BR112014014232B1

BR112014014232B1 - composto e métodos para preparar um composto

Info

Publication number: BR112014014232B1
Application number: BR112014014232A
Authority: BR
Inventors: David Annis Gary; Zhang Wenming
Original assignee: Du Pont; Fmc Corp
Priority date: 2011-12-15
Filing date: 2012-12-13
Publication date: 2020-01-28
Also published as: CO7121339A2; ZA201403383B; BR112014014232A2; AU2012352256B2; US9108965B2; KR20140107420A; MX352470B; JP6579399B2; MX2014006992A; EP2791107B1; TW201329037A; EP2791107A1; CA2857333A1; AR089221A1; IL232632A; WO2013090547A1; CN104066713B; KR102066682B1; RU2636942C2; CN104066713A

Abstract

composto e métodos para preparar um composto a presente invenção se refere a um composto de fórmula (2): em que r1, ma e mb são conforme definidos na descrição. a presente invenção também se refere a um método para a preparação de um composto de fórmula (1): em que r1 e x são conforme definidos na descrição que compreende o contato de um composto de fórmula (2) com um agente de halogenação. a presente invenção também se refere a um método para a preparação de um composto de fórmula (4): em que r1, r3 e r4 são conforme definidos na descrição, que compreende a reação de um composto de fórmula (5): em que r3 e r4 são r3 e r4 com um composto de fórmula (1), com um composto de fórmula (1), o processo para a preparação do composto de fórmula (4) inclui a etapa para a preparação do composto de fórmula (1) a partir do composto de fórmula (2) através do método descrito acima. a presente invenção também se refere ao composto que é 3,5-diclorobenzenoetanimidato de metila, 3,5 diclorobenzenoetanimidato de metila ou 3,5 diclorobenzenoetanimidato de etila ou os seus sais.

Description

“COMPOSTO E MÉTODOS PARA PREPARAR UM COMPOSTO”

Campo da Invenção [001] A presente invenção se refere aos di-sais inovadores do ácido malônico. Estes di-sais são úteis no método para a preparação de determinados dialogenetos de malonil que, por sua vez, são úteis na preparação de determinados inseticidas mesoiônicos (vide, por exemplo, a publicação PCT WO 2009/99929 A1).

Descrição Resumida da Invenção [002] A presente invenção se refere a um composto de fórmula 2

em que

R¹ é fenila ou piridinila, cada uma opcionalmente substituída com Q e até 3 substituintes, independentemente selecionados a partir de R²; desde que R¹ é substituído com, pelo menos, um Q ou um R²;

cada R², independentemente, é halogênio, ciano, SFs, alquila CiC4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, alquiltio C1-C4 ou haloalquiltio C1-C4;

Q é fenila ou piridinila, cada uma opcionalmente substituída com até 5 substituintes, independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi Ci-C4e haloalcóxi C1-C4;

cada M^A e M^B, independentemente, é Li, Na, K, Ca, Ba ou N(R^A)(R^B)(R^C)(R^D); e cada R^A, R^B, R^c e R^D, independentemente, é H, alquila C1C4, ciclohexila, fenila ou benzila.

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2/131 [003] A presente invenção se refere a um método para a preparação de um composto de fórmula 1

em que

R¹ é fenila ou piridinila, cada uma opcionalmente substituída com Q e até 3 substituintes, independentemente selecionados a partir de R²;

cada R², independentemente, é halogênio, ciano, SFs, alquila C-iC4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, alquiltio C1-C4 ou haloalquiltio C1-C4;

Q é fenila ou piridinila, cada uma opcionalmente substituída com até 5 substituintes, independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi Ci-C4e haloalcóxi C1-C4; e

X é Cl ou Br.

que compreende o contato de um composto de fórmula 2

em que

R¹ é fenila ou piridinila, cada uma opcionalmente substituída com

Q e até 3 substituintes, independentemente selecionados a partir de R²;

cada R², independentemente, é halogênio, ciano, SFs, alquila C1C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, alquiltio C1-C4 ou haloalquiltio C1-C4;

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cada M^A e M^B, independentemente, é Li, Na, K, Ca, Ba ou N(R^A)(R^B)(R^C)(R^D); e cada R^A, R^B, R^c e R^D, independentemente, é H, alquila C1C4, ciclohexila, fenila ou benzila com um agente de halogenação.

[004] A presente invenção também se refere a um método para a preparação de um composto de fórmula 4

em que

Q é fenila ou piridinila, cada uma opcionalmente substituída com até 5 substituintes, independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 e haloalcóxi C1-C4;

R³ é tiazolila, piridinila ou pirimidinila, cada uma opcionalmente substituída com halogênio ou alquila C1-C4; e

R⁴ é H, alquila C1-C4 ou haloalquila C1-C4 que compreende reagir um composto de fórmula 5

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em que

R⁴ é H, alquila C1-C4 ou haloalquila C1-C4 com um composto de fórmula 1, o processo para a preparação do composto de fórmula 4 inclui a etapa para a preparação do composto de fórmula 1 a partir do composto de fórmula 2 através do método descrito acima.

[005] A presente invenção também se refere a um composto que é 3,5-diclorobenzenoetanoimidato de metila ou 3,5-diclorobenzenoetanoimidato de etila ou os seus sais.

Descrição Detalhada da Invenção [006] Conforme utilizados no presente, os termos “compreende”, “que compreende”, “inclui”, “que inclui”, “possui”, “que possui”, “contém”, “que contém”, “caracterizado por” ou qualquer outra de suas variações, pretendem abranger uma inclusão não exclusiva, sujeita a qualquer limitação explicitamente indicada. Por exemplo, uma composição, mistura, processo ou método que compreenda uma lista de elementos não está necessariamente limitada a apenas aqueles elementos, mas pode incluir outros elementos não expressamente listados ou inerentes a tal composição, mistura, processo ou método.

[007] A frase de transição “que consiste em” exclui qualquer elemento, etapa ou ingrediente não especificado. Se na reivindicação, tal frase iria restringir a reivindicação para a inclusão de materiais diferente dos citados,

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5/131 exceto pelas impurezas normalmente associadas aos mesmos. Quando a frase “que consiste em” aparecer em uma cláusula no corpo de uma reivindicação, ao invés de imediatamente após o preâmbulo, esta apenas irá limitar o elemento apresentado na referida cláusula; outros elementos não estão excluídos da reivindicação como um todo.

[008] A frase de transição “que consiste essencialmente em” é utilizada para definir uma composição ou método que inclui os materiais, etapas, características, componentes ou elementos, além dos descritos literalmente, desde que estes materiais adicionais, etapas, características, componentes ou elementos não afetem materialmente a(s) característica(s) básica(s) e inovadora(s) da presente invenção reivindicada. O termo “que consiste essencialmente em” ocupa uma posição intermediária entre “que compreende” e “que consiste em”.

[009] Em que os Depositantes definiram uma invenção ou uma parte da mesma com um termo aberto, tal como “que compreende”, deve ser facilmente entendido que (salvo indicação em contrário) a descrição deve ser interpretada descrevendo também tal invenção, utilizando os termos “que consiste essencialmente em” ou “que consiste em”.

[010] Além disso, salvo indicação em contrário, “ou” se refere a uma inclusão e não a uma exclusão. Por exemplo, uma condição A ou B é satisfeita por qualquer um dos seguintes: A é verdadeiro (ou presente) e B é falso (ou não presente), A é falso (ou não presente) e B é verdadeiro (ou presente), e ambos A e B são verdadeiros (ou presentes).

[011] Além disso, a utilização dos artigos indefinidos “um” e “uma” que precede um elemento ou componente da presente invenção é destinada a ser não restritiva com relação ao número de casos (isto é, as ocorrências) do elemento ou componente. Por conseguinte, “um” ou “uma” deve ser lido como incluindo um ou, pelo menos, um e a forma da palavra singular do elemento ou

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6/131 componente também inclui o plural, a menos que o número signifique obviamente o singular.

[012] No contexto da presente descrição, os termos “contato”, “em contato” ou “entrar em contato” significa colocar, pelo menos, dois reagentes químicos juntos. O termo descreve essa interação que se destina a provocar uma transformação química específica. Por exemplo, na Descrição Resumida da Invenção, quando um composto de fórmula 2 está “em contato” com um agente de halogenação, os dois reagentes são “reagidos” para a preparação de um composto de fórmula 1. Esse “entrar em contato” também pode ser realizado na presença de reagentes, solventes, catalisadores adicionais e outros similares, conforme descrito na Descrição Resumida da Invenção, ou em quaisquer das realizações no presente.

[013] Nas citações acima, o termo “alquila”, utilizado isoladamente ou em palavras compostas, tais como o “alquiltio” ou “haloalquila”, inclui a alquila de cadeia linear ou ramificada, tal como a metila, etila, n-propila, /-propila ou os diferentes isômeros de butila, pentila ou hexila. O temo “alquileno” significa uma alcanodiila de cadeia linear ou ramificada. Os exemplos de “alquileno” incluem o CH2, CH2CH2, CH(CH3), CH2CH2CH2, CH2CH(CH3), e os diferentes isômeros de butileno. O termo “alcóxi” inclui, por exemplo, o metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi e os diferentes isômeros do butóxi, pentóxi e hexilóxi. O termo “alquiltio” inclui as porções de alquiltio de cadeia linear ou ramificada, tais como o metiltio, etiltio, e os diferentes isômeros do propiltio, butiltio, pentiltio e hexiltio [014] O termo “halogênio”, isoladamente ou em palavras compostas tal como “haloalquila”, ou quando utilizado em descrições, tais como a “alquila substituída com halogênio” inclui o flúor, cloro, bromo ou iodo. Além disso, quando utilizado em palavras compostas, tal como a “haloalquila”, ou quando utilizado em descrições, tal como a “alquila substituída com halogênio”, dita alquila pode ser parcialmente ou totalmente substituída com átomos de

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7/131 halogênio, que podem ser iguais ou diferentes. Os exemplos de “haloalquila” ou “alquila substituída com halogênio” incluem o -CF3, -CH2CI, -CH2CF3 e -CCI2CF3. Os termos “haloalcóxi”, “haloalquiltio”, e similares, são definidos analogamente ao termo “haloalquila”. Os exemplos de “haloalcóxi” incluem o -OF3, -OCH2CCI3, -OCH2CH2CF2He -OCH2CF3. Os exemplos de “haloalquiltio” incluem o -SCCI3, SF3, -CH2CCI3 e -SCH2CH2CHCI.

[015] Conforme utilizado no presente, o termo “agente de alquilação” se refere a um composto químico, em que um radical que contém o carbono está ligado através de um átomo de carbono a um grupo de saída, tal como o halogeneto ou sulfonato, que é deslocado através da ligação de um nucleófilo a dito átomo de carbono. Salvo indicação em contrário, o termo “alquilação” não limita o radical que contém o carbono à alquila; os radicais que contêm o carbono nos agentes de alquilação incluem uma variedade de radicais substituintes ligados ao carbono especificados para R¹ e R². Conforme utilizado no presente, o termo “agente de halogenação” se refere a um reagente químico que fornece, insere ou coloca um átomo de halogênio em (ou a) uma molécula orgânica em uma posição específica através de uma variedade de mecanismos.

[016] As realizações da presente invenção incluem:

Realização 1. Um composto com a fórmula 2

em que

R¹ é fenila ou piridinila, cada uma opcionalmente substituída com Q e até 3 substituintes, independentemente selecionados a partir de R²; desde que R¹ seja substituído com, pelo menos, um Q ou um R²;

cada R², independentemente, é halogênio, ciano, SFs, alquila C1Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 16/286

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C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, alquiltio C1-C4 ou haloalquiltio C1-C4;

cada M^A e M^B, independentemente, é Li, Na, K, Ca, Ba ou N(RA)(RB)(R^C)(RD); e cada RA, RB, R^C e RD, independentemente, é H, alquila C1C4, ciclohexila, fenila ou benzila.

[017] Realização 2. Um composto, de acordo com a realização 1, em que R¹ é fenila opcionalmente substituída com Q e até 3 substituintes, independentemente selecionados a partir de R².

[018] Realização 3. Um composto, de acordo com a realização 1 ou 2, em que R¹ é fenila opcionalmente substituída com até 3 substituintes, independentemente selecionados a partir de R² [019] Realização 4. Um composto, de acordo com as realizações de 1 a 3, em que R¹ é fenila opcionalmente substituída com até 2 substituintes, independentemente selecionados a partir de R².

[020] Realização 5. Um composto, de acordo com as realizações de 1 a 4, em que R¹ é fenila substituída com 1 substituinte selecionado a partir de R².

[021] Realização 6. Um composto, de acordo com a realização 5, em que R¹ é fenila substituída com 1 substituinte selecionado a partir de R² na posição 3.

[022] Realização 7 Um composto, de acordo com a realização 6, em que R¹ é 3-(trifluorometil)fenila ou 3-(trifluorometoxi)fenila.

[023] Realização 8 Um composto, de acordo com as realizações de 1 a 4, em que R¹ é fenila substituída com 2 substituintes selecionados a partir de R² nas posições 3 e 5.

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9/131 [024] Realização 9 Um composto, de acordo com a realização 8, em que R¹ é 3,5-diclorofenila ou 3-cloro-5-(trifluorometil)fenila.

[025] Realização 10. Um composto, de acordo com a realização 1 ou 2, em que R¹ é fenila substituída com 1 substituinte selecionado a partir de Q.

[026] Realização 11. Um composto, de acordo com a realização 10, em que R¹ é fenila substituída com 1 substituinte selecionado a partir de Q na posição 3.

[027] Realização 12. Um composto, de acordo com a realização 1, em que R¹ é piridinila substituída com 1 a 2 substituintes, independentemente selecionados a partir de R²; ou a piridinila substituída com 1 substituinte selecionado a partir de Q.

[028] Realização 13. Um composto, de acordo com a realização 12, em que R¹ é piridinila substituída com 1 a 2 substituintes, independentemente selecionados a partir de R².

[029] Realização 14. Um composto, de acordo com as realizações de 1 a 13, em que cada R², independentemente, é halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 ou haloalcóxi C1-C4.

[030] Realização 15. Um composto, de acordo com a realização

14, em que cada R², independentemente, é halogênio, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2, alcóxi C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2.

[031] Realização 16. Um composto, de acordo com a realização

15, em que cada R², independentemente, é halogênio, haloalquila C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2.

[032] Realização 17. Um composto, de acordo coma realização 16, em que cada R², independentemente é haloalquila C1-C2ou haloalcóxi C1-C2.

[033] Realização 18. Um composto, de acordo coma realização 16, em que cada R², independentemente, é halogênio ou

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10/131 haloalquila C1-C2.

[034] Realização 19. Um composto, de acordo coma realização 16, em que cada R², independentemente é Cl, -CF3 ou -OCF3.

[035] Realização 20. Um composto, de acordo coma realização 19, em que cada R², independentemente é Cl.

[036] Realização 21. Um composto, de acordo coma realização 19, em que cada R², independentemente é Cl ou -CF3.

[037] Realização 22. Um composto, de acordo coma realização 19, em que cada R², independentemente é -CF3 ou -OCF3.

[038] Realização 23. Um composto, de acordo comas realizações 1, 2, 10, 11 ou 12, em que Q é piridinila opcionalmente substituída com até 4 substituintes, independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 e haloalcóxi C1-C4.

[039] Realização 24. Um composto, de acordo com a realização 23, em que Q é piridinila opcionalmente substituída com até 2 substituintes, independentemente selecionados a partir de halogênio e haloalquila C1-C4.

[040] Realização 25. Um composto, de acordo com a realização 24, em que Q é piridinila opcionalmente substituída com 2 substituintes, independentemente selecionados a partir de Cl e -CF3.

[041] Realização 26. Um composto, de acordo coma realização 25, em que Q é 2-piridinila substituída com Cl e -CF3.

[042] Realização 27. Um composto, de acordo coma realização 26, em que Q é 3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il.

[043] Realização 28. Um composto, de acordo comas realizações de 1 a 27, em que cada M^A e M^B, independentemente, é Li, Na,

K, NH4, NH(CH2CH3)3, NH(CH2CH2CH2CH3)3, NH2(Bn)2, NH2(ciclohexil)2 ou

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NH2(fenil)2.

[044] Realização 29. Um composto, de acordo coma realização 28, em que cada MA e MB, independentemente, é Na, K, NH4,

NH(CH2CH3)3 ou NH(CH2CH2CH2CH3)3.

[045] Realização 30. Um composto, de acordo coma realização 28, em que cada M^A e M^B, independentemente, é Na, K, NH4ou

NH(CH2CH3)3.

[046] Realização 31. Um composto, de acordo coma realização 28, em que cada M^A e M^B, independentemente, é Na K ou NH4.

[047] Realização 32. Um composto, de acordo coma realização 31, em que cada M^A e M^B, independentemente, é Na ou K.

[048] Realização 33. Um composto, de acordo coma realização 31, em que cada M^A e M^B, independentemente, é Na.

[049] Realização 34. Um composto, de acordo coma realização 31, em que cada M^A e M^B, independentemente, é K.

[050] Realização 35. Um composto, de acordo coma realização 1, em que R¹ é diferente da 3-(trifluorometoxi)fenila.

[051] Realização 36. Um composto, de acordo coma realização 1, em que R¹ é diferente da 2-fluorofenila.

[052] Realização 37. Um composto, de acordo coma realização 1, em que R¹ é diferente de 2', 3'-dicloro-[1,1'-bifenil]-3-il.

[053] Realização 38. Um composto, de acordo coma realização 1, em que R¹ é diferente da 3-(trifluorometil)fenila.

[054] Realização 39 Um composto, de acordo com a realização 1, em que R¹ é diferente da 3-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]fenila.

[055] Realização 40. Um composto, de acordo com as realizações de 35 a 38, em que cada M e A e M^B, independentemente, é diferente de Na.

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12/131 [056] Realização 41. Um composto, de acordo com a realização 7, em que R¹ é 3-(trifluorometil)fenila.

[057] Realização 42. Um composto, de acordo com a realização 9, em que R¹ é 3,5-diclorofenila.

[058] Realização 1A. Um método para a preparação de um composto de fórmula 1

em que

R¹ é fenila ou piridinila, cada uma opcionalmente substituída com

Q e até 3 substituintes, independentemente selecionados a partir de R²;

Q é fenila ou piridinila, cada uma opcionalmente substituída com até 5 substituintes, independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 e haloalcóxi C1-C4; e

X é Cl ou Br.

que compreende o contato de um composto de fórmula 2

R¹ ® Θ ^Hm^a o

^θ

O m^b em que

R¹ é fenila ou piridinila, cada uma opcionalmente substituída com

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Q e até 3 substituintes, independentemente selecionados a partir de R²;

cada R², independentemente, é halogênio, ciano, SF5, alquila C1C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, alquiltio C1-C4 ou haloalquiitio C1-C4;

cada M^A e M^B, independentemente, é Li, Na, K, Ca, Ba ou N(R^A)(R^B)(R^C)(RD); e cada R^A, R^B, R^C e RD, independentemente, é H, alquila C1-C4, ciclohexila, fenila ou benzila com um agente de halogenação.

