CN1553906A - Variolin衍生物及其作为抗肿瘤药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(5)Variolin衍生物，其中X2、R1、R2、R3、R6、R7和R12定义的取代基各自独立选自以下基团：H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHCOR′、NHSO2R′、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)R′、CO2H、CO2R′、羧基烷基、C1－C12烷基、C2－C12链烯基、C2－C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基以及取代或未取代的杂芳族基；其中各个R′独立选自以下基团：H、OH、SH、NO2、NH2、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、C1－C12烷基、C2－C12链烯基、C2－C12炔基、芳基、芳烷基和杂芳族基；其中R1和R2、R2和R3、R3和R12、R12和R6、或R6和R7的成对基团可以连接在一起成为碳环环系或杂环环系。
Description
本发明涉及抗肿瘤化合物，具体涉及新的variolin化合物(包括variolin B和deoxyvariolin B)的抗肿瘤类似物。
发明背景
variolin是从很难获得的稀有南极海绵Kirkpatrickia varialosa分离的一类海洋生物碱，variolin B(1)是典型的例子。所有variolin包含稠合的吡啶并[3′.2′∶4.5]吡咯并[1，2-c]嘧啶核(2)，含连接在C5的杂环芳族环或酯基团，如variolin B(1)、variolin D(3)和deoxyvariolin B(4)。
公开的各种variolin具有抗肿瘤活性以及其它有用的特性。这些化合物及相关化合物的完整结构参见N.B.Perry等，Tetrahedron1994，50，3987-3992和G.Trimurtulu等，Tetrahedron 1994，50，3993-4000。
Tetrahedron Lett.2000，41，4777-4780中主要是2-氨基嘧啶生物碱variolin和meridianin的合成研究。M.Alvarez等，Tetrahedron Lett.2001，42，315-317介绍了从7-吖吲哚开始合成deoxyvariolin B的方法。Tetrahedron Lett.2001，42，311-313中介绍完整合成variolin的研究。R.J.Anderson等，Tetrahedron Lett.2001，42，8697-8699首次介绍了完整合成variolin B的方法。后来，P.Molina等，Tetrahedron Lett.2002，43，1005-1007也介绍了通过串联aza-Wittig/碳二亚胺环化实现合成variolin B的方法。
2002年1月17日公开的WO 0204447介绍了用简单的单杂芳族初始原料制备variolin B(1)和deoxyvariolin B(4)的方法以及新的variolin衍生物。
2002年2月14日公开的WO 0212240涉及variolin B衍生物。
发明概述
本发明涉及具有variolin类化合物的稠合吡啶并吡咯并嘧啶环系的通式(5)化合物：
其中X2、R1、R2、R3、R6、R7和R12定义的取代基各自独立选自以下基团：H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHCOR′、NHSO2R′、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)R′、CO2H、CO2R′、羧基烷基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基以及取代或未取代的杂芳族基；
其中各个R′独立选自以下基团：H、OH、SH、NO2、NH2、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、芳基、芳烷基以及杂芳族基；
其中R1和R2、R2和R3、R3和R12、R12和R6、或R6和R7的成对基团可以连接在一起成为碳环环系或杂环环系。
在一个相关方面中，本发明提供式(5a)化合物：
其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7定义的取代基各自独立选自以下基团：H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHCOR′、NHSO2R′、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)R′、CO2H、CO2R′、羧基烷基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基以及取代或未取代的杂芳族基；
其中各个R′独立选自以下基团：H、OH、SH、NO2、NH2、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、芳基、芳烷基以及杂芳族基；
其中R1和R2、R4和R5、或R6和R7的成对基团可以连接在一起成为碳环环系或杂环环系。
本发明化合物中合适的卤素取代基包括F、Cl、Br和I。
烷基优选含1至约12个碳原子、更优选1至约8个碳原子、更优选1至约6个碳原子、最优选1、2、3或4个碳原子。甲基、乙基和丙基(包括异丙基)为本发明化合物中特别优选的烷基。尽管环烷基将包含至少3个环碳原子，但是在没有其它说明情况下本文使用的术语烷基包括环状烷基和非环状烷基。
本发明化合物中优选的链烯基和炔基含一个或多个不饱和键并且含2个至约12个碳原子、更优选2至约8个碳原子、更优选2至约6个碳原子、更优选2、3或4个碳原子。
尽管通常更优选直链或支链非环状基团，但是本文使用的术语链烯基和炔基包括其环状和非环状基团。
本发明化合物中优选的烷氧基包括含一个或多个氧键并且含1至约12个碳原子、更优选1至约8个碳原子、更优选1至约6个碳原子、最优选1、2、3或4个碳原子的烷氧基。
本发明化合物中优选的烷硫基含一个或多个硫醚键以及1至约12个碳原子、更优选1至约8个碳原子、更优选1至约6个碳原子。特别优选含1、2、3或4个碳原子的烷硫基。
本发明化合物中优选的烷基亚磺酰基包括含一个或多个亚砜基(SO)以及1至约12个碳原子、更优选1至约8个碳原子、更优选1至约6个碳原子的烷基亚磺酰基。特别优选含1、2、3或4个碳原子的烷基亚磺酰基。
本发明化合物中优选的烷基磺酰基包括含一个或多个磺酰基(SO2)以及1至约12个碳原子、更优选1至约8个碳原子、更优选1至约6个碳原子的烷基磺酰基。特别优选含1、2、3或4个碳原子的烷基磺酰基。
优选的氨基烷基包括含一个或多个伯胺、仲胺和/或叔胺基团并且含1至约12个碳原子、更优选1至约8个碳原子、更优选1至约6个碳原子、更优选1、2、3或4个碳原子的氨基烷基。通常仲胺和叔胺比伯胺更优选。
合适的羧基烷基包括单和二羧基取代的烷基。羧基通常为COOR′形式，尤其是R′为氢或烷基的形式，优选R′为氢或甲基。
合适的杂环基团包括杂芳族基和杂脂环烃基。本发明化合物中合适的杂芳族基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子，包括例如香豆素基(包括8-香豆素基)、喹啉基(包括8-喹啉基)、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基和苯并噻唑基。本发明化合物中合适的杂脂环烃基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子，包括例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代和吡咯烷基。
本发明化合物中合适的碳环芳基包括单环和多环化合物，包括含单独和/或稠合芳基的多环化合物。通常碳环芳基含1-3个单独或稠合环并且含6至约18个环碳原子。特别优选的碳环芳基包括苯基，包括取代的苯基，例如2-取代的苯基、3-取代的苯基、4-取代的苯基、2，3-取代的苯基、2，4-取代的苯基、2，5-取代的苯基、2，6-取代的苯基、3，4-取代的苯基、3，5-取代的苯基、3，6-取代的苯基、2，3，4-取代的苯基、2，3，5-取代的苯基、2，3，6-取代的苯基、2，4，5-取代的苯基、2，4，6-取代的苯基以及3，4，5-取代的苯基，其中一个或多个苯基取代基为例如卤素、氰基、硝基、链烷酰基、亚磺酰基、磺酰基等；萘基，包括1-萘基和2-萘基；联苯基；菲基；蒽基。
本发明化合物中涉及的取代的R′是指可以在一个或多个有效位置上被一个或多个例如以下的合适基团取代的指定基团：卤素，例如氟、氯、溴和碘；氰基；羟基；硝基；叠氮基；链烷酰基，例如C1-6链烷酰基，例如酰基等；甲酰胺基；烷基，包括含1至约12个碳原子或1至约6个碳原子，更优选含1-3个碳原子的烷基；链烯基和炔基，包括含一个或多个不饱和键并且含2至约12个碳原子或2至约6个碳原子的链烯基和炔基；烷氧基，包括含一个或多个氧键并且含1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的烷氧基；芳氧基，例如苯氧基；烷硫基，包括含一个或多个硫醚键并且含1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的烷硫基；烷基亚磺酰基，包括含一个或多个亚磺酰基键并且含1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的烷基亚磺酰基；烷基磺酰基，包括含一个或多个磺酰基键并且含1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的烷基磺酰基；氨基烷基，例如含一个或多个N原子并且含1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的氨基烷基；含6个或6个以上碳原子的碳环芳基，特别是苯基(例如R为取代或未取代的联苯基)；芳烷基，例如苄基。
优选将已知化合物Variolin A、Variolin B、Variolin D、N(3′)甲基tetrahydrovariolin B和deoxyvariolin B排除在本发明范围外。
本发明化合物可以用WO 0204447介绍的方法制备，其中核心variolin结构用简单的单杂芳族初始原料基于以下逆合成法构建。
其中(a)R＝H
(b)R＝Ac
根据所选的单杂芳族初始原料(6)和(7)，如同本文例子很容易扩展该方法以获得许多variolin类似物。
WO 0212240也提供了合成variolin化合物的指导。
因此本发明也提供本发明化合物的合成途径。
这些化合物的抗肿瘤活性包括白血病、肺癌、结肠癌、肾癌、子宫颈癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、内皮癌、胸腺癌、肉瘤和黑素瘤。
因此，本发明提供治疗患有癌症的任何哺乳动物、尤其是人的方法，该方法包括给予所述患病个体治疗有效量本发明化合物或其药用组合物。
另一尤其优选的本发明实施方案为用作抗肿瘤药物的药用组合物及其制备方法，所述组合物中包含作为活性成分的一种或多种本发明化合物。
药用组合物的例子包括任何含适当成分的固体(片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂等)或液体(溶液剂、混悬剂或乳剂)，口服、局部或胃肠外给药。
本发明化合物或组合物的给药方法可以为任何合适的方法，例如静脉内输注、口服制剂、腹膜内制剂和静脉内制剂。
优选实施方案的具体描述
R1优选为氢、烷基或卤素；更优选氢、甲基或氯。或者，R1与R2优选形成稠合环、更优选稠合芳族环、最优选稠合苯环。这样的环可以含取代基，例如OR′、NR′2或卤素；更优选羟基、烷氧基、氨基或卤素；最优选羟基、甲氧基、氨基、氟或氯。
R2优选氢或卤素；更优选氢、氟或氯。如上所述，或者R1与R2优选形成稠合环。
R3优选氢、OR′、NR′2或卤素；更优选氢、羟基、烷氧基、受保护的羟基、氨基、受保护的氨基或卤素；最优选氢、羟基、甲氧基、苄氧基、氨基、甲氧基苄基氨基或氯。
当R3为氢时，然后是为羟基、卤素(氯)、甲氧基、氨基时，化合物似乎有更高的活性。
R4优选氢。
R5优选氢。
R6优选氢。
R7优选氢。
R12优选烷基、芳基或杂芳基；更优选烷基、苯基或含5或6个环原子和1或2个杂原子的杂芳基；最优选异丙基、苯基、嘧啶基、噻吩基或吡啶基。芳基或杂芳基为未取代的基团或者含有选自OR′(尤其是烷氧基例如甲氧基)或硝基的优选取代基，并且为嘧啶基时，可以含有指定的取代基X1。
R12为4-嘧啶基的式(5a)化合物似乎有更高的活性。
X1优选氢、烷基、OR′、NR′2、SR′、SOR′、SO2R′、羧基烷基或芳烷基；更优选氢、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、受保护的氨基、硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或二羧基烷基；最优选氢、甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、苯氧基、氨基、甲氧基苄基氨基、硫甲基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基或二甲基羧基乙基。
当X1为SR′、SOR′、SO2R′时，似乎对于子宫颈癌具有更高的选择性。在抗Hela细胞系的测试中，活性增强2或3个数量级。特别优选X1为S烷基、SO烷基或SO2烷基，其中烷基通常为甲基。
X2优选NR′2或SR′；更优选NH2或硫烷基；最优选NH2或硫甲基。
因此，本发明的优选化合物为式(5)化合物，其中以上各取代基中一个或多个取代基、优选所有的取代基符合上述优选、更优选或最优选的定义。
本发明尤其优选的实施方案为具有以下结构(10)、(11)和(29)的variolin样化合物。
其中X1和X2定义的取代基各自独立选自以下基团：H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHCOR′、NHSO2R′、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)R′、CO2H、CO2R′、羧基烷基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基以及取代或未取代的杂芳族基；但是最优选NH2、SMe、SOMe或SO2Me。
其中R8选自以下基团：H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHCOR′、NHSO2R′、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)R′、CO2H、CO2R′、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基以及取代或未取代的杂芳族基；但是最优选H、甲基或Cl。
其中R9选自以下基团：H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHCOR′、NHSO2R′、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)R′、CO2H、CO2R′、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基以及取代或未取代的杂芳族基；但是最优选H或OMe。
其中R10选自以下基团：H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHCOR′、NHSO2R′、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)R′、CO2H、CO2R′、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基以及取代或未取代的杂芳族基；但是最优选H、OH、Cl、F、NH2或OMe。
其中R11选自以下基团：H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHCOR′、NHSO2R′、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)R′、CO2H、CO2R′、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基以及取代或未取代的杂芳族基；但是最优选H、Cl或F。
其中R12选自以下基团：H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHCOR′、NHSO2R′、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)R′、CO2H、CO2R′、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基以及取代或未取代的杂芳族基；但是最优选烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳族基；然而更优选烷基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的噻吩基、吡啶基或嘧啶基，其中优选取代基包括烷氧基或硝基(尤其是甲氧基或硝基)以及X1定义所允许的基团。
其中各个R′独立选自以下基团：H、OH、SH、NO2、NH2、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、芳基、芳烷基以及杂芳族基。
式(10)化合物的特别实施方案包括其中一个或多个取代基为以下定义的化合物：
X1同上定义，包括优选、更优选以及最优选的选项；
X2同上定义，包括优选、更优选以及最优选的选项；
R8同R1的定义，包括优选、更优选以及最优选的选项；
R10同R3的定义，包括优选、更优选以及最优选的选项；
R11同R2的定义，包括优选、更优选以及最优选的选项。
式(11)化合物的特别实施方案包括其中一个或多个取代基为以下定义的化合物：
X1同上定义，包括优选、更优选以及最优选的选项；
X2同上定义，包括优选、更优选以及最优选的选项；
R9为芳环所允许的一个取代基，例如氢或烷氧基，优选氢或甲氧基。
式(29)化合物的特别实施方案包括其中一个或多个取代基为以下定义的化合物：
X2同上定义；
R12不为嘧啶基，优选烷基、芳基或杂芳基(不包括嘧啶基)；更优选烷基、苯基或含5或6个环原子并且含1或2个杂原子的杂芳基；最优选异丙基、苯基、噻吩基或吡啶基。芳基或杂芳基为未取代的基团或含选自OR′(尤其是烷氧基如甲氧基)或硝基的优选取代基。
通式(10)、(11)和(29)化合物可用WO 0204447和WO 0212240介绍的改进方法合成。
在以下用典型取代基例子的反应流程中介绍了制备本发明化合物的部分优选方法。这些典型取代基并不是限制本发明，不应该特别着重于编码字母所指的具体化合物，而应该在更普遍的意义上来理解这些方法。
用这些化合物已经制备出许多活性抗肿瘤化合物，相信根据本发明公开内容可以制备更多的化合物。
通式(11)化合物的制备方法用以下R9为H或OMe的化合物举例说明。
通式(10)化合物的制备方法用以下R8为甲基，R10和R11为H的化合物举例说明。
通式(10)化合物的制备方法用以下R8为H或Cl，R10为H并且R11为F或Cl的化合物举例说明。
通式(10)化合物的制备方法用以下R8、R10和R11为H的化合物举例说明。
为了使用已知方法获得关键中间体(8b，WO 0204447中实施例17：化合物18)，必须使2-氯烟酰氯(7b)和碘嘧啶(13)在-100℃反应。当我们试图提高按比例增加反应物时，不得不增加反应温度保持在-95℃的时间。更长的时间增加了副反应并且降低了产率。
为了避免在如此极端的低温下形成(8b)，我们发展出新的获得(8b)的途径。因此，将(7b)转化为相应的Weinreb酰胺(30)，将其与(13)的镁衍生物在-5℃反应获得酮(31)。可用两种方法将酮(30)转化为(8b)：a)在0℃用(13)的镁衍生物或b)用(13)的锂衍生物在Barbier氏条件下于-78℃反应。使用这两种方法，反应更容易扩增并且产率比原有方法提高。
由于这个发现，本发明还提供制备式(8z)variolin中间体的方法：
其中hal为卤素，其余取代基的定义同前；该方法包括使式(31z)化合物：
其中各取代基的定义同前，与式(13z)化合物反应：
其中各取代基的定义同前。
在此反应中，X1和X2可以为相同或不同基团，优选都为-SMe；hal通常为Cl；R′通常为H或Ac，其余取代基通常为H或为本发明优选化合物中的定义。
式(31z)化合物适合通过下式(30z)化合物与式(13z)化合物反应制备：
其中各取代基的定义同前。用于同式(30z)化合物反应的式(13z)化合物可以与用于同式(31z)化合物反应的式(13z)化合物相同或不同。
通式(10)化合物的制备方法用以下R8和R11为H，R10为OBn的化合物举例说明。
通式(29)化合物的制备方法用R12为取代或未取代的芳烷基以及取代或未取代的杂芳族基的化合物举例说明。
因此，将各种简单杂芳族分子转化为大量中间体以及具有潜在抗肿瘤活性的衍生物是可能的。
对于通式(10)和(11)的化合物，各种简单官能团的相互转化可获得取代基X1、X2和R10不同的更多不同衍生物，如以下的示例说明。
本发明化合物的生物活性例子包括在说明书最后的表I中。
本申请要求英国专利申请的优选权。特别通过引用将本说明书没有包含而在英国专利申请说明书中公开的任何内容结合到本文。
试验方法以及各化合物的物理化学特性在下文中介绍：常规试验具体说明
除非有其它说明，否则所有反应在氩气氛下于预干燥的玻璃器皿中进行。
实施例1：化合物13
碘嘧啶(13)按照以下文献中介绍的实验方法制备：A.J.Majeed等Tetrahedron 1989，45，993。
实施例2：化合物14a
方法A
将4-碘-2-甲硫基嘧啶13(5.13g，20.3mmol)的四氢呋喃(75mL)溶液在-100℃用n-BuLi(8.1mL，20.3mmol，2.5M的己烷溶液)处理。将反应混合物在-100℃搅拌45min，用2-氯-3-喹啉甲醛12a(3.0g，15.7mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液在-100℃处理2.5h。将反应物用饱和氯化铵水溶液猝灭，升至23℃，在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。粗制产物用色谱法处理(己烷∶乙酸乙酯，从4∶1至1∶1)获得黄色固体14a(4.0g，81％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.45(d，J＝7.8Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(t，J＝7.3Hz，1H)，7.56(t，J＝7.0Hz，1H)，7.02(d，J＝7.8Hz，1H)，6.24(d，J＝4.1Hz，1H)，4.91(d，J＝4.2Hz，1H，OH)，2.58(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ172.4，169.5，157.9，149.4，147.0，138.0，133.9，130.9，127.9，127.9，127.4，127.2，113.5，71.7，14.2。
MS(ESI)m/z：318(M+1)+。
Rf：0.12(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)。
方法B
将4-碘-2-甲硫基嘧啶13(5.1g，20.3mmol)的甲苯(40mL)溶液在0℃用i-PrMgCl(10mL，20.0mmol，2M的四氢呋喃溶液)处理1h，在0℃，用套管加入2-氯-3-喹啉甲醛12a(3.0g，15.7mmol)的甲苯(150mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌16h，用饱和氯化铵水溶液猝灭，升至23℃，在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。残余物用色谱法处理(己烷∶乙酸乙酯，从4∶1至1∶1)获得黄色固体14a(3.5g，70％)。
实施例3：化合物14b
将4-碘-2-甲硫基嘧啶13(3.4g，13.5mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液在-100℃用n-BuLi(5.4mL，2.5M的己烷溶液，13.5mmol)处理，在-100℃搅拌45min。然后，在-100℃加入2-氯-6-甲氧基-3-喹啉甲醛12b(1.7g，7.9mmol)的四氢呋喃(35mL)溶液，搅拌2.5h。将反应物用饱和氯化铵水溶液猝灭，升至23℃，在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。残余物用色谱法处理(己烷∶乙酸乙酯，从4∶1至3∶1)获得黄色固体14b(1.8g，67％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.42(dd，J＝5.1，1.0Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.86(d，J＝9.3Hz，1H)，7.34(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，7.03(d，J＝5.1Hz，1H)，7.00(d，J＝2.7Hz，1H)，6.20(br s，1H)，5.09(brs，1H)，3.87(s，3H)，2.53(br s，3H)。
13C MR(CDCl3，75MHz)δ172.7，168.4，158.6，157.9，146.6，143.5，136.8，133.6，129.7，128.6，123.9，113.5，105.3，71.2，55.8，14.4。
MS(ESI)m/z：370(M+23)+。
Rf：0.37(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)。
实施例4：化合物15a
将14a(4.0g，12.6mmol)和PDC(7.1g，18.9mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液在23℃搅拌24h。将反应混合物通过硅藻土过滤，蒸发后色谱法处理(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)获得白色固体15a(3.0g，75％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.85(d，J＝4.9Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.11(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.88(t，J＝7.1Hz，1H)，7.69(d，J＝4.9Hz，1H)，7.66(t，J＝7.1Hz，1H)，2.35(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ192.7，173.7，159.7，159.3，148.3，146.8，140.6，132.6，131.2，128.8，128.6，128.1，126.1，113.7，14.3。
MS(ESI)m/z：280(M-35)+。
Rf：0.23(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)。
实施例5：化合物15b
将14b(1.8g，5.2mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液在23℃用PDC(2.9g，7.8mmol)处理48h。将反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩后色谱法处理(己烷∶乙酸乙酯，3∶1)获得白色固体15b(1.5g，82％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.82(d，J＝4.9Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.97(d，J＝9.3Hz，1H)，7.66(d，J＝4.9Hz，1H)，7.47(dd，J＝9.3，2.9Hz，1H)，7.13(d，J＝2.7Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.34(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ193.0，173.7，159.6，159.4，158.9，144.4，144.2，139.2，131.3，130.1，127.3，125.2，113.7，105.9，55.9，14.3。
MS(ESI)m/z：368(M+23)+。
Rf：0.26(己烷∶乙酸乙酯，3∶1)。
实施例6：化合物16a
将4-碘-2-甲硫基嘧啶13(0.50g，2.0mmol)的无水甲苯(12mL)溶液在0℃用i-PrMgCl(1.0mL，2M的四氢呋喃溶液，2mmol)处理1h。在0℃用套管将生成的芳基镁转移至15a(0.32g，1.0mmol)的无水甲苯(30mL)溶液，搅拌25min，用过量乙酰氯(2.0mL)处理，在23℃搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。残余物用色谱法处理(己烷∶乙酸乙酯，从4∶1至1∶1)获得黄色固体16a(150mg，15％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.53(d，J＝5.1Hz，2H)，8.32(s，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.81-7.77(m，2H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.35(d，J＝5.1Hz，2H)，2.36(s，6H)，2.30(s，3H)。
