,4S)-4-azidotetrahidro-2H-piran-3-il)-8-cloro-6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (325 mg; 0,68 mmol), clorhidrato de 3-metoxiazetidina (252 mg; 2,04 mmol) y DIPEA (439 mg; 3,4 mmol) en n-butanol (15 ml); la mezcla se calentó hasta 100 °C durante 4 h y, luego, la mezcla se concentró, se extrajo con acetato de etilo y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto N-((3S,4S)-4-azidotetrahidro-2H-piran-3-il)-6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(3-metoxiazetidin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (350 mg; rendimiento: 97 %). MS m/z (ESI): 529 [M+H]+.
Paso 4: preparación de (3S,4S)-N3-(6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(3-metoxiazetidin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)tetrahidro-2H-piran-3,4-diamina
Figure imgf000157_0002
Se disolvió N-((3S,4S)-4-azidotetrahidro-2H-piran-3-il)-6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(3-metoxiazetidin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (350 mg; 0,662 mmol) en la mezcla de THF (10 ml) y agua (1 ml) y, luego, se añadió trifenilfosfina (521 mg; 1,99 mmol); la mezcla se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla se enfrió, se secó directamente sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto (3S,4S)-N3-(6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(3-metoxiazetidin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)tetrahidro-2H-piran-3,4-diamina (290 mg; rendimiento: 87 %). MS m/z (ESI): 503 [M+H]+.
Paso 5: preparación de N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(3-metoxiazetidin-1-il)pirido[3,4-d]pirim idin-2-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-il)acrilamida
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Se disolvió (3S,4S)-N3-(6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(3-metoxiazetidin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)tetrahidro-2H-piran-3,4-diamina (290 mg; 0,58 mmol) en la mezcla de THF (20 ml) y agua (5 ml); luego, se añadió NaHCO3 (243 mg; 2,89 mmol) y se añadió una solución de cloruro de acriloilo (63 mg; 0,69 mmol, disuelta en 1 ml de THF) gota a gota, a temperatura ambiente; la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La reacción se completó y se comprobó mediante TLC; se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 para neutralizar la reacción; la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(3-metoxiazetidin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)tetrahidro-2H-piran-4-il)acrilamida (204 mg; rendimiento: 63 %). MS m/z (ESI): 557 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 58,92 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,25 (dd, J = 17,0; 1,4 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,02 (dd, J = 16,9; 10,3 Hz, 1H), 5,60 (dd, J = 10,3; 1,4 Hz, 1H), 4,73 (brs, 1H), 4,56 (brs, 1H), 4,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,39-4,22 (m, 4H), 4,05 (dd, J = 12,0; 4,5 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,92 (s, 6H), 3,75 (dd, J = 11,9; 1,6 Hz, 1H), 3,65-3,57 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,09-2,02 (m, 1H), 1,91 -1,81 (m, 1H).
Los ejemplos 422-714 y 753-806 se prepararon de acuerdo con el método de síntesis del ejemplo 433, 421 o 775.
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Ejemplo 715: preparación de N-(5-(6-(2,6-d¡cloro-3,5-d¡metox¡fen¡l)p¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-1-(2-metox¡et¡l)-1 H-pirazol-4-il)acrilamida
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Paso 1: preparación de 6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2-(1-(2-metoxietil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il)pirido[3,4-d]pirim idina
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Se disolvieron 1-(2-metoxietil)-4-nitro-1H-pirazol (84 mg; 0,49 mmol) y 2-cloro-6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidina (200 mg; 0,54 mmol) en DMA (15 ml); luego, se añadieron CuI (112 mg; 0,59 mmol), PivOH (15 mg; 0,15 mmol), K2CO3 (88 mg; 0,64 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (34 mg; 0,05 mmol); la mezcla se calentó hasta 140 °C en una atmósfera de N2 y se agitó durante 1 h. La reacción se completó y la mezcla se concentró para eliminar el disolvente mediante presión reducida y se separó mediante una columna de gel de sílice rápida (PE/EA 2:1) para obtener el compuesto 6-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenilo)-2-(1-(2-metoxietil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il)pirido[3,4-d]pirimidina (103 mg; rendimiento 42 %). MS m/z (ESI): 505 [M+1]+.
