CN117642400A - 一种fgfr4抑制剂酸式盐及其制备方法和应用 - Google Patents

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CN117642400A CN202280049027.2A CN202280049027A CN117642400A CN 117642400 A CN117642400 A CN 117642400A CN 202280049027 A CN202280049027 A CN 202280049027A CN 117642400 A CN117642400 A CN 117642400A
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及一种FGFR4抑制剂酸式盐及其制备方法和应用，所述FGFR4抑制剂为具有式(I)结构的化合物N‑((3S,4S)‑3‑((6‑(2,6‑二氟‑3,5‑二甲氧苯基)‑8‑(3‑甲氧基‑3‑甲基吖丁啶‑1‑基)吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑2‑基)氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)丙烯酰胺，所述酸式盐为对甲苯磺酸盐，大大改善了游离态式(I)化合物的溶解性和生物利用度等物化性能，可以满足临床药物制剂开发需要。本发明对甲苯磺酸盐具有非常重要的临床应用价值，有望加速开发成新一代FGFR4小分子抑制剂。

Description

一种FGFR4抑制剂酸式盐及其制备方法和应用 技术领域
本发明属于药物开发领域，具体涉及一种FGFR4抑制剂酸式盐及其制备方法和应用。
背景技术
成纤维细胞生长因子(FGF)是一个有22种具有不同生物学活性的结构相关多肽的一个家族，FGF的相应受体(FGFR)属于受体酪氨酸激酶的一个家族RPTK。目前已经有FGFR1，FGFR2，FGFR3以及FGFR4四种受体被发现，它们与相应的配体FGF的相互作用会导致受体二聚化和自我磷酸化，从而启动下游包括MAPK和AKT在内多种信号传导级联反应。肝细胞癌(HCC)是导致中国癌症相关死亡的主要起因之一，也是每年发病人数增长最快的癌症之一。目前的一线治疗方案是索拉芬妮，且没有被批准的二线药物，仍然需要具有抗肿瘤剂的靶向药物。在5～10％的肝细胞癌病人中带有FGF19的过表达，而FGFR4是人肝细胞中存在的优势FGFR，并且其在肝细胞中的高表达被认为与肝细胞肿瘤的侵袭性相关。因此FGFR4在肝癌中有非常重要的作用。另外，FGF19以及FGFR4的相互作用也被认为与其他癌症类型(比如胃癌，前列腺癌，肺癌，结肠直肠癌，胰腺癌，卵巢癌)的侵袭性有关。
目前高选择性FGFR4抑制剂能有效治疗FGFR4信号通路异常导致的癌症疾病，并可避免FGFR1-3抑制导致的高血磷症等相关副作用，高选择性FGFR4的小分子抑制剂在肿瘤靶向治疗领域具有重大应用前景，FGFR4抑制剂作为良好药物候选药物将可以满足国内外肝癌及其他肿瘤靶向药物的需求，并带来安全性好和特异性更强的优点。
上海和誉生物医药科技有限公司(Abbisko Therapeutics Co.,Ltd)在长期的研究过程中发明了一种结构新颖的具有高选择性FGFR4抑制效果的小分子化合物，相关专利为WO2018113584A1(国际公布日：2018年06月28日)，其代表性化合物如下：
中文名称为：N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-8-(3-甲氧基-3-甲基吖丁啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺(式(I)化合物)，该化合物能显著提高FGFR4靶点的抑制作用和对于其他FGFR1-3激酶受体的选择性，满足现阶段国内外对肝癌、前列腺癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、皮肤癌、神经胶质母细胞瘤或横纹肌肉瘤等肿瘤靶向治疗的 需求。
但是该专利申请时未开发出适合临床和工业应用的原料和工艺，对式(I)化合物是否适合药物开发未做进一步研究。经发明人后期研究发现：WO2018113584A1公开的游离碱化合物难溶于水及生理溶媒，生物利用度也比较差，不能满足临床要求，不适合临床制剂开发。因此，为满足临床研究以及上市药物制剂需要，迫切需要进一步研究药物的聚集状态来改善化合物的物化性质，满足药学或临床应用的需求，开发出一种能够适合药物开发的盐型或晶型化合物来克服现有技术存在的缺陷。
发明内容