[059] Realização 2A. O método, de acordo com a realização 1A, em que R¹ é fenila opcionalmente substituída com Q e até 3 substituintes, independentemente selecionados a partir de R² [060] Realização 3A. O método, de acordo com a realização 1A ou 2A, em que R¹ é fenila opcionalmente substituída com até 3 substituintes, independentemente selecionados a partir de R².

[061] Realização 4A. O método, de acordo com as realizações de 1A a 3A, em que R¹ é fenila opcionalmente substituída com até 2 substituintes, independentemente selecionados a partir de R².

[062] Realização 5A. O método, de acordo com as realizações de 1A a 4A, em que R¹ é fenila substituída com 1 substituinte selecionado a partir de R².

[063] Realização 6A. O método, de acordo com a realização 5, em que R¹ é fenila substituída com 1 substituinte selecionado a partir de R² na posição 3.

[064] Realização 7A. O método, de acordo com a realização 6, em que R¹ é 3-(trifluorometil)fenila ou 3-(trifluorometoxi)fenila.

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14/131 [065] Realização 8A. O método, de acordo com as realizações de 1A a 4^a, em que R¹ é fenila substituída com 2 substituintes selecionados a partir de R² nas posições 3 e 5.

[066] Realização 9A. O método, de acordo com a realização 8A, em que R¹ é 3,5-diclorofenila ou 3-cloro-5-(trifluorometil)fenila.

[067] Realização 10A. O método, de acordo com a realização 1A ou 2A, em que R¹ é fenila substituída com 1 substituinte selecionado a partir de Q.

[068] Realização 11 A. Um composto, de acordo com a realização 10A, em que R¹ é fenila substituída com 1 substituinte selecionado a partir de Q na posição 3.

[069] Realização 12A. O método, de acordo com a realização 1, em que R¹ é piridinila substituída com 1 a 2 substituintes, independentemente selecionados a partir de R²; ou a piridinila substituída com 1 substituinte selecionado a partir de Q.

[070] Realização 13A. O método, de acordo com a realização 12A, em que R¹ é piridinila substituída com 1 a 2 substituintes, independentemente selecionados a partir de R².

[071] Realização 14A. O método, de acordo com as realizações de 1A a 13 A, em que cada R², independentemente, é halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 ou haloalcóxi C1-C4.

[072] Realização 15A. O método, de acordo com a realização 14A, em que cada R², independentemente, é halogênio, alquila C1-C2, haloalquila C1C2, alcóxi C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2.

[073] Realização 16A. O método, de acordo com a realização 15A, em que cada R², independentemente, é halogênio, haloalquila C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2.

[074] Realização 17A. O método, de acordo com a realização 16A,

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15/131 em que cada R², independentemente é haloalquila C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2.

[075] Realização 18A. O método, de acordo com a realização 16A, em que cada R², independentemente, é halogênio ou haloalquila C1-C2.

[076] Realização 19A. O método, de acordo com a realização 16A, em que cada R², independentemente é Cl, -CF3 ou -OCF3.

[077] Realização 20A. O método, de acordo com a realização 19A, em que cada R², independentemente é Cl.

[078] Realização 21A. O método, de acordo com a realização 19A, em que cada R², independentemente é Cl ou -CF3.

[079] Realização 22A. O método, de acordo com a realização 19A, em que cada R², independentemente é -CF3 ou -OCF3.

[080] Realização 23A. O método, de acordo com as realizações

1A, 2A, 10A, 11A ou 12A, em que Q é piridinila opcionalmente substituída com até 4 substituintes, independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 e haloalcóxi C1-C4.

[081 ] Realização 24A. O método, de acordo com a realização 23A, em que Q é piridinila opcionalmente substituída com até 2 substituintes, independentemente selecionados a partir de halogênio e haloalquila C1-C4.

[082] Realização 25A. O método, de acordo com a realização 24A, em que Q é piridinila opcionalmente substituída com 2 substituintes, independentemente selecionados a partir de Cl e -CF3.

[083] Realização 26A. O método, de acordo com a realização 25A, em que Q é 2-piridinila substituída com Cl e -CF3.

[084] Realização 27A. O método, de acordo com a realização 24A, em que Q é 3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il.

[085] Realização 28A. O método, de acordo com as realizações de 1A a 27 A, em que cada M^A e MB, independentemente, é Li, Na, K, NH4, NH(CH2CH3)3, NH(CH2CH2CH2CH3)3, NH2(Bn)2, NH2(ciclohexil)2 ou NH2(fenil)2.

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16/131 [086] Realização 29A. Um composto, de acordo com a realização 28, em que cada M^A e MB, independentemente, é Na, K, NH4, NH(CH2CH3)3, ou NH(CH2CH2CH2CH3)3.

[087] Realização 30A. Um composto, de acordo com a realização 28, em que cada M^A e M^B, independentemente, é Na, K, NH4, ou NH(CH2CH3)3.

[088] Realização 31A. O método, de acordo com a realização 28A, em que cada M^A e MB, independentemente, é Na, K ou NH4.

[089] Realização 32A. O método, de acordo com a realização 28A, em que cada M^A e MB, independentemente, é Na ou K.

[090] Realização 33A. O método, de acordo com a realização 28A, em que cada M^A e MB, independentemente, é Na.

[091] Realização 34A. O método, de acordo com a realização 28A, em que cada M^A e MB, independentemente, é K.

[092] Realização 35A. O método, de acordo com as realizações de 1A a 34A, em que o agente de halogenação é cloreto de oxalila, cloreto de tionila, fosgênio, trifosgênio, cloreto cianúrico, oxicloreto de fósforo, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, difosgênio, cloreto de sulfurila, brometo de tionila, dibrometo de trifenilfosfina ou tribrometo de fósforo.

[093] Realização 36A. O método, de acordo com a realização 35A, em que o agente de halogenação é cloreto de oxalila, cloreto de tionila, fosgênio, trifosgênio ou cloreto cianúrico.

[094] Realização 37A. O método, de acordo com a realização 36A, em que o agente de halogenação é cloreto de oxalila ou cloreto de tionila.

[095] Realização 38A. O método, de acordo com a realização 37A, em que o agente de halogenação é cloreto de oxalila.

[096] Realização 39A. O método, de acordo com as realizações de 1A a 38A, em que o contato é realizado na presença da piridina ou de um composto de fórmula 3

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17/131 ο

rE JI

N 11

I r^f em que

R^E é alquila C1-C4;

R^F é alquila C1-C4; ou

R^E e R^F são tomados em conjunto como alquileno C4-C5.

[097] Realização 40A. O método, de acordo com a realização 39A, em que o contato é realizado na presença da piridina.

[098] Realização 41 A. O método, de acordo com a realização 40A, em que RE é -CH3; e RF é -CH3.

[099] Realização 42A. O método, de acordo com a realização 39A, em R^E e R^F são tomados em conjunto como alquileno Cs.

[0100] Realização 43A. O método, de acordo com as realizações de 1A a 42A, em que a proporção molar da piridina ou do composto de fórmula para o composto de fórmula 2 é de cerca de 0,001 a cerca de 0,5.

[0101] Realização 44A. O método, de acordo com a realização 43

A, em que a proporção molar da piridina ou do composto de fórmula 3 para o composto de fórmula 2 é de cerca de 0,001 a cerca de 0,4.

[0102] Realização 45A. O método, de acordo com a realização 44A, em que a proporção molar da piridina ou do composto de fórmula 3 para o composto de fórmula 2 é de cerca de 0,005 a cerca de 0,3.

[0103] Realização 46A. O método, de acordo com a realização 45, em que uma proporção molar da piridina ou do composto de fórmula 3 para o composto de fórmula 2 é de cerca de 0,005 a cerca de 0,2.

[0104] Realização 47A. O método, de acordo com a realização 46A, em que a proporção molar da piridina ou do composto de fórmula 3 para o

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18/131 composto de fórmula 2 é de cerca de 0,005 a cerca de 0,1.

[0105] Realização 48A. O método, de acordo com as realizações de 1A a 47A, em que o contato é realizado em um solvente orgânico.

[0106] Realização 49A. O método, de acordo com a realização 48A, em que o solvente orgânico é tolueno, diclorometano, ciclohexano, benzeno, 1,2dicloroetano, acetato de etila ou acetato de butila.

[0107] Realização 50A. O método, de acordo com a realização 49A, em que o solvente orgânico é tolueno, diclorometano ou ciclohexano.

[0108] Realização 51A. O método, de acordo com a realização 50A, em que o solvente orgânico é tolueno.

[0109] Realização 52A. O método, de acordo com as realizações de 1A a 51A, em que o contato é realizado a uma temperatura até cerca de 200° C.

[0110] Realização 53A. O método, de acordo com a realização 52A, em que o contato é realizado a uma temperatura de cerca de 0 a cerca de 200° C.

[0111] Realização 54A. O método, de acordo com a realização 53 A, em que o contato é realizado a uma temperatura de cerca de 0 a cerca de 100° C.

[0112] Realização 55A. O método, de acordo com a realização 54A, em que o contato é realizado a uma temperatura de cerca de 0 a cerca de 70° C.

[0113] Realização 56A. O método, de acordo com a realização 55A, em que o contato é realizado a uma temperatura de cerca de 18 a cerca de 30° C.

[0114] Realização 57A. O método, de acordo com a realização 52A, em que o contato é realizado a uma temperatura de cerca de 45 a cerca de 55° C.

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19/131 [0115] Realização 58A. O método, de acordo com as realizações de 1A a 57A, em que o contato é realizado através da adição de um composto de fórmula 2 ao agente de halogenação.

[0116] Realização 59A. O método, de acordo com as realizações de 1A a 57A, em que o contato é realizado através da adição do agente de halogenação ao composto de fórmula 2.

[0117] Realização 60A. O método, de acordo com as realizações de 1A a 59A, em que o composto de fórmula 1 é opcionalmente isolado.

[0118] Realização 61A. O método, de acordo com a realização 60A, em que o composto de fórmula 1 é isolado.

[0119] Realização 62A. O método, de acordo com a realização 60A, em que o composto de fórmula 1 é diferente do isolado (isto é, utilizado in situ no solvente orgânico).

[0120] Realização 63A. O método, de acordo com as realizações de 1A a 34A, em que o agente de halogenação é um agente de cloração ou agente de bromação.

[0121] Realização 64A. O método, de acordo com a realização 63, em que um agente de cloração é cloreto de oxalila, cloreto de tionila, fosgênio, trifosgênio, cloreto cianúrico, oxicloreto de fósforo, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, difosgênio ou cloreto de sulfurila.

[0122] Realização 65A. O método, de acordo com a realização 63A, em que o agente de bromação é brometo de tionila, dibrometo de trifenilfosfina ou tribrometo de fósforo.

[0123] Realização 66A. O método, de acordo com as realizações de 1A a 34A, em que X é Cl.

[0124] Realização 67A. O método, de acordo com as realizações de 1A a 34A, em que X é Br.

[0125] Realização 68A. Um composto, de acordo com a realização

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20/131

7A, em que R¹ é 3-(trifluorometil)fenila.

[0126] Realização 69A. Um composto, de acordo com a realização 9A em que R¹ é 3,5-diclorofenila.

[0127] Realização 1B. Um método para a preparação de um composto de fórmula 4

em que

R⁴ é H, alquila C1-C4 ou haloalquila C1-C4 que compreende a preparação de um composto de fórmula 1 em que

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X é Cl ou Br.

através do contato de um composto de fórmula 2

em que

cada R², independentemente, é halogênio, ciano, SFs, alquila C1C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, alquiltio C1-C4 ou haloalquiitio C1-C4;

cada M^A e M^B, independentemente, é Li, Na, K, Ca, Ba ou N(R^A)(R^B)(R^C)(R^D); e cada R^A, R^B, R^c e R^D, independentemente, é H, alquila C1-C4, ciclohexila, fenila ou benzila.

com um agente de halogenação para a produção de um composto

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22/131 de fórmula 1; e reagindo um composto de fórmula 5

em que

R⁴ é H, alquila C1-C4 ou haloalquila C1-C4 com o composto de fórmula 1 para a preparação do composto de fórmula 4.

Realização 2B. Um método para a preparação de um composto de fórmula 4.

em que

cada R², independentemente, é halogênio, ciano, SFs, alquila C1C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, alquila Ci-C4tio ou haloalquiltio C1-C4;

R³ é tiazolila, piridinila ou pirimidinila, cada uma opcionalmente

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23/131 substituída com halogênio ou alquila C1-C4; e

R⁴ é H, alquila C1-C4OU haloalquila C1-C4 que compreende reagir um composto de fórmula 5

em que

R⁴ é H, alquila C1-C4OU haloalquila C1-C4 com um composto de fórmula 1 h R¹

o o em que o composto de fórmula 1 é preparado através do método, de acordo com a Realização 1A.

[0128] Realização 3B. O método para a preparação de um composto de fórmula 4, que compreende reagir um composto de fórmula 5 com um composto de fórmula 1; o método é caracterizado através da preparação do composto de fórmula 1 a partir do composto de fórmula 2 através do método descrito acima, conforme descrito na Descrição Resumida da Invenção.

[0129] Realização 4B. O método, de acordo com as realizações de 1B a 3B, em que R¹ é fenila opcionalmente substituída com Q e até 3 substituintes, independentemente selecionados a partir de R².

[0130] Realização 5B. O método, de acordo com as realizações de 1B a 4B, em que R¹ é fenila opcionalmente substituída com até 3 substituintes,

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24/131 independentemente selecionados a partir de R².

[0131] Realização 6B. O método, de acordo com as realizações de 1B a 5B, em que R¹ é fenila opcionalmente substituída com até 2 substituintes, independentemente selecionados a partir de R².

[0132] Realização 7B. O método, de acordo com as realizações de 1B a 6B, em que R¹ é fenila substituída com 1 substituinte selecionado a partir de R².

[0133] Realização 8B. O método, de acordo com a realização 7B, em que R¹ é fenila substituída com 1 substituinte selecionado a partir de R² na posição 3.

[0134] Realização 9B. O método, de acordo com a realização 8B, em que R¹ é 3-(trifluorometil)fenila ou 3-(trifluorometoxi)fenila.

[0135] Realização 10B. O método, de acordo com as realizações de 1B a 6B, em que R¹ é fenila substituída com 2 substituintes selecionados a partir de R² nas posições 3 e 5.

[0136] Realização 11B. O método, de acordo com a realização 10B, em que R¹ é 3,5-diclorofenila ou 3-cloro-5-(trifluorometil)fenila.

[0137] Realização 12B. O método, de acordo com as realizações de 1B a 4B, em que R¹ é fenila substituída com 1 substituinte selecionado a partir de Q.

[0138] Realização 13B. O método, de acordo com a realização 12B, em que R¹ é fenila substituída com 1 substituinte selecionado a partir de Q na posição 3.

[0139] Realização 14B. O método, de acordo com as realizações de 1B a 3B, em que R¹ é piridinila substituída com 1 a 2 substituintes, independentemente selecionados a partir de R²; ou a piridinila substituída com 1 substituinte selecionado a partir de Q.

[0140] Realização 15B. O método, de acordo com a realização 14B,

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25/131 em que R¹ é piridinila substituída com 1 a 2 substituintes, independentemente selecionados a partir de R² [0141] Realização 16B. O método, de acordo com as realizações de 1B a 15B, em que cada R², independentemente é halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 ou haloalcóxi C1-C4.

[0142] Realização 17B. O método, de acordo com a realização 16B, em que cada R², independentemente, é halogênio, alquila C1-C2, haloalquila C1C2, alcóxi C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2.

[0143] Realização 18B. O método, de acordo com a realização 17B, em que cada R², independentemente, é halogênio, haloalquila C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2.

[0144] Realização 19B. O método, de acordo com a realização 18B, em que cada R², independentemente é haloalquila C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2.

[0145] Realização 20B. O método, de acordo com a realização 18B, em que cada R², independentemente, é halogênio ou a haloalquila C1-C2.

[0146] Realização 21B. O método, de acordo com a realização 18B, em que cada R², independentemente é Cl, -CF3 ou -OCF3.

[0147] Realização 22B. O método, de acordo com a realização 21B, em que cada R², independentemente é Cl.

[0148] Realização 23B. O método, de acordo com a realização 21B, em que cada R², independentemente é Cl ou -CF3.

[0149] Realização 24B. O método, de acordo com a realização 21B, em que cada R², independentemente é -CF3 ou -OCF3.

[0150] Realização 25B. O método, de acordo com a realização 1B, 2B, 3B, 4B, 12B, 13B ou 14B, em que Q é piridinila opcionalmente substituída com até 4 substituintes, independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 e haloalcóxi C1-C4.

[0151 ] Realização 26B. O método, de acordo com a realização 25B,

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26/131 em que Q é piridinila opcionalmente substituída com até 2 substituintes, independentemente selecionados a partir de halogênio e haloalquila C1-C4.

[0152] Realização 27B. O método, de acordo com a realização 26B, em que Q é piridinila opcionalmente substituída com 2 substituintes, independentemente selecionados a partir de Cl e -CF3.

[0153] Realização 28B. O método, de acordo com a realização 27B, em que Q é 2-piridinila substituída com Cl e -CF3.

[0154] Realização 29B. O método, de acordo com a realização 29B, em que Q é 3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il.

[0155] Realização 30B. O método, de acordo com as realizações de 1B a 29B, em que R³ é tiazolila ou pirimidinila, cada um opcionalmente substituído com halogênio ou alquila C1-C2.

[0156] Realização 31B. O método, de acordo com a realização 30B, em que R³ é tiazolila, opcionalmente substituído com halogênio ou alquila C1-C2.

[0157] Realização 32B. O método, de acordo com a realização 31B, em que R³ é tiazolila, opcionalmente substituído com halogênio.

[0158] Realização 33B. O método, de acordo com a realização 32B, em que R³ é 5-tiazolila, opcionalmente substituído com halogênio.

[0159] Realização 34B. O método, de acordo com a realização 33B, em que R³ é 2-cloro-5-tiazolila.

[0160] Realização 35B. O método, de acordo com a realização 30B, em que R³ é pirimidinila opcionalmente substituída com halogênio ou alquila C1C4.

[0161] Realização 36B. O método, de acordo com a realização 35B, em que R³ é pirimidinila (isto é, não substituída).

[0162] Realização 37B. O método, de acordo com a realização 36B, em que R³ é 5-pirimidinila (isto é, não substituída).

[0163] Realização 38B. O método, de acordo com as realizações

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27/131 de 1B a 37B, em que R⁴ é H ou alquila C1-C4.

[0164] Realização 39B. O método, de acordo com a realização 38B, em que R⁴ é H ou CH3.

[0165] Realização 40B. O método, de acordo com a realização 39B, em que R⁴ é H.