实施例7：化合物16b
将4-碘-2-甲硫基嘧啶13(2.1g，8.3mmol，2.0eq)的四氢呋喃(50mL)溶液在-100℃用n-BuLi(3.3mL，2.5M的己烷溶液，8.3mmol)处理，在-100℃搅拌45min。然后，在-78℃用套管缓慢加入15b(1.4g，4.1mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，温度保持在-100℃。将反应混合物在-100℃搅拌3h。将反应物用饱和氯化铵水溶液猝灭，升至23℃，在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。粗制产物用色谱法处理(己烷∶乙酸乙酯，从4∶1至2∶1)获得白色固体16b(1.48g，76％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.57(d，J＝5.1Hz，2H)，7.87(d，J＝9.3Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.43(d，J＝5.1Hz，2H)，7.36(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，6.92(d，J＝2.7Hz，1H)，6.34(s，1H)，3.87(s，3H)，2.47(s，6H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ172.1，169.4，158.7，158.2，147.5，143.1，138.1，134.4，129.7，127.4，124.2，115.3，105.7，80.0，55.9，14.5。
MS(ESI)m/z：494(M+23)+。
Rf：0.06(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)。
实施例8：化合物17a
将16a(680g，1.40mmol)、三乙硅烷(2.70mL，16.9mmol)和三氟醋酸(0.23mL，2.95mmol)的混合物在封闭管内的二氯乙烷(3mL)容液在80℃加热32h。冷却后，红色残余物用二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，蒸发后色谱法处理(二氯甲烷∶乙酸乙酯，100∶0至30∶1)获得橙色固体17a(226mg，41％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.95(s，1H)，8.53(d，J＝5.4Hz，1H)，8.26(d，J＝8.2Hz，1H)，8.09-8.03(m，2H)，7.89(d，J＝6.6Hz，1H)，7.75(t，J＝7.2Hz，1H)，7.60(t，J＝7.9Hz，1H)，7.41(d，J＝5.3Hz，1H)，2.76(s，3H)，2.71(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ173.5，161.0，157.3，156.3，144.8，143.1，141.8，141.0，128.7，128.4，128.0，126.3，125.9，120.0，112.7，108.4，100.1，15.1，14.4。
MS(ESI)m/z 392(M+1)+。
Rf：0.83(二氯甲烷∶MeOH，96∶4)。
实施例9：化合物17b
将16b(113mg，0.24mmol)和TFA(37μL，0.48mmol)的1，2-二氯乙烷(0.5mL)悬浮液用Et3SiH(0.3mL，1.9mmol)在封闭管中于100℃处理43h。冷却反应混合物，在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。粗制产物用色谱法处理(己烷∶乙酸乙酯，从4∶1至2∶1)获得黄色固体17b(34mg，34％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.87(s，1H)，8.54(d，J＝5.4Hz，1H)，8.18(d，J＝9.0Hz，1H)，8.11(d，J＝6.6Hz，1H)，7.83(d，J＝6.6Hz，1H)，7.46(d，J＝5.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.27(d，J＝2.7Hz，1H)，4.00(s，3H)，2.76(s，3H)，2.72(s，3H)。
MS(APCI)m/z 420(M+1)+。
Rf：0.27(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)。
实施例10：化合物18a
将17a(15.3mg，0.039mmol)在混合物1，4-二噁烷(5mL)和氢氧化铵(8mL，32％)中的溶液在封闭管中于85℃下加热16h。将反应混合物蒸发后色谱法处理(二氯甲烷∶MeOH，98∶2)获得黄色固体18a(9.3mg，67％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 9.02(s，1H)，8.49(d，J＝5.4Hz，1H)，8.11(d，J＝8.5Hz，1H)，8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，7.72-7.68(m，2H)，7.59(t，J＝8.1Hz，1H)，7.54(d，J＝6.8Hz，1H)，7.35(d，J＝5.4Hz，1H)，2.71(s，3H)。
MS(ESI)m/z：359(M+1)+。
Rf：0.64(二氯甲烷∶MeOH，6∶1)。
实施例11：化合物18b
将17b(21.0mg，0.05mmol)的1，4-二噁烷∶氢氧化铵32％，2∶3(25mL)溶液在封闭管中于90℃下加热16h。将反应混合物蒸发后色谱法处理(CH2Cl2∶MeOH，98∶2)获得黄色固体18b(10mg，52％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.80(s，1H)，8.30(d，J＝5.3Hz，1H)，7.91(d，J＝8.7Hz，1H)，7.52-7.47(m，2H)，7.32(d，J＝5.3Hz，1H)，7.27-7.25(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.16(d，J＝3.0Hz，1H)，3.85(s，3H)，2.58(s，3H)。
MS(ES)m/z：389(M)+。
实施例12：化合物19a
在-30℃，17a(26.7mg，0.068mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中滴加mCPBA(12.5mg，0.051mmol，2.4eq，77％)的二氯甲烷(1mL)溶液，升至0℃30min。将反应混合物用Na2S2O3饱和水溶液处理，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。将反应粗产物溶于1，4-二噁烷∶氢氧化铵(32％)，在封闭管中于80℃加热16h。将反应混合物蒸发后色谱法处理(二氯甲烷∶甲醇，98∶2至94∶6)获得黄色固体19a(4.5mg，20％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.90(s，1H)，8.17(d，J＝5.5Hz，1H)，8.07(d，J＝8.6Hz，1H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(t，J＝7.2Hz，1H)，7.52(t，J＝7.4Hz，1H)，7.48(d，J＝6.7Hz，1H)，7.40(d，J＝6.7Hz，1H)，7.04(d，J＝5.5Hz，1H)。
MS(ESI)m/z：328(M+1)+。
Rf：0.79(二氯甲烷∶MeOH，6∶1)。
实施例13：化合物42
将19a(2.1mg，0.006mmol)用HCl的1，4-二噁烷(0.5mL，3.8M)溶液在23℃处理5min。将反应混合物蒸发获得黄色固体42(2.5mg，100％)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ9.47(s，1H)，8.30(d，J＝8.5Hz，1H)，8.23(d，J＝6.9Hz，1H)，8.20(d，J＝6.6Hz，1H)，7.97(d，J＝7.2Hz，1H)，7.89(t，J＝6.9Hz，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.74(t，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝6.9Hz，1H)。
MS(ESI)m/z：328(M)+。
实施例14：化合物19b
将17b(18.0mg，0.04mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液用mCPBA(24.7mg，0.11mmol，77％)的二氯甲烷(3mL)溶液在-30℃处理。将反应混合物升至0℃30min，用Na2S2O3饱和水溶液处理。将反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液间分配，用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。残余物用色谱法处理(二氯甲烷∶MeOH，95∶5)获得黄色固体19b(2.8mg，20％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.81(s，1H)，8.13(d，J＝5.6Hz，1H)，7.91(d，J＝9.3Hz，1H)，7.45(d，J＝6.8Hz，1H)，7.37(d，J＝6.8Hz，1H)，7.27(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，7.20(d，J＝2.7Hz，1H)，6.99(d，J＝5.6Hz，1H)，3.89(s，3H)。
实施例15：化合物20
将DMF(2滴)加入乙二酰氯(5.4mL，10.6mmol)和2-氯-6-甲基烟酸(1.69g，9.8mmol)的CH2Cl2(45mL)悬浮液。将混合物在23℃搅拌3h，减压蒸发溶剂获得褐色油状物(1.8g，97％)，将其直接使用无需再提纯。
1H NMR(CDCl3，330MHz)δ8.35(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，2.61(s，3H)。
实施例16：化合物21
在-100℃，将n-BuLi(11.6mL，2.5M的己烷溶液，28.8mmol)滴加到4-碘-2-甲硫基嘧啶13(7.16g，28.4mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液。将黑色溶液在-100℃搅拌15min。在-100℃用套管加入2-氯-6甲基烟酰氯20(1.8g，9.47mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。将深红色混合物在-95℃搅拌1h，小心加入乙酰氯(3.4mL，47.3mmol)。将红色混合物在23℃搅拌4h，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)。分离出各层，水层用乙醚(3×150mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。红色残余物用色谱法处理(己烷∶乙酸乙酯，从1∶5至1∶1.5)获得浅红色固体21(2.3g，54％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(d，J＝5.2Hz，2H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝5.3Hz，2H)，7.05(d，J＝7.7Hz，1H)，2.56(s，3H)，2.49(s，6H)，2.27(s，3H)。
实施例17：化合物22
在封闭管中，将21(2.3g，5.1mmol)、Et3SiH(6.6mL，41.1mmol)和三氟醋酸(0.83mL，10.7mmol)的混合物在二氯乙烷(10mL)中回流3h。冷却后，过滤红色残余物，用乙醚洗涤，倾入二氯甲烷(300mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)的混合物中。将褐色混合物在23℃搅拌1h，分离出各层。水层用二氯甲烷(3×200mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩获得黄色固体22(1.1g，61％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝8.4Hz，1H)，8.50(d，J＝5.5Hz，1H)，8.07(d，J＝6.5Hz，1H)，7.78(d，J＝6.5Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(d，J＝5.5Hz，1H)，2.79(s，3H)，2.79(s，3H)，2.71(s，3H)。
实施例18：化合物24
mCPBA(45mg，0.18mmol，77％)的二氯甲烷(2mL)溶液预先用硫酸钠干燥，将其滴加到22(29.5mg，0.083mmol)的二氯甲烷(4mL)冷溶液(-30℃)。将黄色溶液在0℃搅拌15min。加入Na2S2O3饱和水溶液(5mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤。合并的水层用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。将中间体23倾入含1，4-二噁烷(4mL)的封闭管中，加入氨溶液32％(14mL)。将褐色混合物在85℃加热14h。真空蒸发所得褐色混合物，加入二氯甲烷∶MeOH(10∶1，11mL)，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂。黄色固体通过快速色谱法提纯(用CH2Cl2∶MeOH(2％)至二氯甲烷∶MeOH(5％)作为洗脱剂)获得黄色固体24(4mg，2个步骤的收率17％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.50(d，J＝8.3Hz，1H)，8.19(d，J＝5.4Hz，1H)，7.46-7.73(m，2H)，7.29(d，J＝8.3Hz，1H)，6.97(d，J＝5.4Hz，1H)，2.68(s，3H)。
MS(ES)m/z 292(M+1)+。
实施例19：化合物44
在0℃，将化合物24(30mg)悬浮于HCl的1，4-二噁烷(6mL，3.8N)溶液。将浅褐色混合物在0℃搅拌15min，真空蒸发。加入二氯甲烷(5mL)，搅拌1min，再次蒸发。加入1，4-二噁烷(5mL)，过滤浅褐色固体，再用1，4-二噁烷(3mL)洗涤获得30mg 44。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.84(d，J＝8.3Hz，1H)，8.21(d，J＝6.8Hz，1H)，8.00(d，J＝7.3Hz，1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.30(d，J＝6.8Hz，1H)，2.79(s，3H)。
实施例20：化合物43
将氨溶液32％(4mL)加入22(11mg，0.031mmol)的1，4-二噁烷(2mL)溶液。将褐色混合物在封闭管中于85℃加热14h。真空蒸发所得黄色混合物，加入二氯甲烷(5mL)，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂。黄色固体通过快速色谱法提纯(用二氯甲烷∶MeOH，1％至3％作为洗脱剂)获得黄色固体43(3mg，67％BRSM)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.60(d，J＝8.3Hz，1H)，8.47(d，J＝5.4Hz，1H)，7.63(d，J＝6.6Hz，1H)，7.57(d，J＝6.6Hz，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31(d，J＝5.4Hz，1H)，2.73(s，3H)，2.69(s，3H)。
MS(ESI) m/z：323(M+1)+。
实施例21：化合物45
将4-碘-2-甲硫基嘧啶13(0.76g，3.0mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液在-100℃用n-BuLi(1.2mL，2.5M的己烷溶液，3.0mmol)处理，将橙色溶液在-100℃搅拌20min。将2，5-二氯烟酰氯(0.21g，1.0mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液滴加到前面制备的有机锂衍生物的溶液，将反应混合物在-100℃搅拌3h。此后，将粗制反应物用饱和氯化铵水溶液(20mL)猝灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。残余物用快速色谱法处理(乙酸乙酯∶己烷，50∶50)获得相应的甲醇(0.11g，26％)。
将以上甲醇(0.11g，0.26mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液加入NaH(16mg，0.4mmol，60％)的四氢呋喃(5mL)悬浮液。将深红色混合物在23℃搅拌10min。然后滴加乙酰氯(0.071mL，1.0mmol)，将所得黄色浆状物在23℃搅拌5h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，水层用CH2Cl2(3×20mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩获得褐色油状物45(0.11g，90％，总收率24％)，将其直接使用无需再提纯。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.30(s，3H)，2.40(s，6H)，7.28(d，J＝5.3Hz，2H)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，8.34(d，J＝2.4Hz，1H)，8.52(d，J＝5.3Hz，2H)。
MS(ESI)m/z 468(M)+
实施例22：化合物46
将4-碘-2-甲硫基嘧啶13(2.3g，9.0mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液在-100℃用nBuLi(3.6mL，2.5M的己烷溶液，9.1mmol)处理，将橙色溶液在此温度搅拌20min。将2，6-二氯-5-氟烟酰氯(0.69g，3mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液滴加到前面制备的有机锂衍生物的溶液，将反应混合物在-100℃搅拌3h。此后，粗制反应物用饱和氯化铵水溶液(20mL)猝灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。残余物用快速色谱法处理(乙酸乙酯∶己烷，50∶50)获得相应的甲醇(0.15g，11％)。
将以上甲醇(0.15g，0.3mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液加入NaH(20mg，0.5mmol，60％)的四氢呋喃(2mL)悬浮液。将深红色混合物在23℃搅拌10min。然后滴加乙酰氯(0.10mL，1.3mmol)，将所得黄色浆状物在23℃搅拌5h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，水层用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩获得褐色油状物46(0.13g，83％，总收率9％)，将其直接使用无需再提纯。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.31(s，3H)，2.42(s，6H)，7.27(d，J＝5.3Hz，2H)，7.81(d，JH-F＝8.6Hz，1H)，8.52(d，J＝5.3Hz，2H)。
MS(ESI)m/z：486(M)+。
实施例23：化合物47
将45(110mg，0.23mmol)和三氟醋酸(0.04mL，0.52mmol)的1，2-二氯乙烷(2mL)溶液转移至配置橡胶隔膜的Young管，管中包含三乙硅烷(0.33mL，2.08mmol)。在强氩气流下，将隔膜用Teflon螺帽替换，将封闭反应容器在100℃加热48h。冷却后，敞开容器，将内含物用二氯甲烷(10mL)稀释。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中和，分离各层。水层再用二氯甲烷萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。粗制产物用快速色谱法提纯(乙酸乙酯∶己烷，33％)获得具有相同Rf的两种产物的混合物。加入乙醚(15mL)并过滤后获得黄色固体47(20mg，20％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.68(s，3H)，2.73(s，3H)，7.31(d，J＝5.4Hz，1H)，7.86(d，J＝6.5Hz，1H)，8.00(d，J＝6.5Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.54(d，J＝5.4Hz，1H)，8.66(d，J＝2.1Hz，1H)。
MS(ESI) m/z 374(M+1)+。
实施例24：化合物48
将46(200mg，0.42mmol)和三氟醋酸(64μL，0.82mmol)的1，2-二氯乙烷(2mL)溶液转移至配置橡胶隔膜的Young管，管中包含三乙硅烷(0.52mL，3.28mmol)。在强氩气流下，将隔膜用Teflon螺帽替换，将密封反应容器在140℃加热96h。冷却后，敞开容器，将内含物用二氯甲烷(10mL)稀释。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中和，分离各层。水层再用二氯甲烷萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。粗制产物用快速色谱法提纯(乙酸乙酯∶己烷，33％)获得具有相同Rf的两种产物的混合物。加入乙醚(15mL)并过滤后获得黄色固体48(26mg，16％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.67(s，3H)，2.74(s，3H)，7.25(d，J＝5.4Hz，1H)，7.85(d，J＝6.5Hz，1H)，7.91(d，J＝6.5Hz，1H)，8.47(d，JH-F＝8.8Hz，1H)，8.53(d，J＝5.4Hz，1H)。
MS(ESI)m/z 392(M+1)+。
实施例25：化合物49
将化合物47(20mg，0.054mmol)溶于在-30℃冷却的氯仿(5mL)。滴加间氯过苯甲酸(19mg，0.11mmol，77％)的二氯甲烷(5mL)预冷却溶液(-30℃)，在0℃搅拌15min。将溶液升至23℃，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，再用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩获得亚砜黄色固体，将其直接使用无需再提纯。将粗制氧化产物与过量对甲氧基苄基胺(1mL)在85℃加热15h。将反应混合物通过快速色谱法提纯(乙酸乙酯∶己烷，50∶50)。此产物用三氟甲磺酸(0.5mL)在23℃处理3h。冷却反应混合物至0℃，依次用MeOH(1mL)和氢氧化铵水溶液(1mL，32％)处理。滤出沉淀，用MeOH(5mL)和乙醚(5mL)洗涤，干燥获得黄色固体49(10mg，总收率60％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ6.92(d，J＝5.5Hz，1H)，7.34(d，J＝6.6Hz，1H)，7.51(d，J＝6.6Hz，1H)，8.17(d，J＝5.5Hz，1H)，8.25(d，J＝2.2Hz，1H)，8.64(d，J＝2.2Hz，1H)。
MS(ESI)m/z：312(M+1)+。
实施例26：化合物50
将化合物48(26mg，0.066mmol)溶于氯仿(5mL)，在-30℃冷却。滴加间氯过苯甲酸(23mg，0.132mmol)的二氯甲烷(5mL)预冷却溶液(-30℃)，在0℃搅拌15min。将溶液升至23℃，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，再用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩获得亚砜黄色固体，将其直接使用无需再提纯。将粗制氧化产物与过量对甲氧基苄基胺(1mL)在85℃加热15h。将反应混合物通过快速色谱法提纯(乙酸乙酯∶己烷，50∶50)。此产物用三氟甲磺酸(0.5mL)在23℃处理3h。冷却反应混合物至0℃，依次用MeOH(1mL)和氢氧化铵水溶液(1mL，32％)处理。滤出沉淀，用MeOH(5mL)和乙醚(5mL)洗涤，干燥获得黄色固体50(3mg，总收率14％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.86(d，J＝5.4Hz，1H)，7.28(d，J＝6.6Hz，1H)，7.48(d，J＝6.6Hz，1H)，8.12(d，J＝5.4Hz，1H)，8.50(d，JH-F＝9.3Hz，1H)。
MS(ESI)m/z：329(M)+。
实施例27：化合物8b
方法A
在0℃，将异丙基溴化镁(5.0mL，10.0mmol，2.0M的四氢呋喃溶液)溶液滴加到4-碘-2甲硫基嘧啶13(2.52g，10.0mmol)的甲苯(60mL)溶液。将褐色溶液在0℃搅拌1h。用套管在20分钟内将该溶液滴加到31(1.06g，4mmol)的甲苯(40mL)溶液。加入完毕后，将反应混合物在0℃再搅拌15min，然后用乙酰氯(0.99mL，14.0mmol)猝灭。撤除冰浴，将所得褐色浆状物在23℃搅拌3h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。粗制残余物用快速色谱法处理(乙酸乙酯∶己烷，50∶50)获得8b(1.28g，74％)浅橙色泡沫状固体。所述产物与少量32被一起分离出来，32是反应中形成的副产物。将两种化合物的混合物直接用于下一步骤。
8b：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.48(d，J＝5.1Hz，2H)，8.36(dd，J＝4.9，1.9Hz，1H)，7.86(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.28(d，J＝5.1Hz，2H)，7.24(dd，J＝7.8，4.6Hz，1H)，2.36(s，6H)，2.28(s，3H)。
MS(ESH) m/z：456(M+23)+，434(M+1)+。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.47(d，J＝5.1Hz，1H)，8.37(dd，J＝4.9，1.9Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.8，4.6 Hz，1H)，7.10(d，J＝5.1 Hz，1H)，7.01(s，1H)，2.36(s，3H)，2.28(s，3H)。
方法B
将在-78℃预冷却的n-BuLi(9mL，22.6mmol，2.5M的己烷溶液)滴加到31(3g，11.3mmol)和4碘-2-甲硫基嘧啶13(5.71g，22.6mmol)的四氢呋喃(75mL)的-78℃溶液。将深褐色混合物在-78℃搅拌15min，小心加入乙酰氯(3.2mL，45.3mmol)。在23℃搅拌深绿色浆状物3.5h，用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)猝灭，用乙醚(2×150mL)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。红色残余物通过快速色谱法提纯(乙酸乙酯∶己烷，从1∶4至100∶0)获得浅红色固体8b(3g，61％)。
实施例28：化合物9
将8b(1.6g，3.7mmol)、三氟醋酸(0.6mL，7.74mmol)和Et3SiH(4.7mL，29.5mmol)的混合物倾入装有1，2-二氯乙烷(8mL)的Young管。将密封的反应容器在90℃加热24h。冷却后，敞开容器，将内含物用氯仿(100mL)稀释。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中和，分离各层。水层再用氯仿萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。通过加入乙醚(100mL)后过滤鲜红色沉淀提纯深红色残余物获得9(0.85g，68％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.64(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.6，1.7Hz，1H)，8.51(d，J＝5.4Hz，1H)，8.06(d，J＝6.4Hz，1H)，7.82(d，J＝6.6Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.5，4.6Hz，1H)，7.34(d，J＝5.4Hz，1H)，2.73(s，3H)，2.68(s，3H)。