为了解决现有技术存在的问题，发明人进一步深入研究了式(I)化合物N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-8-(3-甲氧基-3-甲基吖丁啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺的聚集状态，在长期的研究中，发明人意外发现对甲苯磺酸盐可以大大改善游离态式(I)化合物的溶解性和生物利用度，吸湿性和化学稳定性等物化性能也能符合工业生产要求，可以满足临床药物制剂开发需要。本发明对甲苯磺酸盐可广泛应用于制备治疗癌症特别是肝癌、前列腺癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、皮肤癌、神经胶质母细胞瘤或横纹肌肉瘤的药物，具有非常重要的临床应用价值，有望加速开发成新一代FGFR4小分子抑制剂。
本发明第一方面提供一种式(I)化合物对甲苯磺酸盐：
作为优选的方案，所述的式(I)化合物对甲苯磺酸盐为结晶型化合物。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐X-射线粉末衍射图(XRPD)包括位于9.02±0.2°、17.18±0.2°、17.68±0.2°、19.60±0.2°和22.90±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
作为更进一步优选的方案，所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐X-射线粉末衍射图(XRPD)包括位于9.02±0.2°、17.18±0.2°、17.68±0.2°、19.60±0.2°、22.90±0.2°、10.60±0.2°、12.72±0.2°、18.56±0.2°、21.22±0.2°和24.90±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
作为更进一步优选的方案，所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐X-射线粉末衍射图(XRPD)包括位于9.02±0.2°、17.18±0.2°、17.68±0.2°、19.60±0.2°和22.90±0.2°、10.60±0.2°、12.72±0.2°、18.56±0.2°、21.22±0.2°、24.90±0.2°、15.32±0.2°、23.82±0.2°、24.12±0.2°、24.60±0.2°和25.58±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
作为优选的方案，所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐X-射线粉末衍射图包括位于9.02±0.2°、10.60±0.2°、12.04±0.2°、12.72±0.2°、15.32±0.2°、17.18±0.2°、17.68±0.2°、18.56±0.2°、19.60±0.2°、20.60±0.2°、21.22±0.2°、22.90±0.2°、23.82±0.2°、24.12±0.2°、24.60±0.2°、24.90±0.2°、25.58±0.2°、27.78±0.2°、29.04±0.2°、31.48±0.2°、36.60±0.2°和38.16±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
作为最优选的方案，所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐粉末X射线衍射图与表1中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，衍射角(2θ)和相关强度数据(±0.2°)如下：
2θ(°) 强度％ 2θ(°) 强度％
9.02 40.9 27.78 6.8
10.60 19.6 29.04 8.4
12.04 7.5 29.51 1.7
12.72 29.8 30.62 2.8
14.88 4.3 31.48 8.1
15.32 12.4 31.92 2.4
17.18 47 32.38 1.2
17.68 100 32.84 3.7
18.56 23.2 34.04 2.4
19.60 61.3 35.10 2.2
20.60 8.1 36.60 6.9
21.22 29.1 37.10 3
22.90 84.9 38.16 5.1
23.82 18.8 39.72 3.3
24.12 17.7 40.14 2.4
24.60 14.5 41.06 2.1
24.90 31.5 42.38 3.5
25.58 13.8 42.72 2
26.20 4.2 44.24 1.9
26.66 2.9
作为优选的方案，所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶胞为P1， 晶胞体积为
作为优选的方案，所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐为水合物。
作为更优选的方案，所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐水合物每个分子中包含1～3个水分子。
