CN108137598A - 4H-吡唑并[1,　5-α]苯并咪唑类化合物的盐型、晶型及其制备方法和中间体 - Google Patents

4H-吡唑并[1,　5-α]苯并咪唑类化合物的盐型、晶型及其制备方法和中间体 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种4H‑吡唑并[1，5‑α]苯并咪唑类化合物的盐型、晶型及其制备方法和中间体。

Description

4H-吡唑并[1,5-α]苯并咪唑类化合物的盐型、晶型及其制备方法和中间体 技术领域
本发明涉及一种4H-吡唑并[1,5-α]苯并咪唑类化合物的盐型、晶型及其制备方法和中间体。
背景技术
申请号或专利号201410144173.0记载了一类全新的PARP抑制剂，对于BRCA1和BRCA2缺失类型的DNA修复机制的肿瘤类型而言，可作为一个独立的疗法。亦可与许多类型的抗癌疗法例如DNA烷化剂、铂类药物、拓扑异构酶抑制剂和放射治疗联用，起到增敏剂效果，能大大提高了一线化疗药物的抗肿瘤功效。其结构如式(B-1)所示：
艾伯维研发的抗癌药物维利帕尼(Veliparib,ABT-888)是一种新型的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂，而聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP)是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中起关键作用。veliparib是一种新型高选择PARP抑制剂，通过干扰细胞中DNA修复过程而起作用，这将使得肿瘤对损坏DNA的化疗药物变得更加敏感。
发明内容
本发明提供了式(Ⅰ)化合物的制备方法，
其包含如下步骤：
其中，
R选自任选C1-5烷基；
R1为氨基保护基；
X为卤素；
金属催化剂选自钯金属催化剂、铂金属催化剂和/或铜金属催化剂；
配体选自与钯金属催化剂配位的含膦配体和/或与铜金属催化剂配位的含氮配体；
碱选自碱金属碱、碱土金属碱、有机碱和/或有机金属碱。
本发明的一些方案中，上述R选自甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
本发明的一些方案中，上述R1选自烷氧羰基类氨基保护基和/或苄基类氨基保护基。
本发明的一些方案中，上述R1选自Bn、Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teco、甲氧羰基或乙氧羰基。
本发明的一些方案中，上述钯金属催化剂选自Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2和/或PdCl2。
本发明的一些方案中，上述铂金属催化剂选自PtO2。
本发明的一些方案中，上述铜金属催化剂选自CuI、CuBr、CuCl、Cu和/或Cu2O。
本发明的一些方案中，上述与钯金属催化剂配位的含膦配体选自Xantphos、Sphos、Xphos、Ruphos和/或Brettphos。
本发明的一些方案中，上述与铜金属催化剂配位的含氮配体选自1,2-环己二胺、N,N'-二甲基乙二胺和/或1,10-菲啰啉。
本发明的一些方案中，上述碱金属碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾和/或磷酸钾。
本发明的一些方案中，上述碱土金属碱选自氢化钠、氢化钾和/或氢化钙。
本发明的一些方案中，上述有机碱选自三乙胺、DIPEA、NMM和/或DBU。
本发明的一些方案中，上述有机金属碱选自甲醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠和/或异丙醇铝。
本发明的一些方案中，上述化合物(II)与所述碱的摩尔用量比为1:1～5,具体为1:2～3。
本发明的一些方案中，上述化合物(II)和金属催化剂摩尔用量比为1:0.05～0.1。
本发明的一些方案中，上述金属催化剂和配体摩尔用量比为1:1～2。
本发明的一些方案中，上述反应的反应温度为100～150℃，具体为120～140℃。
本发明的一些方案中，上述反应的反应时间为5～12小时，具体为5～6小时。
本发明的一些方案中，上述反应在反应溶剂中进行，所述反应溶剂选自酰胺类溶剂。
本发明的一些方案中，上述酰胺类溶剂选自DMF、DMAC、NMP和/或DMSO。
本发明的一些方案中，上述反应溶剂用量为化合物(II)重量的5～20倍，更优选为8～12倍。
本发明的一些方案中，上述式(Ⅰ)化合物的制备方法还包含如下反应：
其中，
金属催化剂、配体和碱如上述所定义；
氨源选自HMDS和/或甲酰胺；
反应的反应溶剂选自酰胺类溶剂，具体地选自DMF、DMAC、NMP和/或DMSO；
反应的一氧化碳压力为0.1～2MPa，具体为0.8～1MPa；
化合物(III)与碱的摩尔用量比为1:1～5,具体为1:2～3；
化合物(III)和金属催化剂摩尔用量比为1:0.05～0.1；