实施例29：Deoxyvariolin 4
将预先用硫酸钠干燥的mCPBA(98mg，0.39mmol，77％)的二氯甲烷(4mL)溶液滴加到9(61mg，0.18mmol)的二氯甲烷(5mL)冷溶液(-30℃)。将黄色溶液在0℃搅拌15min。加入Na2S2O3(5mL)饱和水溶液，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤。合并的水层用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。将28倾入装有1，4-二噁烷(4mL)的封闭管中，加入氨溶液32％(8mL)。将褐色混合物在85℃加热14h。真空蒸发所得黄色混合物，加入二氯甲烷∶MeOH(10∶1，11mL)，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂。将黄色固体通过快速色谱法提纯(用从二氯甲烷∶MeOH(2％)至二氯甲烷∶MeOH(5％)作为洗脱剂)获得黄色固体deoxyvariolin 4(14mg，2个步骤的收率为29％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.92(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.45(dd，J＝4.6，1.4Hz，1H)，8.22(d，J＝5.5Hz，1H)，7.68(d，J＝6.6Hz，1H)，7.63(d，J＝6.6Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.1，4.6Hz，1H)，7.06(d，J＝5.4Hz，1H)。
MS(ESI)m/z：278(M+1)+。
实施例30：化合物51
将Deoxyvariolin 4(6mg，0.024mmol)用HCl的1，4-二噁烷(2mL，5.3M)溶液处理，在23℃搅拌2h。过滤悬浮液获得黄色固体51(3mg)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.99(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，8.67(dd，J＝4.9，1.2Hz，1H)，8.30(d，J＝6.8Hz，1H)，8.05(d，J＝7.5Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.3，4.9Hz，1H)，7.67(1H，J＝6.9Hz，1H)，7.57(d，J＝7.1Hz，1H)。
实施例31：化合物30
向剧烈搅拌下N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(33.2g，0.34mol)的四氢呋喃(1.2L)悬浮液加入三乙胺(59mL，0.426mol)，将反应混合物在23℃搅拌20min。此后，加入纯的2-氯烟酰氯7b(50g，0.284mol)，将反应物在23℃搅拌过夜。粗制混合物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，用二氯甲烷(3×750mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩获得黄色固体30(49.4g，87％)，将其直接使用无需再提纯。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.39(s，3H)，3.48(s，3H)，7.29(dd，J＝7.5，4.6Hz，1H)，7.68(d，J＝7.5Hz，IH)，8.43(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)。
MS(ESI)m/201(M+1)+。
实施例32：化合物31
在-4℃向4-碘-2-甲硫基嘧啶13(20.3g，80.5mmol)的无水甲苯溶液中滴加i-PrMgCl(40.2mL，80.5mmol，2.0M的四氢呋喃溶液)。将形成的浅褐色悬浮液在-4℃搅拌45min。用套管加入30(12.9g，64.4mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液15min，将所得深褐色混合物在0℃搅拌1h。饱和氯化铵溶液(200mL)加入反应混合物终止反应，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发获得褐色固体(18g)。残余物用乙醚和己烷(3∶1，40mL)的混合物研磨，过滤获得浅褐色固体31(13.6g，80％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.82(d，J＝4.9Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.2，1.9Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.64(d，J＝5.1Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，2.38(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，300MHz)δ198.2，173.6，159.6，158.7，151.6，148.5，139.4，133.3，122.3，113.6，14.2。
MS(ESI)m/z 288(M+23)+，266(M+1)+。
实施例33：化合物33
方法A
将4-碘-2-甲硫基嘧啶13(15.6g，62mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液在-100℃用n-BuLi(24.8mL，2.5M的己烷溶液，62mmol)处理。加入后，将反应混合物在-100℃搅拌30min，在-110℃用碳酸二乙酯(3.8mL，31mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液处理30min。将反应混合物升至-80℃，用饱和氯化铵水溶液猝灭，在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。残余物用色谱法处理(己烷∶乙酸乙酯，从4∶1至3∶1)获得黄色固体33。(5.3g，61％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.78(d，J＝4.9Hz，2H)，7.53(d，J＝4.9Hz，2H)，2.50(s，6H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ190.9，173.5，159.5，159.0，115.2，14.4。
MS(ESI)m/z 279(M+1)+。
方法B
将4-碘-2-甲硫基嘧啶13(50.4g，200mmol)的甲苯(420mL)溶液在-10℃用i-PrMgCl(100mL，2M的四氢呋喃溶液，200mmol)处理2h。在-10℃用套管将嘧啶镁转移至EtOCOOEt(72mL，594.4mmol)，在0℃搅拌2.5h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭，升至23℃，在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。残余物用二氯甲烷研磨，过滤。蒸发滤液后色谱法处理(己烷∶乙酸乙酯，从4∶1至3∶1)获得黄色固体33(13.3g，48％)。
实施例34：化合物34
4-苄氧基-2-(1H)吡啶酮(3.0g，5.0mmol)的新蒸馏POCl3(18mL)悬浮液在90℃加热15h。冷却反应混合物，蒸发。将残余物倾在冰上，用饱和碳酸氢钠水溶液处理，用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤后浓缩。所得残余物用色谱法处理(二氯甲烷∶MeOH，100∶1)获得白色固体34(2.5g，75％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.19(d，J＝5.7Hz，1H)，7.40(m，5H)，6.90(d，J＝2.1Hz，1H)，6.80(dd，J＝5.7，2.1Hz，1H)，5.10(s，2H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ166.6，152.8，150.6，135.3，129.0，128.8，127.8，110.6，110.5，70.6。
MS(ESI)m/z 219(M)+。
Rf：0.4(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)。
实施例35：化合物35
将34(1.5g，6.8mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液在-100℃用n-BuLi(2.7mL，6.8mmol，2.5M的己烷溶液)处理，让其升至-78℃，在此温度保持4h。冷却反应混合物至-100℃，用套管加入预先冷却至-78℃的33(1.9g，6.8mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液。将反应混合物在-78℃搅拌3h，升至-50℃30min，再冷却至-78℃，用预先用喹啉蒸馏的乙酰氯(2.0mL，28mmol)处理，升至23℃，然后搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。残余物用色谱法处理(己烷∶乙酸乙酯，从2∶1至1∶1)获得白色固体35(2.9g，78％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.26(d，J＝5.6Hz，1H)，8.11(d，J＝5.4Hz，2H)，7.32-7.26(m，4H)，7.08(d，J＝5.4Hz，2H)，7.02(dd，J＝6.0，2.4Hz，1H)，6.87(d，J＝5.6Hz，1H)，4.80(s，2H)，2.37(s，6H)，2.32(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ171.5，168.3，168.1，165.8，156.5，152.5，149.9，133.9，128.7，128.7，128.0，122.5，115.1，107.8，84.7，71.7，21.7，14.2。
实施例36：化合物52
在Ar气氛下，将35(740mg，1.37mmol)和TFA(221μL，2.86mmol)的1，2-二氯乙烷(3.0mL)溶液加入含Et3SiH(1.8mL，11mmol)的Young管中。将Young管密封，在80℃加热24h。将反应混合物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。残余物用色谱法处理(己烷∶乙酸乙酯4∶1)获得黄色固体52(420mg，69％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.47(d，J＝5.4Hz，1H)，8.06(d，J＝5.4Hz，1H)，8.00(d，J＝6.6Hz，1H)，7.71(d，J＝6.6Hz，1H)，7.39(m，5H)，7.35(d，J＝5.4Hz，1H)，7.01(d，J＝5.4Hz，1H)，5.28(s，2H)，2.70(s，3H)，2.63(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ171.2，160.9，158.9，155.8，154.4，144.7，143.6，138.9，136.3，135.1，128.9，128.9，128.3，118.3，111.2，108.9，103.1，71.2，15.12，14.3。一个芳族碳重叠。
MS(APCI)m/z：446(M+1)+。
Rf：0.37(己烷∶乙酸乙酯，2∶1)。
实施例37：化合物53
52(1.9g，4.3mmol)的氯仿(50mL)溶液在-30℃用mCPBA(2.4g，10.9mmol，77％)的氯仿(20mL)溶液处理。加入后，将反应混合物升至0℃，搅拌20min，用Na2S2O3饱和水溶液猝灭。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。残余物用对甲氧基苄基胺(10mL，76.5mmol)在90℃处理24h。在Kugelrohr装置(140℃，0.5mm Hg)蒸馏除去过量对甲氧基苄基胺，残余物用色谱法处理(己烷∶乙酸乙酯，从1∶1至0∶100)获得黄色固体53(1.5g，55％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.39(t，J＝5.0Hz，1H)，8.13(d，J＝5.7Hz，1H)，7.95(d，J＝5.2Hz，1H)，7.44-7.25(m，11H)，6.98(d，J＝5.4Hz，1H)，6.91-6.89(m，5H)，5.47(t，J＝5.0Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.85(d，J＝5.4Hz，2H)，4.62(d，J＝5.7Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.79(s，3H)。
MS(ESI)m/z：624(M)+。
实施例38：Variolin B 1
将53(204mg，0.33mmol)的TfOH(0.5mL)溶液在23℃搅拌4h。冷却反应混合物至0℃，滴加MeOH(3mL)和氢氧化铵溶液(4mL，32％)。过滤反应混合物，用水、MeOH和乙醚洗涤。所得固体用色谱法处理(二氯甲烷∶MeOH，从95∶5至85∶15)获得黄色固体variolin B1(70mg，72％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.12(d，J＝5.9Hz，1H)，8.07(d，J＝5.4Hz，1H)，7.48(d，J＝6.8Hz，1H)，7.03-6.99(m，2H)，6.76(d，J＝5.4Hz，1H)。
实施例39：化合物54
Variolin B(19mg，0.065mmol)用HCl的1.4二噁烷(3.0mL，3.8M)无水溶液在23℃处理5h。将反应混合物蒸发，用乙醚洗涤获得橙色固体54。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.37(d，J＝5.6Hz，1H)，8.26(d，J＝6.8Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(d，J＝6.8Hz，1H)，7.07(d，J＝5.6Hz，1H)。
MS(ESI) m/z：294(M+1)+。
实施例40：化合物36
在0℃，将3-甲氧基苯基溴化镁溶液(3.2mL，3.2mmol，1M的四氢呋喃溶液)滴加到31(0.7g，2.65mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。在0℃搅拌褐色混合物2h。加入乙酰氯(0.75mL，10.6mmol)，将混合物在23℃搅拌2h。加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，水层用乙醚(3×40mL)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发。橙色残余物通过快速色谱法提纯(乙酸乙酯∶己烷，从1∶3至1∶1.5)获得无色油状物36(0.6g，59％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(d，J＝5.2Hz，1H)，8.37(dd，J＝4.6，1.7Hz，1H)，7.99(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.28-7.20(m，3H)，6.95-6.91(m，2 H)，6.85-6.81(m，1H)，3.77(s，3H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)。
实施例41：化合物57
36(0.38g，0.91mmol)、三氟醋酸(0.15mL，1.9mmol)和三乙硅烷(1.17mL，7.3mmol)的混合物倾入装有1，2-二氯乙烷(4mL)的Young管。将密封的反应容器在90℃加热22h。冷却后，敞开容器，将内含物用氯仿(50mL)稀释。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)中和，分离各层。水层再用氯仿萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。深红色残余物通过快速色谱法提纯(乙酸乙酯∶己烷，从1∶4至1∶3)获得黄色固体57(20mg，54％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(dd，J＝4.6，1.7Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.57(d，J＝6.6Hz，1H)，7.48-7.41(m，2H)，7.33(d，J＝6.6Hz，1H)，7.24-7.16(m，2H)，6.94-6.90(m，1H)，3.90(s，3H)，2.74(s，3H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ160.4，141.7，136.8，134.9，132.8，130.3，127.0，126.5，121.6，120.2，114.9，112.1，107.2，55.6，14.8。
MS(ESI)m/z 344(M+23)+，322(M+1)+。
实施例42：化合物62
将氢氧化铵水溶液(15mL，32％)加入57(150mg，0.46mmol)的1，4-二噁烷(10mL)溶液。将黄色混合物在封闭管中于90℃搅拌30h。减压蒸发所得黄色混合物，黄色残余物通过快速色谱法提纯(用二氯甲烷∶MeOH(2％)至二氯甲烷∶MeOH(3％)作为洗脱剂)获得黄色固体62(64mg，65％BRSM)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.47-7.38(m，3 H)，7.27-7.19(m，2H)，7.00(d，J＝6.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，3.90(s，3H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ160.1，149.3，142.6，139.7，139.6，135.1，133.6，130.0，126.5，122.3，121.1，119.7，114.3，111.5，103.8，100.8，55.3。
MS(ESI) m/z：291(M+1)+。
实施例43：化合物67
化合物62(10mg，0.03mmol)用HCl的1，4-二噁烷(3ml，3.5M)溶液处理，在23℃搅拌2h。蒸发无色溶液，用乙醚洗涤，过滤获得黄色固体67(11mg)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.65(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，8.41(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.1，4.6Hz，1H)，7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24-7.18(m，3H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，3.90(s，3H)。
实施例44：化合物37
在-78℃将PhLi溶液(0.58mL，1.04mmol，1.8M的环己烷∶乙醚溶液)滴加到31(190mg，0.73mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液。将深红色混合物在-78℃搅拌3h。加入饱和氯化铵水溶液(25mL)，水层用乙醚(3×40mL)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发。橙色残余物通过快速色谱法提纯(乙酸乙酯∶己烷从25％至35％)获得浅黄色油状醇(0.11g，44％)。将醇(94mg，0.27mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液加入NaH 60％(22mg，0.54mmol)的四氢呋喃(1mL)悬浮液。将深红色混合物在23℃搅拌10min。滴加乙酰氯(0.6mL，8.5mmol)，在23℃搅拌所得黄色浆状物5h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，水层用二氯甲烷(3×25mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。褐色残余物通过快速色谱法提纯(乙酸乙酯∶己烷，从25％至35％)获得无色油状物37(52mg，50％，两个步骤的收率22％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(d，J＝5.4Hz，1H)，8.36(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，7.97(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.35-7.10(m，7H)，2.31(br s，6H)。
MS(ESI) m/z：408(M+23)+，386(M+1)+。
实施例45：化合物58
将37(51mg，0.13mmol)、三氟醋酸(22μL，0.28mmol)和三乙硅烷(0.17mL，1.07mmol)的混合物倾入装有1，2-二氯乙烷(0.5mL)的Young管。将密封的反应容器在85℃加热22h。冷却后，敞开容器，将内含物用氯仿(25mL)稀释。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)中和，分离各层。水层再用氯仿萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。深红色残余物通过快速色谱法提纯(乙酸乙酯∶己烷，从1∶4至1∶3)获得黄色固体58(0.19g，66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.67-7.63(m，2H)，7.58(d，J＝6.5Hz，1H)，7.57-7.53(m，2H)，7.45(dd，J＝8.1，4.6Hz，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.33(d，J＝6.6Hz，1H)，2.76(s，3H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ154.3，141.8，136.5，133.3，129.0，128.9，126.6，121.4，119.9，106.9，14.5。
MS(ESI)m/z：292(M+1)+。
实施例46：化合物63
将氢氧化铵水溶液(5mL，32％)加入58(19mg，0.065mmol)的1，4-二噁烷(2mL)溶液。将黄色混合物在封闭管中于90℃搅拌24h。减压蒸发所得黄色混合物，黄色残余物通过快速色谱法提纯(用二氯甲烷∶MeOH(1％)至二氯甲烷∶MeOH(2％)作为洗脱剂)获得黄色固体63(8mg，98％BRSM)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(dd，J＝4.3，1.4Hz，1H)，8.23(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.54-7.37(m，2H)，7.39(dd，J＝8.1，4.4Hz，1H)，7.38-7.31(m，2H)，6.92(d，J＝6.6 Hz，1H)。
MS(ESI)m/z：261(M+1)+。
实施例47：化合物38
在-78℃，将nBuLi溶液(0.83mL，2.075mmol，2.5M的己烷溶液)滴加到1-碘-2-硝基苯(0.51g，2.0mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液。将黑色混合物在-78℃搅拌10min，用套管加入31(0.45g，1.7mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液。将黑色混合物缓慢升至-40℃2h。加入乙酰氯(0.36mL，5.0mmol)，将混合物在23℃搅拌2h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，水层用乙醚(2×50mL)萃取。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发。褐色残余物通过快速色谱法提纯(乙酸乙酯∶己烷，从1∶4至1∶1)获得浅褐色油状物38(0.14g，19％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝5.9Hz，1H)，8.41(dd，J＝4.6，1.7Hz，1H)，8.34(t，J＝1.9Hz，1H)，8.17-8.14(m，1H)，8.03(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.78-7.72(m，1H)，7.50(t，J＝8.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.1，4.6Hz，1H)，7.19(d，J＝5.2Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.35(s，3H)。
MS(ESI)m/z：453(M+23)+，431(M+1)+。
实施例48：化合物59
将38(140mg，0.32mmol)、三氟醋酸(53μL，0.68mmol)和三乙硅烷(0.42mL，2.6mmol)的混合物倾入装有1，2-二氯乙烷(2mL)的Young管。密封反应容器，在90℃加热22h。冷却后，敞开容器，将内含物用氯仿(100mL)稀释。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中和，分离各层。水层再用氯仿萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。深红色残余物通过快速色谱法提纯(乙酸乙酯∶己烷，从1∶4至1∶3)获得橙色固体59(72mg，23％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，8.50(br t，J＝2.0Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，8.21(ddd，J＝8.3，2.4，1.0Hz，1H)，7.97(dt，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.73-7.67(m，2H)，7.50(dd，J＝8.3，4.6Hz，1H)，7.31(d，J＝6.8Hz，1H)，2.76(s，3H)。
MS(ESI)m/z：337(M+1)+。
实施例49：化合物64
将氢氧化铵水溶液(6mL，32％)加入59(48mg，0.14mmol)的1，4-二噁烷(5mL)溶液。将黄色混合物在密封管中于105℃加热48h。减压蒸发所得褐色混合物，黄色残余物通过快速色谱法提纯(二氯甲烷∶MeOH，从1％至3％)获得黄色固体64(5mg，12％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(br t，J＝1.8Hz，1H)，8.39(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.19-8.12(m，1H)，7.92(dt，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.69-7.61(m，1H)，7.48-7.41(m，2H)，6.91(d，J＝6.8Hz，1H)。
MS(ESI)m/z 306(M+1)+。
实施例50：化合物39
在-78℃，将n-BuLi溶液(1.4mL，3.50mmol，2.5M的己烷溶液)滴加到2-碘噻吩(0.37mL，3.40mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液。将褐红色混合物在-78℃搅拌15min，用套管加入31(0.75g，2.83mmol)的四氢呋喃溶液。将褐色混合物在-78℃搅拌2h。加入乙酰氯(0.6mL，17.0mmol)，将混合物在23℃搅拌2h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。褐色残余物通过快速色谱法提纯(乙酸乙酯∶己烷，从1∶3至1∶2)获得浅褐色固体39(0.61g)。发现39略微有些不稳定，将其立即用于下一步。
MS(ESI)m/z：392(M+1)+。