作为更进一步优选的方案，所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐水合物每个分子中包含1、2个或3个水分子。
作为本申请的发明创造，申请人指定具有前述任一项粉末X射线衍射数据的式(I)化合物对甲苯磺酸盐结晶体为晶型A(Form A)，所获得的结晶体经DSC、TGA、XRPD物理表征，显示为是一个较好的结晶态固体，其DSC和TGA结果表明所述结晶型式(I)化合物酸式盐为一水合物，如图1、图2所示。
本发明第二方面提供一种前述式(I)化合物对甲苯磺酸盐的制备方法，包括如下步骤：
1)将游离态式(I)化合物溶解或分散在含水溶剂或适合的有机溶剂中，在上述体系中加入对甲苯磺酸或对甲苯磺酸溶液进行成盐反应；或者，将游离态式(I)化合物加入对甲苯磺酸溶液中进行成盐反应；
2)收集上述成盐反应过程中析出的固体产物式(I)化合物对甲苯磺酸盐；或者通过创造成盐体系中的过饱合度来得到固体产物式(I)化合物对甲苯磺酸盐。
作为优选的方案，所述步骤2)中创造成盐体系的过饱合度的方法包括如下一种或多种：加入晶种、挥发溶剂、加入反溶剂或者降温。
作为优选的方案，所述得到固体产物式(I)化合物对甲苯磺酸盐为结晶型式(I)化合物对甲苯磺酸盐。
作为优选的方案，所述步骤1)成盐过程中采用的适合的有机溶剂选自醇类、氯代烷烃、酮类、醚类、环醚类、酯类、烷烃类、环烷烃类、苯类、酰胺类、亚砜类有机溶剂或其混合物。
作为优选的方案，所述适合的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙腈、丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、2-甲氧基乙醚或其混合物。
本发明第三方面提供一种药物组合物，包括其包括治疗有效剂量上述的式(I)化合物对甲苯磺酸盐及可药用的载体。
本发明第四方面提供一种式(I)化合物对甲苯磺酸盐在制备FGFR4抑制剂药物中的应用。
本发明第五方面提供一种式(I)化合物对甲苯磺酸盐在制备治疗肝癌、前列腺癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、皮肤癌、神经胶质母细胞瘤或横纹肌肉瘤药物中的应用。
本发明第六方面提供一种治疗肝癌、前列腺癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、肺癌、 乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、皮肤癌、神经胶质母细胞瘤或横纹肌肉瘤的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量上述式(I)化合物对甲苯磺酸盐或上述药物组合物。
附图说明
图1为式(I)化合物对甲苯磺酸盐(Form A)的差示扫描量热图；X轴为温度(℃)，Y轴为热流(W/G)。
图2为式(I)化合物对甲苯磺酸盐(Form A)的热重分析图；X轴为温度(℃)，Y轴为失重百分比(％)。
图3为式(I)化合物对甲苯磺酸盐(Form A)的粉末X射线衍射图；X轴为衍射峰角度2θ值(°)，Y轴为峰的强度。
图4为式(I)化合物对甲苯磺酸盐(Form A)单晶X射线衍射模拟粉末衍射图(下)和式(I)化合物对甲苯磺酸盐(Form A)实测XRPD谱图(上)。横坐标表示2θ值(°)，纵坐标表示峰强度。
图5为式(I)化合物对甲苯磺酸盐(Form A)单晶晶胞图。
图6为式(I)化合物对甲苯磺酸盐(Form A)的DVS图。横坐标表示相对湿度(％)，纵坐标表示重量变化(％)。
图7为式(I)化合物对甲苯磺酸盐(Form A)与游离态式(I)化合物在25％PEG300/5％Solutol HS15/70％water溶媒中的时间/溶解度曲线。横坐标为时间(小时)，纵坐标为浓度(mg/mL)。
具体实施方式
药物因晶型不同，可能具有不同的生物利用度、溶解度、熔点、化学物理稳定性等，进而影响药物的安全性、有效性。为了开发出适于药物开发的盐型或晶型，发明人对式(I)化合物N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-8-(3-甲氧基-3-甲基吖丁啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺进行了深入研究，对式(I)化合物进行了大量的盐型和晶型筛选，最终发现对甲苯磺酸盐可以大大改善游离态式(I)化合物的溶解性和生物利用度等物化性能，吸湿性和化学稳定性等物化性能也能符合工业生产要求，可以满足临床药物制剂开发需要，有望加速开发成新一代FGFR4小分子抑制剂。
详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物 活性。