[0166] Realização 41B. O método, de acordo com a realização 39B, em que R⁴ é CH3.

[0167] Realização 42B. O método, de acordo com as realizações de 1B a 41B, em que a reação é realizada na presença de uma base.

[0168] Realização 43B. O método, de acordo com a realização 42B, em que a base é uma base orgânica.

[0169] Realização 44B. O método, de acordo com a realização 43B, em que a base orgânica é trimetilamina, trietilamina, tributilamina N,Ndiisopropiletilamina, piridina, 2-picolina, 3-picolina, 4-picolina, ou 2,6-lutidina.

[0170] Realização 45B. O método, de acordo com a realização 44B, em que a base orgânica é piridina trietilamina ou tributilamina 4-picolina.

[0171] Realização 46B. O método, de acordo com a realização 45B, em que a base orgânica é trietilamina ou 4-picolina.

[0172] Realização 47B. O método, de acordo com a realização 46B, em que a base orgânica é trietilamina.

[0173] Realização 48B. O método, de acordo com a realização 46B, em que a base orgânica é 4-picolina.

[0174] Realização 49B. O método, de acordo com as realizações de 40B a 48B, em que a proporção molar da base de um composto de fórmula 1 é de cerca de 1 a cerca de 10.

[0175] Realização 50B. O método, de acordo com a realização 49B, em que a proporção molar da base de um composto de fórmula 1 é de cerca de 1 a cerca de 5.

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28/131 [0176] Realização 51B. O método, de acordo com a realização 50B, em que a proporção molar da base de um composto de fórmula 1 é de cerca de 1,8 a cerca de 2,5.

[0177] Realização 52B. O método, de acordo com a realização 50B, em que a proporção molar da base de um composto de fórmula 1 é de cerca de 1,5 a cerca de 3,5.

[0178] Realização 53B. O método, de acordo com a realização 52B, em que a proporção molar da base de um composto de fórmula 1 é de cerca de 2 a cerca de 3,5.

[0179] Realização 54B. O método, de acordo com a realização 53B, em que a proporção molar da base de um composto de fórmula 1 é cerca de 2 a cerca de 3,25.

[0180] Realização 55B. O método, de acordo com as realizações de 42B a 54B, em que a proporção molar da base de um composto de fórmula 1 é, pelo menos, cerca de 2.

[0181] Realização 56B. O método, de acordo com as realizações de 1B a 59B, em que o contato é realizado em um solvente.

[0182] Realização 57B. O método, de acordo com a realização 56B, em que o solvente é tolueno, diclorometano, ciclohexano, benzeno, 1,2dicloroetano, acetato de etila ou acetato de butila, ou uma mistura dos mesmos.

[0183] Realização 58B. O método, de acordo com a realização 57B, em que o solvente é tolueno.

[0184] Realização 59B. O método, de acordo com a realização 57B, em que o solvente é uma mistura de tolueno e acetato de etila.

[0185] Realização 60B. O método de 57B em que o solvente é uma mistura de tolueno e acetato de butila.

[0186] Realização 61B. Um composto, de acordo com a realização 9B, em que R¹ é 3-(trifluorometil)fenila.

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29/131 [0187] Realização 62B. Um composto, de acordo com a realização 11B, em que R¹ é 3,5-diclorofenila.

[0188] Realização 1C. Um composto que é 3,5diclorobenzenoetanimidato de metila ou 3,5-diclorobenzenoetanimidato de etila ou os seus sais.

[0189] Realização 2C. Um composto, de acordo com a realização 1C que é 3,5-diclorobenzenoetanimidato de metila ou um seu sal.

[0190] Realização 3C. Um composto, de acordo com a realização 2C que é cloridrato de 3,5-diclorobenzenoetanimidato de metila (1:1).

[0191] As combinações das realizações de 1 a 42 da presente invenção incluem:

[0192] Realização A. Um composto de fórmula 2, de acordo com a realização 1, em que

R¹ é fenila opcionalmente substituída com Q e até 3 substituintes, independentemente selecionados a partir de R²;

cada R², independentemente, é halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 ou haloalcóxi C1-C4;

Q é piridinila opcionalmente substituída com até 2 substituintes, independentemente selecionados a partir de halogênio e haloalquila C1-C4; e em que cada M^A e M^B, independentemente, é Li, Na, K, NH4, NH(CH2CH3)3, NH(CH2CH2CH2CH3)3, NH2(Bn)2, NH2(ciclohexil)2 ou NH2(fenil)2.

[0193] Realização B. O composto, de acordo com a realização A, em que

R¹ é fenila opcionalmente substituída com até 2 substituintes, independentemente selecionados a partir de R²;

cada R², independentemente é halogênio, alquila C1-C2, haloalquila

C1-C2, alcóxi C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2; e cada M^A e M^B, independentemente, é Na, K, NH4 ou NH(CH2CH3)3.

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30/131 [0194] Realização C. Um composto, de acordo com a realização B, em que

R¹ é fenila substituída com 2 substituintes selecionados a partir de

R² nas posições 3 e 5; cada R², independentemente é Cl ou -CF3; e cada MA e M^B, independentemente, é Na, K ou NH4.

Realização D. Um composto, de acordo com a realização B, em que

R¹ é fenila substituída com 1 substituinte selecionado a partir de R²na posição 3;

cada R², independentemente é -CF3 ou -OCF3; e cada MA e M^B, independentemente, é Na, K ou NH4.

[0195] As combinações das realizações de 1A a 69A da presente invenção incluem:

[0196] Realização AA. Um método para a preparação de um composto de fórmula 1, conforme descrito na Realização 1A em que

Q é piridinila opcionalmente substituída com até 2 substituintes, independentemente selecionados a partir de halogênio e haloalquila C1-C4; e cada MA e M^B, independentemente, é Li, Na, K, NH4, NH(CH2CH3)3,

NH(CH2CH2CH2CH3)3, NH2(Bn)2, NH2(ciclohexil)2 ou NH2(fenil)2.

[0197] Realização BB. O método, de acordo com a realização AA, em que

cada R², independentemente, é Halogênio, alquila C1-C2,

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31/131 haloalquila C1-C2, alcóxi C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2; e cada M^A e M^B, independentemente, é Na, K, NH4, NH(CH2CH3)3 ou NH(CH2CH2CH2CH3)3.

[0198] Realização CC. O método, de acordo com a realização BB, em que o agente de halogenação é cloreto de oxalila, cloreto de tionila, fosgênio, trifosgênio, cloreto cianúrico, oxicloreto de fósforo, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, difosgênio, cloreto de sulfurila, brometo de tionila, dibrometo de trifenilfosfina ou tribrometo de fósforo;

o contato é realizado em um solvente orgânico; e

X é Cl ou Br.

[0199] Realização DD. O método, de acordo com a realização CC, em que o agente de halogenação é cloreto de oxalila, cloreto de tionila, fosgênio, trifosgênio ou cloreto cianúrico;

X é Cl; e o solvente orgânico é tolueno, diclorometano, ciclohexano, benzeno,1,2-dicloroetano, acetato de etila ou acetato de butila.

[0200] As combinações das realizações de 1B a 62B da presente invenção incluem:

[0201] Realização EE. O método para a preparação de um composto de fórmula 4, conforme descrito na realização 1B, 2B ou 3B, em que

Q é piridinila opcionalmente substituída com até 2 substituintes, independentemente selecionados a partir de halogênio e haloalquila C1-C4;

R³ é tiazolila ou pirimidinila, cada um opcionalmente substituído com halogênio ou alquila C1-C2; e

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R⁴ é H ou alquila C1-C4.

[0202] Realização FF. O método, de acordo com a realização EE, em que

cada R², independentemente é Cl ou -CF3;

R³ é 2-cloro-5-tiazolila; e

R⁴ é CH3.

[0203] Realização GG. O método, de acordo com a realização EE, em que

R¹ é fenila substituída com 1 substituinte selecionado a partir de R²; cada R², independentemente é -CF3 ou -OCF3;

R³ é 5-pirimidinila; e

R⁴ é H.

[0204] As realizações da presente invenção, incluindo as Realizações de 1 a 42, de 1A a 69A, de 1B a 62B, e de A a GG acima, bem como quaisquer outras realizações descritas no presente, podem ser combinadas de qualquer maneira. Além disso, as descrições das variáveis nas realizações se referem não apenas aos compostos de fórmulas de 1 a 5, mas também aos compostos de partida e aos compostos intermediários úteis para a preparação dos compostos de fórmulas de 1 a 5 (isto é, 1b, 2a, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11 e 11a, 1a e 5a. Além disso, as realizações da presente invenção, incluindo as Realizações de 1 a 54 acima, bem como quaisquer outras realizações descritas no presente, e quaisquer de suas combinações, se referem às composições e aos métodos da presente invenção.

[0205] Os ácidos malônicos utilizados na preparação de um composto de fórmula 2 podem ser instáveis em repouso ou em armazenamento (isoladamente ou como uma solução em um solvente adequado) devido à

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33/131 tendência de, pelo menos, uma das duas porções “-CO2H” para a descarboxilação, por conseguinte, gerando, o CO2(g). A formação de CO2(g) é indesejável, uma vez que pode ocasionar o acúmulo indesejável de pressão em qualquer recipiente de armazenamento criando uma situação perigosa. Além disso, a descarboxilação parcial dos ácidos malônico (isto é, a descarboxilação de, pelo menos, uma das duas porções de “-CO2H“) introduz uma impureza (isto é, o ácido acético) para o reagente. Quando a impureza é realizada durante a preparação de um composto de fórmula 2 é difícil remover o componente do produto desejado. Uma vez que o composto de fórmula 2 é mais estável que o ácido malônico de partida correspondente em repouso (ou como uma solução em um solvente adequado), um aspecto adicional da presente invenção é uma composição estável que compreende um composto de fórmula 2 em um solvente adequado. Os solventes adequados para a composição incluem os listados como sendo adequados para a utilização no método utilizado para a preparação de um composto de fórmula 1.

[0206] Um técnico do assunto irá considerar que os di-sais do ácido malônico da presente invenção podem existir como o di-sal simétrico ou di-sal assimétrico. Os presentes compostos, por conseguinte, não são limitados pelo valor de M^A ou MB serem idênticos. Uma vez que os compostos são úteis como intermediários, o valor de M^A ou MB, por conseguinte, pode ser igual ou diferente. Um aspecto da presente invenção é, em que M^A e MB são equivalentes (isto é, ambos os cátions são idênticos) e um outro aspecto da presente invenção é, em que M^A e MB são diferentes (isto é, ambos os cátions não são idênticos). Por exemplo, em um composto de fórmula 1, M^A e MB podem ser o Na. De maneira alternativa, M^A pode ser o Na e MB pode ser o Li, ou qualquer outra combinação de valores de M^A e M^B.

[0207] Os compostos de fórmula 4 são sais internos mesoiônicos. Os “sais internos”, também conhecidos no estado da técnica como “zwitteríons”,

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34/131 são moléculas eletricamente neutras, mas carregam aa cargas positivas e negativas formais em diferentes átomos em cada estrutura de ligação de valência, de acordo com a teoria de ligação de valência. Além disso, a estrutura molecular dos compostos de fórmula 4 pode ser representada pelas estruturas de ligação de seis valência mostradas abaixo, cada uma colocando as cargas positivas e negativas formais em átomos diferentes. Devido a esta ressonância, os compostos de fórmula 4 também são descritos como “mesoiônicos”. Embora por uma questão de simplicidade, a estrutura molecular da fórmula 4 seja descrita como uma estrutura de ligação de valência única no presente, esta estrutura de ligação de valência, em particular, deve ser entendida como representativa de todas as estruturas de ligação de seis valências relevantes para a ligação de moléculas dos compostos de fórmula 4. Por conseguinte, a referência à fórmula 4 no presente se refere todas as estruturas de ligação de seis valência aplicáveis e outras estruturas (por exemplo, a teoria molecular orbital, salvo indicação em contrário.

[0208]0s compostos da presente invenção podem existir como um ou mais estereoisômeros conformacionais devido à rotação restrita

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35/131 ocasionada pelo impedimento estérico. Por exemplo, um composto de fórmula 4, em que a substituição de R¹ (isto é, R2 ou Q) é um grupo alquila estereoquimicamente exigente (por exemplo, a isopropila ou fenila) na posição orto do anel fenila em relação ao anel de pirimidínio pode existir como dois rotâmeros devido à rotação restrita da ligação do anel de fenila e anel de pirimidínio. A presente invenção compreende as misturas dos isômeros conformacionais. Além disso, a presente invenção inclui os compostos que são enriquecidos em um confôrmero em relação aos outros.

[0209]Os compostos selecionados de fórmula 4 normalmente existem em mais de que uma forma, e a fórmula 4 por conseguinte, inclui todas as formas cristalinas e não cristalinas dos compostos que a fórmula 4 representa. As formas não cristalinas incluem as realizações, que são sólidas, tais como as ceras e as gomas, bem como as realizações, que são líquidas, tais como as soluções e fusões. As formas cristalinas incluem as realizações, que essencialmente representam um único tipo de cristal e realizações, que representam uma mistura de polimorfos (isto é, diferentes tipos cristalinos). O termo “polimorfo” se refere a uma forma cristalina específica de um composto químico que pode cristalizar em diferentes formas cristalinas, formas essas que possuem diferentes disposições e/ou conformações das moléculas na estrutura cristalina. Apesar dos polimorfos poderem possuir a mesma composição química, estes também podem diferir na composição devido à presença ou ausência de água cocristalizada ou outras moléculas, que podem ser fracamente ou fortemente ligadas à estrutura. Os polimorfos podem diferir em tais propriedades qu ímicas, físicas e biológicas como forma de cristal, densidade, dureza, cor, estabilidade química, ponto de fusão, higroscopicidade, suspensibilidade, taxa de dissolução e disponibilidade biológica. Um técnico no assunto irá considerar que um polimorfo de um composto representado pela fórmula 4 pode

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36/131 apresentar efeitos benéficos (por exemplo, adequação para a preparação de formulações úteis, desempenho biológico aprimorado) em relação a outro polimorfo ou uma mistura de polimorfos do mesmo composto representado pela fórmula 4. A preparação e o isolamento de um polimorfo particular de um composto representado pela fórmula 1 podem ser obtidos através dos métodos conhecidos dos técnicos no assunto, incluindo, por exemplo, a cristalização, utilizando os solventes e as temperaturas selecionados.

[0210]Um técnico no assunto reconhece que, devido ao fato de no ambiente e nas condições fisiológicas, os sais de um composto de fórmula 4 estarem em equilíbrio com suas respectivas formas de não sal, os sais compartilham a utilidade biológicas das formas não sais. Por conseguinte, uma ampla variedade de sais dos compostos de fórmula 4 é útil para o controle de pestes invertebradas e dos parasitas animais (isto é, são adequados para a utilização da saúde animal). Os sais dos compostos de fórmula 4 incluem os sais de adição ácida com os ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como o ácido bromídrico, clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, acético, butírico, fumárico, lático, maléico, malônico, oxálico, propiônico, salicílico, tartárico, 4-toluenossulfônico ou valérico.

[0211]Nos Esquemas de 1 a 9 seguintes, as definições de M^A, MB, R¹, R³ e R⁴ nos compostos de fórmulas 1, 1b, 2, 2a, 4, 5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11 e 11a são conforme definidos acima na Descrição Resumida da Invenção e descrição de Realizações, salvo indicação em contrário. A fórmula 1b é um subconjunto de fórmula 1 e a fórmula 2a é um subconjunto de fórmula 2, a fórmula 6a é um subconjunto de fórmula 6a e a fórmula 11a é um subconjunto de fórmula 11.

[0212]No método ilustrado no Esquema 1, os compostos de fórmula 2 em que “M^A+” ou “MB+” é um cátion de metal normalmente existe como um intermediário de reação durante a hidrólise base (isto é, a

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37/131 saponificação) dos compostos da fórmula 6 (malonatos de arila) são sempre acidificados in situ, convertidos e são utilizados como o ácido malônico correspondente no laboratório (vide, por exemplo: J. Org. Chem 1997, 62, 5.116-5.127).

Esquema 1

em que R é alquila C-i-Ce.

[0213] A reação da saponificação pode ocorrer com diversas bases, tais como o LiOH, NaOH, KOH, Ba(OH)2, Ca(OH)2, NhUOH. Preferido por razões de custo baixo são o NaOH, KOH e Ca(OH)2. Quando o cátion é o estado de oxidação +1, pelo menos, dois equivalentes de base são necessários para a conversão dos dois grupos éster em grupos carboxilato. Quando o cátion é o estado de oxidação +2, pelo menos, um equivalente de base é necessário para a conversão dos dois grupos éster em grupos carboxilato. Um excesso da base não é prejudicial para a reação, e pode até ser desejável efetuar a reação com um pequeno excesso de quantidade de base, variando a partir de 0,02 a 0,2 equivalentes de base para o malonato para assegurar a conversão completa do malonato mais dispendioso de fórmula 6.

[0214] A saponificação pode ser realizada a uma temperatura variando de um mínimo de cerca de 0° C ou temperatura ambiente (cerca de 25° C) ou a uma temperatura mais elevada de cerca de 100° C. Quando a saponificação é efetuada a uma temperatura mais elevada, tal como cerca de 40° C ou superior, as reações secundárias, tal como a descarboxilação pode ocorrer. De preferência, se executa a reação em temperatura inferior, tal como a temperatura ambiente.

[0215] Uma vez que a reação da saponificação é exotérmica, é

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38/131 desejável controlar a taxa da reação, particularmente quando a realizando em grande escala. A taxa da reação pode ser controlada através da adição lenta de um composto de fórmula 6 na solução base, ou através da adição lenta da base para dentro da mistura do composto de fórmula 6 na água.

[0216]A preparação de um composto de fórmula 2 pode ser realizada em um cossolvente, tal como um álcool, um composto aromático ou um éter de alquila para facilitar a reação. Quando um cossolvente é utilizado, um catalisador de transferência de fase, tal como um halogeneto de tetrabutilamônio também pode ser utilizado para facilitar a hidrólise. Para eliminar a possibilidade da formação do produto secundário parcialmente descarboxilado (isto é, o acetato de arila), a saponificação do malonato é melhor realizada na água sem um cossolvente ou catalisador de transferência de fase. O produto secundário do acetato de arila não pode ser facilmente removido durante o isolamento de um composto de fórmula 2. Além disso, este produto secundário não é facilmente removido durante a preparação do dialogeneto de malonil posterior, ou na preparação de um composto de fórmula 4.