Paso 2: preparación de 5-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1-(2-metoxietil)-1H-pirazolil-4-amina
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Se disolvió 6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-2-(1-(2-metoxietil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il)pirido[3,4-d]pirimidina (103 mg; 0,20 mmol) en la mezcla de EtOH y H2O (10/3 ml); luego, se añadieron Fe en polvo (114 mg; 2,04 mmol) y NH4Cl (109 mg; 2,04 mmol) y la mezcla se calentó hasta reflujo y se agitó durante 2 h. Una vez completada la reacción, el líquido de reacción se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y, luego, con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice rápida (CH2Cl2/MeOH 10:1) para obtener el compuesto 5-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1-(2-metoxietil)-1H-pirazolil-4-amina (12 mg; rendimiento: 12 %). MS m/z (eS i): 476 [M+1]+.
Paso 3: preparación de N-(5-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)acrilamida
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Se disolvió 5-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1-(2-metoxietil)-1H-pirazolil-4-amina (12 mg, 0,025 mmol) en la mezcla de THF y H2O (4:1; 4 ml); luego, se añadió NaHCÜ3 (11 mg; 0,13 mmol) y la mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió cloruro de acriloilo (2,3 mg; 0,025 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min. Una vez completada la reacción, el líquido de reacción se concentró mediante presión reducida, se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH 10:1) para obtener el compuesto N-(5-(6-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1-(2-metoxietil)-1 H-pirazol-4-il)acrilamida (4,8 mg; rendimiento: 36 %). MS m/z (ESI): 529 [M+1]+.
RMN-1H (400 MHz, CDCb) 5 10,71 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,49 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 16,9; 9,7 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,00 (s, 7H), 3,89 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H).
Los ejemplos 716-729 se prepararon de acuerdo con el método de síntesis del ejemplo 715.
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Ejemplo 730: preparación de N-((3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)metil)acrilamida
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Paso 1: preparación de 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-carbonitrilo
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Se añadieron 7-cloro-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (250,0 mg; 0,626 mmol), Zn(CN)2 ( 1 1 0 mg; 0,938 mmol) y 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno (34,7 mg; 0 , 0 6 3 mmol) a la mezcla de DMF y H2O (5 ml; 100:1); luego, se añadió Pd2(dba)3 (28,7 mg; 0,031 mmol) en una atmósfera de N2 y la mezcla se calentó hasta 120 °C y se agitó durante 20 h. La reacción se completó y la mezcla se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: PE/EtOAc = 10-25 %) para obtener el compuesto 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-carbonitrilo (75 mg; rendimiento: 28 %). MS m/z (ESI): 390,0 [M+H]+.
Paso 2: preparación de 7-(aminometil)-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona
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Se disolvió 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-carbonil-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-carbonitrilo (15 mg; 0,038 mmol) en metanol (3 ml) y se añadieron ácido clorhídrico concentrado (15 ml) y Pd/C al 10 % (cantidad catalítica). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h en una atmósfera de H2 ; la reacción se completó. El líquido de reacción se filtró y se evaporó al vacío para obtener el producto crudo 7-(aminometil)-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona, que se puede utilizar directamente en la siguiente reacción. MS m/z (ESI): 394,0 [M+H]+.
Paso 3: preparación de N-((3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)metil)acrilamida
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A 0 °C, se añadió cloruro de acriloilo (3,8 mg; 0,042 mmol) a una solución de 7-(aminometil)-3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (el producto crudo; 0,038 mmol) y NaHCOa (19,0 mg; 0,230 mmol) en la mezcla de THF y H2O (0,8 ml/0,2 ml); la mezcla se agitó durante 10 min a 0 °C. El líquido de reacción se diluyó con EtOAc (5 ml), se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se separó mediante TLC preparativa (eluyente: CH2Cl2/MeOH = 10:1) para obtener el compuesto N-((3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)metil)acrilamida (1,1 mg; rendimiento en dos pasos: 6 %).
RMN-1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,75 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,38-6,32 (m, 1H), 6,27-6,21 (m, 1H), 5,73-5,69 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,81 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,96 (s, 6H), 3,78 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 448,0 [M+H]+.
Los ejemplos 731-751 se prepararon de acuerdo con el método de síntesis del ejemplo 730.