化合物(III)和氨源摩尔用量比为1:1.2～10，具体为3～5；
金属催化剂和配体摩尔用量比为1:1～2；
反应溶剂用量为化合物(III)重量的5～20倍，具体为8～12倍；
反应的反应温度为80～110℃，具体为100～110℃；
反应的反应时间为12～24小时，具体为18～20小时。
本发明的一些方案中，上述式(Ⅰ)化合物的制备方法还包含如下反应：
其中，
HB选自有机或无机酸；
化合物(IV)与所述酸的摩尔用量比为1:1～10,具体为1:5～8；
反应溶剂选自选自水、冰醋酸、醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂和/或其任意混合物；
反应溶剂用量为化合物(IV)重量的3～20倍，具体为5～10倍；
反应的反应温度为-10～30℃；
反应的反应时间为2～3小时。
本发明的一些方案中，上所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和/或异丙醇。
本发明的一些方案中，上述醚类溶剂选自THF、2-METHF和/或二氧六环。
本发明的一些方案中，上述酯类溶剂选自乙酸乙酯。
本发明的一些方案中，上述有机酸选自三氟乙酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸或富马酸。
本发明的一些方案中，上述无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸
和或硫酸。
本发明的一些方案中，上述式(Ⅰ)化合物的制备方法还包含如下反应：
其中，碱如上述所定义；
化合物(V)与碱的摩尔用量比为1:1～5,具体为1:1～2；
反应溶剂选自水、醇类溶剂和/或其任意混合物；
所述反应溶剂用量为化合物(V)重量的5～20倍，具体为8～12倍；
所述反应的反应温度为0～10℃，具体为0～5℃。
本发明的一些方案中，上述式(Ⅰ)化合物的制备方法还包含如下反应：
其中，
氢源选自氢气、环己烯和/或甲酸铵；
R醛选自甲醛、乙醛、异丁醛；
R酮选自异丙酮；
反应溶剂选自酰胺类溶剂；
反应溶剂用量为化合物(VI)重量的5～20倍，更优选为8～12倍；
化合物(VI)与所述反应试剂R的摩尔用量比为1:10,具体为1:5～10；
化合物(VI)和金属催化剂摩尔用量比为1:0.05～0.1；
反应的氢气压力为0.1～2MPa，具体为0.8～1MPa；
反应的反应温度为60～100℃，具体为60～70℃。
本发明的一些方案中，上述酰胺类溶剂选自DMF、DMAC、NMP和/或DMSO，更优选为NMP。
本发明的一些方案中，上述式(Ⅰ)化合物的制备方法还包含如下反应：
本发明的一些方案中，上述HA选自有机或无机酸；
反应溶剂选自醇类溶剂和/或含有醇类溶剂和水的混合溶剂；
醇类溶剂和水的体积比为1:0.05～0.1；
反应溶剂用量为化合物(VII)重量的5～20倍，具体为8～12倍；
化合物(VII)与所述反应试剂HA的摩尔用量比为1:0.5～2,具体为1:1.05～1.2；
反应的反应温度为50～100℃，具体为60～80℃；
有机酸、无机酸和醇类溶剂如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述式(Ⅰ)化合物的制备方法还包含如下反应：
本发明还提供了制备化合物(Ⅰ)的中间体，其结构如下：
本发明还提供了中间体(II)的制备方法，其包含如下反应：
其中，
化合物(f)与化合物(h)的摩尔用量比为1:1～1.2；
化合物(f)与碱的摩尔用量比为1:1～5；
反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、THF、2-METHF、乙腈、NMP、DMF和/或DMAc；
溶剂用量为上述化合物(f)重量的5～20倍；
反应的反应温度为50～100℃；
碱如上述所定义。
本发明还提供了下式所示化合物2：
本发明还提供了化合物3的A晶型，其XRPD图谱如图1所示，
本发明的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱解析数据如表1所示：
表1:A晶型的XRPD图谱解析数据
NO. 2-Theta d(A) I％ NO. 2-Theta d(A) I％
1 5.718 15.4432 3.2 11 21.513 4.1272 13.6
2 8.773 10.0706 68.9 12 22.776 3.9011 9.6
3 9.286 9.5154 100.0 13 24.315 3.6575 2.7
4 11.512 7.6804 11.0 14 24.672 3.6054 1.8
5 16.051 5.5172 10.0 15 25.401 3.5036 2.1
6 16.622 5.3289 2.4 16 26.327 3.3824 6.6
7 17.136 5.1704 8.3 17 28.436 3.1362 5.7