[0217]O isolamento do di-sal do malonato normalmente é alcançado através da remoção do solvente após a conclusão da reação. A remoção do solvente pode ser obtido através da concentração direta da mistura da reação da saponificação sob vácuo. Por exemplo, a solução aquosa de di-sal do malonato pode ser diretamente concentrada para a remoção da água. O resíduo resutante ainda pode ser triturado com um solvente orgânico, tal como o metanol, para isolar o composto de di-sal (Chem. Commun. 2000, 1.519-1.520). Este método frequentemente necessita que a mistura de reação seja aquecida a temperaturas mais elevadas que a temperatura ambiente para promover a destilação da água. Uma vez que as soluções aquosas de um composto de fórmula 2 demonstram uma maior taxa de decomposição que os di-sais sólidos de malonil, pode ser utilizado um

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39/131 processo alternativo. O excesso de água pode ser removido a partir da mistura de reação através da adição lenta da mistura de reação com um solvente orgânico aquecido capaz de rapidamente destilar a água azeotropicamente. Ao executar a destilação desta maneira, a solução aquosa irá possuir um tempo mínimo para ser exposta a temperatura elevada. Outro método de remoção do excesso de água envolve a execução da destilação a baixa temperatura e sob vácuo. A destilação pode ser executada através da adição lenta da mistura de reação com o solvente orgânico desejado, ou através da destilação de uma mistura de uma solução aquosa de um composto de fórmula 2 e o solvente orgânico desejado. A destilação sob vácuo torna o processo bastante eficiente, enquanto que a temperatura inferior (tais como aquelas abaixo de50° C ou até a temperatura ambiente) irá evitar a decomposição do composto de fórmula 2.

[0218]Os solventes adequados para facilitar a remoção através da destilação da água para o método de isolamento presente incluem os solventes apróticos, capazes de formar um azeótropo de baixa ebulição com a água. O solvente aprótico normalmente é um único solvente; ele também pode ser uma mistura de solventes, tais como os isõmeros de xileno. Os azeótropos de baixo ponto de ebulição normalmente possuem um ponto de ebulição inferior ao ponto de ebulição da água e ao ponto de ebulição do solvente. Por definição, os azeótropos de baixo ponto de ebulição que contêm água possuem pontos de ebulição normal inferiores a 100° C (isto é, o ponto de ebulição normal da água). Por conseguinte, o ponto de ebulição do azeótropo de baixo ponto de ebulição é substancialmente inferior aos pontos de ebulição do composto de fórmula 2, de tal maneira que ele irá permanecer na mistura de reação durante a destilação. Conforme já mencionado, de preferência, o solvente polar aprótico e o solvente aprótico capaz de formar um azeótropo de baixa ebulição são selecionados de maneira que o solvente

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40/131 aprótico polar possua um ponto de ebulição mais elevado que o azeótropo. O solvente polar, por conseguinte, não é removido durante a destilação. Os solventes que formam os azeótropos com a água são bem conhecidos no estado da técnica, e compêndios publicados listando os pontos de ebulição (vide, por exemplo, Azeotropic Data, número 6 nas Advances in Chemistry Series, American Chemical Society, Washington, DC, 1952, particularmente nas páginas de 6 a 12). Os exemplos de solventes apróticos adequados que formam as misturas azeotrópicas de ponto de ebulição baixo com a água incluem os ésteres tais como o acetato de etila, acetato de butila e butirato de metila; os cloridratos aromáticos, tais como o benzeno, tolueno e xilenos; os éteres, tais como éter de metila de terc-butila, tetraidrofurano e 1,4-dioxano; os álcoois tais como o isopropanol e álcool de n-propila; e outros, tais como a acetonitrila e o ciclohexano são adequados para o presente método. De preferência, o azeótropo formado pelo solvente aprótico e água contém uma porcentagem mais elevada de água que é solúvel no solvente aprótico à temperatura ambiente (por exemplo, de 15 a 35° C), por conseguinte, facilitando a separação em grande escala da água a partir do azeótropo condensado em um sifão decantador, e a reciclagem do solvente aprótico de depleção de água para o meio da coluna de destilação. De preferência são os solventes apróticos imiscíveis em água, tais como o acetato de etila, benzeno, tolueno e éter de metila de terc-butila. A destilação pode ser executada na atmosfera ambiente ou a pressão reduzida, tal como 100 mm de Hg, o que pode ser facilmente alcançado em um processo de fabricação. A destilação à pressão reduzida acelera a velocidade de destilação e reduz a temperatura de ebulição e a temperatura do vaso. A temperatura baixa do vaso é benéfica, uma vez que as reações secundárias de descarboxilação dos compostos de fórmula 2 são menos prováveis.

[0219]Os sais de amônio dos ácidos malônicos podem ser

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41/131 preparados através da mistura do ácido malônico adequado e amônia, à temperatura ambiente (J. Am. Chem. Chem. Soc. 1914, 36, 742-747), conforme mostrado no Esquema 2. De maneira similar, os sais preparados com outros sais de amônio podem ser igualmente preparados utilizando outras aminas orgânicas, tais como a trietiIamina, tributilamina, difenilamina ou diciclohexilamina.

Esquema 2

N(R^aXR^bKR^C)CR^D)⁺ h R¹ NÍR^a)(K^bXR^cXR^e,)⁺ n(r^axr^bxr^c)(r^d)

----►· J Y c o

2a [0220]0s compostos de fórmula 6 podem ser preparados através da arilação dos ésteres de malonato (utilizando os compostos de fórmula R¹X¹, em que X¹ é Cl, Br ou I), catalisados por paládio (J. Org. Chem 2002, 67, 541-555,. vide via (a) no Esquema 3) ou por cobre (Org. Lett. 2,002, 4, 269-272 e Org. Lett 2005., 7, 4.693-4.695). De maneira alternativa, os compostos de fórmula 6 podem ser preparados através do método mostrado no Esquema 3 (vide, por exemplo, J. Med. Chem 1982, 25 (6), 745747; vide via (b) no Esquema 3).

Esquema 3

R.¹ ROCOpR ^base

RO J ₊ (CO₂R)₃ via(b)

O significa em que R é a alquila Ci-Ce.

[0221 ]Os compostos de fórmula 6 (em que R é alquila Ci-Ce) podem também ser preparados a partir dos ácidos correspondentes através

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42/131 dos métodos bem conhecidos no estado da técnica. Muitos dos ácidos estão comercialmente disponíveis ou são facilmente preparados através dos métodos conhecidos no estado da técnica.

[0222]Os compostos de fórmula 6 podem também ser preparados através do método mostrado no Esquema 4. A reação de nitrilos de fórmula 9 com os carbonates de dialquila produz os ésteres de nitrilo de fórmula 10, e a posterior hidrólise ácida na presença de um álcool, fornece os compostos de fórmula 6 (vide, por exemplo, Helvetica Chimica Acta 1991, 74 (2), 309-314). Muitos dos nitrilos de fórmula 9 estão comercialmente disponíveis ou são prontamente preparados através dos métodos conhecidos no estado da técnica.

(ROJjCO, R<TNa⁺

Esquema 4 em que R é a alquila Ci-Ce.

10 [0223]De maneira alternativa, um composto de fórmula 6 podem ser preparados através da hidrólise do sal de éster de imidato correspondente de fórmula 11 ou éster de imidato de fórmula geral 11a conforme mostrado no Esquema 5. Neste método, um composto de fórmula 9 é colocado em contato com um ácido forte, tal como o cloreto de hidrogênio dissolvido em um solvente alcoólico, tal como o metanol ou etanol (também conhecido como a reação de Pinner) para fornecer os sais de éster de imidato de fórmula 11 ou os ésteres de imidato de fórmula 11a. Os compostos de fórmula 11 ou 11a podem ser hidrolisados em condições aquosas, em seguida, reagidos com um carbonato de dialquila, em condições básicas para fornecer um composto de fórmula 6.

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Esquema 5

[0224] Os sais de éster de imidato de fórmula 11 ou os ésteres de imidato de fórmula 11a são particularmente úteis na preparação de um composto de fórmula 6. Por conseguinte, um aspecto da presente invenção é um composto de fórmulas 11 ou 11a, em que R¹ é 3,5-diclorofenila, 3trifluorometilfenila, 3-trifluorometoxifenila ou 3-tnfluorometil-5-clorofenila e R é metila ou etila, que são particularmente úteis na preparação de um composto de fórmula 6, em particular um composto com a fórmula 11, em que R¹ é 3,5diclorofenila e R é metila (11 b) ou etila (11 c) é particularmente útil na preparação de um composto de fórmula 6, que é útil na preparação de um composto de fórmula 2, (um composto da presente invenção) que, por sua vez, é útil no método para a preparação de um composto de fórmula 4 (um método da presente invenção).

[0225] Existem muitos relatos sobre a conversão dos ácidos malônicos para os dialogenetos de malonil correspondentes utilizando diferentes reagentes de halogenação, tais como SOCI2, (COCI)2, POCI3, trifosgênio, PCIse PPh3BR2, na presença ou ausência de um catalisador, tal como a Λ/,Λ/dimetilformamida (vide Tetrahedron, 2011, 2.548-2.554) e convertendo o ácido carboxílico para os halogenetos ácidos correspondentes (Science of Synthesis, 20a-Product Class 1: acid halides, 2006, 15-52), conforme mostrado no Esquema 6. O composto de fórmula 1b também ser formado na reação na reação de halogenação como um subproduto durante a formação de um composto de fórmula 1.

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Esquema 6

[0226] Surpreendentemente, a conversão dos di-sais do ácido malônico de fórmula 2 pode ser diretamente convertida para os dialogenetos de malonil de fórmula 1, de acordo com a presente invenção, conforme mostrado abaixo no Esquema 7. Observe que o composto de fórmula 1b também pode ser formado na reação de halogenação da presente invenção. A reação é realizada da mesma maneira como a conversão dos ácidos malônicos no dialogeneto ácido correspondente, mas não necessita do isolamento do ácido malônico. A conversão pode ser realizada com diversos reagentes de halogenação, tais como o SOCI2, (COCI)2, POCI3, trifosgênio, PCIse PPh3Br2. O cloreto de tionila, (isto é, o SOCI2) pode ser utilizado, no entanto, o cloreto de oxalila (isto é, o (COCI)2 pode ser utilizado com temperaturas de reação inferiores (cerca de 0^o C até cerca de 30° C) para afetar a conversão. Para converter um mol de di-sal do ácido malônico para o dialogeneto correspondente, o valor mínimo necessário do reagente de halogenação é de dois equivalentes, de maneira a converter os grupos di-sal carboxilato em grupos de halogeneto ácido. A reação normalmente é executada com um excesso de reagente de halogenação, de cerca de 2,02 a cerca de 3,0 equivalentes do agente de halogenação em relação ao di-sal do ácido malônico, para assegurar a conversão completa do composto de fórmula 2.

[0227] A reação pode ser realizada na presença de um catalisador, tal como a piridina, A/,A/-dimetilformamida ou 1 -formilpiperidina, com uma proporção molar do catalisador para o composto de fórmula 2 variando a partir de cerca de 0,001 a cerca de 0,4 ou a partir de cerca de 0,005 a cerca de 0,05.

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A reação pode ser realizada nos solventes apróticos tais como o tolueno, diclorometano, ciclohexano, benzeno, 1,2-dicloroetano, acetato de etila ou acetato de butila, ou uma combinação destes solventes. A reação ocorre a temperaturas diferentes, dependendo do agente de cloração. Quando o (COCI)2 é utilizado, a temperatura varia a partir de cerca de 0^o C até à temperatura ambiente ou a partir de cerca de 18° C a cerca de 30° C. Quando o SOCI2 é empregado como agente de halogenação, uma temperatura de cerca de 45° C a cerca de 80° C pode ser utilizada.

[0228] A combinação de um composto de fórmula 2 com o agente de halogenação pode ser realizada de diversas maneiras. Um método consiste em adicionar um composto de fórmula 2, como um sólido (ou como lama em um solvente adequado) para uma solução do reagente de halogenação em um solvente aprótico, tal como o tolueno, diclorometano, ciclohexano, benzeno, 1,2dicloroetano, acetato de etila ou acetato de butila, ou uma combinação destes solventes. Os solventes iguais ou diferentes podem ser utilizados para formar a solução do reagente de halogenação e pasta, com um composto de fórmula 2. Este método mantém o composto de fórmula 2 continuamente exposto ao reagente de halogenação em grande excesso e, por conseguinte, é halogenado, assim que o sólido ou suspensão é adicionado.

Esquema 7

[0229] Apesar da conversão dos di-sais de ácido malônico para os dialogenetos de malonil utilizar condições de reação similares à conversão dos ácidos malônicos para os dialogenetos de malonil, o di-sal do malonato é diretamente convertido para o correspondente dialogeneto de malonil, sem a

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46/131 formação do malônico ácido. Os carboxilatos de metal são conhecidos por diretamente converter para o halogeneto de ácido correspondente (Science of Synthesis, 20a-Product Class 1: acid halides 2006, 15-52, discussão do mecanismo na página 29). A vantagem da utilização dos di-sais do ácido malônico da presente invenção é que apenas os halogenetos de metal ou de amônio correspondentes são gerados como subprodutos de reação. Isto elimina as condições ácidas da reação que podem ser encontradas durante a conversão tradicional do ácido carboxílico para o halogeneto de ácido correspondente, uma vez que os halogenetos de hidrogênio são gerados como subprodutos da reação, conforme mostrado no Esquema 8.

Esquema 8

A s |^+ perda de -MX

[0230] A forte reatividade dos halogenetos de ácidos ou dialogenetos de malonil em relação aos nucleófilos relativamente fracos, tal como a água necessita que a umidade seja rigorosamente excluída ao preparar, manipular, ou armazenar os halogenetos de ácidos ou dialogenetos de malonil. A reação deve ser realizada em atmosfera de nitrogênio secado em solventes secados para se obter bons rendimentos. Pela mesma razão, a solução de halogeneto de malonil bruto de fórmula 1 deve ser imediatamente utilizada sem a purificação para minimizar a possibilidade de introdução de umidade durante a manipulação ou o armazenamento.

[0231] Um composto de fórmula 4 pode ser preparado através da

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47/131 reação de um composto de fórmula 1, com um composto de fórmula 5. Especificamente, um composto de fórmula 4 pode ser preparado através da condensação de um composto de fórmula 1, com um composto de fórmula 5, ou através da condensação de um composto de fórmula 1 (ou uma mistura de um composto de fórmulas 1 e 1b) com um composto de fórmula 5, conforme mostrado no Esquema 9. Um composto de fórmula 1 (ou uma mistura de um composto de fórmula 1 e 1 b) muitas vezes é gerado in situ durante a preparação dos compostos de fórmula 4. O composto de fórmula 1 (ou uma mistura de um composto de fórmula 1 e 1b) pode ser produzido de acordo com o Esquema 6 acima e pode existir in situ em diversas concentrações. Por exemplo, nas recitações acima, em que uma mistura de um composto de fórmula 1 e 1b é mencionada, uma mistura particularmente útil para a preparação de um composto de fórmula 4 é uma composição que compreende um composto de fórmula de 1 a 1b em uma proporção de 0.01:99.09 a 99,09:0,01, 49:1 a 99:1,

80:1 a 99:1 ou 89:1 a 1:99.

[0232] A estequiometria da reação envolve quantidades equimolares dos compostos de fórmula 1 (e/ou uma mistura de um composto de fórmula 1 e 1 b) com um composto de fórmula 5. No entanto, pequenos excessos molares de um dos reagentes não são prejudiciais para a reação, e se um dos reagentes é muito menos dispendioso ou mais preparativamente acessível, utilizar o mesmo em um ligeiro excesso (por exemplo, 1,05 equivalentes molares) pode ser desejável para assegurar a conversão completa do reagente mais

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48/131 dispendioso ou menos preparativamente acessível.

[0233] Um composto de fórmula 1b frequentemente é formado como um subproduto na preparação de um composto de fórmula 1 e, por conseguinte, também é útil na preparação de um composto de fórmula 4. Em um exemplo, um composto de fórmula 1b, em que R¹ é 3-trifluorometilfenila e X é Cl, pode ser utilizado para a preparação do composto correspondente de fórmula 4. Em outro exemplo, um composto de fórmula 1b, em que R¹ é 3,5diclorofenila e X é Cl, pode ser utilizado para a preparação do composto correspondente de fórmula 4. Um composto de fórmula 1b, em que R¹ é 3trifluorometilfenila e X é Cl, pode ser opcionalmente isolado, (NMR 1H (CDCla) δ ppm 7,91 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz, 1H), NMR ¹⁹F (CDCle) δ - 62,81 ppm (s)), mas normalmente é imediatamente reagido com um composto de fórmula 5 (isto é, in situ) conforme mostrado acima no Esquema 9.

[0234] Estas reações são mais normalmente realizadas na presença de um aceptor de ácido (vide, por exemplo, Zeitschrift fur Naturforschung, Teil B: Anorganische Chemie, Organische Chemie 1982, 37B (2), 222-233). Os aceptores de ácido típicos incluem, mas não estão limitados às aminas orgânicas, tais como a trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N,Ndiisopropil-etilamina, piridina e piridinas substituídas, óxidos metálicos, tais como o óxido de cálcio, hidróxidos de metais, tais como o hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, carbonatos de metais, tais como o carbonato de potássio e carbonato de sódio, e os bicarbonatos de metais, tais como o bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio.

[0235] O aceptor de ácido é adicionado à mistura de reação de tal maneira que a proporção molar do aceptor de ácido para o composto de fórmula 1 normalmente está no intervalo de cerca de 1 a cerca de 5. Normalmente uma proporção no intervalo de cerca de 2,0 a cerca de 3,0 fornece uma taxa rápida de reação e produtos de produtividade elevada.

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49/131 [0236] Estas reações normalmente são realizadas em um solvente aprótico, tal como o tolueno, diclorometano, ciclohexano, benzeno, 1,2dicloroetano, acetato de etila ou acetato de butila, ou uma combinação destes solventes. O solvente utilizado para esta etapa de ciclização pode ser o mesmo solvente utilizado para o cloreto de malonil ou um solvente diferente.

[0237] Os compostos de fórmula 1 (ou a sua solução em um solvente aprótico) e fórmula 5, aceptor de ácido, e o solvente aprótico podem ser combinados em qualquer ordem conveniente para formar a mistura de reação. Descobriu-se que os dois modos de mistura são particularmente benéficos; sendo o primeiro, a adição do aceptor de ácido lentamente para a mistura de compostos de fórmulas 1 e 5 para eliminar o produto secundário de halogeneto de hidrogênio. O segundo modo de adição é primeiramente preparar uma mistura de um composto de fórmula 5 e o aceptor de ácido, em seguida, lentamente adicionar uma solução de um composto de fórmula 1 para a mistura resultante. Estes dois modos de adição fornecem um melhor controle da taxa de reação e maior rendimento global para a ciclização. Uma vez que a reação de ciclização e a operação de eliminação do ácido de acompanhamento são exotérmicas, esta etapa é realizada a uma temperatura baixa, variando a partir de cerca de -10 a cerca de 40° C. A refrigeração é necessário para remover o excesso de calor gerado, em especial no início de cada operação de mistura, quando a maior parte do calor é gerada durante um curto período de tempo.