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Prueba biológica y evaluación
I. Análisis bioquím ico in v itro de quinasa para FGFR4
El ensayo de calibración de FGFR4 se utilizó en la presente invención para determinar las actividades inhibidoras de los compuestos contra FGFR4. El procedimiento experimental en detalle fue el siguiente:
1. La reacción de la quinasa de la presente invención se realizó en una placa de 384 pocillos y se añadieron, respectivamente, 12,5 pM de FGFR4, 65 pM de ATP y 1 pM de péptido (5 Fluo Ahx KKKKEEIYFFFG NH2) al siguiente sistema de reacción.
2. Un sistema de reacción es una solución de mezcla de HEPES 50 mM, pH 7,5; DTT 1 mM, Tween 20 al 0,02 %, BSA al 0,02 %, DMSO al 0,6 %, fosfato de betaglicerol 10 mM y ortovanadato de sodio 10 pM y MgCl2 16 mM.
3. El sistema de reacción se incubó a 30 °C durante 40 min.
4. La reacción se detuvo mediante la adición de una solución de parada de reacción (HEPES 100 mM, pH 7,5; DMSO al 5 %, reactivo de recubrimiento Caliper al 0,1 %, EDTA 10 mM y Brij35 al 0,015 %).
5. La placa de cultivo con la reacción de la quinasa completada se transfirió a la estación de trabajo Caliper LC 3000 para leer los datos; los péptidos fosforilados y no fosforilados se separaron mediante la técnica de variación de migración de microlíquidos de Caliper y el analito se transfirió mediante un flujo de disolución amortiguadora constante a través del chip; la migración del sustrato peptídico se comprobó gracias a la señal fluorescente marcada y la actividad de la quinasa se calculó con la cantidad de péptido basado en fosfato formado.
6. Por último, los valores de IC50 se determinaron mediante el análisis de regresión no lineal del porcentaje de inhibición con diferentes concentraciones de compuesto. Los resultados de las pruebas para las actividades enzimáticas de los compuestos de los ejemplos específicos se mostraron en la Tabla 1.
II. Experimento de proliferación celular con FGFR4
Se utilizó el experimento CellTiter-Glo (CTG) en la presente invención para evaluar los efectos funcionales de los compuestos sobre la proliferación celular. Se cultivaron las células de carcinoma hepatocelular Huh7 (n.° de catálogo TChU182) del banco de células de la Academia China de las Ciencias en DMEM con alto contenido de glucosa (Gibco, n.° de cat. 1773536), suero bovino fetal al 10 % (Gibco, 10099-141) a 37 °C, en un incubador con CO2 al 5 %. La inhibición de la proliferación/supervivencia celular mediada por el compuesto se evaluó por cuantificación de los niveles de ATP celular con el reactivo CTG (Promega, #G7573). El procedimiento experimental específico fue el siguiente: 1. Las células se inocularon en una placa de 96 pocillos tratada con medio de cultivo de tejidos (Costar #3904) a una proporción de 3500 células/pocillo/90 pl de medio fresco.
2. Se añadieron 10 pl de medio que contenía una concentración del compuesto que era 10 veces la concentración de la prueba final.
3. Se evaluó la curva dosis-efecto mediante diluciones sucesivas de hasta 5 veces el compuesto de prueba, partiendo e 10 pM.
4. Tras la incubación de las células durante 3 días a 37 °C en una atmósfera de CO2 al 5 %, se cuantificó el efecto del inhibidor sobre la proliferación celular después de añadir 50 pl de CTG y evaluar mediante luminiscencia.
5. La concentración del compuesto (EC50) que produce el 50 % de la inhibición máxima del crecimiento y la concentración del compuesto (IC50 absoluta) que produce el 50 % de la inhibición absoluta del crecimiento se determinaron mediante un ajuste de curva de cuatro parámetros con el programa Graphpad Prism en un lector de placas (M1000, Tecan). Los resultados de la prueba de las actividades celulares de los compuestos de los ejemplos específicos se mostraron en la Tabla 1.