"多晶型物"是指具有相同化学组成但构成该晶体的分子、原子和/或离子的不同空间排列的晶型。尽管多晶型物具有相同的化学组成，但它们的堆积和几何排列不同，并可能表现出不同的物理性质，如熔点、形状、颜色、密度、硬度、可形变性、稳定性、溶解度、溶出速率和类似性质。根据他们的温度-稳定性关系，两种多晶型物可以是单变性或互变性的。对于单变性体系，在温度变化时，两种固相之间的相对稳定性保持不变。相反，在互变性体系中，存在一个过渡温度，在此两种相的稳定性转换。这种化合物以不同晶体结构存在的现象被称作药物多晶型现象。
本发明的各种结晶结构可以使用本领域普通技术人员已知的各种分析技术彼此区分。这类技术包括但不限于，X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)和/或热重分析法(TGA)。
方法和材料
1.1、X射线粉末衍射
本领域普通技术人员会认识到，X-射线粉末衍射图可以在测量误差下获得，该测量误差取决于所用测量条件。X-射线粉末衍射图中的强度可能随所用材料条件波动。相对强度也可能随实验条件而变，相应地，确切强度不应该被计入考虑。另外，传统的粉末X-射线粉末衍射角的测量误差通常为大约5％或更低，且这种测量误差度应该被视为属于上述衍射角。因此，本发明的晶体结构不限于提供与本文公开的附图中所绘的X-射线粉末衍射图完全相同的X-射线粉末衍射图的晶体结构。与附图公开的那些基本相同的X-射线粉末衍射图的任何晶体结构都落在本发明的范围内。本领域技术人员应当具备确定X-射线粉末衍射图基本相同的能力。本领域技术人员已知的其它合适的标准校准。但是，相对强度可能随晶体大小和形状而变。
本发明的化合物的晶型由它们的X-射线粉末衍射图表征。因此，在具有使用Cu Kα辐射 以反射方式操作的GADDS(一般面积衍射检测器系统)CS的Bruker D8Discover X-射线粉末衍射仪上采集所述盐的X-射线粉末衍射图。管电压和电流量分别设置为40kV和40mA采集扫描。在3.0°至40°的2θ范围内扫描样品60秒的时期。针对2θ表示的峰位置，使用刚玉标准品校准衍射仪。在通常是20℃～30℃下实施所有分析。使用用于4.1.14T版WNT软件的GADDS，采集和积分数据。使用2003年发行的具有9.0.0.2版Eva的DiffracPlus软件，分析衍射图。
XRPD样品的制备，通常是将样品置于单晶硅片上，用玻璃片或等效物压样品粉末以确保样品的表面平坦并有适当的高度。然后将样品支架放入Bruker XRPD仪器，并使用上文描述的仪器参数采集X-射线粉末衍射图。由包括以下的多种因素产生与这类X-射线粉末衍射分析结果相关的测量差异：(a)样品制备物(例如样品高度)中的误差，(b)仪器误差，(c)校准差异，(d)操作人员误差(包括在测定峰位置时出现的那些误差)，和(e)物质的性质(例如优选的定向误差)。校准误差和样品高度误差经常导致所有峰在相同方向中的位移。一般地说，这个校准因子将使测量的峰位置与 预期的峰位置一致并且可以在预期的2θ值±0.2°的范围中。
1.2、差示扫描量热法(DSC)
差示扫描量热法(DSC)实验在TA Instruments TM模型Q2000中进行。将样品(大约1-6毫克)在铝盘中称重并精确记录至百分之一毫克，并转移到DSC中。将该仪器用氮气以50毫升/分钟吹扫。在室温至350℃之间以10℃/分钟加热速率收集数据。在吸热峰朝下的情况下绘图。但是，本领域技术人员注意到，在DSC测量中，根据加热速率、晶体形状和纯度和其它测量参数，实测的开始温度和最高温度具有一定程度的可变性。
1.3、热重分析(TGA)
热重分析(TGA)实验在TA Instruments TM型号Q500中进行。将样品(大约10-30毫克)装在预先称皮重的铂盘中。通过仪器精确测量样品重量并记录至千分之一毫克。将该炉用氮气以100毫升/分钟吹扫。在室温至300℃之间以10℃/分钟加热速率收集数据。
1.4动态水分吸附法(DVS)
用动态水分吸附法(DVS)表征结晶型式(I)化合物酸式盐的实验方法为，取少量结晶型式(I)化合物酸式盐粉末，置于与仪器配套的精密样品盘中，装载样品后，送入仪器检测。本专利中动态水分吸附法所有使用的仪器型号为DVS Intrinsic，实验参数设置为：采用氮气为载气，设定恒定温度为25℃，单位时间的质量百分比变化率(dm/dt)＝0.01％/min作为达到平衡的判定标准，程序湿度变化循环设置为，初始相对湿度为0％，终点时相对湿度为90％，循环设置2次，每10％R.H.变化为一个阶梯。
本发明实施例中的试剂是已知的并且可以在市场上买到，所用试剂为市售工业级或分析级试剂。或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成，API原料根据专利WO2018113584A1制备得到。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，温度单位为摄氏度(℃)。本文所用的术语"室温"或"RT"是指20至25℃(68～770F)的环境温度。
以下实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，其仅用于阐明本发明的特定实施方案，而不应被解读为以任何方式限制本发明的范围。