[0238] Sem um aprofundamento, acredita-se que um técnico no assunto, utilizando a descrição anterior, possa utilizar a presente invenção ao máximo. Portanto, os Exemplos a seguir devem ser interpretados como meramente ilustrativos e não limitantes do presente relatório descritivo de maneira alguma. O material de partida para os Exemplos seguintes pode não ter sido necessariamente preparados através de uma execução preparativa especial cujo procedimento está descrito em outros Exemplos. As porcentagens

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50/131 estão em peso, exceto para as misturas de solventes cromatográficas ou onde indicado o contrário. As partes e porcentagens para as misturas de solventes cromatográficas estão em volume, salvo indicação em contrário, os espectros de NMR 1H estão apresentados em ppm a partir de tetrametilsilano a 300 MHz salvo indicação em contrário; “S” significa singleto, “d” significa dubleto, “t” significa tripleto, “m” significa multipleto, “dd” significa dupleto de dupletos, “br s” significa singuleto largo, e “dec.” significa decomposição.

Exemplos Exemplo 1 [0239] Preparação do sal interno de 1-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]-3(3,5-diclorofenil)-2-hidroxi-9-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]piridínio

Etapa A [0240] Preparação de 2-(3,5-diclorofenil)propanodioato de 1,3dimetila [0241] A um reator de 1 L de 3 bocas equipado com a sonda de temperatura, agitador superior, condensador de refluxo e borbulhador de nitrogênio, foram adicionados o iodeto de cobre (I) (4,0 g, 0,021 mol), ácido 2picolínico (5,2 g, 0,042 mol), 3,5-dicloroiodobenzeno (99 g, 0,36 mol), e carbonato de césio (233 g, 0,72 mol) sob nitrogênio. O dioxano (600 mL) e o malonato de dimetila (91 g, 0,69 mol, 1,9 eq.) em seguida, foram adicionados à mistura sólida com a agitação sob nitrogênio. A mistura resultante em seguida, foi aquecida a 90° C durante 7 horas, formando uma lama verde-amarela pálida. A água (300 mL) e os hexanos (200 mL) foram adicionados à mistura de reação resfriada à temperatura ambiente, agitada durante 5 min, e transferida para um funil de separação e extraída duas vezes com 75 ml de dioxano-hexanos (2:1). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com o cloreto de amônio aquoso saturado (200 mL) e concentradas até à secura para remover todo o dioxano. O resíduo foi misturado com o MeOH (100 mL) e água (200 mL). Após ser agitada

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51/131 durante 30 min, a mistura foi resfriada a 0° C com um banho de água gelada externa e lentamente agitada durante 2 h. A filtração forneceu 98,6 g de material bruto, que foi dissolvido em MeOH (160 mL) a 50° C, com a agitação, resfriado a 0° C durante 6 horas e em seguida, mantido a 0° C durante 2 h. A filtração forneceu 85,6 g do composto titular como um sólido cristalino branco fino. O filtrado foi concentrado para remover todo o MeOH e o resíduo foi filtrado para fornecer um adicional de 4,12 g do composto titular para um rendimento combinado de 89%.

[0242] Uma segunda preparação de 2-(3,5diclorofenil)propanodioato de 1,3-dimetila

EtapaA1a [0243] Preparação de cloridrato de 3,5-diclorobenzenoetanimidato (1:1) [0244] O cloreto de hidrogênio foi passado através de uma mistura de tolueno (485 mL), metanol (16,8 g, 0,112 mol) e 3,5-diclorofenilacetonitrila (100 g, 0,107 mol) a 25° C. Quando a absorção do cloreto de hidrogênio cessou, a mistura foi aspergida com o nitrogênio durante 30 min. A mistura foi filtrada e o sólido coletado foi lavado com o tolueno (150 mL) e secado durante a noite em um forno de vácuo (50° C a 25 in. de Hg) para se obter um sólido quase banco (98,4 g, 72%). NMR ¹H (DMSO-ó₆) δ ppm 4,06 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), de 7,44 a 7,53 (m, 2H), 7,61 (t, 1H).

Etapa Alb [0245] Preparação de 3,5-diclorobenzenoacetato de metila [0246] O cloridrato de 3,5-diclorobenzenoetanimidato (1:1) (isto é, o produto da etapa A1a) (50 g, 0,107 mol) foi adicionado a uma mistura de tolueno (167 mL) e água (167 mL). Após 60 min, a fase orgânica foi removida, secada (MgSO4), e evaporada para fornecer o composto titular como um óleo (39 g, 91%).

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52/131 [0247] NMR ¹H (DMSO-ds) δ ppm 3,63 (s, 3H), 3,77 (s, 2 h), 7,38 (d, 2 h), 7,52 (t, 1H).

EtapaA1c [0248] Preparação de 2-(3,5-diclorofenil)propanodioato de 1,3dimetila [0249] Uma mistura de metóxido de sódio em metanol (28,46 g, 25%, 0,132 mol) e tolueno (150 mL) foi fervida com o fornecimento de uma coluna Oldershaw de cinco placas para remover o azeótropo metanol / tolueno. A mistura foi resfriada para 60° C e o tolueno (um volume igual ao volume total do destilado) foi adicionado à mistura. O carbonato de dimetila (35,95 g, 0,399 mol) foi adicionado à mistura de reação. O 3,5-diclorobenzenoacetato de metila (isto é, o produto da etapa A1b) (22,2 g, 0,101 mol) em tolueno (17 mL) foi adicionado à mistura ao longo de 70 min. Quando a adição estava completa, a mistura foi agitada por mais 60 min a 60° C. A mistura foi fervida e o carbonato de dimetila / azeótropo de metanol foi removido utilizando a coluna Oldershaw. A mistura foi resfriada para 25° C e o ácido acético (9,5 g, 0,158 mol) foi adicionado gota a gota. A água (100 mL) foi adicionada à mistura e a fase orgânica foi separada e removida sob pressão reduzida. A cristalização do resíduo resultante a partir do metanol (36 mL) forneceu o produto como um sólido branco (23,9 g, 85%) fundindo a de 72 a 73° C.

[0250] NMR ¹H (CDCle) δ ppm 3,78 (s, 6 H), 4,57 (s, 1H), de 7,30 a

7,37 (m, 3H).

[0251] Uma terceira preparação de 2-(3,5diclorofenil)propanodioato de 1,3-dimetila.

Etapa A2a [0252] Preparação do ácido 3,5-dicloro-a-ciano-benzenoacético de metila [0253] Uma mistura de metóxido de sódio (25% em metanol, 225,9

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53/131 g, 1,045 mol) e tolueno (996 mL) foi fervida para remover o azeótropo de metanol / tolueno. O tolueno foi adicionado em porções, caso necessário, durante o decurso da destilação. Quando a temperatura principal atingiu 110° C, a destilação foi continuada durante 20 min. A mistura pode resfriar até à temperatura ambiente e o tolueno foi adicionado, de maneira que o volume foi o mesmo que era antes da destilação. O metanol (74 mL) e o carbonato de dimetila (118,4 g, 1,31 mol) foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi aquecida a 50° C e a 3,5-diclorofenilacetonitrila (148,2 g, 0,796 mol) em tolueno (140 mL) foi adicionada ao longo de 3,5 h. A mistura resultante pode resfriar até à temperatura ambiente durante a noite, em seguida, aquecida a 50° C durante mais 2 h. A mistura pode resfriar até à temperatura ambiente e o ácido acético (80 g, 1,33 mol) foi adicionado gota a gota. A água (350 mL) foi adicionada à mistura de reação e a fase orgânica foi separada e o solvente removido sob pressão reduzida. A cristalização do resíduo resultante a partir de metanol (171 mL) forneceu o produto como um sólido branco (148 g, 76%) fundindo a de 97 a 99° C.

[0254] NMR ¹H (CDCle) δ ppm 3,85 (s, 3H), 4,69 (s, 1H), de 7,37 a

7,38 (m, 2H), de 7,42 a 7,43 (m, 1H).

Etapa A2b [0255] Preparação de 2-(3,5-diclorofenil)propanodioato de 1,3dimetila [0256] O ácido 3,5-dicloro-a-ciano-benzenoacético de metila (isto é, o produto da etapa A2a) (50 g, 0,205 mol) foi adicionado ao cloreto de hidrogênio (63,5 g, 1,73 mol) em metanol (200 mL).

[0257] A mistura foi aquecida a de 45 a 50° C. Após 210 min, a água (2 g) foi adicionada à mistura de reação. Após mais 110 minutos, a mistura pode resfriar até à temperatura ambiente.

[0258] Após ser agitado durante a noite, o solvente foi removido sob

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54/131 pressão reduzida e a mistura foi repartida entre o acetato de etila (200 mL) e a água (200 mL). A camada orgânica foi separada, secada, e evaporada. A cristalização do resíduo resultante a partir de metanol (60 mL) forneceu o produto como um sólido branco (50,68 g, 79%), suas propriedades físicas eram idênticas ao material preparado nos Etapas A e A1c acima.

Etapa B [0259] Preparação de 2-(3,5-diclorofenil)propanodioato de potássio (2: 1) [0260] O hidróxido de potássio (45% aquoso, 19 g, 152,7 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 2-(3,5-diclorofenil)propanodioato de 1,3-dimetila (isto é, o produto da etapa A, Etapa A1 c ou Etapa A2b) (20,0 g, 72,4 mmol) em água (40 mL) a 30° C por meio de uma bomba de seringa ao longo de 2,5 h. A seringa foi lavada com água (1 mL) e o lavado foi adicionado à mistura de reação de uma só vez. Um aumento moderado de temperatura foi observado (a de 30 a 35° C). A suspensão / suspensão branca resultante, em geral, se tornou uma solução límpida ao longo de 3 h. A mistura, em seguida, foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h.

[0261 ] Um sifão de Dean-Stark com o condensador foi equipado com um balão de fundo redondo de 500 mL, que contém o tolueno (300 mL). O tolueno foi agitado com aquecimento para manter um refluxo vigoroso (temperatura interna de 125° C). A solução aquosa de 2-(3,5-diclorofenil)propanodioato de potássio (2:1) (total de 59 mL, conforme preparada acima) foi adicionada por meio de uma bomba de seringa para o tolueno a refluxo durante 2 h. A temperatura reduziu e permaneceu a 115° C. Após 2,5 horas, 43,9 g de água foram coletados e removidos. Após mais nenhuma água ser visivelmente coletada, a mistura foi mantida à mesma temperatura durante mais 1 h antes do aquecimento ser removido e a agitação continuou à temperatura ambiente durante 16 h. A filtração da mistura resfriada forneceu um bolo úmido que foi secado a 50° C em um forno de vácuo durante 20 h para a produção

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55/131 de um sólido branco fino, um composto da presente invenção (23,55 g, 98,6% após descontar 0,1 equivalentes de hidróxido de potássio) fundiu a de 240 a 260° C (dec).

[0262] NMR ¹H (CD3OD) δ de 7,45 a 7,44 (m, 2H), de 7,23 a 7,22 (m, 1H), 4,41 (s, 1H).

Etapa C [0263] Preparação de N-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]-3-metil-2-piridinamina [0264] A um balão secado de 2 L com três bocas, equipado com um bolso térmico e condensador foram carregadas a N-(3-metil-2piridinil)formamida (100 g), carbonato de potássio (109,6 g), brometo de tetrabutilamônio (4,73 g), álcool de isopropila (7500 mL) e 2-cloro-5(clorometil)tiazol (destilada, 123,9 g) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação, em seguida, foi aquecida a de 73 a 75° C e mantida a essa temperatura durante 5,5 horas. A mistura em seguida, foi resfriada a 50° C, e 10% de NaOH aquoso (880 g) foi adicionado através de um funil de adição durante um período de 20 minutos. A massa de reação turva resultante foi agitada a de 57 a 60° C durante cerca de 3,5 horas. A água (cerca de 800 mL) foi adicionada, ao longo de um período de 5 minutos, à mistura de reação; a mistura de reação, em seguida, foi resfriada para 10° C e agitada a 10° C durante 10 minutos. A suspensão foi filtrada, e os sólidos resultantes foram lavados com água gelada (2 x 200 mL), secados ao ar e, em seguida, secados sob pressão reduzida a 40° C durante 16 h para fornecer um sólido branco (134 g).

[0265] NMR ¹H (DMSO-d6) δ 7,94 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,54 (dd, 1H), 4,61 (d, 2h), 2,04 (s, 3H).

Etapa D [0266] Preparação de dicloreto de 2-(3,5-diclorofenil)propanedioil [0267] A uma mistura resfriada em água gelada de cloreto de oxalila (13,76 g, 108,4 mmol) em tolueno (100 mL) sob nitrogênio foi adicionada a N,Ndimetilformamida (6 gotas). O 2-(3,5-diclorofenil)propanodioato de potássio (2:1)

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56/131 (isto é, o produto da etapa B) (11,60 g, 35,67 mmol) foi adicionado em seis bateladas de 1,9 g cada, em intervalos de 15 minutos (cuidado: a desgaseificação foi observada). Um aumento de temperatura foi observado, mas a temperatura foi mantida à temperatura ambiente (de 23 a 25° C) utilizando um banho de água gelada externo. O banho foi removido 30 minutos após completar a adição do sal de dipotássio e a mistura resultante, em seguida, foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h adicionais. Os voláteis e qualquer excesso de cloreto de oxalila foram removidos sob pressão reduzida (20 mm Hg) durante 15 min. O material resultante foi diretamente utilizado na etapa seguinte.

Etapa E [0268] Preparação do sal interno de 1-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]-3(3,5-diclorofenil)-2-hidroxi-9-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]piridínio [0269] A mistura do dicloreto de 2-(3,5-diclorofenil)propanedioil obtida na etapa D acima foi resfriada a 0° C em um banho de água gelada, em seguida, uma suspensão de M-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]-3-metil-2-piridinamina (isto é, o produto da etapa C) (8,68 g, 36,2 mmol) em tolueno (80 mL) foi lentamente adicionada ao longo de 20 min. A mistura resultante foi agitada a 0° C durante 30 min, o banho de água gelada foi removido e a agitação continuou à temperatura ambiente durante um adicional de 2 h. A mistura de reação, em seguida, foi resfriada com um banho de água gelada durante 15 min, em seguida, uma mistura de trietilamina (7,32 g, 72,3 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionada gota a gota durante 30 min. Um aumento de temperatura foi observado, mas a temperatura foi mantida a de 23 a 30° C. Após a adição, o banho de água gelada foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi diluída com água (80 mL) e agitada durante 30 min, filtrada, e o bolo amarelo resultante foi lavado com água (30 mL) e acetato de etila (30 mL). O bolo úmido foi secado em um forno de vácuo a 50° C durante 6 horas, para produzir o composto titular como um sólido amarelo (14,58

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57/131 g, 91,8%).

[0270] NMR ¹H (CD3COCD3) δ de 9,41 a 9,39 (m, 1H), de 8,40 a

8,38 (m, 1H), de 8,14 a 8,13 (m, 2 h), 7,77 (s, 1H), de 7,67 a 7,41 (m, 1H), de 7,24 a 7,23 (m, 1H), 5,66 (s, 2 h), 2,92 (s, 3H).

Exemplo1A [0271] Uma segunda etapa de preparação do sal interno de 1-[(2cloro-5-tiazolil)metil]-3-(3,5-diclorofenil)-2-hidroxi-9-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2a]piridínio

Etapa A [0272] Preparação de sódio 2-(3,5-diclorofenil)propanodioato (2: 1) [0273] O 1,3-dimetil 2-(3,5-diclorofenil)propanodioato (50 g, 0,18 mol) e a água (75 mL) foram combinados em um reator de 500 mL (revestidos), equipado com um termómetro e um agitador mecânico. À mistura, foi adicionado o NaOH (37% aquoso, 39,4 g, 0,36 mol, 2,02 eq.) ao longo de um período de 2,5 h a de 23 a 25° C por meio de uma bomba de seringa. Após a adição, a água (1 mL) foi utilizada para lavar a seringa e o lavado foi adicionado à mistura de reação. A mistura de reação branco e espessa se tornou uma solução clara após 6 h. Após ser completada, a massa de reação foi tomada como tal para a azeodestilação.

[0274] O tolueno (250 mL) em um reator de 500 mL revestido equipado com um sifão de Dean-Stark foi aquecido a uma temperatura de autoclave de 108° C. Para o tolueno quente, a massa da reação acima foi carregada através de uma bomba de seringa a uma taxa tal que não permite que a temperatura reduza abaixo de 104° C. Após a destilação estar completa, cerca de 99 g de água foram coletados através de um sifão de Dean-Stark. Após cessar a coleta da água, a massa de reação ainda foi mantida em refluxo (108° C) durante cerca de 1 h, em seguida, foi resfriada até à temperatura ambiente (de 23 a 25° C) e agitada durante 1 h. O produto foi filtrado e secado ao ar com

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58/131 sucção durante cerca de 15 min sob atmosfera de N2. O produto ainda foi secado em um forno a vácuo sob corrente de nitrogênio a 50° C durante 25 h. O produto secado produziu 51 g (96,5%, com base na análise de entrada correta e de saída real) do produto titular como um sólido branco; pureza por HPLC: 94,60% de área (4,32% de área da descarboxilação do subproduto); teor de umidade (1,03%, por KF); PF = de 240 a 260° C (dec).

[0275] NMR ¹H (CD3OD) δ de 7,45 a 7,44 (m, 2H), de 7,23 a 7,22 (m, 1H), 4,41 (s, 1H).

Etapa B [0276] Preparação do dicloreto de 2-(3,5-diclorofenil)propanedioil [0277] O tolueno (200 mL) foi adicionado a um balão de fundo redondo de 1 L de 4 bocas sob atmosfera de nitrogênio. O cloreto de oxalila (25,81 g, 0,203 mol, 3 eq. foi adicionado ao longo de 5 min. A mistura foi resfriada de 2 a 5° C e a 1-formilpiperidina (0,12 g, 1,02 mmol, 0,02 eq.) foi adicionada. O sal dissódico obtido acima no Exemplo 1A, Etapa A (isto é, o 2-(3,5diclorofenil)propanodioato de sódio (2:1)) (20 g, 68 mmol) foi adicionado em quatro bateladas (5 g de cada) no intervalo de tempo de 15 minutos (observouse ligeira desgaseificação com exotermicidade moderada de 2 a 3° C). A mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente (de 23 a 25° C) e foi mantida durante 3 horas. A massa foi posteriormente aquecida a 40° C durante. 1 h Após a conclusão da reação, a massa de reação foi destilada a 40° C sob vácuo (cerca de 90 a 120 mm de Hg) durante cerca de 30 minutos para remover os compostos voláteis e o excesso de cloreto de oxalila (durante a destilação, a temperatura da massa de reação foi reduzida de 40° C para 32° C, cerca de 53 mL do destilado foram coletados). Após a destilação, o material resultante foi diretamente utilizado na etapa seguinte.

