JPH0522713B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は５，６−非置換−１，３−ジオキシン
−４−オン誘導体の製造法に関する。２，２−ジ
置換−１，３−ジオキシン−４−オンは、血圧降
下、抗潰瘍、気管支拡張、胃酸分泌抑制、分娩誘
起その他多くの薬理作用を有する生理活性物質で
あるプロスタグランジン類の出発原料の一つとな
り得る化合物であり、全合成工程の確立とともに
極めて重要な化合物である。

５，６−非置換−１，３−ジオキシン−４−オ
ン誘導体は従来はまつたく知られていなかつが、
本発明者等はこの化合物に属するものとして初め
て２，２−ジメチル−１，３−ジオキシン−４−
オンの合成方法を開発している。すなわち、
Chem.Pharm.Bull.31、(6)1896（1983）に本発明者
等の発表した方法によれば、２，２−ジメチル−
１，３−ジオキシン−４−オンはトルエンもしく
はキシレンを溶媒としてアセトンの存在下にホル
ミルメルドラム酸から収率31％で得られている。
ホルミルドラム酸は類似のアセチルメルドラム酸
に比べて反応性が大きいらしく、後者の熱分解に
より２，２，６−トリメチル１，３−ジオキシン
−４−オンが得られるのに対して、前者は単に加
熱しただけでは２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キシン−４−オンは得られず、アセトンを加えた
キシレン溶媒中で初めて得られたが、低収率であ
るうえ、原料の回収もできないほどレンジ生成に
よる損失が大きかつた。

本発明の目的は合成化学上重要な原料物質であ
る２，２−ジメチル−１，３−ジオキシン−４−
オンを高収率で得られる製造方法を提供すること
にある。

すなわち本発明は、ホルミルメルドラム酸を炭
化水素溶媒中で、アセトンを含む溶媒の還流下に
反応させる２，２−ジメチル−１，３−ジオキシ
ン−４−オンの製造において、溶媒１当り0.2
モル以下のホルムミルメルドラム酸を分割添加し
て反応させることを特徴とする２，２−ジメチル
−１，３−ジオキシン−４−オンの製造法であ
る。

本発明に用いる溶媒は非プロトン性の溶媒で反
応温度において原料のホルミルメルドラム酸を溶
解する物ならば何でも用いうるが、常圧における
沸点および原料の溶解性の点からトルエンが最も
好ましい。

本発明の製造法の化学反応を式で示すと となり、本発明の製造法は化学反応の形式上から
ホルミルメルドラム酸の脱二酸化炭素反応であ
る。反応温度は100〜120℃が適当である。100℃
未満では反応の進行が極めて遅く、長時間を要す
るために生成物の損失をまねくので好ましくな
い。120℃を越えるとレジン質の副生物が増して
収率が低下するので好ましくない。本発明の製造
法においては、溶媒のトルエンに対して５モル％
以下のアセトンを添加し、その加熱還流下にアセ
トンに対して２倍モル以下のホルミルメルドラム
酸を分割添加して反応せしめるという極めて反応
原料が稀釈された溶液中で反応を行うことによ
り、レンジ質の副生物の生成を抑制している。

稀釈下の反応によつてレンジ生成が減少できる
理論的な解明は不充分であるが、次のように考え
ることもできる。すなわち、脱二酸化炭素反応の
機構は不詳だが、反応の中間段階として、ホルミ
ルメルドラム酸から二酸化炭素、アセトンよおび
ホルミルケテンの中間体を経て後の二者が再結合
して目的物を構成するという過程が想定され、ホ
ルミルケテン中間体が極めて反応性に富むが故に
120℃を越えた反応温度のもとに反応原料の濃度
を大きくするとレンジ生成が促進されると考えら
れる。またホルミルケテン中間体と反応するアセ
トンは反応系中に多い方が望ましいが、反応温度
すなわちリフラツクス液温度が低下しないように
上限を設けてある。反応を加圧下に行なうなら
ば、アセトンの添加量を増加できるが、加圧反応
は二酸化炭素の除去およびホルミルメルドラム酸
の分割添加を考慮すると実用的ではない。減圧系
での反応についても同様の理由から実施可能だが
実用的とは言えない。