具体实施例的制备
实施例1式(I)化合物对甲苯磺酸盐的制备
称取5mg游离态式(I)化合物，溶于0.5mL乙酸乙酯中；称取1.67mg对甲苯磺酸，溶于0.1mL四氢呋喃中；搅拌下将对甲苯磺酸溶液缓慢加入式(I)化合物溶液中，搅拌过夜，过滤，滤饼于40℃真空干燥箱进行干燥，进行DSC，TGA，XRPD表征。所得式(I)化合物对甲苯磺酸盐的DSC和TGA图分别见图1和图2，XRPD衍射谱图见图3。
实施例2式(I)化合物对甲苯磺酸盐的制备
称取2g游离态式(I)化合物，溶于160mL乙酸乙酯中；称取668mg对甲苯磺酸，溶于4mL四氢呋喃中；搅拌下将对甲苯磺酸溶液缓慢加入式(I)化合物溶液中，搅拌过夜，过滤，滤饼于40℃真空干燥箱进行干燥，所得式(I)化合物对甲苯磺酸盐的XRPD衍射谱图与图3一致。
实施例3式(I)化合物对甲苯磺酸盐的制备
称取5g游离态式(I)化合物，溶/混悬于400mL丙酮中；称取1670mg对甲苯磺酸，溶于10mL四氢呋喃中；搅拌下将对甲苯磺酸溶液缓慢加入式(I)化合物溶液中，搅拌过夜，过滤，滤饼于40℃真空干燥箱进行干燥，所得式(I)化合物对甲苯磺酸盐的XRPD衍射谱图与图3一致。
实施例4单晶制备及表征
称取150mg式(I)化合物对甲苯磺酸盐，加入1mL溶媒(组成为：甲醇：乙醇＝1:1，另加2％水)，于50℃搅拌15min，混悬液经0.45μm滤膜过滤，滤液作为母液。取母液340μL，另加260μL溶媒，混合均匀后置室温下冷却、重结晶，得到单晶。
选择适合的单晶在Bruker APEX-II CCD单晶衍射仪上进行检测。在数据收集期间温度保持在220K。式(I)化合物对甲苯磺酸盐的晶胞参数如表2所示；单晶XRPD模拟结果与式(I)化合物对甲苯磺酸盐的XRPD结果一致，如图4所示；单晶晶胞结构如图5所示。表2：
实施例5吸湿行为测试
按照动态水分吸附法，测定了式(I)化合物对甲苯磺酸盐(FormA)在各相对湿度下吸湿增重结果(吸湿增重/吸湿前重量*100％)，评价式(I)化合物对甲苯磺酸盐(FormA)的吸湿性，所得结果如图6所示。实验结果表明，本发明式(I)化合物对甲苯磺酸盐(FormA)随着相对湿度(％)的增加，晶体重量变化基本不超过2％，保持较好的吸湿性，符合工业生产要求，可以满足临床药物制剂开发需要。
实施例6稳定性测试
将式(I)化合物对甲苯磺酸盐(FormA)和游离态式(I)化合物放置于高温和加速实验条件下进行稳定性实验测试，以化学纯度为评价指标，评价式(I)化合物对甲苯磺 酸盐(FormA)和游离态式(I)化合物的稳定性，实验结果如表3所示：
上述实验结果表明，本发明化合物在高温和加速实验条件下14天内保持稳定，产品化学稳定性符合工业生产要求，可以满足临床药物制剂开发需要。
实施例7溶解度测定
1)水中溶解度
称取2mg式(I)化合物对甲苯磺酸盐(FormA)和2mg式(I)化合物分别置于2mL玻璃瓶中，向玻璃瓶中分别加入0.4mL水，在室温条件下于磁力搅拌器上搅拌24小时，离心，用液相进行含量测定，实验结果如表4所示：
从上述实验结果可以看出，式(I)化合物对甲苯磺酸盐(Form A)在水中的溶解度显著高于游离态式(I)化合物，能够满足药物临床制剂开发的需要。
2)生理溶媒中溶解度
称取80mg式(I)化合物对甲苯磺酸盐(FormA)和80mg游离态式(I)化合物，分别置于4mL玻璃瓶中，向玻璃瓶中分别加入2mL溶媒(25％PEG300/5％Solutol HS15/70％water)(v/v/v)，在室温条件下于磁力搅拌器上搅拌，于不同时间点取样，离心，用液相进行含量测定，结果如图7所示。从实验结果可以看出，式(I)化合物对甲苯磺酸盐的溶解度显著高于游离态式(I)化合物，能够满足药物临床制剂开发的需要。
实施例8动物体内药代动力学实验
式(I)化合物对甲苯磺酸盐(Form A)及游离态式(I)化合物分别于猴子体内进行PK实验，给药剂量为200mpk(含量以游离态化合物计)，实验结果如表5所示：
上述试验结果表明式(I)化合物对甲苯磺酸盐可以显著提高游离态式(I)化合物在猴子体内的暴露量，由此可见式(I)化合物对甲苯磺酸盐(Form A)的生物利用度将显著高于游离态式(I)化合物。
在本发明提及的所有文献都在本发明中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本发明所附权利要求书所限定的范围。

Claims (14)

  1. 一种式(I)化合物对甲苯磺酸盐：
  2. 根据权利要求1所述的式(I)化合物对甲苯磺酸盐，其特征在于，式(I)化合物对甲苯磺酸盐为结晶型化合物。