Tabla 1 Resultados de las pruebas de actividad enzimática y actividad celular
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Puede observarse a partir de los datos sobre la actividad enzim ática de los com puestos de los e jem plos específicos que los com puestos de la presente invención presentan un fuerte efecto inhib idor sobre la actividad de la quinasa FGFR4. Puede observarse a partir de los datos sobre la actividad ce lu lar de los com puestos de los ejem plos específicos que los com puestos de la presente invención presentan un fuerte efecto inhib idor sobre la actividad pro liferativa de las células HuH-7 que presentan una alta expresión de FGFR4.

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Un com puesto de la fórm ula (IVa-1), un estereoisóm ero o una sal farm acéuticam ente aceptable del m ismo:
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en el que X5 es -CH- o N;
m es 1 o 0;
Z es
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R2 , R3 , R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, deuterio, Cl, F, hidroxilo, metilo, isopropilo, ciclopropilo, 3-oxaciclobutilo, trifluorometilo, trideuterometilo y -O-R11,
o R2 y R4 , R3 y R5 se toman junto con los átomos de carbono unidos directamente para formar un heterociclilo de 5­ 8 miembros y el heteroátomo es N u O;
R8 se selecciona del grupo que consiste en H, deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, alquilo C1-8 , alquenilo C2-8 , alquinilo C2-8 , cicloalquilo C3-8 , heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C5-10, heteroarilo de 5-10 miembros, -C0-8-S(O)rR10, -C0-8-P(O)(R10)2 , -C0-8-O-R11, -Cü-8-C(O)OR11, -Cü-8-C(O)R12, -C0-8-O-C(O)R12, -C0-8-NR13R14, -Cü-8-C(O)NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 y -Cü-8-N(R13)-C(O)ORh ,
además, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, alquilo C1-4 , alquenilo C2-4 , alquinilo C2-4 , haloalquilo C1-4 , cicloalquilo C3-6 , heterociclilo de 3-8 miembros, arilo C5-8 , heteroarilo de 5-8 miembros, -Co-4-S(O)rR1o, -Co-4-O-Rh , -Co-4- C(O)OR11, -Cü-4-C(O)R12, -Cü-4-O-C(O)R12, -CÜ-4-NR13R14, -Cü-4-C(O)NR13R14, -Cü-4-N(R13)-C(O)R12 y -Cü-4-N(R13)-C(O)ORn, aún además, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, alquilo C1-4 , alquenilo C2-4 , alquinilo C2-4 , haloalquilo C1-4 , cicloalquilo C3-6 , heterociclilo de 3-8 miembros, arilo C5-8 , heteroarilo de 5-8 miembros, -Co-4-S(O)rR10, -Co-4-O-Rh , -Co-4-C(O)ORh , -Co-4-C(O)R12, -Co-4-O-C(O)R12, -C0-4-NR13R14, -Co-4-C(O)NR13R14, -Co-4-N(R13)-C(O)R12 y -Co-4-N(R13)-C(O)ORh ;
X1 es -CH- o N;
R1Ü se selecciona del grupo que consiste en H, deuterio, alquilo C1-8 , alquenilo C2-8 , cicloalquilo C3-8 , heterociclilo de 3-10 miembros, haloalquilo C1-8 , arilo C5-1Ü, heteroarilo de 5-10 miembros, amino, monoalquilamino C1-8 , dialquilamino C1-8 y alcanoilamino C1-8 ;
R11 se selecciona del grupo que consiste en H, deuterio, alquilo C1-8 , alquenilo C2-8 , alquinilo C2-8 , cicloalquilo C3-8 , heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C5-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; además, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, ciano, alquilo C1-8 , alcoxi C1-8 , alquiltio C1-8 , cicloalquilo C3-8 , heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C5-10, heteroarilo de 5- 10 miembros, alquilsulfonilo C1-8 , alquilsulfonilamino C1-8 , amino, monoalquilamino C1-8, dialquilamino C1-8 , =O o hidroxilo;
R12 se selecciona del grupo que consiste en H, deuterio, alquilo C1-8 , alquenilo C2-8 , alquinilo C2-8 , alcoxi C1-8 , cicloalquilo C3-8, cicloalquiloxi C3-8 , heterociclilo de 3-10 miembros, heterocicliloxi de 3-10 miembros, arilo C5-10, heteroarilo de 5-10 miembros, ariloxi C5-10 y heteroariloxi de 5-10 miembros; además, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, ciano, alquilo C1-8 , alcoxi C1-8 , alquiltio C1-8 , cicloalquilo C3-8 , heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C5-10, heterarilo de 5-10 miembros, alquilsulfonilo C1-8 , alquilsulfonilamino C1-8 , amino, monoalquilamino C1-8, dialquilamino C1-8 , =O o hidroxilo;
R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, deuterio, alquilo C1-8 , alquenilo C2-8 , alquinilo C2-8 , cicloalquilo C3-8 , heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C5-10, heteroarilo de 5-10 miembros, alquilsulfonilo Ci-8 y alcanoilo Ci-8, o bien R13 y R14 se toman junto con el átomo de nitrógeno unido directamente para formar un heterociclilo de 4-10 miembros,
además, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquiltio C1-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3­ 10 miembros, arilo C5-10, heteroarilo de 5-10 miembros, alquilsulfonilo C1-8, alquilsulfonilamino C1-8, amino, monoalquilamino C1-8, dialquilamino C1-8, =O o hidroxilo;
r es 0, 1 o 2;
en el que, cicloalquilo se refiere a un sustituyente de hidrocarburo monocíclico o policíclico saturado o parcialmente insaturado.