实施例51：化合物60
将39(610mg，1.56mmol)、三氟醋酸(0.25mL，3.27mmol)和三乙硅烷(2mL，12.4mmol)的混合物倾入装有1，2-二氯乙烷(2.5mL)的Young管中。密封反应容器，在90℃加热16h。冷却后，敞开容器，将内含物用二氯甲烷(250mL)稀释。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)中和，分离各层。水层再用二氯甲烷萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。深红色残余物通过快速色谱法提纯(乙酸乙酯∶己烷，从1∶4至1∶2)获得黄色固体60(72mg，23％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(dd，J＝4.6，1.7Hz，1H)，8.40(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.63(d，J＝6.7Hz，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.39(d，J＝5.4Hz，1H)，7.31-7.29(m，1H)，7.22(dd，J＝5.1，3.6Hz，1H)。
MS(ESI)m/z：298(M+1)+。
实施例52：化合物65
将氢氧化铵水溶液(2.5mL，32％)加入60(13.5mg，0.045mmol)的1，4-二噁烷(1.5mL)溶液。将黄色混合物在封闭管中于90℃加热12h。减压蒸发所得黄色混合物，黄色残余物用快速色谱法提纯(二氯甲烷∶MeOH，从2％至3％)获得黄色固体65(8mg，67％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.39-8.32(m，2H)，7.42(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.38(d，J＝6.6Hz，1H)，7.34(d，J＝5.4Hz，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.19(dd，J＝5.1，3.7Hz，1H)，7.08(d，J＝6.6Hz，1H)。
MS(ESI)m/z：267(M+1)+。
实施例53：化合物40
在-78℃将n-BuLi溶液(0.94mL，2.36mmol，2.5M的己烷溶液)滴加到2-溴吡啶(0.21mL，2.27mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。将褐红色混合物在-78℃搅拌15min，用套管加入31(0.5g，1.89mmol)的四氢呋喃溶液。在-78℃搅拌褐色混合物1h。加入乙酰氯(0.4mL，5.67mmol)，将混合物在23℃搅拌2h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。橙色残余物通过快速色谱法提纯(乙酸乙酯∶己烷，从1∶3至1∶1)获得无色油状物40(0.25g，35％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(dt，J＝4.6，1.5Hz，1H)，8.44(d，J＝5.3，1H)，8.35(dd，J＝4.9，2.0Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.71-7.61(m，2H)，7.30(d，J＝5.4Hz，1H)，7.26-7.15(m，3H)，2.40(s，3H)，2.29(s，3H)。
MS(ESI)m/z：387(M+1)+。
实施例54：化合物55
将40(250mg，0.65mmol)、三氟醋酸(0.1mL，1.36mmol)和三乙硅烷(0.83mL，5.18mmol)混合物倾入装有1，2-二氯乙烷(2mL)的Young管。密封反应容器，在90℃加热24h。冷却后，敞开容器，将内含物用二氯甲烷(150mL)稀释。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中和，分离各层。水层再用二氯甲烷萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。深红色残余物通过快速色谱法提纯(乙酸乙酯∶己烷，从1∶3至1∶1)获得黄色固体55(34mg，19％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.94(dt，J＝7.1，1.2Hz，1H)，8.64-8.58(m，2H)，8.48(dd，J＝4.6，1.4Hz，1H)，8.46(d，J＝5.4Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.3，4.6Hz，1H)，7.40(m，2H)，6.85(td，J＝7.1，1.3Hz，1H)，2.70(s，3H)。
MS(ESI)m/z：293(M+1)+。
实施例55：化合物56
在0℃，将预先用硫酸钠干燥的mCPBA(34mg，0.14mmol，70％)的二氯甲烷(2mL)溶液滴加到55(34mg，0.12mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液。将黄色溶液在0℃搅拌30min。加入Na2S2O3饱和水溶液(5mL)，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。合并的水层用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。黄色残余物倾入装有1，4-二噁烷(4mL)的封闭管中，加入氢氧化铵溶液(8mL，32％)。在85℃加热褐色混合物14h。真空蒸发所得黄色混合物。黄色固体用快速色谱法提纯(二氯甲烷∶MeOH，从1％至3％)获得黄色固体56(6mg，2个步骤的收率20％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.94(d，J＝6.8Hz，1H)，8.64(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，8.54(d，J＝9.3Hz，1H)，8.46(dd，J＝4.4，1.5Hz，1H)，8.21(d，J＝5.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.3，4.6Hz，1H)，7.36(ddd，J＝9.3，6.6，1.3Hz，1H)，7.09(d，J＝5.6Hz，1H)，6.85(td，J＝6.8，1.1Hz，1H)。
MS(ESI) m/z：262(M+1)+。
实施例56：化合物41
在0℃将i-PrMgCl(0.75mL 1.5mmol，2.0M的四氢呋喃溶液)滴加到31(0.40g，1.5mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，在0℃搅拌混合物3h。加入饱和氯化铵水溶液(25mL)，水层用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。残余物通过快速色谱法提纯(乙酸乙酯∶己烷，33％)获得透明油状物41(0.28g，61％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.84(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，2.53(s，3H)，3.01(sept，J＝6.6Hz，1H)，5.17(s，1H)，7.18(d，J＝5.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.8，4.6Hz，1H)，8.24(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.30(dd，J＝4.6，1.7Hz，1H)，8.47(d，J＝5.5Hz，1H)。
MS(ESI)m/z：258(M+1)+。
实施例57：化合物61
将41(0.28g，0.91mmol)和三氟醋酸(0.15mL，2.0mmol)的1，2-二氯乙烷(3mL)溶液转移至配置橡胶隔膜的Young管，管中装有三乙硅烷(1.28mL，8mmol)。在强氩气流下，将隔膜用Teflon螺帽替换，密封，将反应容器在100℃加热48h。冷却后，敞开容器，将内含物用二氯甲烷(20mL)稀释。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中和，分离各层。水层再用二氯甲烷萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。粗制产物用快速色谱法提纯(乙酸乙酯∶己烷，5％)获得黄色油状物61(176mg，75％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.47(d，J＝7.1Hz，6H)，2.69(s，3H)，3.44(sept，J＝7.1Hz，1H)，7.06(d，J＝6.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.1，4.6Hz，1H)，7.44(d，J＝6.6Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.52(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)。
MS(ESI)m/z：258，(M+1)+。
实施例58：化合物66
将61(146mg，0.56mmol)的1，4-二噁烷(15mL)溶液用氢氧化铵水溶液(30mL，32％)在封闭管中于90℃处理24h。蒸发反应混合物后色谱法处理(乙酸乙酯∶己烷，33％)获得黄色固体66(50mg，39％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.46(d，J＝7.1Hz，6H)，3.41(sept，J＝7.1Hz，1H)，6.70(d，J＝6.8Hz，1H)，7.27(d，J＝6.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.1，4.6Hz，1H)，8.11(d，J＝8.1Hz，1H)，8.29(d，J＝4.6，1.5Hz，1H)。
MS(ESI) m/z：227，(M+1)+。
实施例59：化合物25
将氢氧化铵溶液(3mL，32％)加入9(12mg，0.035mmol)的1，4-二噁烷(2mL)溶液。在封闭管中于85℃加热褐色混合物14h。真空蒸发所得黄色混合物，加入二氯甲烷(5mL)，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂。黄色固体用快速色谱法提纯(二氯甲烷∶MeOH，从2％至3％)获得黄色固体25(8mg，73％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.72(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.48(d，J＝5.4Hz，1H)，8.39(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，7.66(d，J＝6.8Hz，1H)，7.56(d，J＝6.7Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.1，4.6Hz，1H)，7.32(d，J＝5.3Hz，1H)，2.67(s，3H)。
MS(ESI)m/z 309(M+1)+。
实施例60：化合物68
将化合物25(0.6g，1.95mmol)用HCl的1，4-二噁烷溶液(45mL，5.0N)处理，在23℃搅拌20h。蒸发褐色悬浮液，用乙醚(30mL)、二噁烷(30mL)洗涤，过滤获得橙色固体68(0.65g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.89(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，8.69(d，J＝5.4Hz，1H)，8.68(m，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，1H)，7.85(d，J＝5.9Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，7.59(d，J＝7.9Hz，1H)，2.81(s，3H)。
实施例61：化合物69和26
将乙酰氯(1.5mL，0.019mmol)加入25(6mg，0.019mmol)和Et3N(3mL，0.029mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。将黄色溶液在23℃搅拌过夜，减压蒸发。黄色残余物溶于二氯甲烷(5ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液(4mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。黄色残余物用快速色谱法提纯(二氯甲烷∶MeOH，从0.5％至1％)获得都为黄色油状物的69(2mg，39％BRSM)以及26(2.5mg，47％BRSM)。
69：
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 8.77(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，8.54(d，J＝5.3Hz，1H)，8.52(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，7.93(d，J＝6.6Hz，1H)，7.83(d，J＝6.7Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.2，4.6Hz，1H)，7.37(d，J＝5.4Hz，1H)，2.69(s，3H)，2.67(s，3H)。
26：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，8.58(d，J＝5.4Hz，1H)，8.54(dd，J＝6.1，1.7Hz，1H)，8.39(d，J＝6.6Hz，1H)，7.92(d，J＝6.7Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.2，4.6Hz，1H)，7.38(d，J＝5.6Hz，1H)，2.69(s，3H)，2.42(s，6H)。
MS(ESI)m/z 415(M+23)+。
实施例62：化合物28
将苄基胺(0.5mL，4.5mmol)和27(160mg，0.45mmol)的四氢呋喃(2.5mL)的混合物回流14h。蒸发溶剂，黄色残余物用快速色谱法提纯(二氯甲烷∶MeOH，从99∶1至97∶3)获得黄色油状物28(90mg，44％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.44(br s，1H)，8.51(d，J＝6.0Hz，1H)，8.29(d，J＝6.2Hz，1H)，8.26(d，J＝1.1Hz，1H)，7.60(d，J＝6.6Hz，1H)，7.48-7.28(m，12H)，6.99(d，J＝5.5Hz，1H)，5.81(br s，1H)，4.97(d，J＝5.7Hz，2H)，4.76(d，J＝5.8Hz，2H)。
实施例63：化合物72和73
将预先用硫酸钠干燥的mCPBA(70mg，0.30mmol，70％)的二氯甲烷(3mL)溶液滴加到25(39mg，0.13mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液。将黄色溶液在23℃搅拌2h。加入Na2S2O3饱和水溶液(5mL)，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤。合并的水层用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。黄色残余物用快速色谱法提纯(二氯甲烷∶MeOH，从2％至5％)获得黄色油状物72(15mg，35％)和黄色固体73(25mg，58％)。
72：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.86(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.74(d，J＝5.6Hz，1H)，8.43(dd，J＝4.6，1.3Hz，1H)，7.77(d，J＝6.8Hz，1H)，7.72(d，J＝6.6Hz，1H)，7.67(d，J＝5.8Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.0，4.6Hz，1H)，3.02(s，3H)。
MS(ESI) m/z：325(M+1)+。
73：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.80(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，8.71(d，J＝5.6Hz，1H)，8.41(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，7.76(d，J＝5.6Hz，1H)，7.74(d，J＝6.4Hz，1H)，7.64(d，J＝6.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.2，4.8Hz，1H)，3.40(s，3H)。
实施例64：化合物70
将25(29mg，0.09mmol)的1，2-二氯乙烷(0.5mL)悬浮液用Pd/C(3mg，10％)、TFA(14μL，0.18mmol)和Et3SiH(110μL，0.7mmol)在封闭管中于100℃处理72h。将反应混合物溶于二氯甲烷∶MeOH(20∶1)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。残余物用色谱法处理(二氯甲烷∶MeOH，从50∶1至95∶5)回收25(6.5mg)并获得黄色固体70(7.5mg，39％ BRSM)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD 9∶1，300MHz)δ9.02(s，1H)，8.60(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，8.50(d，J＝5.6Hz，1H)，8.29(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，7.59(d，J＝5.6Hz，1H)，7.49-7.43(m，2H)，7.38(dd，J＝8.3，4.9Hz，1H)。
MS(ESI)m/z：263(M+1)+。
实施例65：化合物71
将化合物70(6.5mg，0.025mmol)用HCl的1，4-二噁烷溶液(1.0mL，3.8M)处理15min。蒸发反应混合物，用乙醚洗涤，溶于MeOH，蒸发获得橙色固体71(7.0mg，94％)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ9.35(s，1H)，8.97(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.88(d，J＝6.1Hz，1H)，8.68(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，8.27(dd，J＝6.3，1.2Hz，1H)，8.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.3，5.1Hz，1H)，7.57(d，J＝7.3Hz，1H)。
MS(ESI)m/z 263(M)+。
实施例66：化合物74
在23℃，将丙二酸二甲酯(0.013mL，0.11mmol)滴加到NaH(4.4mg，0.1mmol，60％)的四氢呋喃(2.5mL)悬浮液。在10min后，一次性加入73(4mg，0.011mmol)，将黄色浆状物在23℃搅拌过夜。然后用TLC监测反应物，仅发现初始原料。将混合物回流3h，冷却，用饱和氯化铵水溶液猝灭。水层用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。黄色残余物用快速色谱法提纯(二氯甲烷∶MeOH，从1％至3％)获得黄色固体74(1.5mg，36％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.72(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，8.69(d，J＝5.3Hz，1H)，8.39(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，7.69(d，J＝5.9Hz，1H)，7.59(d，J＝6.6Hz，1H)，7.58(d，J＝6.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.2，4.7Hz，1H)，4.23(s，1H)，3.85(s，6H)。
MS(ESI) m/z：415(M+23)+，393(M+1)+
实施例67：化合物75
在0℃，将甲基溴化镁溶液(0.037mL，3M的四氢呋喃溶液)滴加到73(25mg，0.073mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。在0℃搅拌褐色混合物2h，在23℃搅拌1h。加入饱和氯化铵水溶液(25mL)，水层用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。橙色残余物用快速色谱法提纯(二氯甲烷∶MeOH，从1％至3％)获得黄色固体75(14mg，69％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.75(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.60(d，J＝5.6Hz，1H)，8.39(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，7.67(d，J＝6.6Hz，1H)，7.60(d，J＝6.6Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.1，5.0Hz，1H)，(d，J＝5.6Hz，1H)，2.81(s，3H)。
MS(ESI)m/z：277(M+1)+。
实施例68：化合物76
在0℃，将72(5.8mg，0.017mmol)的MeOH(2mL)溶液加入NaMeO的MeOH(2mL)溶液。将黄色溶液在23℃搅拌4h，用饱和氯化铵水溶液猝灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤后减压蒸发。黄色残余物用快速色谱法提纯(二氯甲烷∶MeOH，从1％至3％)获得黄色固体76(2.6mg，53％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.78(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.51(d，J＝5.4Hz，1H)，8.41(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，7.69(d，J＝6.6Hz，1H)，7.63(d，J＝6.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.1，4.6Hz，1H)，7.34(d，J＝5.4Hz，1H)，4.14(s，3H)。
MS(ESI)m/z：293(M+1)+。
实施例69：化合物81
将化合物76(30mg)悬浮于5.3N HCl的1，4-二噁烷溶液(7mL)。在23℃搅拌浅褐色混合物2h，真空蒸发。加入二氯甲烷(5mL)，搅拌1min，再次蒸发。加入1，4-二噁烷(5mL)，过滤浅褐色固体，再用1，4-二噁烷(3mL)洗涤获得81(30mg)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.92(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，8.78-8.70(m，2H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.98(d，J＝6.3Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.1，4.6Hz，1H)，7.67(d，J＝5.4Hz，1H)，4.38(s，3H)。
实施例70：化合物77
在0℃，将72(150mg，0.46mmol)的EtOH(2mL)溶液加入EtONa的EtOH(3mL)溶液(通过在EtOH中加入过量Na最新制备)。将黄色溶液在23℃搅拌5h，用饱和氯化铵水溶液猝灭，用氯仿(3×10mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发。黄色残余物用快速色谱法提纯(二氯甲烷∶MeOH，从1％至3％)获得黄色固体77(96mg，68％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.74(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，8.47(d，J＝5.3Hz，1H)，8.39(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，7.67(d，J＝6.6Hz，1H)，7.59(d，J＝6.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.2，4.7Hz，1H)，7.29(d，J＝5.4Hz，1H)，4.55(c，J＝7.1Hz，2H)，1.52(t，J＝7.1Hz，3H)。
MS(ESI)m/z：329(M+23)+，307(M+1)+。
实施例71：化合物82
将化合物77(35mg，0.11mmol)用HCl的1，4-二噁烷溶液(4mL，5.3M)处理，在23℃搅拌3h。蒸发悬浮液，用乙醚洗涤，过滤获得黄色固体82(32 mg)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.91(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，8.77-8.63(m，2H)，7.98(d，J＝7.7Hz，1H)，7.98(d，J＝7.0Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，4.69(c，J＝7.0Hz，2H)，1.54(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例72：化合物78
在0℃，将PhOH(116mg，1.2mmol)加入NaH(50mg，1.2mmol，60％)的四氢呋喃(3mL)悬浮液。在0℃加入72(50mg，0.15mmol)的四氢呋喃(5mL)悬浮液，将黄色溶液在23℃搅拌24h，用饱和氯化钠水溶液(50mL)猝灭，用氯仿(3×50mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发。黄色残余物用快速色谱法提纯(二氯甲烷∶MeOH，从0.5％至1.5％)获得黄色固体78(20mg，53％BRSM)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(d，J＝5.4Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，8.32(dd，J＝4.6，1.2Hz，1H)，7.54-7.46(m，3H)，7.39(d，J＝5.4Hz，1H)，7.40-7.30(m，3H)，7.29-7.25(m，2H)。
MS(ESI) m/z：355(M+1)+。
实施例73：化合物79
在0℃，将对甲氧基苄基醇(0.085mL，0.67mmol)加入NaH(27mg，0.67mmol，60％)的四氢呋喃(1mL)悬浮液。在0℃加入72(23mg，0.06mmol)的四氢呋喃(2mL)悬浮液，将黄色溶液在23℃搅拌5h，用饱和氯化铵水溶液(10mL)猝灭，用氯仿(3×10mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发。黄色残余物通过快速色谱法提纯(用二氯甲烷∶MeOH(2％)作为洗脱剂)。黄色残余物用乙醚洗涤获得黄色固体79(12mg，46％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.72(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，8.56(d，J＝5.8Hz，1H)，8.39(dd，J＝4.4，1.6Hz，1H)，7.61-7.45(m，5H)，7.32(d，J＝5.4Hz，1H)，6.92(d，J＝7.2Hz，2H)，5.42(br s，2H)，3.82(s，3H)。
MS(ESI)m/z：399(M+1)+
实施例74：化合物80