8 18.575 4.7727 18.1 18 31.001 2.8823 5.5
9 19.780 4.4848 3.2 19 34.572 2.5923 1.3
10 20.332 4.3642 7.5 20 35.618 2.5185 3.0
本发明的一些方案中，上述A晶型的差示扫描量热曲线在85.44℃处具有吸热峰的起始点，在162.95℃处具有吸热峰的起始点,在205.63℃处具有吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述A晶型的的DSC图谱如图2所示。
本发明的一些方案中，上述A晶型的热重分析曲线在129.34℃处失重达3.740％；在194.30℃处失重达0.4250％；在245.46℃失重达13.59％。
本发明的一些方案中，上述A晶型的TGA图谱如图3所示。
本发明还提供了A晶型的制备方法，包括将任意一种形式的式化合物1与马来酸加入到溶剂中结晶制得，其中，
马来酸与化合物1摩尔比为1:1.05～1.2；
溶剂用量为化合物1重量的8～12倍；
反应溶剂选自醇类溶剂和/或含有醇类溶剂和水的混合溶剂。
本发明的一些方案中，上述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和/或异丙醇。
本发明的一些方案中，上述醇类溶剂和水的混合溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和水的混合溶剂。
本发明的一些方案中，上诉醇类溶剂和水的体积比为1:0.05～0.1。
本发明的另一个目的在于提供化合物2或化合物3的A晶型在制备治疗与PARP受体有关疾病的药物中的应用。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域任何合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本发明中的氨基)选择合适的保护基。对于经过训练的从业者来说，Greene and Wuts的(Protective Groups In Organic Synthesis,Wiley and Sons,1991)是这方面的权威。本发明引用的所有参考文献整体上并入本发明。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。反应一般是在惰性氮气下、无水溶剂中进行的。质子核磁共振数据记录在Bruker Avance III 400(400MHz)分光仪上，化学位移以四甲基硅烷低场处的(ppm)表示。质谱是在安捷伦1200系列加6110(&1956A)上测定。LC/MS或Shimadzu MS包含一个DAD：SPD-M20A(LC)和Shimadzu Micromass 2020检测器。质谱仪配备有一个正或负模式下操作的电喷雾离子源(ESI)。
本发明采用下述缩略词：DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；EA代表乙酸乙酯；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMAC代表N,N-二甲基乙酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；tol代表甲苯；THF代表四氢呋喃；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；NMP代表N-甲基吡咯烷酮；2-METHF代表2-甲基四氢呋喃；i-PrOH代表2-丙醇；Bn代表苄基；Cbz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；Boc代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；Fmoc代表笏甲氧羰基，是一种胺保护基团；Alloc代表烯丙氧羰基，是一种胺保护基团；Teoc代表三甲基硅乙氧羰基，是一种胺保护基团；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；HCl(g)代表氯化氢气体；H2SO4代表硫酸；HOAc代表乙酸；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；DIEA代表二异丙基乙基胺；NMM代表N-甲基吗啡啉；DBU代表1,8-二氮杂二环十一碳 -7-烯；Et3N代表三乙胺；LDA代表二异丙基胺锂；NaHMDS代表双(三甲基硅基)氨基钠；KHMDS代表双(三甲基硅基)氨基钾；LiAlH4代表四氢铝锂；t-BuOK代表叔丁醇钾；H2O2代表过氧化氢；NH4Cl代表氯化铵；BaSO4代表硫酸钡；CaCO3代表碳酸钙；SnCl2代表氯化亚锡；Zn(BH4)2代表硼氢化锌；PPh3代表三苯基膦；HMDS代表六甲基二硅胺烷；Pd/C代表钯碳；PtO2代表二氧化铂；Pd(OH)2代表氢氧化钯；Pd2(dba)3代表三(二亚苄基丙酮)二钯；Pd(PPh3)4代表四三苯基膦钯；Pd(dppf)Cl2代表1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯；Pd(PPh3)2Cl2代表二氯双(三苯基膦)钯(II)；Pd(OAc)2代表醋酸钯；PdCl2代表氯化钯；CuI代表碘化亚铜；CuBr代表溴化亚铜；CuCl代表氯化亚铜；Cu代表铜粉；Cu2O代表氧化亚铜；Xantphos代表4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽；Sphos代表2-二环己基亚膦基-2',6'-二甲氧基联苯；Xphos代表2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯；Ruphos代表2-双环己基膦-2',6'-二异丙氧基-,1,1'-联苯；Brettphos代表2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三异丙基-1,1'-联苯；TMZ代表替莫唑胺。
化合物经手工或者软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
本发明给出的合成式(Ⅰ)化合物及其中间体的工艺，有益效果为：起始原料价格便宜易得，克服所用试剂毒害大，反应条件苛刻，分离纯化困难以及不易工业化等缺点。
具体地：
1)本发明制备式(Ⅰ)化合物方法原料为常规或常见试剂，在市场上容易获得且价格低廉；
2)中间体化合物(IV)巧妙利用中间体化合物(II)的两个卤族基团经金属催化以及插羰氨化反应成功的构造了三环结构以及酰胺药效团，并有效的提高了反应收率；
3)本发明制备式(Ⅰ)中异丙基的引入利用廉价易得的丙酮经还原氢化后制得；
4)各步骤反应中所使用试剂均为小分子，易于纯化。
因此，本发明在制备式(Ⅰ)化合物及其中间体方面，具有很高的工业应用价值和经济价值。
本发明粉末X-射线衍射(X-ray powder diffractometer,XRPD)方法
仪器型号：布鲁克D8advance X-射线衍射仪
测试条件：详细的XRPD参数如下：
光管：Cu,kα,
光管电压：40kV，光管电流：40mA
发散狭缝：0.60mm
探测器狭缝：10.50mm
防散射狭缝：7.10mm
扫描范围：4-40deg
步径：0.02deg
步长：0.12秒
样品盘转速：15rpm
本发明差热分析(Differential Scanning Calorimeter,DSC)方法
仪器型号：TA Q2000差示扫描量热仪
测试条件：取样品(～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，方法为：25℃-350℃，升温速率为10℃/min。
本发明热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)方法
仪器型号：TA Q5000IR热重分析仪
测试条件：取样品(2～5mg)置于TGA铂金锅内进行测试，方法为：室温-350℃，升温速率为10℃/min。
附图说明
图1为A晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图2为A晶型的DSC图谱。
图3为A晶型的TGA图谱。
图4为化合物3单分子的立体结构椭球图。
图5为A晶型沿b轴方向的晶胞堆积图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：化合物3的制备
流程1:
步骤1：4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(3公斤，15.05摩尔)的甲苯溶液(24升)加热升温至95℃，依次一次性加入乙酸(446克，7.43摩尔)，乙基-2-氰基乙酸酯(1.68公斤，14.85摩尔)，乙酸铵(571克，7.41摩尔)。外温升至130℃，内温102℃时开始回流分水，当内温达到114℃时，HPLC检测原料完毕，大约用时3小时。冷却至室温，依次用水(10L)，10％Na2CO3水溶液(8L)，饱和盐水(5L X 2)洗涤有机相，水相合并用乙酸乙酯(5L X 2)萃取，合并有机相减压蒸除溶剂后，得到4.5公斤残余物。残余物用PE/EtOAc＝10/1(9L)打浆纯化。白色固体通过过滤收集，得到标题化合物(1.5公斤，收率：33.84％，纯度：98.62％)。(滤液浓缩后可进一步纯化得标题化合物)1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.38(t,J＝7.15Hz,3H),1.50(s,9H),2.79(t,J＝5.90Hz,2H),3.15(t,J＝5.83Hz,2H),3.56(t,J＝5.71Hz,2H),3.63(t,J＝5.83Hz,2H),4.31(q,J＝7.15Hz,2H).LCMS(ESI)m/z:295(M+1).