2. El compuesto de la fórmula (IVa-1), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en el que,
R8 se selecciona del grupo que consiste en H, deuterio, halógeno, ciano, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C5-10, heteroarilo de 5-10 miembros, -C0-8-O-R11, -C0-8-NR13R14, -C0-8-N(R13)-C(O)R12 y -Cg-8-N(R13)-C(O)ORh ;
además, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, heterociclilo de 3-8 miembros, arilo C5-8, heteroarilo de 5-8 miembros, -Co-4-S(O)rR1G, -Cg-4-O-Rh , -Cg-4-C(O)OR11, -Co-4-C(O)R12, -Cg-4-0-C(O)R12, -CG-4-NR13R14, -Cg-4-C(O)NR13R14, -Cg-4-N(R13)-C(O)R12 y -Cg-4-N(R13)-C(O)ORn; aún además, los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, halógeno, ciano, nitro, azido, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, heterociclilo de 3-8 miembros, arilo C5-8, heteroarilo de 5-8 miembros, -Co-4-S(O)rR1o, -CG-4-O-R11, -Co-4-C(O)ORn, -Co-4-C(O)R12, -Co-4-O-C(O)R12, -CG-4-NR13R14, -Co-4-C(O)NR13R14, -Co-4-N(R13)-C(O)R12 y -Co-4-N(R13)-C(O)OR11.
3. El compuesto de la fórmula (IVa-1), el estereoisómero o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
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4. Un proceso para la preparación del com puesto de la fórm ula (IVa-1), el estereoisóm ero o la sal farm acéuticam ente aceptable del m ismo de cua lqu iera de las reivindicaciones 1 -3, en el que el proceso com prende las siguientes etapas,
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(IVa-1)
o,
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o,
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o,
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opcionalm ente, se lleva a cabo adem ás una reacción de conversión entre los d iferentes sustituyentes, según el sustituyente diferente;
en el que X es un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en Cl, Br, m etilsulfanilo, m etilsulfonilo y metoxi; R se selecciona del grupo que consiste en nitro, ciano y azido; Pg es un grupo protector de am inas seleccionado del grupo que consiste en terc-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 2-b ifen il-2-propoxicarbonilo y p-to luenosulfon ilo; X 1, X5, m, R2, R3, R4, R5, R8 y Z son com o se describe en la reivindicación 1.
5. Una com posición farm acéutica que com prende una cantidad terapéuticam ente eficaz del com puesto de la fórm ula (IVa-1), el estereoisóm ero o la sal farm acéuticam ente aceptable del m ism o según cualqu iera de las reivindicaciones 1 -3, y un veh ícu lo farm acéuticam ente aceptable.
6. El com puesto de la fórm ula (IVa-1), el estereoisóm ero o la sal farm acéuticam ente aceptable del m ism o según cualqu iera de las re ivindicaciones 1-3, o la com posición farm acéutica según la reivindicación 5 para su uso en el tratam iento del cáncer.
7. El com puesto para uso según la reivindicación 6, en el que el cáncer es cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, cáncer de estóm ago, cáncer de pulm ón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de piel, g liob lastom a o rabdom iosarcom a.
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