ホルミルメルドラム酸を分割して添加する理由
は、前述のホルミルケテン中間体の濃度をできる
だけ小さくしてレンジ生成を抑制するためであ
る。

以下に実施例により本発明の製造法を詳細に説
明する。また比較例に従前の製造例を、参考例と
して原料のホルミルメルドラム酸の製造例を示し
た。

実施例に示すように本発明により２，２−ジ置
換−１，３−ジオキシン−４−オンの収率を著し
く改善できることが判る。

実施例 １ 充分に脱水した試薬特級のトルエン400mlに試
薬特級のアセトン2.9ｇ（50ｍmol）を加え、還
流下冷却器につけた反応フラスコ中で加熱し、リ
フラツクスを続けながらホルミルメルドラム酸
8.6ｇ（50ｍmol）の結晶を少量ずつ、約２時間
かけて添加した。更に１時間還流をつづけた後、
水浴温を30℃以下に保ちつつ溶媒を減圧下に溜去
した。残つた油状物を減圧蒸溜して沸点59℃（４
mmHg）の溜分として目的物3.95ｇを得た（収率
62％）。

このものの高分解能質量分光分析結果は分子量
128.0483（C₆H₈O₃（M⁺）としての計算値128.0473）
であつた。また、赤外線吸収スペクトル及び
¹HNMRスペクトルをそれぞれ第１図および第２
図に示す。

IR（CHCl₃）：1730、1620cm^-1 NMR（CCl₄）：1.70（6H、ｓ、C₂（CH₃）₂）5.28
（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz、C₅−Ｈ）7.07（1H、ｄ、
Ｊ＝６Hz、C₆−Ｈ） 実施例 ２ 充分に脱水したトルエン500mlにアセトン2.9ｇ
を加え、還流冷却器をつけた反応フラスコ中で加
熱還流を続ける中へ、ホルミルメルドラム酸8.6
ｇをトルエン500mlに加熱溶解した温浴液を約２
時間で滴加した。更に１時間加熱還流させた。こ
の反応液から実施例１と同様の精製操作を行な
い、２，２−ジメチル−１，３−ジオシン−４−
オン5.3ｇを得た（収率82％）。

比較例 アセトン1.74ｇ（30ｍmol）とホルミルメルド
ラム酸2.58ｇ（15ｍmol）とをキシレン60ml中に
加え、還流冷却器をつけたフラスコ中で加熱し、
30分間還流させた。反応混合液から、シリカゲル
を充填剤とするカラムクロマトグラフイーにてｎ
−ヘキサン−ジエチルエーテル混合溶媒（８：
１）を展開剤として目的物を分離し展開溶媒を減
圧留去して油状物0.60ｇを得た（収率31％）。

参考例 ホルミルメルドラム酸の合成 メルドラム酸28.4ｇ（0.2mol）をオルトギ酸ト
リメチル106（1mol）と85〜95℃で３時間加熱反
応させた。冷却後大部分のメトキシメチレン体が
析出し、さらに石油エーテルを加えて析出させた
結晶を別し、クロロホルム−石油エーテル混合
溶媒から再結晶させた。収量28ｇ（収率75％）。

このものを120℃、0.002Torr.で昇華させて得
た結晶の融点は136−137℃であつた。

次にこのトキシメチレン体25ｇ（0.12mol）を
クロロホルム200mlに溶解し、2N−HCl50mlを加
えて室温下に撹拌し、静置後、クロロホルム層を
分液した。水層を食塩で飽和させた後、さらにク
ロロホルムで抽出し、抽出液を先のクロロホルム
溶液と合せて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。乾燥剤を別後、クロロホルムを減圧下に溜
去して残渣として粗製のホルミル体を得た。これ
にエーテルを加えて別した後、さらにエーテル
で洗滌し、残るエーテルを蒸発させて得た結晶を
ジクロロメタン−ヘキサン混合溶媒から再結晶さ
せて無色の結晶としてホルミルメルドラム酸20.5
ｇを得た（収率89％）。このものの融点は95−96
℃であつた。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は２，２−ジメチル−１，
３−ジオキシン−４−オンのそれぞれIRスペク
トル図および¹HNMRスペクトル図である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ホルミルメルドラム酸を炭化水素溶媒中で、
   アセトンを含む溶媒の還流下に反応させる２，２
   −ジメチル−１，３−ジオキシン−４−オンの製
   造において、溶媒１当り0.2モル以下のホルミ
   ルメルドラム酸を分割添加して反応させることを
   特徴とする２，２−ジメチル−１，３−ジオキシ
   ン−４−オンの製造方法。