步骤2：4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-50～-40℃氮气保护下,向碘化亚铜(1.29公斤，6.78摩尔)的无水四氢呋喃(16升)混合物中滴加入3M甲基溴化镁乙醚溶液(5.66升，16.98摩尔)(滴加速度以内温不超过-40℃为宜)。滴加完毕后在-5℃～0℃下搅拌1小时，降温至-50～-40℃，滴加4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2公斤，6.79摩尔)的四氢呋喃(4L)溶液(滴加速度以内温不超过-40℃为宜)，滴加完毕后混合物缓慢升温至室温，搅拌15小时后，降温至0～5℃用饱和氯化铵水溶液/水(W/W＝1:1)(2升)淬灭，淬灭完毕后硅藻土过滤，滤液分层，滤渣用EtOAc(5升×2)洗涤，将合并的有机层用饱和氯化铵水溶液(5升X2)，盐水(5升X2)洗涤，蒸发，得到粗标题化合物(2.1公斤)，为黄色油状物，将其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤3：2-(1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-氰基乙酸
0℃下，向4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2公斤，粗，6.44摩尔)的 THF/MeOH＝10:1(3.52升)混合溶液中滴加入氢氧化钠(1.03公斤，25.75摩尔)的水(2.6升)溶液，滴加速度控制内温在0～10℃度为宜。滴加完毕后混合物在室温搅拌2小时后，TLC监测(原料&产品220nm吸收弱)原料反应完毕，加入EtOAc(2升)/叔丁基甲醚(4升)混合溶液搅拌，静置分出水层，有机相用水(1升×3)洗涤。合并水层用叔丁基甲醚(1升×2)萃取后，用1N盐酸调节pH至3～4，DCM(5升×2)萃取。将合并的二氯甲烷有机层用盐水(5升×2)洗，蒸发，得到粗标题化合物(1.5公斤)，为白色固体，将其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤4：4-(氰基甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
2-(1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-氰基乙酸(4公斤，粗，14.17摩尔)和Cu2O(405.45克，2.83摩尔)的乙腈(20升)混合物在85℃下搅拌2小时，TLC监测(原料&产品220nm吸收弱)原料反应完毕，冷却至室温后，过滤滤除不溶物，滤液蒸干，残余物用乙酸乙酯(20升)溶解，依次用0.5N盐酸(10升×2)，饱和盐水(20升×2)洗涤，蒸发至干，残余物用PE/EtOAc＝10/1(16升)打浆纯化。白色固体通过过滤收集，得到标题化合物(2.5公斤，收率：74.03％，纯度：因产品220nm吸收弱，纯度以加等摩尔比内标判断)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)ppm 1.16(s，3H)，1.43-1.54(m,13H),2.31(s,2H),3.23(ddd,J＝13.68,8.78,4.39Hz,2H),3.52-3.70(m,2H).LCMS(ESI)m/z:239(M+1).
步骤5：4-(1-氰基-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-60～-50℃氮气保护下，向4-(氰基甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1公斤，4.2摩尔)的THF(8L)混合物中滴加2M LDA(3.15升，6.3摩尔)。在-60～-50℃搅拌1小时后，滴加甲酸乙酯(622克，8.4摩尔)，滴加完毕后缓慢升温至室温下再搅拌15小时。反应完毕后降温至-30～-20℃，用1N盐酸水溶液(5L)淬灭，水层用EtOAc(2升×3)萃取，合并的有机层用0.5N盐酸(5升×2)，盐水(5升×2)洗涤后，蒸发至干，得到残余物用PE/EtOAc＝10/1(2升)打浆纯化。白色固体通过过滤收集，得到标题化合物(900克，收率：80.46％，纯度：100％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)ppm 1.22(s,3H),1.47-1.55(m,11H),1.73-2.07(m,4H),3.38-3.48(m,4H),6.97(s,1H),7.55-8.14(m,1H).LCMS(ESI)m/z:289(M+23).
步骤6：(2,6-二溴-4-氟苯基)肼盐酸盐
-5～0℃下,向2,6-二溴-4-氟苯胺(500克，1.86摩尔)的浓盐酸(1.8升)溶液中缓慢滴入亚硝酸钠(141克，2.05摩尔)的水(1.8升)溶液。滴加完毕后在零下-5～0℃搅拌40分钟后，在-10～-5℃下将上述反应混合物滴加入二水合氯化亚锡(629克，2.79摩尔)的浓盐酸(2升)溶液中，滴加速度以内温不超过-5℃为宜，所得混合物缓慢升温至20℃左右并搅拌12小时，固体通过过滤收集，用异丙醇(0.5升×4)洗涤后真空干燥，得到标题化合物(430克，收率：72％，纯度：97.75％)灰白色固体，可用下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.37-2.68(m,1H),6.94-7.28(m,1H),7.80(d,J＝8.03Hz,2H),10.13(br.s.,3H).
步骤7：4-(5-氨基-1-(2,6-二溴-4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
醋酸钾(1.11公斤，11.27摩尔)和(2,6-二溴-4-氟苯基)肼盐酸盐(2.65公斤，8.27摩尔)的乙醇(25L)混合物在室温下搅拌0.5小时后，加入4-(1-氰基-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2公斤，7.51摩尔)，混合物在60℃下搅拌2小时。反应完成后向该混合物中分批加入NaHCO3(1.89公斤，22.5摩尔)，并在80～90℃下再搅拌15小时，冷却至室温后，将所得混合物蒸发，残余物加水(20L)，用EtOAc(10L×2)萃取，将合并的有机层用盐水(10升×2)洗涤，蒸发，残余物用PE/EtOAc＝10/1(6L)打浆纯化。白色固体通过过滤收集，以提供标题化合物(3.5公斤，收率：87.5％，纯度：99.84％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)ppm 1.32(s，3H)，1.48(s，9H)，1.57-1.63(m,2H),2.03-2.14(m,2H),3.30(br.s.,4H),3.67(d,J＝13.30Hz,2H),7.41-7.52(m,3H).