将化合物79(10mg，0.025mmol)溶于纯三氟甲磺酸(0.5mL)，在23℃搅拌3h。将烧瓶冷却至0℃，滴加MeOH(1mL)。加入氢氧化铵水溶液(1mL，32％)产生嫩黄色沉淀，将其滤出，用乙醚洗涤获得80(6mg，78％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.85(dd，J＝8.5，1.4Hz)，8.45(dd，J＝4.6，1.5Hz)，7.85(d，J＝6.8Hz，1H)，7.76(d，J＝6.6Hz，1H)，7.66(d，J＝6.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.1，4.6Hz)，6.88(d，J＝6.8Hz，1H)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ156.3，153.1，149.8，145.7，145.1，143.1，140.3，140.1，129.1，121.6，121.0，101.3，101.2，99.0。
MS(ESI)m/z：279(M+1)+。
实施例75：化合物84
将52(250mg，0.56mmol)的POCl3(2mL)溶液在封闭管中于100℃搅拌48h。将反应混合物倾在冰上，用饱和碳酸氢钠水溶液处理直至pH为7，用氯仿萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。残余物用色谱法处理(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)获得黄色固体84(154mg，74％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.55(d，J＝5.1Hz，1H)，8.46(d，J＝5.1Hz，1H)，7.75(d，J＝6.6Hz，1H)，7.62(d，J＝6.6Hz，1H)，7.49(d，J＝5.1Hz，1H)，7.24(d，J＝5.1Hz，1H)，2.72(s，3H)，2.64(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ172.2，160.1，156.2，155.0，141.5，139.7，137.7，135.1，122.1，119.0，107.4，102.8，15.2，14.4。两个四重锋信号重叠。
MS(ESI)m/z：374(M+1)+。
实施例76：化合物85
将84(20mg，0.053mmol)的对甲氧基苄基胺(0.2mL)溶液在100℃搅拌16h。反应混合物用色谱法处理(己烷∶乙酸乙酯，从4∶1至1∶1)获得黄色固体85(29mg，97％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.02(t，J＝4.8Hz，1H)，9.28(t，J＝5.7Hz，1H)，8.42(d，J＝5.5Hz，1H)，7.86(d，J＝5.7Hz，1H)，7.56(d，J＝6.7Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.31(d，J＝6.6Hz，1H)，6.94(d，J＝6.9Hz，1H)，6.91-6.85(m，4H)，6.35(d，J＝5.7Hz，1H)，4.82(d，J＝5.4Hz，2H)，4.52(d，J＝5.7Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.78(s，3H)，2.50(s，3H)。
MS(ESI) m/z：564(M+1)+。
实施例77：化合物86
85(40mg，0.071mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液在-30℃用mCPBA(20mg，0.09mmol，1.25eq，77％)的二氯甲烷(1mL)溶液处理，升至0℃30min，用Na2S2O3饱和水溶液猝灭。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(x4)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。残余物用色谱法处理(二氯甲烷∶MeOH，100∶3)获得黄色固体86(26mg，63％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.26(t，J＝5.7Hz，1H)，10.18(t，J＝5.5Hz，1H)，8.58(d，J＝5.5Hz，1H)，7.83(d，J＝5.7Hz，1H)，7.67(d，J＝5.9Hz，2H)，7.38(d，J＝8.9Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02(d，J＝6.7Hz，1H)，6.89(d，J＝8.9Hz，2H)，6.82(d，J＝8.7Hz，2H)，6.35(d，J＝5.9Hz，1H)，4.83(d，J＝5.5Hz，2H)，4.70-4.63(m，2H)，3.80(s，3H)，3.76(s，3H)，2.90(s，3H)。
MS(ESI)m/z：602(M+23)+，580(M+1)+。
实施例78：化合物89
84(14mg，0.037mmol)的无水二氯甲烷(3mL)溶液在-30℃用mCPBA(18mg，0.08mmol，2.2eq，77％)的二氯甲烷(2mL)溶液处理。将黄色溶液升至0℃30min，用Na2S2O3饱和水溶液处理，用饱和碳酸氢钠水溶液(3x)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发获得粗制双亚砜，将其用4-甲氧基苄基胺(0.1mL，0.76mmol)在100℃处理15h。反应混合物用色谱法处理(二氯甲烷∶MeOH，98∶2)获得黄色油状物89(11mg，46％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.99(t，J＝5.5Hz，1H)，9.38(br s，1H)，8.22(d，J＝5.4Hz，1H)，7.96(d，J＝5.7Hz，1H)，7.51(d，J＝6.7Hz，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，6.97-6.80(m，8H)，6.44(d，J＝5.7Hz，1H)，4.84(d，J＝5.5Hz，2H)，4.35(d，J＝4.5Hz，2H)，4.29(d，J＝5.4Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.78(s，3H)，3.70(s，3H)。没有观测到NH信号。
MS(ESI)m/z：653(M+1)+。
实施例79：化合物90
化合物89(10mg，0.015mmol)用三氟甲磺酸(0.2mL)在23℃处理2h。冷却反应混合物至0℃，用MeOH(1mL)和氢氧化铵水溶液(1mL，32％)处理。蒸发反应混合物，溶于MeOH∶H2O 1∶4，应用于反相二氧化硅垫，该垫预先用MeOH∶H2O 1∶1处理。所述柱用MeOH∶H2O1∶4洗涤除去盐，用MeOH∶H2O 4∶1洗脱90(1.5mg，34％)。
化合物90不溶于MeOH，制备其三氟醋酸盐用于NMR测定。
1H NMR(CD3OD+1滴TFA，300MHz)δ8.28(d，J＝6.8Hz，1H)，8.10(d，J＝5.7Hz，1H)，7.39-7.29(m，3H)，6.80(d，J＝5.6Hz，1H)。
MS(ESI)m/z：293(M+1)+
实施例80：化合物91
将化合物90(19mg，0.065mmol)用HCl的1，4-二噁烷无水溶液(3mL，3.8M)在23℃处理1h。蒸发反应混合物，用乙醚洗涤获得橙色固体91(20mg)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.31(d，J＝6.8Hz，1H)，8.11(d，J＝5.6Hz，1H)，7.41-7.32(m，3H)，6.82(d，J＝5.6Hz，1H)。
MS(ESI)m/z 293(M)+。
实施例81：化合物92
将85(29mg，0.051mmol)的三氟甲磺酸(0.2mL)溶液在23℃搅拌2h。在0℃冷却反应混合物，用MeOH(1mL)和氢氧化铵水溶液(32％)(1mL)处理，过滤，用水、MeOH和乙醚洗涤获得黄色固体92(10mg，61％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.63(d，J＝5.6Hz，1H)，8.07(d，J＝5.9Hz，1H)，7.48(d，J＝5.4Hz，1H)，7.18-7.17(m，2H)，6.72(d，J＝5.9Hz，1H)，2.63(s，3H)。
MS(ESI)m/z：324(M+1)+。
实施例82：化合物93
将化合物92用HCl的1，4-二噁烷无水溶液(1mL，3.8M)在23℃处理15min。蒸发反应混合物，用乙醚洗涤获得橙色固体93(10mg)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.66(d，J＝5.1H，1H)，8.09(d，J＝5.9Hz，1H)，7.50(d，J＝5.1Hz，1H)，7.21(s，2H)，6.74(d，J＝5.6Hz，1H)，2.64(s，3H)。
MS(ESI)m/z：324(M)+。
实施例83：化合物87
86的溶液用MeONa的MeOH溶液(用Na(30mg，1.3mmol)的MeOH(4mL)溶液制备)在23℃处理16h。蒸发反应混合物，溶于二氯甲烷，用饱和氯化铵水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。残余物用色谱法处理(CH2Cl2∶MeOH，100∶3)获得黄色固体87(24mg，97％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.06(t，J＝5.4Hz，1H)，9.44(t，J＝5.1Hz，1H)，8.40(d，J＝5.4Hz，1H)，7.92(d，J＝5.7Hz，1H)，7.57(d，J＝6.6Hz，1H)，7.39(d，J＝9.0Hz，2H)，7.32(d，J＝8.7Hz，2H)，7.31(d，J＝5.4Hz，1H)，6.96(d，J＝6.9Hz，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，6.40(d，J＝6.0Hz，1H)，4.84(d，J＝5.4Hz，2H)，4.47(d，J＝5.4Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，3.80(s，3H).。
MS(ESI)m/z：548(M+1)+。
实施例84：化合物88
将化合物87(23mg，0.04mmol)用TfOH(0.2mL)在23℃处理2.5h。冷却反应混合物至0℃，用MeOH(1mL)和氢氧化铵水溶液(2mL，32％)处理。通过Teflon过滤器过滤所生成的黄色固体，用水(5mL)、EtOH(5mL)和乙醚(5mL)洗涤获得橙色固体88(15mg)。此化合物不溶于氯仿，表征其三氟醋酸盐。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD 9∶1+2滴氘化TFA，300MHz)δ8.56(d，J＝5.4Hz，1H)，8.02(d，J＝5.6Hz，1H)，7.31(d，J＝5.4Hz，1H)，7.12(d，J＝7.8Hz，1H)，6.97(d，J＝7.8Hz，1H)，6.62(d，J＝5.6Hz，1H)，4.07(s，3H)。
MS(ESI)m/z：308(M+1)+。
实施例85：化合物94
52(100mg，0.22mmol)的1，4-二噁烷(10mL)溶液用氢氧化铵水溶液32％(20mL)在封闭管于90℃处理24h。蒸发反应混合物，用色谱法处理(二氯甲烷∶MeOH，97∶3)获得黄色固体94(83mg，89％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.22(d，J＝5.5Hz，1H)，7.95(d，J＝6.8Hz，1H)，7.52(d，J＝6.8Hz，1H)，7.40(d，J＝6.5Hz，1H)，7.38-7.26(m，6H)，6.94(d，J＝5.5 Hz，1H)，5.25(s，2H)，2.56(s，3H)。
MS(ESI) m/z：415(M+1)+
实施例86：化合物95
化合物94(62mg，0.15mmol)用TfOH(0.3mL)在23℃处理1h。反应混合物用MeOH(1mL)、氢氧化铵水溶液(2mL，32％)处理，过滤，用水(5mL)、MeOH(5mL)和乙醚(4mL)洗涤。所得固体用色谱法处理(二氯甲烷∶MeOH，95∶5)获得黄色固体95(45mg，92％)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD 9∶1，300MHz)δ8.38(d，J＝5.7Hz，1H)，8.09(d，J＝5.5Hz，1H)，7.53(d，J＝6.7Hz，1H)，7.34(d，J＝5.7Hz，1H)，7.00(d，J＝6.7Hz，1H)，6.82(d，J＝5.5Hz，1H)，2.58(s，3H)。
MS(ESI) m/z：325(M+1)+。
实施例87：化合物97
化合物95(45mg，0.14mmol)用HCl的1，4-二噁烷溶液(3mL，3.8M)在23℃处理15min。蒸发反应混合物，用乙醚(2x)洗涤获得黄色固体97(36mg，71％)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD 95∶5，300MHz)δ8.71(d，J＝5.9Hz，1H)，8.37(d，J＝4.9Hz，1H)，7.86(d，J＝6.1Hz，1H)，7.59(d，J＝7.3Hz，1H)，7.44(d，J＝7.3Hz，1H)，7.04(d，J＝5.9Hz，1H)，2.72(s，3H)。
MS(ESI) m/z：325(M)+。
实施例88：化合物98
在氩气氛下，将Young管中的94(65mg，0.157mmol)、Pd/C(6mg，10％)和TFA(28μL，0.36mmol)的1，2-二氯乙烷(1mL)混合物用Et3SiH(220μL，1.4mmol)在100℃处理72h。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液处理，用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。残余物用色谱法处理(二氯甲烷∶MeOH，98∶2)获得浅黄色固体98(13mg，23％)。
1H NMR(CDC13，300MHz)δ9.14(s，1H)，8.27(d，J＝5.6Hz，1H)，8.22(d，J＝5.6Hz，1H)，7.67-7.63(m，2H)，7.54(d，J＝6.6Hz，1H)，7.38(s，5H)，6.97(d，J＝5.6Hz，1H)，5.28(s，2H)。
MS(ESI)m/z：369(M+1)+。
实施例89：化合物100
化合物98(11mg，0.030mmol)用TfOH(0.3mL)在23℃处理1h。冷却反应混合物至0℃，用MeOH(2mL)和氢氧化铵水溶液32％(2mL)处理。生成橙色固体，滤出，用水、EtOH和乙醚洗涤，用TFA处理获得100(9.0mg，76％)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ9.30(s，1H)，8.88(d，J＝6.3Hz，1H)，8.40(d，J＝6.1Hz，1H)，8.34(d，J＝5.6Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.04(d，J＝5.6Hz，1H)。
MS(ESI)m/z：279(M)+。
实施例90：化合物101
将化合物100(35mg，0.13mmol)用HCl的1，4-二噁烷溶液(4mL，3.8M)在0℃处理10min。蒸发反应混合物，溶于MeOH，蒸发获得黄色固体101(36mg，88％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.35(s，1H)，8.92(d，J＝6.4Hz，1H)，8.44(d，J＝6.3Hz，1H)，8.38(d，J＝5.9Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(d，J＝5.6Hz，1H)。
MS(ESI)m/z：279(M)+。
实施例91：化合物99
将94(83mg，0.20mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液在0℃用mCPBA溶液(112mg，0.5mmol，2.5eq，77％)处理，升至23℃ 3h。将反应混合物用Na2S2O3饱和水溶液猝灭，用饱和碳酸氢钠水溶液(3x)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。残余物用色谱法处理(二氯甲烷∶MeOH，95∶5)获得黄色固体99(25mg，28％)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD 95∶5，300MHz)δ8.21(d，J＝5.6Hz，1H)，8.03(d，J＝5.4Hz，1H)，7.81(d，J＝5.6Hz，1H)，7.74(d，J＝6.6Hz，1H)，7.48(d，J＝6.8Hz，1H)，7.3 1(s，5H)，6.98(d，J＝5.6Hz，1H)，5.21(s，2H)，3.24(s，3H)。
MS(ESI) m/z：447(M+1)+。
实施例92：化合物102
将99的悬浮液(10mg，0.022mmol)在0℃用MeONa的MeOH溶液(预先用Na(15mg，0.66mmol)和1mL无水MeOH制备)处理。将反应混合物在23℃搅拌5h。然后在二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发获得黄色固体102(5.6mg，64％)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD 95∶5，300MHz)δ8.26(d，J＝5.6Hz，1H)，8.06(d，J＝5.4Hz，1H)，7.69(d，J＝6.6Hz，1H)，7.53(d，J＝6.6Hz，1H)，7.42-7.34(m，6H)，6.97(d，J＝5.6Hz，1H)，5.29(s，2H)，4.06(s，3H)。
MS(ESI)m/z：399(M+1)+。
实施例93：化合物103
将99的悬浮液(10mg，0.022mmol)在0℃用EtONa的EtOH溶液(预先用Na(15mg，0.66mmol)和EtOH(1mL)制备)处理6h。反应混合物在氯仿和饱和氯化铵水溶液间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。残余物用色谱法处理(二氯甲烷∶MeOH，95∶5)获得黄色固体103(8mg，88％)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD 95∶5，300MHz)δ8.19(d，J＝5.6Hz，1H)，7.90(d，J＝5.4Hz，1H)，7.48(d，J＝6.6Hz，1H)，7.34(d，J＝6.6Hz，1H)，7.27-7.24(m，6H)，6.92(d，J＝6.8Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.36(q，J＝6.8Hz，2H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)。
MS(ESD m/z：413(M+1)+
实施例94：化合物104
NaH(18mg，0.44mmol，60％)的四氢呋喃(2mL)悬浮液用苄基醇(45μL，0.44mmol)处理。滴加99(10mg，0.022mmol)的无水四氢呋喃(3mL)溶液，在23℃搅拌6h。反应混合物在氯仿和饱和氯化铵水溶液间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。残余物用色谱法处理(从二氯甲烷至二氯甲烷∶MeOH 95∶5)获得黄色固体104(9.0mg，86％)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD 95∶5，300MHz)δ8.18(d，J＝5.6Hz，1H)，7.93(d，J＝5.4Hz，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36-7.19(m，12H)，6.92(d，J＝5.9Hz，1H)，5.40(s，2H)，5.20(s，2H)。
MS(ESI)m/z：475(M+1)+。
实施例95：化合物105
将102(4.0mg，0.01mmol)的三氟甲磺酸(0.2mL)溶液在23℃搅拌1h。在0℃冷却反应混合物，滴加MeOH(1mL)和氢氧化铵水溶液(32％)(1mL)。过滤反应混合物，用水、MeOH和乙醚洗涤，色谱法处理(二氯甲烷∶MeOH，95∶5)获得黄色固体105(1.8mg，58％)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD 95∶5，300MHz)δ8.26(d，J＝5.6Hz，1H)，7.99(d，J＝5.4Hz，1H)，7.43(d，J＝6.8Hz，1H)，7.25(d，J＝5.6Hz，1H)，6.94(d，J＝6.8Hz，1H)，6.70(d，J＝5.4Hz，1H)，3.91(s，3H)。
MS(ESI)m/z：309(M+1)+。
实施例96：化合物106
将104(7mg，0.017mmol)的三氟甲磺酸(0.2mL)溶液在23℃搅拌1.5h。将反应混合物在0℃用MeOH(1mL)和氢氧化铵水溶液(32％)(1mL)处理，过滤，用水、EtOH和乙醚洗涤获得橙色固体106(6.6mg，95％)。
1H NMR(CD3OD∶CF3CO2D 95∶5，300MHz)δ8.35(d，J＝5.9Hz，1H)，8.20(d，J＝6.6Hz，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.1 8(d，J＝6.8Hz，1H)，7.03(d，J＝5.4Hz，1H)。
MS(ESI) m/z：295(M+1)+。
实施例97：化合物96
将52(24mg，0.05mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液在-30℃用mCPBA(30mg，0.14mmol，77％)的二氯甲烷溶液处理。将反应混合物升至0℃，搅拌30min。反应混合物用Na2S2O3饱和水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。将粗制产物溶于1，4-二噁烷(6mL)，用氢氧化铵水溶液(32％)(10mL)在封闭管中处理，在100℃搅拌16h。蒸发反应混合物，色谱法处理(二氯甲烷∶MeOH，从98∶2至95∶5)获得黄色固体96(6mg，29％)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD 9∶1，300MHz)δ8.18(d，J＝5.4Hz，1H)，7.78(d，J＝5.4Hz，1H)，7.30-7.25(m，7H)，6.90(d，J＝5.4Hz，2H)，5.19(s，2H)。
MS(APCI)m/z：384(M+1)+。
Rf：0.64(二氯甲烷∶MeOH，6∶1)。
实施例98：化合物107
在封闭管中，将84(50mg，0.135mmol)在混合物1，4-二噁烷∶水(50∶50，8mL)中的溶液于100℃搅拌16h。将反应混合物蒸发后色谱法处理(二氯甲烷∶MeOH，98∶2)获得黄色固体107(40mg，86％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.54(d，J＝5.4Hz，1H)，8.27(d，J＝5.4Hz，1H)，7.59(d，J＝6.6Hz，1H)，7.46(d，J＝5.1Hz，1H)，7.26(d，J＝6.3Hz，1H)，7.23(d，J＝5.4Hz，1H)，2.64(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ172.0，160.3，156.1，149.5，144.0，143.1，139.9，139.0，135.0，122.0，119.9，118.6，101.4，101.1，14.3。
MS(ESI)m/z：343(M+1)+。
实施例99：化合物108
将化合物107(25mg，0.073mmol)用无水HCl溶液(0.5mL，3.8N的1，4-二噁烷溶液)在23℃处理10min。蒸发反应混合物，溶于MeOH，蒸发获得黄色固体108(28mg，100％)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.75(d，J＝5.6Hz，1H)，8.59(d，J＝5.4Hz，1H)，7.79(d，J＝5.1Hz，1H)，7.65(d，J＝5.6Hz，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，2.71(s，3H)。
MS(ESI)m/z 343(M)+。
实施例100：化合物109
将化合物107(10mg，0.029mmol)用MeONa的MeOH溶液(用Na(30mg，1.3mmol)和MeOH(4mL)最新制备)在80℃处理22h。蒸发反应混合物，在二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。残余物用色谱法处理(二氯甲烷∶MeOH，95∶5)获得黄色固体109(15mg，53％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.45(d，J＝5.4Hz，1H)，8.28(d，J＝5.4Hz，1H)，7.7(d，J＝6.6Hz，1H)，7.54(d，J＝6.6Hz，1H)，7.4(d，J＝5.4Hz，1H)，6.91(d，J＝5.7Hz，1H)，4.10(s，3H)，4.04(s，3H)。
MS(ESI)m/z：323(M+1)+。
实施例101：化合物110和111
将107(50mg，0.146mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液在-30℃用mCPBA(82mg，77％，0.37mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液处理。将反应混合物在23℃搅拌2h，用Na2S2O3饱和水溶液处理，在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。残余物用色谱法处理(二氯甲烷∶MeOH，95∶5)获得都为黄色固体的110(23mg，44％)和111(29mg，53％)。
110：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.84(d，J＝5.1Hz，1H)，8.30(d，J＝5.4Hz，1H)，7.68(d，J＝6.6Hz，1H)，7.63(d，J＝5.4Hz，1H)，7.50(d，J＝5.1Hz，1H)，7.46(d，J＝6.6Hz，1H)，3.04(s，3H)。
MS(ESI)m/z 381(M+23)+，359(M+1)+。
111：
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.84(d，J＝5.4Hz，1H)，8.32(d，J＝5.1Hz，1H)，7.75(d，J＝5.4Hz，1H)，7.72(d，J＝6.6Hz，1H)，7.53(d，J＝6.6Hz，1H)，7.52(d，J＝5.4Hz，1H)，3.43(s，3H)。
MS(ESI)m/z：397(M+23)+，375(M+1)+。
实施例102：化合物112
将化合物111(29mg，0.077mmol)用MeONa的MeOH溶液(用Na(30mg，1.3mmol)和MeOH(4mL)最新制备)在23℃处理6h。蒸发反应混合物，在二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。残余物用色谱法处理(二氯甲烷∶MeOH，95∶5)获得黄色固体112(17mg，68％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.54(d，J＝5.1Hz，1H)，8.27(d，J＝5.1Hz，1H)，7.58(d，J＝6.9Hz，1H)，7.47(d，J＝5.1Hz，1H)，7.29(d，J＝6.6Hz，1H)，7.21(d，J＝5.1Hz，1H)，4.10(s，3H)。
MS(ESI)m/z：327 (M+1)+。
实施例103：化合物113
将84(50mg，0.14mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液在-30℃用mCPBA(76mg，0.34mmol，77％)的二氯甲烷(2mL)溶液处理。将反应混合物升至0℃，搅拌30min。将反应混合物用Na2S2O3饱和水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液处理。有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。将反应粗产物溶于1，4-二噁烷(4mL)，用氢氧化铵水溶液(32％)(4mL)处理。将反应混合物倾入封闭管中，在85℃搅拌16h。将反应混合物蒸发后用色谱法处理(二氯甲烷∶MeOH，95∶5)获得黄色固体113(17mg，40％)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD 9∶1，300MHz)δ8.17(d，J＝5.4Hz，2H)，7.36-7.34(m，2H)，6.98(d，J＝6.8Hz，1H)，6.78(d，J＝5.1Hz，1H)。
13C NMR(CDCl3∶CD3OD 9∶1，75MHz)δ162.5，161.6，156.9，149.6，143.9，141.8，140.1，138.1，135.0，121.9，119.8，114.0，101.7，100.7.