[0278] NMR 1H (tolueno-d8, mistura de reação a 4 h) δ de 7,10 a 6,70 (m, 3H), de 4,49 a 4,45 (m, 1H).

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Etapa C [0279] Preparação do sal interno de 1-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]-3(3,5-diclorofenil)-2-hidroxi-9-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]piridínio [0280] A mistura de reação acima foi resfriada a 0° C com um banho de gelo, em seguida, uma suspensão de N-[(2-cloro-5-tiazolil)metil]-3metil-2-piridinamina (16,36 g, 68,24 mmol, 1 eq.) em tolueno (100 mL) foi adicionada a esta mistura em porções de 10 mL como 10 bateladas com um intervalo de 3 minutos cada, sob atmosfera de nitrogênio. O frasco cônico foi enxaguado com o tolueno (10 mL) e adicionado à massa de reação de dicloreto de 2-(3,5-diclorofenil)propanedioil com a agitação vigorosa. A mistura resultante, em seguida, foi aquecida e agitada de 20 a 25° C durante 2 h. Em seguida, a mistura de reação foi novamente resfriada a 0° C, e a trietilamina (13,81 g, 136,7 mmol, 2 eq.) em tolueno (20 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de 1 h de 0 a 5° C por meio de uma bomba de seringa. Após a adição, o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente (de 23 a 25° C) durante 6 h. A água (110 mL) foi adicionada à massa de reação durante 10 min; agitada durante 30 min e filtrada. O sólido filtrado foi lavado três vezes com água (3 x 50 mL), seguido por uma lavagem de acetato de etila pré-resfriado (5° C) (2 x 55 mL). O bolo molhado foi secado por sucção durante cerca de 30 min e ainda foi secado em um forno de vácuo a 50° C durante 22 h para se obter um sólido amarelo (22,9 g, 74,13%).

[0281]NMR ¹H (CD3COCD3) δ de 9,41 a 9,39 (m, 1H), de 8,40 a

Exemplo 2 [0282] Preparação de 2-[3(trifluorometil)fenil]propanodioato de sódio (2:1)

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Etapa A [0283]Preparação de 2-[3-(trifluorometil)fenil]propanodioato de sódio (2:1) [0284]Um balão de fundo redondo de 100 mL foi carregado com 2-[3-(trifluoro-metil)fenil]propanodioato de 1,3-dimetila (5 g, 90,6% p/p, 16,4 mmol), e H2O (10 mL). A mistura agitada foi resfriada a 2° C utilizando um banho de água gelada externo. A solução de hidróxido de sódio (50% aquoso, 3,0 g, 37,5 mmol) foi adicionada à mistura através de um funil adicional durante 10 minutos a de 2 a 6° C. Após a adição completa da solução de hidróxido de sódio, o banho de água gelada externo foi removido e a mistura de reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O carvão ativado (0,5 g) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 min, em seguida, filtrada.

[0285]O filtrado aquoso foi carregado para um balão de fundo redondo de100 mL equipado com um sifão de Dean-Stark com um condensador e uma sonda de temperatura. O tolueno (20 mL) foi adicionado à mistura que em seguida, foi aquecida (temperatura do banho fixada em 115° C) e o excesso de água foi removido azeotropicamente. Após mais nenhuma água ser visivelmente coletada, a mistura de reação foi mantida a 110° C durante 1 h, em seguida, o sifão de Dean-Stark foi removido e a mistura foi resfriada até à temperatura ambiente. O tolueno (20 mL) foi adicionado à mistura de reação e agitado à temperatura ambiente durante 30 min, em seguida, filtrado. O sólido úmido foi lavado com a acetonitrila (20 mL) e secado em um forno de vácuo a 50° C durante 16 h para a produção de um sólido branco, um composto da presente invenção (4 g, 79%) derretido a 300° C.

NMR ¹H (D2O) δ de 7,51 a 7,68 (m, 4H), 4,54 (s, 1H).

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Exemplo 3 [0286] Preparação do sal interno de 2-hidroxi-4-oxo-1-(5pirimidinilmetil)-3-[3-(trifluorometil)fenil-4H-pirido[1,2-a]pirimidínio

Etapa A [0287] Preparação de N-(5-pirimidinilmetileno)-2-piridinamina [0288] Uma solução de 2-aminopiridina (11,314 g, 120,3 mmol) e pirimidina-5-carboxaldeído (14,0 g, 129,6 mmol) em clorofórmio (300 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Os voláteis, em seguida, foram removidos sob pressão reduzida (1 h a 75° C) para a produção de um sólido amarelo. O sólido bruto foi dissolvido em clorofórmio (300 mL) e a solução foi agitada durante 15 min. Os voláteis, em seguida, foram removidos sob pressão reduzida (1 h a 75° C) para a produção de um sólido amarelo. O sólido bruto foi novamente dissolvido em clorofórmio (300 mL), a solução foi agitada durante 15 min, e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida (1 h a 85° C) para a produção de um sólido amarelo. Este sólido foi secado em um forno de vácuo durante a noite a 80° C para se obter 22,090 g (99,8%) do composto titular.

[0289] NMR ¹H (CDCle) δ de 9,26 a 9,32 (m, 4H), 8,52 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,26 (t, 1H).

Etapa B [0290] Preparação de M-[(5-pirimidinil)metil]-2-piridinamina [0291]O boroidreto de sódio em pó (98%, 2,868 g, 75,5 mmol) foi adicionado a uma solução de metanol (80 mL) e tetraidrofurano (400 mL), e a mistura foi vigorosamente agitada durante 5 min. O produto do Exemplo 3, Etapa A (13,9 g, 75,5 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (400 mL) e a solução resultante foi adicionada gota a gota à suspensão de boroidreto de sódio, a uma taxa constante de cerca de 33 mL / min. A aparência da mistura de reação alterou de uma suspensão amarela ligeiramente turva luz, para uma solução vermelha clara. O progresso da reação foi monitorado por

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62/131 cromatografia em camada fina, eluindo com uma mistura de solvente de 10% de metanol:40% de diclorometano:50% de tolueno. Após a conclusão da reação, o ácido acético (3 mL) foi adicionado, gota a gota, e a mistura de reação foi agitada durante 5 min. O ácido acético (2 mL) e a água (30 mL) foram adicionados, a mistura de reação foi brevemente agitada, em seguida, o acetato de etila foi adicionado (500 mL). A mistura de reação foi lavada com a solução aquosa a 1 N de hidróxido de sódio (300 mL), secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida a 50° C. O óleo bruto resultante foi dissolvido em diclorometano (50 mL) e a solução foi eluida através de um tampão de gel de sílica (100 g) com o acetato de etila (3 L). O eluente foi concentrado para um óleo amarelo-laranja que lentamente cristalizou para fornecer 8,909 g (63,4%) do produto titular como um sólido amarelo claro.

NMR ¹H (CDCl3) δ 9,12 (s, 1H), 8,76 (s, 2 h), 8,10 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 6,64 (t, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,99 (s largo, NH), 4,61 (d, 2 h).

Etapa C [0292] Preparação de 2-[3-(trifluorometil)fenil]propanodioato de1,3dimetila.

[0293]O dioxano (100 mL) foi purgado com o nitrogênio gasoso durante 10 min. O fenantroleno (1,0 g) e o iodeto de cobre (I) (1,0 g) foram adicionados ao dioxano, a suspensão foi deixada agitar sob uma atmosfera de nitrogênio durante 5 min e, em seguida, o carbonato de césio (18,72 g, 57,45 mmol), malonato de dimetila (5,46 g, 50,6 mmol), e 1-iodo-3(trifluorometil)benzeno (12,5 g, 46,0 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 18 h e, em seguida, resfriada até à temperatura ambiente. O HCl aquoso a 1 N foi adicionado à mistura de reação, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com o acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram

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63/131 secadas sobre sulfato de magnésio e filtradas. O auxiliar de filtração de diatomáceas Celite® (5 g) foi adicionado ao filtrado, e a suspensão resultante foi concentrada sob pressão reduzida a 50° C para a produção de um sólido que consiste no produto bruto adsorvido em Celite®. Este sólido foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 100% de hexanos para 25% de acetato de etila em hexanos para produzir 7,36 g (58,0%) do produto titular.

[0294]NMR ¹H (CDCle) δ de 7,59 a 7,65 (m, 3H), 7,49 (t, 1H), 4,70 (s, 1H), 3,76 (s, 6 H).

Etapa D [0295] Preparação de 2-[3(trifluorometil)fenil]propanodioato de potássio (2:1) [0296] Uma mistura de 2-[3-(trifluorometil)fenil]propanodioato de 1,3-dimetila (isto é, o produto do Exemplo 3, Etapa C) (50,0 g, 181 mmol) e a água (100 mL) em um balão de fundo redondo de 500 mL foi agitado a 0° C. O hidróxido de potássio (45% aquoso, 50 g, 401 mmol) foi adicionado por meio de uma bomba de seringa ao longo de 20 min, mantendo a temperatura da reação entre 0 a 5° C. Após a adição completa da solução de hidróxido de potássio, a mistura de reação foi aquecida a 23° C e agitada à temperatura ambiente durante a noite.

[0297] Um sifão de Dean-Stark com o condensador foi montado no balão de fundo redondo de 500 mL que contém uma solução aquosa do 2-[3fenil(trifluorometil)]propanodioato de potássio (2:1). O tolueno (200 mL) foi adicionado, em seguida, a solução foi aquecida a refluxo (cerca de 86° C) e a água foi removida azeotropicamente. À medida que mais água foi removida, a temperatura de refluxo aumentou e a temperatura do recipiente atingiu 110° C no término da destilação. Após mais nenhuma água ser visivelmente coletada, a mistura resultante foi mantida à temperatura de refluxo (110° C) por um adicional

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64/131 de 1 h antes do aquecimento ser removido e a mistura resultante ser agitada, enquanto resfriava até a temperatura ambiente. A acetonitrila (250 mL) foi adicionada, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi filtrada e o bolo molhado foi carregado de volta para um balão de fundo redondo de 500 mL separado, seguido por acetonitrila (250 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e filtrada. O bolo molhado foi lavado com a acetonitrila (30 mL). O produto sólido foi secado em um forno de vácuo (50° C a 20 in. de Hg) durante 20 h para a produção de um sólido bege, um composto da presente invenção (62 g, 97% com base em 95% da área de HPLC e após descontar o excesso de KOH). PF = 95,8° C.

NMR ¹H (D2O) δ de 7,53 a 7,68 (m, 4H), 4,54 (s, 1H).

Etapa E [0298] Síntese do sal interno de 2-hidroxi-4-oxo-1-(5pirimidinilmetil)-3-[3-(trifluorometil)fenil-4H-pirido[1,2-a]pirimidínio [0299] A uma mistura agitada de 2-[3(trifluorometil)fenil]propanodioato de potássio (2:1) (isto é, o produto do Exemplo 3, Etapa D) (6,0 g, 18,5 mmol) e o tolueno (60 mL) em um balão de fundo redondo de 100 mL, a 3° C, foi adicionado o cloreto de oxalila (5,4 g, 42,6 mmol) em porções, por meio de uma pipeta enquanto mantinha a temperatura interna entre de 3 a 5° C. Após a adição completa do cloreto de oxaila, a NN-dimetilformamida (4 gotas) foi adicionada à mistura de reação a 5° C. A mistura de reação resultante foi agitada a 5° C com resfriamento externo fornecida por um banho de água gelada durante 30 min. O banho foi removido, deixando a temperatura interna aquecer até 22° C. A mistura de reação foi agitada a 22° C durante cerca de 5h. Após a conversão completa para o dicloreto de 2-[3(trifluorometil)fenil]propanedioil, a mistura de reação foi resfriada para 3° C. A N[(5-pirimidinil)metil]-2-piridinamina (isto é, o produto do Exemplo 3, Etapa B) (3,4 g, 18,3 mmol) foi adicionada à mistura de reação, a 3° C. A trietilamina (3,75 g,

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36,7 mmol) foi adicionada, em porções, para a mistura de reação através de um funil adicional durante 15 minutos, mantendo a temperatura da mistura de reação entre de 3 a 6° C utilizando um banho de água gelada externo. Após a adição completa de trietilamina, o banho de água gelada foi removido e a mistura de reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. O heptano (50 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, em seguida, filtrado. O sólido molhado foi carregado de volta para um frasco limpo de fundo redondo, seguido por água (40 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, filtrada e o sólido úmido foi lavado com o heptano (15 mL). O produto sólido foi secado em um forno de vácuo (50° C a 20 mm de Hg) durante 20 h para se obter 7,75 g de um produto sólido amarelo. O produto sólido ainda foi purificado por agitação em 77 ml de uma mistura 7:1 de acetato de éter de etila / metila de terc-butila, em seguida, filtrado para fornecer o composto titular (6,2 g, 50%; 94,6% puro com base na área de HPLC) [0300] NMR ¹H (CDCl3) δ 5,64 (br s, 2 h), de 7,43 a 7,48 (m, 2H), de 7,50 a 7,52 (m, 2H), de 8,03 a 8,11 (m, 1H), de 8,13 a 8,16 (m, 2H) 8,83 (s, 2H), 9,19 (s, 1H), de 9,55 a 9,58 (dd, 1H).

Exemplo 3A [0301] Segunda preparação do sal interno de 2-hidroxi-4-oxo-1-(5pirimidinilmetil)-3-[3-(trifluorometil)fenil-4H-pirido[1,2-a]pirimidínio

Etapa A [0302] Preparação de 2-[3-(trifluorometil)fenil]propanodioato de sódio (2:1) [0303] Uma mistura de 2-[3-(trifluorometil)fenil]propanodioato de 1,3-dimetila (isto é, o produto do Exemplo 3, Etapa C) (5,0 g, 90,6% em peso, 16 mmol) e água (10 mL) em um balão de fundo redondo de 100 mL foi agitada a 2° C. O hidróxido de sódio (50% aquoso, 3,0 g, 38 mmol) foi adicionado por meio

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66/131 de funil de adição ao longo de 10 min, mantendo a temperatura da reação entre de 2 a 6° C. Após a adição completa da solução de hidróxido de sódio, a mistura de reação foi aquecida a 23° C e agitada à temperatura ambiente durante a noite.

[0304] O carvão ativado (0,5 g) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min e, em seguida, filtrada. O filtrado aquoso foi carregado para um balão de fundo redondo de 100 mL equipado com um sifão de Dean-Stark, um condensador e uma sonda de temperatura. O tolueno (20 mL) foi adicionado, em seguida, a solução foi aquecida em refluxo e a água foi removida azeotropicamente. Após mais nenhuma água ser visivelmente coletada, a mistura resultante foi mantida à temperatura de refluxo (110° C) por um adicional de 1 h antes do aquecimento ser removido e a mistura resultante ser agitada, enquanto resfriava até à temperatura ambiente. O tolueno (20 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A pasta, em seguida, foi filtrada e os sólidos foram lavados com a acetonitrila (20 mL). Os sólidos, em seguida, foram secados em um forno de vácuo a 50° C durante 16 h para fornecer o composto titular como um sólido branco (4,0 g, 94,9% de área em HPLC, rendimento de 79%, com base na porcentagem (%) da área).

[0305] NMR ¹H (D2O) δ de 7,51 a 7,68 (m, 4H), 4,54 (s, 1H).

Etapa B [0306] Síntese do sal interno de 2-hidroxi-4-oxo-1-(5pirimidinilmetil)-3-[3-(trifluorometil)fenil-4H-pirido[1,2-a]pirimidínio [0307] A uma mistura agitada de hidróxido de 2-[3(trifluorometil)fenil]propanodioato de sódio (2:1) (isto é, o produto do Exemplo 3A, Etapa A) (5,0 g, 95,0% de área, 16 mmol) e diclorometano (50 mL) em um frasco de fundo redondo de 250 mL a -1° C, foi adicionada a 1-formilpiperidina (0,09 g, 0,8 mmol). O cloreto de oxalila (5,6 g, 98%, 43 mmol) em seguida, foi adicionado através do funil de adição ao longo de 5 min, mantendo a temperatura

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67/131 interna a entre -3 e +1° C. A mistura de reação resultante foi agitada a de -3 a +2° C durante 10 min, em seguida, a de 20 a 22° C durante 2-3 h. Após a conversão completa para o dicloreto de 2-[3-(trifluorometil)fenil]propanedioil, a mistura de reação foi resfriada a 0° C, em seguida, uma mistura de M-[(5pirimidinil)metil]-2-piridinamina (isto é, o produto de Exemplo 3, Etapa B) (3,2 g, 95,3%, 16,4 mmol) e a 4-picolina (3,1 g, 98%, 32,6 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionada à mistura de cloreto de ácido por meio de uma bomba de seringa ao longo de 10 min a de 0 a 3° C. Após a adição completa, a mistura de reação foi aquecida até 10° C ao longo de 10 min e agitada a de 9 a 12° C durante 30 min, até a conversão completa do cloreto de ácido intermediário ser observada (através do resfriamento brusco com a metanol e a determinação por HPLC da ausência de 2-[3-(trifluorometil)fenil]propanodioato de 1,3-dimetila). A mistura de reação foi aquecida a 18° C, em seguida, a água (15 mL) foi adicionada à mistura de reação a de 18 a 20° C, e a mistura de duas fases foi agitada de 18 a 20° C durante 15 min. A mistura resolvida e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com o diclorometano (2 x 25 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e, em seguida, o /-propanol (30 mL) foi adicionado à solução orgânica combinada, seguido de água (1,25 mL). A mistura resultante foi destilada a uma temperatura do recipiente de 82° C e com a temperatura principal de 42 a 82° C, sob pressão atmosférica, para remover o diclorometano e a água. Quando a temperatura principal atingiu o ponto de ebulição do /-propanol puro, a destilação foi interrompida, e o /-propanol adicional (30 mL) foi adicionado ao concentrado quente e a mistura foi deixada resfriar até à temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante a noite, durante o que um sólido cristalizou. A mistura, em seguida, foi filtrada e os sólidos úmidos lavados com o /-propanol (3 x 5 mL). O produto sólido foi secado em um forno de vácuo de 50 a 55° C e cerca de 250 mm de Hg para se obter o composto titular como um sólido amarelo (5,0 g, 99,0% de área de HPLC, 98,3% em peso,

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75,9% de rendimento a partir do sal dissódico (isto é, de 2-[3(trifluorometil)fenil]propanodioato de sódio (2:1)).