流程2:
步骤1：4-(8-溴-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-B]吡唑-3-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
氮气保护下，4-(5-氨基-1-(2,6-二溴-4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.1公斤，3.95摩尔)，Pd2(dba)3(289.37克，0.316摩尔)，Xantphos(365.69克，0.632摩尔)和碳酸铯(2.57公斤，7.9摩尔)的DMF(16.8升)混合物在125～135℃下搅拌5～6小时。冷却至室温后，将所得混合物硅藻土过滤，滤液用EtOAc(20L)和水(40升)稀释后搅拌分层，水相用乙酸乙酯(20升×2)萃取，有机相减压蒸发至干，提供粗品标题化合物(2.68公斤)，可用于下一步骤而无需进一步纯化。LCMS(ESI)m/z:451,453(M,M+2).
步骤2：4-(8-氨基甲酰基-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-B]吡唑-3-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
向10L高压釜中加入4-(8-溴-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-B]吡唑-3-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(535克，1.19摩尔)、HMDS(956.55克，5.93摩尔)、Pd(dppf)Cl2(43.37克，0.0593摩尔)、Xantphos(34.29克，0.0593摩尔)、DIPEA(306.40克，2.37摩尔)和DMF(5L)，一氧化碳置换3次，加压到0.8～1MPa，升温至100～110℃搅拌下18-20小时。冷却至室温后，将混合物硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯(5L)和水(15升)稀释后搅拌分层，水相用乙酸乙酯(5升×2)萃取，有机相用食盐水(5升) 洗涤后，减压浓缩至干得到标题化合物粗品(552克，粗品)，可用于下一步骤而无需进一步纯化。LCMS(ESI)m/z:416(M+1).
步骤3：6-氟-3-(4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺
在-10～0℃下，将4M HCl(g)/MeOH溶液(11L)缓慢滴加入4-(8-氨基甲酰基-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-B]吡唑-3-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.7公斤，6.5摩尔)的MeOH(10升)溶液中，滴加完毕升温至20～25℃下搅拌2-3小时。反应完毕后将所得混合物浓缩到5L，过滤得到固体。将固体分散至水(12L)中，混合液降温至0～5℃，缓慢滴加20％氢氧化钠溶液(1L)至pH 9～10，滴加完毕后，在0～5℃搅拌1小时，过滤，滤饼水洗至中性后烘干得到标题化合物(1.03公斤，收率：82％，纯度：99.72％)，淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 1.31(s，3H)，1.68-1.85(m,2H),2.27(d,J＝14.81Hz,2H),2.83(t,J＝9.79Hz,2H),3.00-3.13(m,2H),7.42(dd,J＝8.66,2.51Hz,1H),7.53(dd,J＝11.11,2.57Hz,1H),7.78(s,1H),8.06(s,1H),10.66(s,1H).LCMS(ESI)m/z:316(M+1).
步骤4：6-氟-3-(1-异丙基-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺
向10L高压釜中加入6-氟-3-(4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺(505克，1.6摩尔)、10％Pd/C(51克)、丙酮(930.12克，16摩尔)和NMP(5L)，氢气置换3次，加压到0.8～1MPa，升温至60～70℃搅拌18-20小时。冷却至室温后，将混合物硅藻土过滤，滤液倾倒入水(20升)搅拌过滤，滤饼水洗至中性后烘干得到标题化合物淡黄色固体(405克，收率：78.8％，纯度：99.05％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 0.92(d,J＝6.53Hz,6H),1.26(s,3H),1.58-1.75(m,2H),1.86-1.93(m,1H),2.09-2.20(m,2H),2.35(t,J＝7.72Hz,2H),2.63-2.74(m,2H),7.43(dd,J＝8.41,2.64Hz,1H),7.59(dd,J＝11.11,2.57Hz,1H),7.76(s,1H),8.12(s,1H),10.62(s,1H).LCMS(ESI)m/z:358(M+1).