MS(ESI)m/z：312(M+1)+。
实施例104：化合物83
将化合物113(12mg，0.038mmol)用HCl的1，4-二噁烷无水溶液(0.5mL，3.8N)在23℃处理10min。蒸发反应混合物，溶于MeOH(1mL)，蒸发获得黄色固体83(13.9mg，95％)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.61(d，J＝5.1Hz，1H)，8.37(d，J＝6.6Hz，1H)，7.82(d，J＝5.1Hz，1H)，7.55(s，2H)，7.36(d，J＝6.6Hz，1H)。
MS(ESI) m/z：312(M)+。
实施例105：化合物115
将113(5.0mg，0.016mmol)、18-冠-6(10mg，0.038mmol)和无水KF(60mg，1.2mmol)的DMSO(0.5mL)混合物在封闭管中于140℃加热16h。将反应混合物蒸发后用色谱法处理(二氯甲烷∶MeOH 95∶5)获得黄色固体115(3.5mg，74％)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD 9∶1，300MHz)δ8.26(dd，J＝7.1，5.4Hz，1H)，8.13(d，J＝5.4Hz，1H)，7.48(d，J＝6.6Hz，1H)，7.41(d，J＝6.6Hz，1H)，7.13(d，J＝11.0，5.4Hz，1H)，6.94(dd，J＝5.4，3.2Hz，1H)。
MS(ESI) m/z：296(M+1)+。
实施例106：化合物114
将化合物113(10mg，0.032mmol)用MeONa的MeOH∶四氢呋喃2∶1(6mL)溶液(通过将Na(30mg，1.3mmol)加入MeOH制备)在90℃处理40h。蒸发反应混合物，溶于二氯甲烷，用饱和氯化铵水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。残余物用色谱法处理(二氯甲烷∶MeOH 95∶5)获得黄色固体114(4.0mg，41％)。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD 9∶1，300MHz)δ8.21(d，J＝5.4Hz，1H)，8.12(d，J＝5.6Hz，1H)，7.32(s，2H)，6.96(d，J＝5.9Hz，1H)，6.84(d，J＝5.6Hz，1H)，3.95(s，3H)。
MS(ESI)m/z：308(M+1)+。
实施例107：化合物116
将化合物114(1-7mg，0.006mmol)用HCl的1，4-二噁烷溶液(0.5mL，5N)在23℃处理20min。蒸发反应混合物，悬浮于乙醚，蒸发获得黄色固体116(1.2mg，57％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.57(d，J＝5.8Hz，1H)，8.26(d，J＝6.8Hz，1H)，7.94-7.90(m，2H)，7.68(d，J＝6.8Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36(d，J＝5.8Hz，1H)，4.16(s，3H)。
抗肿瘤筛选的生物测定
这些分析的最终目的是通过使细胞持续接触所要测试的样品从而中断“体外”肿瘤细胞培养物的生长。
细胞系
名称 N° ATCC 组织类型 特征
P-388 CCL-46 小鼠腹水 淋巴瘤
K-562 CCL-243 人白血病 红白血病(胸膜渗出液)
A-549 CCL-185 人肺 肺癌“NSCL”
SK-MEL-28 HTB-72 人黑素瘤 恶性黑素瘤
HT-29 HTB-38 人结肠 结肠腺癌
LoVo CCL-229 人结肠 结肠腺癌
LoVo-Dox 人结肠 结肠腺癌(MDR)
SW620 CCL-228 人结肠 结肠腺癌(淋巴结转移)
DU-145 HTB-81 人前列 腺前列腺癌，没有雄激素受体
LNCaP CRL-1740 人前列 腺前列腺癌，含雄激素受体
SK-BR-3HTB-30 人乳房 乳腺癌，Her2/neu+，(胸膜渗出
液)
MCF-7 HTB-22 人乳房 乳腺癌，
MDA-MB-231 HTB-26 人乳房 (胸膜渗出液)乳腺癌，
Her2/neu+，(胸膜渗出液)
IGROV-1 人卵巢 卵巢腺癌
IGROV-ET 人卵巢 卵巢腺癌
特征为ET-743耐药性细胞
SK-OV-3 HTB-77 人卵巢 卵巢腺癌(恶性腹水)
OVCAR-3 HTB-161 人卵巢 卵巢腺癌
HeLa CCL-2 人子宫颈 子宫颈上皮样癌
HeLa-APL CCL-3 人子宫颈 子宫颈上皮样癌，特征为
aplidine耐药性细胞
A-498 HTB-44 人肾 肾癌
PANC-1 CRL-1469 人胰腺 胰腺上皮样癌
HMEC1 人内皮
1 °.-通过细胞计数检测细胞生长抑制作用
分析方式采用16mm直径的24孔板(Bergeron，1984；Schroeder，1981)。肿瘤细胞系使用：P-388(ATCC CCL 46)，DBA/2小鼠淋巴瘤的悬浮培养物；A-549(ATCC CCL 185)，人肺癌的单层培养物；HT-29(ATCC HTB-38)，人结肠癌的单层培养物；MEL-28(ATCC HTB-72)，人黑素瘤的单层培养物以及DU-145(ATCC HTB-81)，人前列腺癌的单层培养物。
用含Earle氏平衡盐、非必需氨基酸和2.0mM L-谷酰胺(不含碳酸氢钠)的Eagle氏最低基本培养基(EMEM/neaa)并且补充10％胎牛血清10％(FCS)、10-2M碳酸氢钠和0.1U/l青霉素G+0.1g/l硫酸链霉素的培养液将细胞维持在对数期。对于各试验，用胰蛋白酶从已伸展但未融合的培养物收获细胞，并在接种前将其重新悬浮于新鲜培养基。
将P-388细胞以1×104细胞/孔接种到16mm直径的孔中，细胞在含有不同浓度受试样品的1ml等分量的EMEM 5％FCS中。单独接种一组不含药物的培养物作为生长对照，以确保细胞维持在生长对数期。所有的检测都一式两份。在37℃、5％CO2并且98％湿度的气氛中温育3天后，通过比较含药物孔的生长与对照孔的生长确定大致的IC50。
将A-549、HT-29、MEL-28和DU-145细胞以1×104细胞/孔接种到16mm直径的孔中，细胞在含有不同浓度受试样品的1ml等分量的EMEM 5％FCS中。单独接种一组不含药物的培养物作为生长对照，以确保细胞维持在生长对数期。所有的检测都一式两份。在37℃、5％CO2并且98％湿度的气氛中温育3天后，用0.1％结晶紫将细胞染色。通过比较含药物孔的生长与对照孔的生长确定大致的IC50。
对于活性定量，在温育期后，使细胞胰蛋白酶化，用CoulterCounter ZM计数。所有计数(净细胞数/孔)为两孔的平均值。％G，相对于没有药物的培养物的生长百分数。这些分析结果用于产生剂量-反应曲线，由此曲线确定更精确的IC50值(产生50％细胞生长抑制作用的样品浓度)。
所得结果可以预测某种药物作为潜在癌症治疗药物的有效性。对于这种技术，选择IC50值小于1μg/ml的化合物进行进一步的研究。IC50数据使得不但可以预测某种药物是否可以作为细胞抑制剂，而且可以预测其在减小肿瘤方面的可能性。
2°.-比色分析法检测细胞生长的抑制作用
使用sulphorhodamine B(SRB)反应的比色分析形式已经被采纳用作定量检测细胞生长和存活力[按照Philip Skehan等介绍的技术进行，(1990)，New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drugscreening，J.Natl.Cancer Inst.，82：1107-1112]。
这种分析方式使用9mm直径的96孔细胞培养微板(Faircloth，1988；Mosmann，1983)。大部分细胞系从美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection(ATCC))获得，来源于人的不同癌症类型。
将细胞在补充了0.1g/l青霉素和0.1g/l硫酸链霉素的RPMI 164010％FBS中培养，然后在37C、5％CO2、98％湿度的气氛下温育。对于各试验，用胰蛋白酶从已伸展但未融合的培养物收获细胞，并在接种前将其重新悬浮于新鲜培养基。
将细胞以5×103细胞/孔接种到96孔微量滴定板，细胞在195μl等分培养基中，通过在没有药物的培养基中生长18小时使细胞附着在板表面。然后，加入浓度为10-10-8μg/ml的5μl等分量样品，样品溶于DMSO/EtOH/PBS(0.5∶0.5∶99)中。在接触48小时后，用SRB法检测抗肿瘤效果：加入50μl 50％(wt/vol)冷三氯醋酸(TCA)并在4℃温育60min以固定细胞。用去离子水洗涤板，然后干燥。将100μl SRB溶液(0.4％ wt/vol在1％醋酸中)加入各微量滴定孔，在室温下温育10min。未结合的SRB用1％醋酸洗涤除去。将板风干，用Tris缓冲液溶解已结合的染剂。在单一波长490nm，用自动分光光度板阅读器读出光学密度。
计算各孔(一式三份)数据的平均+/-SD值。可以计算细胞反应的某些参数：GI＝生长抑制作用，TGI＝完全生长抑制作用(细胞抑制作用)和LC＝杀死细胞(细胞毒性作用)。
获得的结果可以预测某种药物作为潜在癌症治疗药物的有效性。对于这种技术，选择GI50值小于10μg/ml的化合物进行进一步的研究。GI50数据使得不但可以预测某种药物是否可以作为细胞抑制剂，而且可以预测其在减小肿瘤方面的可能性。
| 44 | 81 | 51 | 82 | ||
| DU-145 | GI50TGILC50 | 4.75E-071.51E-062.75E-05 | 9.28E-072.40E-063.04E-07 | 6.54E-081.48E-072.70E-06 | 7.15E-071.51E-062.92E-06 |
| LN-caP | GI50TGILC50 | 3.51E-077.85E-071.76E-06 | 1.58E-072.61E-072.77E-06 | 7.37E-081.27E-072.86E-07 | 8.87E-071.57E-062.28E-07 |
| SKOV-3 | GI50TGILC50 | 2.75E-052.75E-052.75E-05 | 7.97E-078.52E-063.45E-05 | 1.46E-072.15E-062.86E-05 | 9.92E-072.91E-062.92E-05 |
| IGROV | GI50TGILC50 | 1.08E-066.34E-062.46E-05 | 2.10E-072.70E-062.05E-05 | 8.51E-083.28E-072.12E-06 | 9.71E-071.76E-062.92E-05 |
| IGROV-ET | GI50TGILC50 | 5.68E-071.87E-061.72E-05 | 8.55E-082.28E-073.04E-05 | 7.48E-082.25E-071.86E-05 | 8.90E-082.32E-072.92E-05 |
| SK-BR-3 | GI50TGILC50 | 6.12E-071.61E-066.31E-06 | 8.55E-072.26E-069.49E-06 | 5.91E-081.42E-075.54E-07 | 5.60E-071.12E-062.26E-06 |
| MEL-28 | GI50TGILC50 | 6.01E-072.11E-068.95E-06 | 3.13E-077.36E-071.74E-06 | 9.25E-082.69E-071.37E-06 | 3.65E-077.93E-071.73E-06 |
| H-MEC-1 | GI50TGILC50 | 1.58E-073.07E-071.31E-06 | 1.71E-072.62E-078.58E-07 | 1.64E-081.54E-081.43E-07 | 3.41E-077.29E-071.55E-06 |
| A-549 | GI50TGILC50 | 9.17E-062.75E-052.75E-05 | 3.04E-053.04E-053.04E-05 | 9.99E-083.68E-074.57E-06 | 2.92E-052.92E-052.92E-05 |
| K-562 | GI50TGI | 4.17E-062.75E-05 | 7.91E-083.29E-07 | 3.11E-064.03E-07 | 5.31E-077.32E-07 |
| LC50 | 2.75E-05 | 5.23E-07 | 5.17E-06 | 1.01E-06 | |
| PANC-1 | GI50TGILC50 | 1.71E-069.94E-062.75E-05 | 1.00E-062.86E-063.04E-05 | 1.61E-072.73E-062.86E-05 | 1.03E-066.77E-062.92E-05 |
| HT-29 | GI50TGILC50 | 1.09E-061.09E-052.75E-05 | 1.30E-063.04E-053.04E-05 | 1.01E-072.86E-072.86E-05 | 7.12E-072.92E-062.92E-05 |
| LOVO | GI50TGILC50 | 4.56E-071.13E-062.75E-06 | 2.24E-071.77E-063.04E-05 | 7.74E-081.84E-071.60E-05 | 6.65E-072.15E-062.92E-05 |
| LOVO-DOX | GI50TGILC50 | 7.77E-073.27E-062.35E-05 | 7.06E-073.04E-063.04E-05 | 7.80E-082.86E-071.79E-05 | 7.00E-072.72E-061.21E-05 |
| HELA | GI50TGILC50 | --- | --- | --- | --- |
| HELA-APL | GI50TGILC50 | --- | --- | --- | --- |
| 64 | 80 | 71 | 113 | ||
| DU-145 | GI50TGILC50 | 3.10E-053.28E-053.28E-05 | 1.81E-068.70E-063.59E-05 | 7.50E-072.31E-063.35E-05 | 1.51E-066.26E-063.21E-05 |
| LN-caP | GI50TGILC50 | 2.84E-067.89E-061.99E-05 | 9.70E-071.65E-062.79E-06 | 5.02E-082.15E-071.82E-06 | 1.57E-062.39E-061.56E-05 |
| SKOV-3 | GI50TGILC50 | 2.23E-053.28E-053.28E-05 | 1.25E-053.45E-053.59E-05 | 1.06E-063.00E-063.35E-05 | 1.37E-065.39E-063.21E-05 |
| IGROV | GI50TGILC50 | 1.44E-053.28E-053.28E-05 | 1.55E-063.26E-062.48E-05 | 7.97E-071.65E-064.15E-06 | 2.94E-068.53E-062.41E-05 |
| IGROV-ET | GI50TGILC50 | 1.89E-053.28E-053.28E-05 | 2.48E-069.45E-063.59E-05 | 1.04E-062.75E-063.19E-05 | 1.30E-065.00E-063.21E-05 |
| SK-BR-3 | GI50TGILC50 | --- | --- | --- | --- |
| MEL-28 | GI50TGILC50 | 2.17E-053.28E-053.28E-05 | 2.42E-067.08E-061.97E-05 | 5.56E-071.18E-062.50E-06 | 2.12E-066.29E-061.76E-05 |
| H-MEC-1 | GI50TGILC50 | --- | --- | --- | --- |
| A-549 | GI50TGILC50 | 3.16E-053.28E-053.28E-05 | 7.73E-061.59E-053.27E-05 | 1.10E-062.70E-061.12E-05 | 4.30E-069.59E-062.14E-05 |
| K-562 | GI50TGILC50 | 9.24E-062.47E-053.28E-05 | 9.88E-063.59E-053.59E-05 | 1.70E-061.30E-053.35E-05 | 6.16E-062.00E-053.21E-05 |
| PANC-1 | GI50TGILC50 | 2.09E-053.28E-053.28E-05 | 8.41E-062.42E-053.59E-05 | 1.07E-063.78E-063.35E-05 | 1.11E-062.76E-053.21E-05 |
| HT-29 | GI50TGILC50 | 3.28E-053.28E-053.28E-05 | 2.45E-063.59E-053.59E-05 | 1.10E-063.35E-063.35E-05 | 4.72E-063.21E-053.21E-05 |
| LOVO | GI50TGILC50 | 2.33E-053.28E-053.28E-05 | 4.06E-061.48E-053.59E-05 | 3.18E-071.84E-063.35E-05 | 1.26E-067.83E-063.21E-05 |
| LOVO-DOX | GI50TGILC50 | 2.27E-053.28E-053.28E-05 | 4.20E-062.01E-053.59E-05 | 4.65E-071.79E-063.35E-05 | 2.35E-061.18E-053.21E-05 |
| HELA | GI50TGILC50 | --- | --- | --- | --- |
| HELA-APL | GI50TGILC50 | --- | --- | --- | --- |
| 107 | 106 | 98 | ||
| DU-145 | GI50TGILC50 | 6.53E-071.44E-052.92E-05 | 1.62E-052.45E-052.45E-05 | 5.94E-061.41E-052.71E-05 |
| LN-caP | GI50TGILC50 | 3.38E-069.25E-062.53E-05 | 6.42E-061.64E-052.45E-05 | 1.85E-066.49E-062.39E-05 |
| SKOV-3 | GI50TGILC50 | 1.95E-073.35E-062.92E-05 | 5.73E-061.51E-052.45E-05 | 1.06E-052.19E-052.71E-05 |
| IGROV | GI50TGILC50 | 2.95E-068.34E-062.37E-05 | 6.69E-061.27E-052.41E-05 | 8.96E-061.55E-052.68E-05 |
| IGROV-ET | GI50TGILC50 | 1.57E-061.44E-052.92E-05 | 4.97E-061.10E-052.44E-05 | 7.22E-061.21E-052.01E-05 |
| SK-BR-3 | G150TGILC50 | --- | --- | --- |
| MEL-28 | GI50 | 2.48E-08 | 8.87E-06 | 7.52E-06 |
| TGILC50 | 5.19E-062.92E-05 | 2.45E-052.45E-05 | 1.26E-052.12E-05 | |
| H-MEC-1 | GI50TGILC50 | --- | --- | --- |
| A-549 | GI50TGILC50 | 4.52E-062.70E-052.92E-05 | 1.82E-052.45E-052.45E-05 | 1.53E-052.71E-052.71E-05 |
| K-562 | GI50TGILC50 | 2.18E-069.19E-062.92E-05 | 1.06E-052.45E-052.45E-05 | 7.82E-061.42E-052.58E-05 |
| PANC-1 | GI50TGILC50 | 4.99E-062.92E-052.92E-05 | 6.44E-061.71E-052.45E-05 | 5.62E-061.03E-051.90E-05 |
| HT-29 | GI50TGILC50 | 1.11E-062.92E-052.92E-05 | 2.45E-052.45E-052.45E-05 | 1.56E-052.71E-052.71E-05 |
| LOVO | GI50TGILC50 | 1.73E-073.79E-062.92E-05 | 2.45E-052.45E-052.45E-05 | 5.02E-061.51E-052.71E-05 |
| LOVO-DOX | GI50TGILC50 | 1.27E-075.98E-072.30E-05 | 8.18E-062.45E-052.45E-05 | 5-92E-061.42E-052.71E-05 |
| HELA | GI50TGILC50 | --- | --- | --- |
| HELA-A-APL | GI50TGILC50 | --- | --- | --- |
| 66 | 61 | 100 | 55 | 105 | ||
| DU-145 | GI50TGILC50 | 1.00E-052.59E-054.42E-05 | 1-49E-053.89E-053.89E-05 | 7.39E-075.25E-062.55E-05 | 1.14E-053.38E-053.42E-05 | 1.42E-053.24E-053.24E-05 |
| LN-caP | GI50TGILC50 | 1.25E-052.55E-054.42E-05 | 8.70E-061.80E-053.71E-05 | 1.05E-063.29E-061.09E-05 | 6.84E-061.55E-053.42E-05 | 5.48E-061.75E-053.24E-05 |
| SKOV-3 | GI50TGILC50 | 1.57E-053.04E-054.42E-05 | 1.24E-052.96E-053.89E-05 | 1.74E-069.84E-062.55E-05 | 7.73E-062.09E-053.42E-05 | 8.14E-062.91E-053.24E-05 |
| IGROV | GI50TGILC50 | 9.99E-061.74E-053.04E-05 | 1.57E-053.49E-053.89E-05 | 1.40E-064.69E-061.32E-05 | 7.42E-061.53E-053.42E-05 | 6.26E-061.31E-052.75E-05 |
| IGROV-ET | GI50TGILC50 | 9.81E-061.98E-053.98E-05 | 7.34E-062.27E-053.89E-05 | 6.83E-072.33E-062.29E-05 | 8.79E-062.00E-053.42E-05 | 8.17E-062.23E-053.24E-05 |
| SK-BR-3 | GI50TGILC50 | --- | --- | 4.64E-071.52E-061.06E-05 | 8.82E-062.32E-053.42E-05 | 2.42E-061.26E-053.24E-05 |
| MEL-28 | GI50TGILC50 | 8.84E-061.87E-053.96E-05 | 2.02E-053.89E-053.89E-05 | 1.32E-068.08E-062.55E-05 | 1.16E-053.20E-053.42E-05 | 1.38E-053.24E-053.24E-05 |
| H-MEC-1 | GI50TGILC50 | --- | --- | --- | --- | --- |
| A-549 | GI50TGILC50 | 1.61E-054.42E-054.42E-05 | 2.46E-053.89E-053.89E-05 | 6.78E-072.63E-062.55E-05 | 7.29E-061.90E-053.42E-05 | 7.49E-063.24E-053.24E-05 |
| K-562 | GI50TGI | 2.16E-054.42E-05 | 9.79E-062.44E-05 | 6.78E-061.49E-05 | 9.71E-061.83E-05 | 1.28E-052.93E-05 |
| LC50 | 4.42E-05 | 3.89E-05 | 2.55E-05 | 3.42E-05 | 3.24E-05 | |
| PANC-1 | GI50TGILC50 | 8.00E-062.16E-054.42E-05 | 1.15E-053.83E-053.89E-05 | 4.92E-062.55E-052.55E-05 | 8.79E-062.91E-053.42E-05 | 1.18E-053.24E-053.24E-05 |
| HT-29 | GI50TGILC50 | 1.79E-054.42E-054.42E-05 | 2.89E-053.89E-053.89E-05 | 1.49E-052.55E-052.55E-05 | 1.32E-053.42E-053.42E-05 | 3.24E-053.24E-053.24E-05 |
| LOVO | GI50TGILC50 | 1.71E-054.42E-054.42E-05 | 2.30E-053.89E-053.89E-05 | 8.77E-075.12E-062.55E-05 | 9.92E-063.42E-053.42E-05 | 1.43E-053.24E-053.24E-05 |
| LOVO-DOX | GI50TGILC50 | 2.22E-064.42E-054.42E-05 | 1.37E-053.89E-053.89E-05 | 1.I8E-061.30E-052.55E-05 | 3.93E-061.02E-052.64E-05 | 2.19E-053.24E-053.24E-05 |
| HELA | GI50TGILC50 | --- | --- | --- | --- | --- |
| HELA-APL | GI50TGILC50 | --- | --- | --- | --- | --- |
| 19b | 49 | 50 | 110 | 111 | ||
| DU-145 | GI50TGILC50 | 5.79E-062.39E-052.80E-05 | 5.33E-061.38E-053.21E-05 | 1.65E-053.03E-053.03E-05 | 2.03E-068.97E-062.79E-05 | 1.94E-066.40E-061.68E-05 |
| LN-caP | GI50TGILC50 | 2.36E-068.59E-062.76E-05 | 1.26E-064.30E-061.95E-05 | 8.86E-071.88E-063.03E-05 | 1.45E-064.71E-061.67E-05 | 4.30E-069.26E-061.99E-05 |
| SKOV-3 | GI50TGILC50 | 8.28E-061.89E-052.80E-05 | 5.42E-061.50E-053.21E-05 | 1.58E-053.03E-053.03E-05 | 1.19E-052.79E-052.79E-05 | 2.05E-066.88E-062.18E-05 |
| IGROV | GI50TGILC50 | 4.11E-068.93E-061.94E-05 | 4.68E-061.17E-052.93E-05 | 2.03E-053.03E-053.03E-05 | 1.43E-052.79E-052.79E-05 | 3.55E-069.60E-062.59E-05 |
| IGROV-ET | GI50TGILC50 | 3.27E-068.17E-062.04E-05 | 4.23E-061.20E-053.21E-05 | 1.29E-053.03E-053.03E-05 | 1.09E-052.79E-052.79E-05 | 3.87E-061.10E-052.67E-05 |
| SK-BR-3 | GI50TGILC50 | 1.89E-068.23E-062.80E-05 | 7.19E-061.86E-053.21E-05 | 1.16E-053.03E-053.03E-05 | 9.20E-071.98E-061.16E-05 | 4.35E-069.69E-062.13E-05 |