  3. 根据权利要求2所述的式(I)化合物对甲苯磺酸盐，其特征在于，所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐X-射线粉末衍射图(XRPD)包括位于9.02±0.2°、17.18±0.2°、17.68±0.2°、19.60±0.2°和22.90±0.2°的衍射角(2θ)处的峰；优选地，所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐X-射线粉末衍射图(XRPD)进一步还包括位于10.60±0.2°、12.72±0.2°、18.56±0.2°、21.22±0.2°和24.90±0.2°的衍射角(2θ)处的峰；更优选地，所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐X-射线粉末衍射图(XRPD)进一步还包括位于15.32±0.2°、23.82±0.2°、24.12±0.2°、24.60±0.2°和25.58±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
  4. 根据权利要求2所述的式(I)化合物对甲苯磺酸盐，其特征在于，所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐X-射线粉末衍射图包括位于9.02±0.2°、10.60±0.2°、12.04±0.2°、12.72±0.2°、15.32±0.2°、17.18±0.2°、17.68±0.2°、18.56±0.2°、19.60±0.2°、20.60±0.2°、21.22±0.2°、22.90±0.2°、23.82±0.2°、24.12±0.2°、24.60±0.2°、24.90±0.2°、25.58±0.2°、27.78±0.2°、29.04±0.2°、31.48±0.2°、36.60±0.2°和38.16±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的式(I)化合物对甲苯磺酸盐，其特征在于，所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶胞为P1， 晶胞体积为
  6. 根据权利要求1-4任一项所述的式(I)化合物对甲苯磺酸盐，其特征在于，所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐为水合物；优选地，所述水合物每个分子中包含1～3个水分子；更优选地，所述水合物每个分子中包含1、2个或3个水分子。
  7. 一种权利要求1所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    1)将游离态式(I)化合物溶解或分散在含水溶剂或适合的有机溶剂中，在上述体系中加入对甲苯磺酸或对甲苯磺酸溶液进行成盐反应；或者，将游离态式(I)化合物加入对甲苯磺酸溶液中进行成盐反应；
    2)收集上述成盐反应过程中析出的固体产物式(I)化合物对甲苯磺酸盐；或者通过创造成盐体系中的过饱合度来得到固体产物式(I)化合物对甲苯磺酸盐。
  8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中创造成盐体系的过饱合度的方法选自如下一种或多种：加入晶种、挥发溶剂、加入反溶剂或者降温。
  9. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中采用的适合的有机溶剂选自醇类、氯代烷烃、酮类、醚类、环醚类、酯类、烷烃类、环烷烃类、苯类、酰胺类、亚砜类有机溶剂或其混合物。
  10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述适合的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙腈、丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、2-甲氧基乙醚或其混合物。
  11. 一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1-6任一项所述的式(I)化合物对甲苯磺酸盐及可药用的载体。
  12. 权利要求1-6任一项所述的式(I)化合物对甲苯磺酸盐在制备FGFR4抑制剂药物中的应用。
  13. 根据权利要求1-6任一项所述的式(I)化合物对甲苯磺酸盐在制备治疗肝癌、前列腺癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、皮肤癌、神经胶质母细胞瘤或横纹肌肉瘤药物中的应用。
  14. 一种治疗肝癌、前列腺癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、皮肤癌、神经胶质母细胞瘤或横纹肌肉瘤的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的权利要求1-6任一项所述的式(I)化合物对甲苯磺酸盐，或权利要求11所述的药物组合物。
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