步骤5：6-氟-3-(1-异丙基-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺.马来酸盐一水合物
6-氟-3-(1-异丙基-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺(0.404公斤，1.13摩尔)、马来酸(0.137公斤，1.18摩尔)的95％甲醇(5.25升)加热回流2小时后热滤，滤液静置冷却，过滤得白色结晶(420克，收率：78.2％，纯度：99.66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 0.63-1.70(m,10H),1.81-2.32(m,3H),2.82(br.s.,1H),3.11-3.36(m,4H),6.04(s,2H),7.52(dd,J＝8.28,2.51Hz,1H),7.62(dd,J＝11.04,2.51Hz,1H),7.77-7.98(m,1H),8.16(s,1H),8.91(br.s.,1H),10.54(br.s.,1H),12.20(br.s.,1H).LCMS(ESI)m/z:358(M+1).
A晶型在不同溶剂中的稳定性试验
称取50mg的A晶型多份，分别加入0.3-0.4mL的下表中的单一或混合溶剂，25℃条件下搅拌。搅拌3天后，离心样品，收集所有样品中的固体，XRPD检测其晶型状态。结果见表2。
表2：A晶型在不同溶剂中的稳定性实验
序号 溶剂 外观(3天) 结果
1 甲醇 混悬液 A晶型
2 乙醇 混悬液 A晶型
3 异丙醇 混悬液 A晶型
4 丙酮 混悬液 A晶型
5 乙酸乙酯 混悬液 A晶型
6 甲醇:水＝3:1 混悬液 A晶型
7 乙醇:水＝3:1 混悬液 A晶型
8 乙腈:水＝1:1 混悬液 A晶型
9 丙酮:水＝1:2 混悬液 A晶型
10 异丙醇:水＝1:1 混悬液 A晶型
A晶型在高温，高湿及强光照条件下的固体稳定性试验
称取A晶型样品约10mg，置于玻璃样品瓶的底部，摊成薄薄一层。60℃及92.5％相对湿度条件下放置的样品用铝箔纸封瓶口，并在铝箔纸上扎些小孔，保证样品能与环境空气充分接触；强光照(5Klux)条件下放置的样品用螺纹瓶盖密封。不同条件下放置的样品于第10天取样检测，检测结果与0天的初始检测结果进行比较，试验结果见下表3所示：
表3：A晶型的固体稳定性试验
试验条件 取样时间(天) 外观 含量(％) 总杂质(％)
- 0 白色粉末 98.9 0.10
60℃(敞口) 10 白色粉末 98.5 0.11
92.5％RH(敞口) 10 白色粉末 99.5 0.10
强光照(密闭) 10 白色粉末 99.4 0.11
体外活性评价
细胞PARylation分析
HCC1937细胞接种到965孔板，4×104个细胞/孔，37℃培养箱中培养过夜。细胞用被测试化合物处理30分钟后，用1mM过氧化氢处理10分钟。细胞用200UL预冷的PBS洗两次，并用100ul预先冷却的甲醇/丙酮(7:3)在冰浴下固定30分钟。风干后，用溶有5％脱脂奶粉的PBS-Tween-20封闭液(0.05％)在室温下封闭30分钟。细胞和anti-PAR 10H抗体按1：100比例在封闭液中室温下温育1小时，然后用PBS-Tween-20冲洗三次，然后加入含有羊抗小鼠的荧光素-5(6)-异硫氰酸酯(FITC)-联用的二抗和1μg/mL DAPI的封闭液中室温下避光温育1小时。PBS-Tween-20冲洗三次后，用荧光微型版计数器(Flexstation III，Molecular Device)分析数据。PARP酶试验(依照HT通用PARP1比色法分析试剂盒说明书)。组蛋白被包在96孔板中并4℃孵育过夜。用200UL PBST溶液洗涤该板3次后，将其用封闭液封闭，室温孵育30分钟后，用PBST溶液洗涤3次。将被测试化合物处理加入孔板中，之后将20ml稀释的PARP1(1nM)或20ml PARP2(3nM)溶液中加入到反应体系中孵育1或2小时。50μl链霉亲和素-HRP(1:50)的混合液加入到孔板中并室温孵育30分钟后，PBST缓冲液洗涤三次。100ml(HRP)(化学发光底物A和底物B(1:1))加入孔板。立即到酶标仪(Envision，PerkinElmer)上读数。
抗增殖试验
MDA-MB-436和MDA-MB-231细胞分别以每孔500和2000细胞的密度接种于96孔板中,过夜培养。培养基为RPMI 1640，内含有10％(V/V)FBS和1％(V/V)青霉素-链霉素.加入待测化合物后，处理8天。细胞生存力通过CCK8试剂盒测量。具体方法为10UL CCK8试剂加入到每个孔中，37℃在5％CO2培养箱并孵育3小时。振摇10分钟后，用Flexstation III(Molecular Device)450nm测定光吸收值(OD值)。