| MEL-28 | GI50TGILC50 | 4.92E-061.65E-052.80E-05 | 6.35E-061.43E-053.21E-05 | 3.03E-053.03E-053.03E-05 | 5.55E-062.79E-052.79E-05 | 1.25E-065.15E-061.57E-05 |
| H-MEC-1 | GI50TGILC50 | --- | 4.56E-074.59E-068.73E-06 | 8.01E-062.44E-053.03E-05 | 1.70E-061.08E-052.79E-05 | 1.08E-091.53E-086.03E-07 |
| A-549 | GI50TGILC50 | 4.53E-072.80E-052.80E-05 | 2.11E-069.21E-063.21E-05 | 5.25E-063.03E-053.03E-05 | 1.10E-052.79E-052.79E-05 | 4.35E-061.30E-052.67E-05 |
| K-562 | GI50TGILC50 | 8.48E-061.59E-052.80E-05 | 1.39E-052.77E-053.21E-05 | 3.03E-053.03E-053.03E-05 | 9.92E-062.79E-052.79E-05 | 7.26E-061.59E-052.67E-05 |
| PANC-1 | GI50TGILC50 | 8.87E-062.80E-052.80E-05 | 1.07E-053.21E-053.21E-05 | 3.03E-053.03E-053.03E-05 | 1.45E-052.79E-052.79E-05 | 3.07E-068.70E-062.46E-05 |
| HT-29 | GI50TGILC50 | 1.52E-052.80E-052.80E-05 | 1.20E-053.21E-053.21E-05 | 3.03E-053.03E-053.03E-05 | 4.15E-062.79E-052.79E-05 | 5.34E-061.66E-052.67E-05 |
| LOVO | GI50TGILC50 | 3.25E-061.97E-052.80E-05 | 2.37E-061.16E-053.21E-05 | 1.20E-053.03E-053.03E-05 | 1.38E-066.21E-062.79E-05 | 1.54E-066.99E-062.67E-05 |
| LOVO-DOX | GI50TGILC50 | 7.42E-062.10E-052.80E-05 | 2.11E-067.86E-062.76E-05 | 1.26E-053.03E-053.03E-05 | 2.04E-061.21E-052.79E-05 | 1.51E-067.07E-062.67E-05 |
| HELA | GI50TGILC50 | --- | --- | --- | --- | --- |
| HELA-APL | GI50TGILC50 | --- | --- | --- | --- | --- |
| 1 | 109 | 112 | 86 | 87 | ||
| DU-145 | GI50TGILC50 | 8.93E-072.10E-061.99E-05 | 1.63E-063.10E-053.10E-05 | 7.16E-071.72E-063.06E-06 | 1.73E-051.73E-051.73E-05 | 1.83E-051.73E-051.73E-05 |
| LN-caP | GI50TGILC50 | 5.39E-082.10E-061.41E-06 | 1.40E-064.81E-063.10E-05 | 8.72E-071.51E-062.62E-06 | 1.73E-051.73E-051.73E-05 | 1.73E-051.73E-051.73E-05 |
| SKOV-3 | GI50TGILC50 | 1.21E-063.32E-063.41E-05 | --- | 9.89E-072.30E-063.06E-05 | 1.73E-051.73E-051.73E-05 | 1.73E-051.73E-051.73E-05 |
| IGROV | GI50TGILC50 | 1.14E-062.90E-063.41E-05 | 3.07E-061.46E-053.10E-05 | 1.65E-067.59E-063.06E-05 | 1.73E-051.73E-051.73E-05 | 1.73E-051.73E-051.73E-05 |
| IGROV-ET | GI50TGILC50 | 1.28E-062.82E-063.41E-05 | 7.17E-062.21E-053.10E-05 | 7.65E-061.91E-053.06E-05 | 1.73E-051.73E-051.73E-05 | 1.73E-051.73E-051.73E-05 |
| SK-BR-3 | GI50TGILC50 | 8.48E-072.31E-062.77E-05 | 1.47E-065.40E-063.10E-05 | 2.01E-067.13E-062.78E-05 | 1.73E-051.73E-051.73E-05 | 1.73E-051.73E-051.73E-05 |
| MEL-28 | GI50 | 1.20E-06 | 1.26E-06 | 3.21E-07 | 1.73E-05 | 1.73E-05 |
| TGILC50 | 2.13E-062.80E-06 | 6.64E-062.24E-05 | 5.29E-061.66E-05 | 1.73E-051.73E-05 | 1.73E-051.73E-05 | |
| H-MEC-1 | GI50TGILC50 | 2.73E-077.50E-076.07E-06 | 2.04E-062.17E-053.10E-05 | 1.27E-064.71E-061.19E-05 | 7.99E-061.73E-051.73E-05 | 7.30E-061.73E-051.73E-05 |
| A-549 | GI50TGILC50 | 9.85E-072.21E-063.41E-06 | 5.49E-062.33E-053.10E-05 | 1.38E-064.35E-063.06E-05 | 1.73E-051.73E-051.73E-05 | 1.73E-051.73E-051.73E-05 |
| K-562 | GI50TGILC50 | 1.55E-063.92E-063.41E-05 | 7.60E-062.41E-053.10E-05 | 1.40E-068.66E-063.06E-05 | 1.73E-051.73E-051.73E-05 | 1.73E-051.73E-051.73E-05 |
| PANC-1 | GI50TGILC50 | 1.68E-061.51E-053.41E-05 | 9.40E-063.10E-053.10E-05 | 6.34E-063.06E-053.06E-05 | 1.73E-051.73E-051.73E-05 | 1.73E.051.73E-051.73E-05 |
| HT-29 | GI50TGILC50 | 2.85E-063.41E-053.41E-05 | 1.16E-063.10E-053.10E-05 | 1.16E-063.06E-053.06E-05 | 1.73E-051.73E-051.73E-05 | 1.73E-051.73E-051.73E-05 |
| LOVO | GI50TGILC50 | 8.01E-071.69E-063.41E-05 | 1.27E-067.04E-063.10E-05 | 7.65E-071.96E-063.06E-05 | 1.73E-051.73E-051.73E-05 | 1.73E-051.73E-051.73E-05 |
| LOVO-DOX | GI50TGILC50 | 1.02E-062.23E-063.41E-05 | 2.59E-061.74E-053.10E-05 | 6.00E-071.48E-063.06E-06 | 1.73E-051.73E-051.73E-05 | 1.73E-051.73E-051.73E-05 |
| HELA | GI50TGILC50 | --- | --- | --- | --- | --- |
| HELA-APL | GI50TGILC50 | --- | --- | --- | --- | --- |
| 88 | 114 | 115 | 56 | 42 | ||
| DU-145 | GI50TGILC50 | 9.02E-071.87E-051.87E-05 | 7.32E-071.75E-066.22E-06 | 7.59E-071.79E-061.07E-05 | 2.12E-068.88E-062.56E-05 | 1.48E-066.10E-062.11E-05 |
| LN-caP | GI50TGILC50 | 4.15E-078.13E-071.59E-06 | 6.25E-071.21E-062.35E-06 | 7.21E-071.30E-062.34E-06 | 5.93E-061.11E-052.06E-05 | 4.32E-071.25E-065.97E-06 |
| SKOV-3 | GI50TGILC50 | --- | --- | --- | 7.12E-061.59E-053.55E-05 | 1.08E-065.32E-062.15E-05 |
| IGROV | GI50TGILC50 | 3.23E-069.58E-061.87E-05 | 8.43E-071.81E-061.58E-05 | 1.23E-065.22E-063.39E-05 | 8.69E-061.91E-053.83E-05 | 1.56E-065.15E-061.30E-05 |
| IGROV-ET | GI50TGILC50 | 1.40E-066.74E-061.87E-05 | 1.51E-063.29E-062.54E-05 | 1.47E-066.84E-063.39E-05 | 1.15E-052.35E-053.83E-05 | 1.70E-065.45E-061.54E-05 |
| SK-BR-3 | GI50TGILC50 | 5.62E-071.36E-061.87E-05 | --- | 7.52E-071.69E-066.23E-06 | 5.32E-061.88E-053.83E-05 | 6.77E-083.22E-071.67E-06 |
| MEL-28 | GI50TGILC50 | 1.43E-064.17E-061.12E-05 | 6.05E-071.20E-062.40E-06 | 1.12E-064.13E-061.21E-05 | 7.73E-061.73E-053.83E-05 | 2.56E-062.50E-052.50E-05 |
| H-MEC-1 | GI50TGILC50 | 9.90E-079.71E-061.87E-05 | 6.70E-071.33E-062.65E-06 | 5.99E-071.56E-065.96E-06 | 3.90E-069.34E-062.23E-05 | 1.14E-075.32E-071.86E-06 |
| A-549 | GI50TGILC50 | 1.03E-066.95E-061.87E-05 | 5.53E-071.72E-068.23E-06 | 7.48E-071.97E-063.39E-05 | 6.28E-061.48E-053.49E-05 | 1.35E-072.26E-061.43E-05 |
| K-562 | GI50TGI | 6.09E-061.87E-05 | 1.70E-062.98E-06 | 4.47E-061.13E-05 | 8.23E-061.83E-05 | 4.07E-067.69E-06 |
| LC50 | 1.87E-05 | 1.62E-05 | 2.89E-05 | 3.83E-05 | 1.46E-05 | |
| PANC-1 | GI50TGILC50 | 5.85E-061.87E-051.87E-05 | 1.35E-066.18E-063.25E-05 | 2.05E-069.35E-063.39E-05 | 8.96E-061.94E-053.83E-05 | 8.87E-062.50E-052.50E-05 |
| HT-29 | GI50TGILC50 | 1.03E-061.87E-051.87E-05 | 1.04E-063.25E-063.25E-05 | 2.15E-061.31E-053.39E-05 | 1.25E-053.46E-053.83E-05 | 1.99E-062.50E-052.50E-05 |
| LOVO | GI50TGILC50 | 1.34E-064.37E-061.29E-05 | 5.40E-071.98E-061.03E-05 | 8.94E-071.91E-063.39E-05 | 6.74E-061.63E-053.83E-05 | 8.84E-075.42E-062.50E-05 |
| LOVO-DOX | GI50TGILC50 | 1.06E-063.87E-061.51E-05 | 8.27E-072.41E-063.25E-05 | 1.39E-065.76E-063.39E-05 | 5.93E-061.66E-053.83E-05 | 9.54E-073.62E-061.55E-05 |
| HELA | GI50TGILC50 | --- | --- | --- | --- | --- |
| HELA-APL | GI50TGILC50 | --- | --- | --- | --- | --- |
| 60 | 65 | 101 | ||
| DU-145 | GI50TGILC50 | 3.36E-053.36E-053.36E-05 | 3.75E-053.75E-053.75E-05 | 1.18E-071.80E-063.03E-05 |
| LN-caP | GI50TGILC50 | 3.36E-053.36E-053.36E-05 | 1.71E-053.75E-053.75E-05 | 2.24E-081.32E-074.74E-06 |
| SKOV-3 | GI50TGILC50 | 3.36E-053.36E-053.36E-05 | 3.75E-053.75E-053.75E-05 | 4.44E-061.41E-053.39E-05 |
| IGROV | GI50TGILC50 | 1.08E-053.36E-053.36E-05 | 3.75E-053.75E-053.75E-05 | 3.79E-061.06E-052.96E-05 |
| IGROV-ET | GI50TGILC50 | 3.36E-053.36E-053.36E-05 | 3.75E-053.75E-053.75E-05 | 6.60E-062.08E-053.39E-05 |
| SK-BR-3 | GI50TGILC50 | 2.40E-079.95E-073.36E-06 | 1.46E-063.75E-053.75E-05 | 1.28E-078.77E-071.02E-05 |
| MEL-28 | GI50TGILC50 | 3.36E-053.36E-053.36E-05 | 3.75E-053.75E-053.75E-05 | 5.22E-061.07E-052.19E-05 |
| H-MEC-1 | GI50TGILC50 | 2.26E-053.36E-053.36E-05 | 1.18E-053.75E-053.75E-05 | 6.77E-091.57E-084.44E-08 |
| A-549 | GI50TGILC50 | 2.26E-053.36E-053.36E-05 | 2.64E-053.75E-053.75E-05 | 2.39E-061.09E-053.39E-05 |
| K-562 | GI50TGILC50 | 3.36E-053.36E-053.36E-05 | 3.75E-053.75E-053.75E-05 | 5.55E-061.79E-053.39E-05 |
| PANC-1 | GI50TGILC50 | 3.36E-053.36E-053.36E-05 | 3.75E-053.75E-053.75E-05 | 1.49E-074.88E-063.39E-05 |
| HT-29 | GI50TGILC50 | 3.36E-053.36E-053.36E-05 | 3.75E-053.75E-053.75E-05 | 8.87E-062.35E-053.39E-05 |
| LOVO | GI50TGILC50 | 3.36E-053.36E-053.36E-05 | 3.75E-053.75E-053.75E-05 | 3.52E-061.41E-053.39E-05 |
| LOVO-DOX | GI50TGILC50 | 3.36E-053.36E-053.36E-05 | 3.75E-053.75E-053.75E-05 | 2.35E-061.59E-053.39E-05 |
| HELA | GI50TGILC50 | --- | --- | --- |
| HELA-APL | GI50TGILC50 | --- | --- | --- |
| 78 | 19a | 77 | 90 | 91 | ||
| DU-145 | GI50TGILC50 | 7.70E-071.87E-062.82E-05 | 3.05E-097.94E-073.79E-06 | 6.30E-071.68E-062.78E-05 | 3.55E-071.03E-061.07E-05 | 3.36E-071.34E-062.49E-05 |
| LN-caP | GI50TGILC50 | --- | 7.36E-072.18E-062.25E-05 | 6.17E-071.35E-062.96E-06 | --- | --- |
| SKOV-3 | GI50TGILC50 | 7.84E-071.87E-062.82E-05 | 1.14E-064.67E-062.18E-05 | 1.30E-063.26E-063.26E-06 | 4.65E-071.15E-061.39E-05 | 7.00E-072.12E-062.49E-05 |
| IGROV | GI50TGILC50 | 6.21E-071.41E-064.74E-06 | 1.85E-069.56E-063.05E-05 | 1.30E-062.74E-063.26E-05 | 3.39E-076.92E-071.41E-06 | 2.41E-079.73E-076.02E-06 |
| IGROV-ET | GI50TGILC50 | 1.08E-062.47E-061.43E-06 | 1.41E-064.98E-061.45E-05 | 5.55E-071.61E-063.26E-05 | 1.92E-066.95E-061.58E-05 | 1.16E-061.98E-062.49E-05 |
| SK-BR-3 | G150TGILC50 | 5.28E-071.15E-062.49E-06 | 4.77E-071.68E-068.58E-06 | 6.43E-071.34E-062.79E-06 | 3.11E-076.64E-071.42E-06 | 2.51E-076.45E-071.65E-06 |
| MEL-28 | GI50 | 7.17E-07 | 1.46E-06 | 3.98E-07 | 3.97E-07 | 1.80E-07 |
| TGILC50 | 1.78E-067.05E-06 | 5.16E-061.31E-05 | 9.24E-072.16E-06 | 9.68E-073.45E-06 | 5.10E-071.25E-06 | |
| H-MEC-1 | GI50TGILC50 | --- | 1.23E-076.72E-073.82E-06 | 2.06E-073.21E-071.26E-06 | --- | --- |
| A-549 | GI50TGILC50 | 7.37E-071.68E-068.01E-06 | 3.24E-067.64E-061.80E-05 | 3.26E-053.26E-053.26E-06 | 8.87E-072.05E-067.05E-06 | 1.09E-062.09E-068.29E-06 |
| K-562 | GI50TGILC50 | 5.50E-062.30E-052.82E-05 | 1.78E-066.42E-062.50E-05 | 1.21E-063.26E-053.26E-05 | 1.23E-065.28E-061.58E-05 | 1.32E-063.78E-062.49E-05 |
| PANC-1 | GI50TGILC50 | 1.34E-061.08E-052.82E-05 | 3.45E-061.41E-053.05E-05 | 1.16E-067.80E-063.26E-05 | 1.18E-064.98E-061.58E-05 | 8.96E-072.44E-061.62E-05 |
| HT-29 | GI50TGILC50 | 1.34E-062.82E-051.43E-06 | 1.94E-063.05E-053.05E-05 | 8.29E-073.26E-063.26E-06 | 1.27E-061.44E-051.58E-05 | 1.34E-062.49E-062.49E-05 |
| LOVO | GI50TGILC50 | 5.53E-071.44E-065.05E-06 | 4.67E-072.74E-061.11E-05 | 6.29E-072.02E-063.26E-05 | 2.76E-076.54E-071.56E-06 | 2.0 1E-078.49E-076.82E-06 |
| LOVO-DOX | GI50TGILC50 | 1.51E-071.86E-061.82E-05 | 1.03E-067.51E-063.05E-05 | 7.02E-072.79E-061.51E-05 | 5.97E-071.27E-068.07E-06 | 7.74E-071.86E-067.47E-06 |
| HELA | GI50TGILC50 | --- | --- | --- | --- | --- |
| HELA-APL | GI50TGILC50 | --- | --- | --- | --- | --- |
| 76 | 18b | 24 | 26 | 116 | ||
| DU-145 | GI50TGILC50 | 5.42E-071.42E-063.42E-06 | 2.57E-052.57E-052.57E-05 | 8.31E-071.91E-061.56E-05 | 5.81E-072.10E-061.49E-05 | 1.13E-062.54E-062.63E-05 |
| LN-caP | GI50TGILC50 | 7.29E-084.55E-073.08E-06 | 1.66E-052.57E-052.57E-05 | 1.74E-077.24E-073.43E-05 | 7.03E-071.27E-062.28E-06 | 6.02E-071.21E-062.43E-06 |
| SKOV-3 | GI50TGILC50 | 1.22E-063.42E-063.43E-05 | 2.57E-052.57E-052.57E-05 | 1.39E-061.00E-053.43E-05 | 2.80E-071.13E-069.35E-06 | --- |
| IGROV | GI50TGILC50 | 7.25E-071.77E-063.42E-06 | 2.08E-052.57E-052.57E-05 | 9.95E-076.38E-062.30E-05 | 2.20E-072.73E-069.17E-06 | 9.34E-071.66E-062.63E-05 |
| IGROV-ET | GI50TGILC50 | 6.49E-072.04E-063.42E-05 | 2.57E-052.57E-052.57E-05 | 1.01E-067.11E-063.43E-05 | 1.70E-067.50E-062.55E-05 | 1.37E-062.50E-062.63E-05 |
| SK-BR-3 | GI50TGILC50 | 5.41E-071.21E-062.71E-06 | 2.57E-052.57E-052.57E-05 | 1.04E-064.77E-061.04E-05 | 2.78E-078.38E-072.53E-06 | 8.92E-071.55E-063.50E-06 |
| MEL-28 | GI50TGILC50 | 3.59E-078.01E-071.79E-06 | 2.57E-052.57E-052.57E-05 | 7.21E-073.43E-061.26E-05 | 2.73E-072.88E-061.01E-05 | 1.10E-062.11E-061.04E-05 |
| H-MEC-1 | GI50TGILC50 | 7.77E-082.27E-071.56E-06 | 1.22E-051.69E-052.33E-05 | 2.47E-077.86E-072.67E-06 | 4.46E-071.22E-068.28E-06 | --- |
| A-549 | GI50TGILC50 | 4.07E-071.49E-067.70E-06 | 2.57E-052.57E-052.57E-05 | 1.38E-066.87E-061.75E-05 | 7.06E-072.93E-061.65E-05 | 1.15E-067.68E-062.63E-05 |
| K-562 | GI50TGI | 1.02E-062.28E-06 | 2.57E-052.57E-05 | 1.62E-067.35E-06 | 2.80E-068.10E-06 | 2.87E-062.12E-05 |
| LC50 | 5.92E-06 | 2.57E-05 | 2.22E-05 | 2.34E-05 | 2.63E-05 | |
| PANC-1 | GI50TGILC50 | 6.50E-072.15E-063.42E-07 | 1.03E-052.57E-052.57E-05 | 3.88E-062.06E-053.43E-05 | 9.33E-074.05E-062.13E-05 | 1.79E-061.29E-052.63E-05 |
| HT-29 | GI50TGILC50 | 7.70E-073.42E-063.42E-05 | 2.57E-052.57E-052.57E-05 | 1.64E-053.43E-053.43E-05 | 9.35E-073.36E-062.55E-05 | 6.18E-061.88E-052.63E-05 |
| LOVO | GI50TGILC50 | 1.63E-076.81E-073.42E-05 | 2.57E-052.57E-052.57E-05 | 3.25E-051.22E-063.43E-07 | 4.15E-071.87E-061.34E-05 | 5.50E-071.22E-062.63E-05 |
| LOVO-DOX | GI50TGILC50 | 7.73E-073.42E-073.42E-05 | 2.57E-052.57E-052.57E-05 | 6.42E-073.43E-063.43E-05 | 1.79E-061.10E-052.55E-05 | 1.07E-062.59E-062.63E-05 |
| HELA | GI50TGILC50 | --- | --- | --- | --- | 1.51E-075.26E-072.63E-05 |
| HELA-APL | GI50TGILC50 | --- | --- | --- | --- | 9.89E-082.17E-072.30E-06 |
| 53 | 85 | 104 | 17b | 99 | ||
| H-MEC-1 | GI50TGILC50 | --- | 6.19E-061.77E-051.77E-05 | --- | --- | 8.20E-062.24E-052.24E-05 |
| A-549 | GI50TGILC50 | 1.60E-051.60E-051.60E-05 | 6.58E-061.77E-051.77E-05 | 2.11E-052.11E-052.11E-05 | 7.16E-061.19E-051.91E-05 | 2.24E-052.24E-052.24E-05 |
| HT-29 | GI50TGILC50 | 1.60E-051.60E-051.60E-05 | 1.22E-051.77E-051.77E-05 | 2.11E-052.11E-052.11E-05 | 7.16E-061.19E-051.91E-05 | 2.24E-052.24E-052.24E-05 |
| 52 | 94 | 103 | 102 | 74 | ||