[0308] Através dos procedimentos descritos no presente, em conjunto com os métodos conhecidos no estado da técnica, os seguintes compostos das Tabelas de l-1 a l-35 podem ser preparados. Através dos procedimentos descritos no presente, em conjunto com os métodos conhecidos no estado da técnica, os métodos para a preparação de um composto de fórmula 1 podem ser preparados a partir de um composto de fórmula 2, conforme ilustrado nas Tabelas de M-1 a M-155. Através dos procedimentos descritos no presente, em conjunto com os métodos conhecidos no estado da técnica, um composto de fórmula 4 pode ser preparado a partir dos compostos de fórmulas 1 e 5, utilizando o método para a preparação de um composto de fórmula 1 a partir de um composto de fórmula 2. As seguintes abreviações são utilizadas nas Tabelas: t é terciário, s é secundário, n é normal, / é iso, c é ciclo, Me é Metila, Et é etila, Pr é propila; /-Pr é isopropila, t-Bu é butila terciária, Hex é Hexila, Ph é fenila, CN é ciano, e Bn é (-CH2Ph)benzila. Nas Tabelas de l-1 a l-35, de M-1 a M-174 e de C-1 a C-42, os valores para de Y1 a Y41 são atribuídos a cada um dos substituintes, de acordo com o seguinte gráfico:

Y1	2-fluorofenila	Y22	2,4-diclorofenila
Y2	3-clorofenila	Y23	2,4-difluorofenila
Y3	3-(CF3)fenila	Y24	2-fluoro-4-cianofenila
Y4	3-fluorofenila	Y25	2-fluoro-4-clorofenila
Y5	3-cianofenila	Y26	2-metil-4-clorofenila
Y6	4-fluorofenila	Y27	2-fluoro-4-(CFa)fenila
Y7	4-clorofenila	Y28	2,4-bis(CF3)fenila
Y8	4-(CF3)fenila	Y29	2-fluoro-4-bromofenila
Y9	4-cianofenila	Y30	2-cloro-4-fluorofenila

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Y10	3-(OCF₃)fenila	Y31	2-(CF3)-4-fluorofenila
Y11	4-bromofenila	Y32	2-metil-4-(CF3)fenila
Y12	6-cloro-3-piridinila	Y33	2-cloro-4-(CF3)fenila
Y13	6-fluoro-3-piridinila	Y34	2-(CF3)-4-clorofenila
Y14	6-(CF3)-3-piridinila	Y35	2,5-difluorofenila
Y15	4,6-dicloro-3- piridinila	Y36	2-fluoro-5-(CF3)fenila
Y16	2-fluoro-6-cloro-3- piridinila	Y37	2-fluoro-5-clorofenila
Y17	2,6-dicloro-3- piridinila	Y38	2,5-diclorofenila
Y18	2-bromo-5-cloro-4- piridinila	Y39	2-fluoro-5-(OCF3)fenila
Y19	3-bromo-5- fluorofenila	Y40	2-cloro-5-(CF3)fenila
Y20	3-cloro-5fluorofenila	Y41	3-cloro-5-(CF3)-2-piridinila
Y21	3-fluoro-4clorofenila

cada R^s é C02’Li⁺; R^b, R^c, R^d e R^e são o H

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 78/286

70/131

R^a	R^a	R^a	R^a	R^a	R^a	R^a
F	CH2F	OCH2CF3	Y4	Y14	Y24	Y34
Cl	CHF2	SCF3	Y5	Y15	Y25	Y35
Br	OMe	SCF3	Y6	Y16	Y26	Y36
I	OEt	SCHF2	Y7	Y17	Y27	Y37
Me	O-n-Pr	CO2Me	Y8	Y18	Y28	Y38
Et	Ph	CO2Et	Y9	Y19	Y29	Y39
Pr	O-/-Pr	CN	Y10	Y20	Y30	Y40
/-Pr	SF5	Y1	Y11	Y21	Y31	Y41
t-Bu	OCF3	Y2	Y12	Y22	Y32
CF3	OCHF2	Y3	Y13	Y23	Y33

cada R^s é CO2-LÍ+; R^a, R^c, R^d e R^e são o H

R^b	R^b	R^b	R^b	R^b	R^b	R^b
F	CH2F	OCH2CF3	Y4	Y14	Y24	Y34
Cl	CHF2	SCF3	Y5	Y15	Y25	Y35
Br	OMe	SCF3	Y6	Y16	Y26	Y36
I	OEt	SCHF2	Y7	Y17	Y27	Y37
Me	O-n-Pr	CO2Me	Y8	Y18	Y28	Y38
Et	Ph	CO2Et	Y9	Y19	Y29	Y39
Pr	O-/-Pr	CN	Y10	Y20	Y30	Y40
/-Pr	SF5	Y1	Y11	Y21	Y31	Y41
t-Bu	OCF3	Y2	Y12	Y22	Y32
CF3	OCHF2	Y3	Y13	Y23	Y33

cada R^s é CO2-Li⁺; R^a, R^b, R^d e R^e são o H

R^c	R^c	R^c	R^c	R^c	R^c	R^c
F	CH2F	OCH2CF3	Y4	Y14	Y24	Y34
Cl	CHF2	SCF3	Y5	Y15	Y25	Y35

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 79/286

71/131

R^c	R^c	R^c	R^c	R^c	R^c	R^c
Br	OMe	SCF3	Y6	Y16	Y26	Y36
I	OEt	SCHF2	Y7	Y17	Y27	Y37
Me	O-n-Pr	CO2Me	Y8	Y18	Y28	Y38
Et	Ph	CO2Et	Y9	Y19	Y29	Y39
Pr	O-/-Pr	CN	Y10	Y20	Y30	Y40
/-Pr	SF5	Y1	Y11	Y21	Y31	Y41
f-Bu	OCF3	Y2	Y12	Y22	Y32
CF3	OCHF2	Y3	Y13	Y23	Y33

cada R^s é CO2-LÍ+; R^a é F, R^c, R^d e R^e são H

R^b	R^b	R^b	R^b	R^b	R^b	R^b
F	CH2F	OCH2CF3	Y4	Y14	Y24	Y34
Cl	CHF2	SCF3	Y5	Y15	Y25	Y35
Br	OMe	SCF3	Y6	Y16	Y26	Y36
I	OEt	SCHF2	Y7	Y17	Y27	Y37
Me	O-n-Pr	CO2Me	Y8	Y18	Y28	Y38
Et	Ph	CO2Et	Y9	Y19	Y29	Y39
Pr	O-/-Pr	CN	Y10	Y20	Y30	Y40
/-Pr	SF5	Y1	Y11	Y21	Y31	Y41
f-Bu	OCF3	Y2	Y12	Y22	Y32
CF3	OCHF2	Y3	Y13	Y23	Y33

cada R^s é CO₂ ^-Li⁺; R^a é F, R^b, R^d e R^e são H

R^c	R^c	R^c	R^c	R^c	R^c	R^c
F	CH2F	OCH2CF3	Y4	Y14	Y24	Y34
Cl	CHF2	SCF3	Y5	Y15	Y25	Y35
Br	OMe	SCF3	Y6	Y16	Y26	Y36
I	OEt	SCHF2	Y7	Y17	Y27	Y37

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 80/286

72/131

R^c	R^c	R^c	R^c	R^c	R^c	R^c
Me	O-n-Pr	CO2Me	Y8	Y18	Y28	Y38
Et	Ph	CO2Et	Y9	Y19	Y29	Y39
Pr	O-/-Pr	CN	Y10	Y20	Y30	Y40
/-Pr	SF5	Y1	Y11	Y21	Y31	Y41
t-Bu	OCF3	Y2	Y12	Y22	Y32
CF3	OCHF2	Y3	Y13	Y23	Y33

cada R^s é CO2-LÍ+; R^a é F, R^b, R^c e R^e são H

R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d
F	CH2F	OCH2CF3	Y4	Y14	Y24	Y34
Cl	CHF2	SCF3	Y5	Y15	Y25	Y35
Br	OMe	SCF3	Y6	Y16	Y26	Y36
I	OEt	SCHF2	Y7	Y17	Y27	Y37
Me	O-n-Pr	CO2Me	Y8	Y18	Y28	Y38
Et	Ph	CO2Et	Y9	Y19	Y29	Y39
Pr	O-/-Pr	CN	Y10	Y20	Y30	Y40
/-Pr	SF5	Y1	Y11	Y21	Y31	Y41
t-Bu	OCF3	Y2	Y12	Y22	Y32
CF3	OCHF2	Y3	Y13	Y23	Y33

cada R^s é CO2-Li⁺; R^a é F, R^b, R^c e R^d são H

R^e	R^e	R^e	R^e	R^e	R^e	R^e
F	CH2F	OCH2CF3	Y4	Y14	Y24	Y34
Cl	CHF2	SCF3	Y5	Y15	Y25	Y35
Br	OMe	SCF3	Y6	Y16	Y26	Y36
I	OEt	SCHF2	Y7	Y17	Y27	Y37
Me	O-n-Pr	CO2Me	Y8	Y18	Y28	Y38
Et	Ph	CO2Et	Y9	Y19	Y29	Y39

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 81/286

73/131

R^e	R^e	R^e	R^e	R^e	R^e	R^e
Pr	O-/-Pr	CN	Y10	Y20	Y30	Y40
/-Pr	SF5	Y1	Y11	Y21	Y31	Y41
f-Bu	OCF3	Y2	Y12	Y22	Y32
CF3	OCHF2	Y3	Y13	Y23	Y33

cada R^s é CO2-LÍ+; R^a é Cl, R^c, R^d e R^e são H

cada R^s é CO₂ ^-Li⁺; R^a é Cl, R^b, R^d e R^e são H

R^c	R^c	R^c	R^c	R^c	R^c	R^c
F	CH2F	OCH2CF3	Y4	Y14	Y24	Y34
Cl	CHF2	SCF3	Y5	Y15	Y25	Y35
Br	OMe	SCF3	Y6	Y16	Y26	Y36
I	OEt	SCHF2	Y7	Y17	Y27	Y37
Me	O-n-Pr	CO2Me	Y8	Y18	Y28	Y38
Et	Ph	CO2Et	Y9	Y19	Y29	Y39
Pr	O-/-Pr	CN	Y10	Y20	Y30	Y40
/-Pr	SF5	Y1	Y11	Y21	Y31	Y41

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 82/286

74/131

R^c	R^c	R^c	R^c	R^c	R^c	R^c
f-Bu	OCF3	Y2	Y12	Y22	Y32
CF3	OCHF2	Y3	Y13	Y23	Y33

cada R^s é CO2-LÍ+; R^a é Cl, R^b, R^c e R^e são H

R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d
F	CH2F	OCH2CF3	Y4	Y14	Y24	Y34
Cl	CHF2	SCF3	Y5	Y15	Y25	Y35
Br	OMe	SCF3	Y6	Y16	Y26	Y36
I	OEt	SCHF2	Y7	Y17	Y27	Y37
Me	O-n-Pr	CO2Me	Y8	Y18	Y28	Y38
Et	Ph	CO2Et	Y9	Y19	Y29	Y39
Pr	O-/-Pr	CN	Y10	Y20	Y30	Y40
/-Pr	SF5	Y1	Y11	Y21	Y31	Y41
f-Bu	OCF3	Y2	Y12	Y22	Y32
CF3	OCHF2	Y3	Y13	Y23	Y33

cada R^s é CO2^-Li⁺; R^a é Cl, R^b, R^c e R^d são H

R^e	R^e	R^e	R^e	R^e	R^e	R^e
F	CH2F	OCH2CF3	Y4	Y14	Y24	Y34
Cl	CHF2	SCF3	Y5	Y15	Y25	Y35
Br	OMe	SCF3	Y6	Y16	Y26	Y36
I	OEt	SCHF2	Y7	Y17	Y27	Y37
Me	O-n-Pr	CO2Me	Y8	Y18	Y28	Y38
Et	Ph	CO2Et	Y9	Y19	Y29	Y39
Pr	O-/-Pr	CN	Y10	Y20	Y30	Y40
/-Pr	SF5	Y1	Y11	Y21	Y31	Y41
f-Bu	OCF3	Y2	Y12	Y22	Y32
CF3	OCHF2	Y3	Y13	Y23	Y33

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 83/286

75/131 cada R^s é CO2-LÍ+; R^a é OMe, R^c, R^d e R^e são H

R^b	R^b	R^b	R^b	R^b	R^b	R^b
F	CH2F	OCH2CF3	Y4	Y14	Y24	Y34
Cl	CHF2	SCF3	Y5	Y15	Y25	Y35
Br	OMe	SCF3	Y6	Y16	Y26	Y36
I	OEt	SCHF2	Y7	Y17	Y27	Y37
Me	O-n-Pr	CO2Me	Y8	Y18	Y28	Y38
Et	Ph	CO2Et	Y9	Y19	Y29	Y39
Pr	O-/-Pr	CN	Y10	Y20	Y30	Y40
/-Pr	SF5	Y1	Y11	Y21	Y31	Y41
FBu	OCF3	Y2	Y12	Y22	Y32
CF3	OCHF2	Y3	Y13	Y23	Y33

cada R^s é CO2-Li⁺; R^a é OMe, R^b, R^d e R^e são H

R^c	R^c	R^c	R^c	R^c	R^c	R^c
F	CH2F	OCH2CF3	Y4	Y14	Y24	Y34
Cl	CHF2	SCF3	Y5	Y15	Y25	Y35
Br	OMe	SCF3	Y6	Y16	Y26	Y36
I	OEt	SCHF2	Y7	Y17	Y27	Y37
Me	O-n-Pr	CO2Me	Y8	Y18	Y28	Y38
Et	Ph	CO2Et	Y9	Y19	Y29	Y39
Pr	O-/-Pr	CN	Y10	Y20	Y30	Y40
/-Pr	SF5	Y1	Y11	Y21	Y31	Y41
FBu	OCF3	Y2	Y12	Y22	Y32
CF3	OCHF2	Y3	Y13	Y23	Y33

cada R^s é CO2-Li⁺; R^a é OMe, R^b, R^c e R^e são H

R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d
F	CH2F	OCH2CF3	Y4	Y14	Y24	Y34

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 84/286

76/131

R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d
Cl	CHF2	SCF3	Y5	Y15	Y25	Y35
Br	OMe	SCF3	Y6	Y16	Y26	Y36
I	OEt	SCHF2	Y7	Y17	Y27	Y37
Me	O-n-Pr	CO2Me	Y8	Y18	Y28	Y38
Et	Ph	CO2Et	Y9	Y19	Y29	Y39
Pr	O-/-Pr	CN	Y10	Y20	Y30	Y40
/-Pr	SF5	Y1	Y11	Y21	Y31	Y41
f-Bu	OCF3	Y2	Y12	Y22	Y32
CF3	OCHF2	Y3	Y13	Y23	Y33

cada R^s é CO2-LÍ+; R^a é OMe, R^b, R^c e R^d são H

cada R^s é CO2’Li+; R^a é Me, R^c, R^d e R^e são H

R^b	R^b	R^b	R^b	R^b	R^b	R^b
F	CH2F	OCH2CF3	Y4	Y14	Y24	Y34
Cl	CHF2	SCF3	Y5	Y15	Y25	Y35
Br	OMe	SCF3	Y6	Y16	Y26	Y36

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 85/286

77/131

R^b	R^b	R^b	R^b	R^b	R^b	R^b
I	OEt	SCHF2	Y7	Y17	Y27	Y37
Me	O-n-Pr	CO2Me	Y8	Y18	Y28	Y38
Et	Ph	CO2Et	Y9	Y19	Y29	Y39
Pr	O-/-Pr	CN	Y10	Y20	Y30	Y40
/-Pr	SF5	Y1	Y11	Y21	Y31	Y41
f-Bu	OCF3	Y2	Y12	Y22	Y32
CF3	OCHF2	Y3	Y13	Y23	Y33

cada R^s é CO2-LÍ+; R^a é Me, R^b, R^d e R^e são H

R^c	R^c	R^c	R^c	R^c	R^c	R^c
F	CH2F	OCH2CF3	Y4	Y14	Y24	Y34
Cl	CHF2	SCF3	Y5	Y15	Y25	Y35
Br	OMe	SCF3	Y6	Y16	Y26	Y36
I	OEt	SCHF2	Y7	Y17	Y27	Y37
Me	O-n-Pr	CO2Me	Y8	Y18	Y28	Y38
Et	Ph	CO2Et	Y9	Y19	Y29	Y39
Pr	O-/-Pr	CN	Y10	Y20	Y30	Y40
/-Pr	SF5	Y1	Y11	Y21	Y31	Y41
f-Bu	OCF3	Y2	Y12	Y22	Y32
CF3	OCHF2	Y3	Y13	Y23	Y33

cada R^s é CO2-Li⁺; R^a é Me, R^b, R^c e R^e são H

R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d
F	CH2F	OCH2CF3	Y4	Y14	Y24	Y34
Cl	CHF2	SCF3	Y5	Y15	Y25	Y35
Br	OMe	SCF3	Y6	Y16	Y26	Y36
I	OEt	SCHF2	Y7	Y17	Y27	Y37
Me	O-n-Pr	CO2Me	Y8	Y18	Y28	Y38

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 86/286

78/131

R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d
Et	Ph	CO2Et	Y9	Y19	Y29	Y39
Pr	O-/-Pr	CN	Y10	Y20	Y30	Y40
/-Pr	SF5	Y1	Y11	Y21	Y31	Y41
f-Bu	OCF3	Y2	Y12	Y22	Y32
CF3	OCHF2	Y3	Y13	Y23	Y33

cada R^s é CO2-LÍ+; R^a é Me, R^b, R^c e R^d são H

cada R^s é CO2-Li⁺; R^d é Cl, R^a, R^c e R^e são H

R^b	R^b	R^b	R^b	R^b	R^b	R^b
F	CH2F	OCH2CF3	Y4	Y14	Y24	Y34
Cl	CHF2	SCF3	Y5	Y15	Y25	Y35
Br	OMe	SCF3	Y6	Y16	Y26	Y36
I	OEt	SCHF2	Y7	Y17	Y27	Y37
Me	O-n-Pr	CO2Me	Y8	Y18	Y28	Y38
Et	Ph	CO2Et	Y9	Y19	Y29	Y39
Pr	O-/-Pr	CN	Y10	Y20	Y30	Y40

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 87/286

79/131

R^b	R^b	R^b	R^b	R^b	R^b	R^b
/-Pr	SF5	Y1	Y11	Y21	Y31	Y41
f-Bu	OCF3	Y2	Y12	Y22	Y32
CF3	OCHF2	Y3	Y13	Y23	Y33

cada R^s é CO2-LÍ+; R^d é CF3, R^a, R^c e R^e são H

cada R^s é CO2-Li⁺; R^b é Br, R^a, R^c e R^e são H

R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d
F	CH2F	OCH2CF3	Y4	Y14	Y24	Y34
Cl	CHF2	SCF3	Y5	Y15	Y25	Y35
Br	OMe	SCF3	Y6	Y16	Y26	Y36
I	OEt	SCHF2	Y7	Y17	Y27	Y37
Me	O-n-Pr	CO2Me	Y8	Y18	Y28	Y38
Et	Ph	CO2Et	Y9	Y19	Y29	Y39
Pr	O-/-Pr	CN	Y10	Y20	Y30	Y40
/-Pr	SF5	Y1	Y11	Y21	Y31	Y41
f-Bu	OCF3	Y2	Y12	Y22	Y32