针对化合物组合试验(与DNA损伤药物联用)，PF50值被用来计算药物的协同作用。PF50＝[被测化合物的IC 50]/[该化合物在固定DNA损伤药物浓度时的IC50]。在本研究中替莫唑胺(TMZ)被用作DNA损伤的药物。
化合物1和ABT888单一用药及与TMZ协同作用对MDA-MB-231/436细胞增殖的抑制检测IC50数据在如下表4所示：
表4：本发明化合物体外筛选试验结果
结论：化合物1对BRAC突变的MDA-MB-436细胞系显示出较强的抑制作用，并且与TMZ联用显现出较好的协同效用。

Claims (14)

  1. 式(Ⅰ)化合物的制备方法，
    其包含如下步骤：
    其中，
    R选自任选C1-5烷基；
    R1为氨基保护基；
    X为卤素；
    金属催化剂选自钯金属催化剂、铂金属催化剂和/或铜金属催化剂；
    配体选自与钯金属催化剂配位的含膦配体和/或与铜金属催化剂配位的含氮配体；
    碱选自碱金属碱、碱土金属碱、有机碱和/或有机金属碱。
  2. 根据权利要求1所述的制备方法，其包含如下步骤：
    其中，氨源选自HMDS和/或甲酰胺。
  3. 根据权利要求1或2的制备方法，其包括如下步骤：
    其中，
    HB选自有机或无机酸；
    HA选自有机或无机酸；
    R醛选自甲醛、乙醛、异丁醛；
    R酮选自异丙酮；
    氢源选自氢气、环己烯和/或甲酸铵。
  4. 根据权利要求3所述的制备方法，其中，所述有机酸选自三氟乙酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸或富马酸；或
    无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸和或硫酸。
  5. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，R选自甲基、乙基、异丙基或叔丁基；
    R1自烷氧羰基类氨基保护基和/或苄基类氨基保护基；
    钯金属催化剂选自Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2和/或PdCl2；
    铜金属催化剂选自CuI、CuBr、CuCl、Cu和/或Cu2O；
    铂金属催化剂选自PtO2；
    与钯金属催化剂配位的含膦配体选自Xantphos、Sphos、Xphos、Ruphos和/或Brettphos；
    与铜金属催化剂配位的含氮配体选自1,2-环己二胺、N,N'-二甲基乙二胺和/或1,10-菲啰啉；
    碱金属碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾和/或磷酸钾；
    碱土金属碱选自氢化钠、氢化钾和/或氢化钙；
    有机碱选自三乙胺、DIPEA、NMM和/或DBU；
    有机金属碱选自甲醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠和/或异丙醇铝。
  6. 作为制备式(Ⅰ)化合物中间体的下式化合物：
  7. 下式所示化合物2：
  8. 化合物3的A晶型，其XRPD图谱如图1所示，
  9. 根据权利要求8所述的A晶型，其差示扫描量热曲线在85.44℃具有吸热峰的起始点，在162.95℃处具有吸热峰的起始点,在205.63℃±3℃处具有吸热峰的起始点。
  10. 根据权利要求8所述的A晶型，其中，该晶型的DSC图谱如图2所示。
  11. 根据权利要求8所述的A晶型，其热重分析曲线在129.34℃处失重达3.740％；在194.30℃处失重达0.4250％；在245.46℃失重达13.59％。
  12. 根据权利要求8所述的A晶型，其中，该晶型的TGA图谱如图3所示。
  13. 根据权利要求8所述A晶型的制备方法，包括将任意一种形式的式(1)化合物与马来酸加入到溶剂中结晶制得，其中，
    马来酸与式(1)化合物摩尔比为1:1.05～1.2；
    溶剂用量为式(1)化合物重量的8～12倍；
    反应溶剂选自醇类溶剂和/或含有醇类溶剂和水的混合溶剂；
    具体地，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和/或异丙醇；
    具体地，所述醇类溶剂和水的混合溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和水的混合溶剂；
    具体地，所述醇类溶剂和水的体积比为1:0.05～0.1。
  14. 根据权利要求7所述盐或权利要求8所述A晶型在制备治疗与PARP受体有关疾病的药物中的应用。
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