| H-MEC-1 | GI50TGILC50 | --- | 9.19E-061.97E-052.41E-05 | --- | 6.00E-061.09E-051.97E-05 | --- |
| A-549 | GI50TGILC50 | 5.81E-069.56E-061.57E-05 | 2.41E-052.41E-052.41E-05 | 1.15E-052.42E-052.42E-05 | 2.51E-052.51E-052.51E-05 | 5.35E-061.07E-052.13E-05 |
| HT-29 | GI50TGILC50 | 5.36E-069.20E-061.57E-05 | 2.41E-052.41E-052.41E-05 | 1.19E-052.42E-052.42E-05 | 2.51E-052.51E-052.51E-05 | 1.22E-062.55E-052.55E-05 |
| 48 | 17a | 23 | 25 | 28 | ||
| H-MEC-1 | GI50TGILC50 | 2.55E-052.55E-052.55E-05 | --- | --- | --- | --- |
| A-549 | GI50TGILC50 | 2.55E-052.55E-052.55E-05 | 2.57E-057.71E-051.29E-04 | 5.19E-061.04E-052.60E-05 | 6.49E-073.25E-071.62E-04 | 1.09E-041.09E-041.09E-04 |
| HT-29 | GI50TGILC50 | 2.55E-052.55E-052.55E-05 | 2.57E-057.71E-051.29E-04 | 5.19E-061.30E-052.60E-05 | 9.74E-079.74E-071.62E-04 | 1.09E-041.09E-041.09E-04 |
| 96 | 47 | 84 | 22 | 69 | ||
| H-MEC-1 | GI50TGILC50 | --- | 2.67E-052.67E-052.67E-05 | 2.67E-052.67E-052.67E-05 | --- | --- |
| A-549 | GI50 | 1.23E-05 | 1.72E-05 | 2.67E-05 | 8.50E-07 | 5.71E-06 |
| TG1LC50 | 2.61E-052.61E-05 | 2.67E-052.67E-05 | 2.67E-052.67E-05 | 2.27E-062.27E-05 | 2.29E-052.86E-05 | |
| HT-29 | GI50TGILC50 | 1.62E-052.61E-052.61E-05 | 2.04E-052.67E-052.67E-05 | 2.67E-052.67E-052.67E-05 | 2.83E-068.50E-061.98E-05 | 1.43E-052.86E-052.86E-05 |
| 73 | 95 | 9 | 72 | 92 | ||
| H-MEC-1 | GI50TGILC50 | --- | 3.08E-053.08E-053.08E-05 | --- | --- | 7.82E-073.09E-063.09E-05 |
| A-549 | GI50TGILC50 | 4.41E-061.47E-041.47E-04 | 3.08E-053.08E-053.08E-05 | 5.90E-061.18E-052.95E-05 | 1.23E-066.17E-069.26E-05 | 1.76E-066.03E-062.44E-05 |
| HT-29 | GI50TGILC50 | 2.94E-051.47E-041.47E-04 | 3.08E-053.08E-053.08E-05 | 9.16E-062.57E-052.57E-05 | 9.26E-071.54E-051.54E-04 | 2.04E-063.09E-053.09E-05 |
| 43 | 57 | 58 | 67 | 62 | ||
| H-MEC-1 | GI50TGILC50 | --- | 3.11E-053.11E-053.11E-05 | 3.43E-053.43E-053.43E-05 | 3.06E-053.06E-053.06E-05 | 3.44E-053.44E-053.44E-05 |
| A-549 | GI50TGILC50 | 2.17E-066.21E-063.11E-05 | 2.25E-053.11E-053.11E-05 | 3.43E-053.43E-053.43E-05 | 3.06E-053.06E-053.06E-05 | 3.44E-053.44E-053.44E-05 |
| HT-29 | GI50TGILC50 | 9.32E-076.21E-063.11E-05 | 3.11E-053.11E-053.11E-05 | 3.43E-053.43E-053.43E-05 | 3.06E-053.06E-053.06E-05 | 3.44E-053.44E-053.44E-05 |
| 75 | 70 | 63 | 79 | 59 | ||
| H-MEC-1 | GI50TG1LC50 | 1.43E-058.00E-063.62E-05 | 1.19E-073.93E-074.00E-06 | 3.84E-053.84E-053.84E-05 | --- | 2.97E-052.97E-052.97E-05 |
| A-549 | GI50TGILC50 | 4.20E-069.45E-062.13E-05 | 1.82E-075.60E-073.35E-06 | 3.84E-053.84E-053.84E-05 | 2.51E-052.51E-052.51E-05 | 2.97E-052.97E-052.97E-05 |
| HT-29 | GI50TGILC50 | 5.79E-063.62E-053.62E-05 | 3.81E-083.81E-063.81E-05 | 3.84E-053.84E-053.84E-05 | 2.51E-052.51E-052.51E-05 | 2.97E-052.97E-052.97E-05 |
| 4 | 68 | 93 | 97 | 83 | ||
| DU-145 | GI50TGILC50 | 9.52E-082.46E-075.30E-06 | 3.65E-071.03E-062.90E-06 | 6.46E-084.16E-072.33E-06 | 2.57E-073.19E-061.28E-05 | 6.21E-071.49E-068.32E-06 |
| LN-caP | GI50TGILC50 | 6.42E-081.32E-072.72E-07 | 3.10E-071.05E-064.41E-06 | 1.27E-073.68E-071.67E-06 | 1.09E-072.88E-075.82E-06 | 4.24E-078.03E-071.52E-06 |
| SKOV-3 | GI50TGILC50 | --- | --- | --- | --- | --- |
| IGROV | GI50TGILC50 | 8.08E-088.10E-081.32E-06 | 1.72E-061.27E-052.90E-05 | 1.44E-078.76E-072.52E-05 | 9.31E-083.10E-062.70E-05 | 9.98E-073.17E-062.60E-05 |
| IGROV-ET | GI50TG1LC50 | 1.29E-073.42E-072.29E-05 | 2.82E-061.44E-052.90E-05 | 8.60E-072.09E-062.52E-06 | 1.52E-068.12E-062.77E-05 | 1.08E-062.29E-062.60E-05 |
| SK-BR-3 | GI50TGI | 7.36E-081.59E-07 | 6.41E-073.42E-06 | 3.26E-071.59E-06 | 1.92E-067.37E-06 | 5.75E-071.05E-06 |
| LC50 | 3.45E-07 | 1.61E-05 | 1.56E-05 | 2.36E-05 | 1.92E-06 | |
| MEL-28 | GI50TGILC50 | 6.92E-081.49E-073.21E-07 | 1.08E-064.49E-061.44E-05 | 7.67E-073.71E-061.07E-05 | 3.08E-067.43E-061.80E-05 | 1.32E-063.64E-061.18E-05 |
| H-MEC-1 | GI50TGILC50 | --- | --- | --- | --- | --- |
| A-549 | GI50TGILC50 | 6.38E-082.62E-071.22E-05 | 1.29E-065.10E-062.90E-05 | 2.49E-079.34E-075.98E-06 | 7.07E-074.55E-062.23E-05 | 7.57E-071.57E-068.66E-06 |
| K-562 | GI50TG1LC50 | 7.27E-072.20E-062.46E-05 | 2.51E-061.84E-052.90E-05 | 8.98E-071.57E-062.52E-05 | 2.85E-068.34E-062.44E-05 | 2.60E-061.73E-052.60E-05 |
| PANC-1 | GI50TGILC50 | 1.62E-071.76E-061.54E-05 | 5.88E-071.15E-052.90E-05 | 2.20E-072.78E-062.52E-05 | 4.05E-069.98E-062.46E-05 | 1.95E-061.07E-052.60E-05 |
| HT-29 | GI50TGILC50 | 1.17E-074.98E-071.13E-05 | 1.14E-066.93E-062.90E-05 | 1.76E-071.32E-062.52E-05 | 4.57E-074.85E-061.87E-05 | 1.37E-063.90E-062.60E-05 |
| LOVO | GI50TGILC50 | 1.02E-072.54E-072.21E-05 | 5.39E-071.18E-062.59E-06 | 9.84E-073.84E-061.74E-05 | 5.07E-061.27E-052.77E-05 | 4.71E-079.90E-072.09E-06 |
| LOVO-DOX | GI50TGILC50 | 1.01E-072.96E-073.61E-05 | 1.15E-062.43E-062.90E-05 | 6.99E-071.68E-062.52E-05 | 7.51E-061.93E-052.77E-05 | 8.03E-071.72E-061.78E-05 |
| HELA | GI50TGILC50 | 8.11E-081.60E-073.14E-07 | 1.00E-083.19E-084.58E-07 | 2.52E-095.10E-091.55E-08 | 5.76E-081.28E-073.58E-07 | 4.78E-081.38E-079.85E-07 |
| HELA-APL | GI50TGI | 6.60E-081.45E-07 | 1.03E-085.68E-08 | 4.67E-096.03E-09 | 7.87E-081.77E-07 | 4.78E-081.11E-07 |
| LC50 | 3.18E-07 | 6.55E-07 | 2.90E-08 | 1.85E-06 | 2.57E-07 |
| 108 | 26 | 73 | 18a | 69 | ||
| DU-145 | GI50TGILC50 | 1.50E-062.64E-052.64E-05 | 4.48E-068.99E-061.80E-05 | 2.94E-052.94E-052.94E-05 | 4.27E-069.99E-062.33E-05 | 9.85E-074.59E-062.37E-05 |
| LN-caP | GI50TGILC50 | --- | 4.51E-068.89E-061.75E-05 | 4.76E-061.51E-052.94E-05 | 3.49E-067.31E-061.53E-05 | 1.08E-064.77E-062.85E-05 |
| SKOV-3 | GI50TGILC50 | --- | --- | --- | --- | --- |
| IGROV | GI50TGILC50 | 2.33E-062.64E-052.64E-05 | 7.21E-071.58E-079.25E-06 | 5.41E-062.94E-052.94E-05 | 5.47E-061.33E-052.79E-05 | 2.13E-068.53E-062.85E-05 |
| IGROV-ET | GI50TGILC50 | 1.13E-052.64E-052.64E-05 | 9.17E-071.83E-061.14E-05 | 2.05E-062.94E-052.94E-05 | 7.06E-061.53E-052.79E-05 | 7.31E-062.18E-052.85E-05 |
| SK-BR-3 | GI50TGILC50 | 5.62E-061.60E-052.64E-05 | 4.18E-069.30E-062.07E-05 | 2.08E-069.37E-062.94E-05 | 1.34E-064.94E-062.79E-05 | 1.23E-066.25E-062.48E-05 |
| MEL-28 | GI50TGILC50 | 9.25E-072.64E-052.64E-05 | 2.02E-075.38E-071.29E-06 | 5.46E-062.94E-052.94E-05 | 4.97E-061.20E-052.79E-05 | 2.19E-066.51E-061.64E-05 |
| H-MEC-1 | GI50TGILC50 | --- | --- | --- | --- | --- |
| A-549 | GI50TGILC50 | 2.02E-062.16E-052.64E-05 | 6.88E-061.22E-052.15E-05 | 1.13E-052.94E-052.94E-05 | 7.31E-061.66E-052.79E-05 | 5.17E-071.19E-062.75E-06 |
| K-562 | GI50TGILC50 | --- | 6.29E-061.07E-051.81E-05 | 1.37E-052.94E-052.94E-05 | 4.72E-061.66E-052.79E-05 | 1.28E-052.85E-052.85E-05 |
| PANC-1 | GI50TGILC50 | 3.37E-062.64E-052.64E-05 | 4.38E-068.79E-061.76E-05 | 1.23E-052.94E-052.94E-05 | 6.53E-061.46E-052.79E-05 | 4.99E-061.91E-052.85E-05 |
| HT-29 | GI50TGILC50 | 7.01E-072.64E-052.64E-05 | 1.05E-063.47E-062.46E-05 | 1.46E-052.94E-052.94E-05 | 4.41E-061.67E-052.79E-05 | 8.87E-076.51E-062.85E-05 |
| LOVO | GI50TGILC50 | 2.08E-077.57E-074.85E-06 | 5.25E-071.03E-062.03E-06 | 1.44E-052.94E-052.94E-05 | 5.11E-069.32E-061.70E-05 | 1.22E-067.28E-062.85E-05 |
| LOVO-DOX | GI50TGILC50 | 6.80E-071.61E-062.64E-05 | 6.09E-061.08E-061.90E-05 | 1.01E-052.94E-052.94E-05 | 3.10E-069.74E-062.79E-05 | 2.04E-069.79E-062.85E-05 |
| HELA | GI50TGILC50 | 7.51E-091.15E-072.64E-05 | 1.97E-096.91E-092.31E-08 | 8.96E-093.58E-082.09E-07 | 4.49E-083.68E-061.41E-05 | 7.16E-093.60E-085.34E-06 |
| HELA-APL | GI50TGILC50 | 9.54E-092.04E-072.64E-05 | 1.77E-098.64E-092.27E-07 | 1.30E-087.23E-087.23E-06 | 5.69E-088.31E-076.56E-06 | 5.94E-092.45E-083.80E-07 |
| 95 | 72 | 54 | 43 | ||
| DU-145 | GI50TG1LC50 | 1.02E-053.08E-053.08E-05 | 2.35E-067.43E-062.10E-05 | 3.60E-071.32E-062.73E-05 | 1.68E-066.79E-062.45E-05 |
| LN-caP | GI50TGILC50 | 4.10E-063.08E-053.08E-05 | 3.48E-058.87E-062.71E-05 | 2.87E-077.24E-071.82E-06 | 1.36E-063.94E-061.25E-05 |
| SKOV-3 | GI50 | - | - | - | - |
| TGILC50 | -- | -- | -- | -- | |
| IGROV | GI50TGILC50 | 3.08E-053.08E-053.08E-05 | 8.48E-062.03E-053.08E-05 | 4.40E-071.37E-062.73E-05 | 6.64E-061.60E-053.10E-05 |
| IGROV-ET | GI50TGILC50 | 3.95E-063.08E-053.08E-05 | 8.48E-062.03E-053.08E-05 | 4.21E-071.48E-062.73E-05 | 3.69E-061.87E-053.10E-05 |
| SK-BR-3 | GI50TGILC50 | 1.52E-063.08E-053.08E-05 | 2.12E-067.06E-061.96E-05 | 5.30E-071.19E-062.67E-06 | 1.24E-065.27E-063.10E-05 |
| MEL-28 | GI50TGILC50 | 3.08E-053.08E-053.08E-05 | 1.84E-065.21E-061.31E-05 | 9.45E-073.22E-061.14E-05 | 8.50E-073.72E-061.53E-05 |
| H-MEC-1 | GI50TGILC50 | --- | --- | --- | --- |
| A-549 | GI50TGILC50 | 8.63E-063.08E-053.08E-05 | 3.20E-062.01E-053.08E-05 | 3.39E-071.10E-062.73E-05 | 9.37E-074.53E-061.73E-05 |
| K-562 | GI50TGILC50 | 3.08E-053.08E-053.08E-05 | 5.06E-061.28E-052.34E-05 | 1.67E-061.44E-052.73E-05 | 5.27E-061.06E-052.12E-03 |
| PANC-1 | GI50TGILC50 | 2.42E-053.08E-053.08E-05 | 4.84E-061.49E-053.08E-05 | 8.71E-073.28E-062.73E-05 | 5.71E-061.65E-053.10E-05 |
| HT-29 | GI50TGILC50 | 3.08E-053.08E-053.08E-05 | 4.10E-061.19E-053.08E-05 | 1.69E-068.71E-062.73E-05 | 1.13E-066.33E-053.10E-05 |
| LOVO | GI50 | 1.13E-05 | 2.08E-07 | 2.66E-07 | 7.17E-06 |
| TGILC50 | 3.08E-053.08E-05 | 1.15E-053.08E-05 | 1.04E-062.73E-05 | 2.37E-063.10E-05 | |
| LOVO-DOX | GI50TGILC50 | 3.08E-053.08E-053.08E-05 | 3.11E-061.65E-053.08E-05 | 1.55E-077.32E-072.73E-05 | 1.22E-065.24E-063.10E-05 |
| HELA | GI50TGILC50 | 9.16E-092.57E-083.08E-05 | 5.27E-101.25E-092.49E-09 | 5.73E-081.17E-072.40E-07 | 2.33E-082.03E-071.66E-06 |
| HELA-APL | GI50TGILC50 | 5.46E-091.31E-083.82E-08 | 5.18E-101.22E-092.99E-09 | 6.12E-081.28E-072.70E-07 | 1.82E-081.75E-077.88E-06 |
参考文献
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Schroeder，A.C.；Hughes R.C.Jr和Bloch，A.(1981).Synthesis andBiological Effects of Acyclic Pyrimdine Nucleoside Analoges.J.Med.Chem.，24：1078-1083。
Claims (40)
1.一种以下通式(5)的化合物：
其中X1、R1、R2、R3、R6、R7和R12定义的取代基各自独立选自以下基团：H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHCOR′、NHSO2R′、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)R′、CO2H、CO2R′、羧基烷基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基以及取代或未取代的杂芳族基；
其中各个R′独立选自以下基团：H、OH、SH、NO2、NH2、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝OO)CH3、CO2H、CO2CH3、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、芳基、芳烷基以及杂芳族基；
其中R1和R2、R2和R3、R3和R12、R12和R6、或R6和R7的成对基团可以连接在一起成为碳环环系或杂环环系。
2.权利要求1的化合物，其中R1为氢、烷基或卤素。
3.权利要求2的化合物，其中R1为氢、甲基或氯。
4.权利要求1的化合物，其中R1与R2构成稠合环。
5.权利要求4的化合物，其中R1与R2构成稠合芳族环。
6.权利要求5的化合物，其中R1与R2构成稠合苯环。
7.权利要求4、5或6的化合物，其中所述稠合环含有选自OR′的取代基。
8.权利要求7的化合物，其中所述稠合环的取代基包括一个或多个羟基或烷氧基。
9.权利要求8的化合物，其中所述稠合环的取代基包括一个或多个羟基或甲氧基。
10.任一项前述权利要求的化合物，其中R2为氢或卤素。
11.权利要求10的化合物，其中R2为氢、氟或氯。
12.任一项前述权利要求的化合物，其中R3为氢、OR′、NR′2或卤素。
13.权利要求12的化合物，其中R3为氢、羟基、烷氧基、受保护的羟基、氨基、受保护的氨基或卤素。
14.权利要求13的化合物，其中R3为氢、羟基、甲氧基、苄氧基、氨基、甲氧基苄基氨基或氯。
15.权利要求14的化合物，其中R3为氢。
16.任一项前述权利要求的化合物，其中R6为氢。
17.任一项前述权利要求的化合物，其中R7为氢。
18.任一项前述权利要求的化合物，其中R12为烷基、芳基或杂芳基。
19.权利要求1 8的化合物，其中R12为烷基、苯基或含5个或6个环原子和1或2杂原子的杂芳基。
20.权利要求20的化合物，其中R12为异丙基、苯基、嘧啶基、噻吩基或吡啶基。
21.权利要求18、19或20的化合物，其中R12的芳基或杂芳基为未取代的基团或含有选自OR′或硝基的取代基。
22.权利要求18-21任一项的化合物，该化合物具有下式(5a)结构：
其中X2、R1、R2、R3、R6和R7的定义同前，X1、R4和R5各自独立选自以下基团：H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHCOR′、NHSO2R′、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)R′、CO2H、CO2R′、羧基烷基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基以及取代或未取代的杂芳族基；R′的定义同前。
23.权利要求22的化合物，其中R4为氢。
24.权利要求22或23的化合物，其中R5为氢。
25.权利要求22、23或24的化合物，其中X1为氢、烷基、OR′、NR′2、SR′、SOR′、SO2R′、羧基烷基或芳烷基。
26.权利要求25的化合物，其中X1为氢、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、受保护的氨基、硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或二羧基烷基。
27.权利要求26的化合物，其中X1为氢、甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、苯氧基、氨基、甲氧基苄基氨基、硫甲基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基或二甲基羧基乙基。
28.一种任一项前述权利要求的化合物，其中X2为NR′2或SR′。
29.权利要求28的化合物，其中X2为NH2或硫烷基。
30.权利要求29的化合物，其中X2为NH2或硫甲基。
31.任一项前述权利要求的化合物，该化合物为具有下式(10)、(11)或(29)结构的化合物：
其中各取代基同任一项前述权利要求中的定义。
32.权利要求31的化合物，该化合物为式(10)化合物，其中一个或多个取代基为以下定义：
X1为氢、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、受保护的氨基、硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或二羧基烷基；
X2为NH2或硫烷基；
R8为氢、烷基或卤素；
R10为氢、羟基、烷氧基、受保护的羟基、氨基、受保护的氨基或卤素；
R11为氢或卤素。
33.权利要求31的化合物，该化合物为式(11)化合物，其中一个或多个取代基为以下定义：
X1为氢、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、受保护的氨基、硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或二羧基烷基；
X2为NH2或硫烷基；
R9为氢或烷氧基。
34.权利要求31的化合物，该化合物为式(29)化合物，其中一个或多个取代基为以下定义：
X2为NH2或硫烷基；
R12不为嘧啶基，而为烷基、芳基、或者未取代的或具有选自OR′或硝基的取代基的杂芳基。
35.任一项前述权利要求的化合物，该化合物为说明书中编号的化合物。
36.一种治疗患有癌症的哺乳动物的方法，该方法包括给予患病个体治疗有效量的任一项前述权利要求的化合物或其药用组合物。
37.一种药用组合物，该组合物包含作为活性成分的权利要求1-35任一项的化合物。
38.权利要求1-35任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症。
39.一种制备下式(8z)的variolin中间体的方法：
其中hal为卤素，其余的取代基同权利要求1-34任一项的定义；该方法包括使下式(31z)化合物：
其中各取代基的定义同前，与下式(13z)化合物反应：
其中各取代基的定义同前。
40.权利要求39的方法，其中式(31z)化合物如下制备：使下式(30z)化合物与式(13z)化合物反应：
其中各取代基的定义同前。
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