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 88/286

80/131

R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d
CF3	OCHF2	Y3	Y13	Y23	Y33

cada R^s é CO2-LÍ+; R^b é OCF3, R^a, R^c e R^e são H

cada R^s é CO2-Li⁺; R^b é OMe, R^a, R^c e R^e são H

cada R^s é CO2-Li⁺; R^b é F, R^a, R^c e R^e são H

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 89/286

81/131

cada R^s é CO2^-Li+; R^b é CN, R^a, R^c e R^e são H

cada R^s é CO2^-Li⁺; R^b é Me, R^a, R^c e R^e são H

R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d
F	CH2F	OCH2CF3	Y4	Y14	Y24	Y34
Cl	CHF2	SCF3	Y5	Y15	Y25	Y35

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 90/286

82/131

R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d
Br	OMe	SCF3	Y6	Y16	Y26	Y36
I	OEt	SCHF2	Y7	Y17	Y27	Y37
Me	O-n-Pr	CO2Me	Y8	Y18	Y28	Y38
Et	Ph	CO2Et	Y9	Y19	Y29	Y39
Pr	O-/-Pr	CN	Y10	Y20	Y30	Y40
/-Pr	SF5	Y1	Y11	Y21	Y31	Y41
f-Bu	OCF3	Y2	Y12	Y22	Y32
CF3	OCHF2	Y3	Y13	Y23	Y33

cada R^s é CO2-LÍ+; R^b é I, R^a, R^c e R^e são H

cada R^s é CO2-Li⁺; R^a e R^b são F, R^c e R^e são H

R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d
F	CH2F	OCH2CF3	Y4	Y14	Y24	Y34
Cl	CHF2	SCF3	Y5	Y15	Y25	Y35
Br	OMe	SCF3	Y6	Y16	Y26	Y36
I	OEt	SCHF2	Y7	Y17	Y27	Y37

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 91/286

83/131

R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d
Me	O-n-Pr	CO2Me	Y8	Y18	Y28	Y38
Et	Ph	CO2Et	Y9	Y19	Y29	Y39
Pr	O-/-Pr	CN	Y10	Y20	Y30	Y40
/-Pr	SF5	Y1	Y11	Y21	Y31	Y41
f-Bu	OCF3	Y2	Y12	Y22	Y32
CF3	OCHF2	Y3	Y13	Y23	Y33

cada R^s é CO2^-Li+; R^a é F, R^b é Cl, R^c e R^e são H

cada R^s é CO2^-Li⁺; R^c é OMe, R^a, R^b e R^e são H

R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d
F	CH2F	OCH2CF3	Y4	Y14	Y24	Y34
Cl	CHF2	SCF3	Y5	Y15	Y25	Y35
Br	OMe	SCF3	Y6	Y16	Y26	Y36
I	OEt	SCHF2	Y7	Y17	Y27	Y37
Me	O-n-Pr	CO2Me	Y8	Y18	Y28	Y38
Et	Ph	CO2Et	Y9	Y19	Y29	Y39

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 92/286

84/131

R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d
Pr	O-/-Pr	CN	Y10	Y20	Y30	Y40
/-Pr	SF5	Y1	Y11	Y21	Y31	Y41
f-Bu	OCF3	Y2	Y12	Y22	Y32
CF3	OCHF2	Y3	Y13	Y23	Y33

cada R^s é CO2-LÍ+; R^c é Me, R^a, R^b e R^e são H

cada R^s é CO2-Li⁺; R^c é F, R^a, R^b e R^e são H

R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d
F	CH2F	OCH2CF3	Y4	Y14	Y24	Y34
Cl	CHF2	SCF3	Y5	Y15	Y25	Y35
Br	OMe	SCF3	Y6	Y16	Y26	Y36
I	OEt	SCHF2	Y7	Y17	Y27	Y37
Me	O-n-Pr	CO2Me	Y8	Y18	Y28	Y38
Et	Ph	CO2Et	Y9	Y19	Y29	Y39
Pr	O-/-Pr	CN	Y10	Y20	Y30	Y40
/-Pr	SF5	Y1	Y11	Y21	Y31	Y41

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R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d
t-Bu	OCF3	Y2	Y12	Y22	Y32
CF3	OCHF2	Y3	Y13	Y23	Y33

cada R^s é CO2-LÍ+; R^c é Cl, R^a, R^b e R^e são H

cada R^s é CO2-Li⁺; R^a e R^e são F, R^c e R^d são H

R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d
F	CH2F	OCH2CF3	Y4	Y14	Y24	Y34
Cl	CHF2	SCF3	Y5	Y15	Y25	Y35
Br	OMe	SCF3	Y6	Y16	Y26	Y36
I	OEt	SCHF2	Y7	Y17	Y27	Y37
Me	O-n-Pr	CO2Me	Y8	Y18	Y28	Y38
Et	Ph	CO2Et	Y9	Y19	Y29	Y39
Pr	O-/-Pr	CN	Y10	Y20	Y30	Y40
/-Pr	SF5	Y1	Y11	Y21	Y31	Y41
t-Bu	OCF3	Y2	Y12	Y22	Y32

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R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d	R^d
CF3	OCHF2	Y3	Y13	Y23	Y33

Tabela I-2 [0309] A Tabela l-2 é idêntica à Tabela l-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li+” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “cada R^s é CO2Na+”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-3 [0310] A Tabela l-3 é idêntica à Tabela l-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li+” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “cada R^s é CO2K+”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-4 [0311 ] A Tabela l-4 é idêntica à Tabela l-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li+” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “cada R^s é CO2NH4+”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-5 [0312] A Tabela l-5 é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase” “cada R^s é CO2[1/2 Ca]⁺”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-6 [0313] A Tabela l-6 é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “cada R^s é CO2[1/2 Ba]⁺ Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

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Tabela I-7 [0314] A Tabela l-7 é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li+” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “cada R^s é CO2[NH(Me)3]+”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-8 [0315] A Tabela l-8 é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li+” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “cada R^s é CO2[NH(Et)3]+”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-9 [0316] A Tabela l-9 é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada Rs é CO2-U+” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “cada Rs é CO2-[NH(n-Bu)3]+ “. Os valores para Ra, Rb, Rc, Rd e Re aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-10 [0317] A Tabela I-10 é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “cada R^s é CO2[NH2(Ph)2]+”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-11 [0318]A Tabela I-11 é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “cada R^s é CO2[NH2(Bn)2]⁺”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-12 [0319]A Tabela l-12 é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase

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88/131 “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “cada R^s é CO2’[NH2(c-Hex)2]⁺”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-13 [0320] A Tabela l-13 é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “cada R^s é CO2^-[NH2(Me)2]⁺”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-14 [0321]A Tabela l-14 é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada Rs é CO2-Li+” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “cada Rs é CO2-[NH2(Et)2]+”. Os valores para Ra, Rb, Rc, Rd e Re aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-15 [0322]A Tabela l-15 é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “cada R^s é CO2^-[NHEt(/-Pr)2]⁺”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-1A [0323]A Tabela l-1A é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada Rs é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “cada R^s é CO2^-Li⁺, o outro R^s é CO2^-Na⁺”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^eaparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-2A [0324] A Tabela I-2A é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^s é CO2^-K⁺, o outro R^s é CO2^-Na⁺ “Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e

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89/131 aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-3A [0325] A Tabela l-3A é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada Rs é CO2-Li+” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um Rs é CO2NH4+, o outro Rs é CO2-Na+”. Os valores para Ra, Rb, Rc, Rd e Re aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-4A [0326] A Tabela l-4A é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^s é CO2^-[1/2 Ca]⁺, o outro R^s é CO2^-Na⁺”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-5A [0327] A Tabela l-5 é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^sé CO2’Li+” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^s é CO2^- [1/2 Ba]⁺, o outro R^s é CO2^-Na⁺”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-6A [0328] A Tabela I-6A é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^s é CO2[NH(Me)3]⁺, o outro R^s é CO2^-Na+”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-7A [0329]A Tabela I-7A é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^s é CO2^-[NH(Et)3]⁺, o outro R^s é CO2^-Na⁺”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem

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90/131 os mesmos.

Tabela I-8A [0330]A Tabela I-8A é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li+” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^s é CO2^-[NH(n-Bu3]+, o outro R^s é CO2^-Na+”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-9A [0331]A Tabela I-9A é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^s é CO2^-[NH2(Ph)2]+, o outro R^s é CO2^-Na+”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-10A [0332]A Tabela I-10A é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li+” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^s é CO2^-[NH2(Bn)2]+, o outro R^s é CO2^-Na+”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-11A [0333] A Tabela I-11A é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada Rs é CO2-Li+” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um Rs é CO2-[NH2(c-Hex)2]+, o outro Rs é CO2-Na+”. Os valores para Ra, Rb, Rc, Rd e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-12A [0334] A Tabela I-12A é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada Rs é CO2-Li+” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um Rs

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91/131 é CO2-[NH2(Me)2]+, o outro Rs é CO2-Na+”. Os valores para Ra, Rb, Rc, Rd e Re aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-13A [0335] A Tabela I-13A é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^sé CO2^-[NH2(Et)2]⁺, o outro R^s é CO2^-Na⁺”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^eaparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-14A [0336] A Tabela I-14A é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^sé CO2^-[NHEt(/-Pr)2]⁺, o outro R^s é CO2^-Na⁺”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^eaparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-1B [0337] A Tabela I-1B é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^sé CO2^-Li⁺, o outro R^s é CO2^-K⁺”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-2B [0338] A Tabela I-2B é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada Rs é CO2-Li+” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um Rs é CO2^-Na⁺, o outro de R^s é CO2^-K⁺”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^eaparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-3B [0339] A Tabela I-3B é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase

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92/131 “cada R^s é CO2^-Li+” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^sé CO2-NH4+, o outro R^s é CO2^-K⁺”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-4B [0340] A Tabela I-4-B é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^sé CO2^-[1/2 Ca]⁺, o outro R^s é CO2^-K⁺”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^eaparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-5B [0341] A Tabela I-5B é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^sé CO2^-[1/2 Ba]⁺, o outro R^s é CO2^-K⁺”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^eaparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-6B [0342] A Tabela I-6B é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^sé CO2^-[NH(Me)3]⁺, o outro R^s é CO2^-K⁺”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-7B [0343] A Tabela I-7B é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^sé CO2^-[NH(Et)3]⁺, o outro R^s é CO2^-K⁺”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^eaparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

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93/131

Tabela I-8B [0344] A Tabela I-8B é idêntica à Tabela I-1, exceto que a “cada R^sé CO2^-Li+” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^s é CO2[NH(n-Bu)3]+, o outro R^s é CO2-K+”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-9B [0345] A Tabela I-9B é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li+” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^sé CO2^-[NH2(Ph)2]+, o outro R^s é CO2-K+”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^eaparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-10B [0346] A Tabela I-10B é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li+” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^sé CO2^-[NH2(Bn)2]+, o outro R^s é CO2-K+”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^eaparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-11B [0347] A Tabela I-11B é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada Rs é CO2-Li+” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um Rs é CO2-[NH2(c-Hex)2]+, o outro Rs é CO2-K+”. Os valores para Ra, Rb, Rc, Rd e Re aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-12B [0348] A Tabela I-12B é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^sé CO2^-[NH2(Me)2]⁺, o outro R^s é CO2^-K⁺”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^eaparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os

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94/131 mesmos.

Tabela I-13B [0349] A Tabela I-13 é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li+” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^sé CO2^-[NH2(Et)2]+, o outro R^s é CO2-K+”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^eaparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-14B [0350] A Tabela I-14B é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^sé CO2^-[NHEt(/-Pr)2]+, o outro R^s é CO2-K+”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^eaparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-1C [0351] A Tabela I-1 C é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^sé CO2^-Li+, o outro R^s é CO2^-[1/2 Ca]+”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^eaparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-2C [0352] A Tabela I-2C é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^sé CO2-K+, o outro R^s é CO2^-[1/2 Ca]+”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^eaparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-3C [0353] A Tabela I-3C é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^s

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95/131 é CO2-NH4+, o outro R^s é CO2^-[1/2 Ca]+”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-4C [0354] A Tabela I-4C é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li+” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^s é CO2^-Na+, o outro R^s é CO2^-[1/2 Ca]+”.Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-5C [0355] A Tabela I-5C é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li+” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^s é CO2^-[1/2 Na]+, o outro R^s é CO2^-[1/2 Ca]+”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-6C [0356] Tabela I-6C é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^sé CO2^-Li+” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^s é CO2[NH(Me)3]+, o outro R^s é CO2^-[1/2 Ca]+ “. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-7C [0357] A Tabela I-7C é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li+” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^s é CO2[NH(Et)3]+, o outro R^s é CO2^-[1/2 Ca]+”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-8C [0358] A Tabela I-8C é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li+” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^sé CO2^-[NH(n-Bu)3]+, o outro R^s é CO2^-[1/2 Ca]+”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

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96/131

Tabela I-9C [0359] A Tabela I-9C é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada Rs é CO2-Li+” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um Rs é CO2-[NH2(Ph)2]+, o outro Rs é CO2-[1/2 Ca]+”. Os valores para Ra, Rb, Rc, Rd e Re aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-10C [0360] A Tabela I-10C é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^sé CO2^-[NH2(Bn)2]⁺, o outro R^s é CO2^-[1/2 Ca]⁺”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-11C [0361] A Tabela I-11C é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^sé CO2^-[NH2(c-Hex)2]⁺, o outro R^s é CO2^-[1/2 Ca]⁺”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^de R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-12C [0362] A Tabela I-12C é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^sé CO2^-[NH2(Me)2]⁺, o outro R^s é CO2^-[1/2 Ca]⁺”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-13C [0363] A Tabela I-13C é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^sé CO2^-[NH2(Et)2]⁺, o outro R^s é CO2^-[1/2 Ca]⁺”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e

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R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-14C [0364] A Tabela I-14C é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^sé CO2’[NHEt(/-Pr)2]+, o outro R^s é CO2^-[1/2 Ca]+”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^de R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-1D [0365] A Tabela I-1D é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada Rs é CO2-Li+” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um Rs é CO2-Li+, o outro Rs é CO2-[NH(Et)3]+”. Os valores para Ra, Rb, Rc, Rd e Re aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-2D [0366] A Tabela I-2D é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^sé CO2^-K⁺, o outro R^s é CO2^-[NH(Et)3]⁺”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^eaparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-3D [0367] A Tabela I-3D é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada Rs é CO2-Li+” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um Rs é CO2-NH4+, o outro Rs é CO2-[NH(Et)3]+”. Os valores para Ra, Rb, Rc, Rd e Re aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-4D [0368]A Tabela I-4D é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada

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Rs é CO2-Li+” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um Rs é CO2-[1/2 Ca]+, o outro Rs é CO2-[NH(Et)3]+”. Os valores para Ra, Rb, Rc, Rd e Re aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-5D [0369]A Tabela I-5D é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^s é CO2^-[1/2 Ba]⁺, o outro R^s é CO2^-[NH(Et)3]⁺”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-6D [0370]A Tabela I-6D é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um grupo R^s é CO2^-[NH(Me)3]⁺, o outro R^s é CO2^-[NH(Et)3]⁺”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-7D [0371]A Tabela I-7D é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^s é CO2^-Na⁺, o outro R^s é CO2^-[NH(Et)3]⁺”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-8D [0372]A Tabela I-8D é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^s é CO2^-[NH(n-Bu)3]⁺, o outro R^s é CO2^-[NH(Et)3]⁺”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

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Tabela I-9D [0373]A Tabela I-9D é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li+” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^s é CO2^-[NH2(Ph)2]+, o outro R^s é CO2^-[NH(Et)3]+”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-10D [0374]A Tabela I-10D é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada Rs é CO2-Li+” “ em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um Rs é CO2-[NH2(Bn)2]+, o outro Rs é CO2-[NH(Et)3]+”. Os valores para Ra, Rb, Rc, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-11D [0375]A Tabela I-11D é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^s é CO2^-[NH2(c-Hex)2]⁺, o outro R^s é CO2^-[NH(Et)3]⁺”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-12D [0376]A Tabela I-12D é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2^-Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^s é CO2^-[NH2(Me)2]⁺, o outro R^s é CO2^-[NH(Et)3]⁺”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-13D [0377]A Tabela I-13D é idêntica à Tabela I-1, exceto que a frase “cada Rs é CO2-Li+” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um Rs é CO2-[NH2(Et)2]+, o outro Rs é CO2-[NH(Et)3]+”. Os valores para

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Ra, Rb, Rc, Rd e Re aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

Tabela I-14D [0378]A Tabela 1-14D é idêntica à Tabela 1-1, exceto que a frase “cada R^s é CO2’Li⁺” em cada linha de cabeçalho é substituída pela frase “um R^s é CO2’[NHEt(/-Pr)2]⁺, o outro R^s é CO2’[NH(Et)3]⁺”. Os valores para R^a, R^b, R^c, R^d e R^e aparecem em cada linha de cabeçalho ou dentro da Tabela permanecem os mesmos.

R² é CF3

R^s	R^s	R^s
co₂-lí⁺	CO₂-[1/2 Ba]⁺	CO₂-[NH₂(Bn)2]⁺
CO₂-Na⁺	CO₂-[NH(Me)₃]+	CO₂-[NH₂(c-Hex)2]⁺
co₂-k⁺	CO₂-[NH(Et)₃]+	CO₂-[NH₂(Me)2]⁺
CO₂-[NH4]⁺	CO₂-[NH(n-Bu)₃]+	CO₂-[NH₂(Et)2]⁺
CO₂-[1/2 Ca]⁺	CO2-[NH₂(Ph)2]⁺	CO₂-[NHEt(/-Pr)2]⁺

[0379] A Tabela 1-16 é construída da mesma maneira que a Tabela

1-15, exceto que a frase “R² é CF3” na linha de cabeçalho é substituída por “R² é H”, conforme mostrado abaixo na Tabela 1-16. As Tabelas de 1-17 a I-24 são construídos de maneira similar.

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Tabela	R²é
1-16	H
1-17	Cl
1-18	Br
1-19	I
I-20	2-cloro-4-(thfluorometil)fenila
1-21	2-fluoro-4-(thfluorometil)fenila
I-22	2-cloro-4-cianofenila
I-23	2-fluoro-4-cianofenila
I-24	2-cloro-4-thfluorometil-2-pihdila

R² é CF3

R^s	R^s	R^s
co₂-lí⁺	CO₂-[1/2 Ba]⁺	CO₂-[NH₂(Bn)₂]⁺
CO₂-Na⁺	CO₂-[NH(Me)₃]+	CO₂-[NH₂(c-Hex)₂]⁺
co₂-k⁺	CO₂-[NH(Et)₃]+	CO₂-[NH₂(Me)₂]⁺
CO₂-[NH₄]⁺	CO₂-[NH(n-Bu)₃]+	CO₂-[NH₂(Et)₂]⁺
CO₂-[1/2 Ca]⁺	CO₂-[NH₂(Ph)₂]⁺	CO₂-[NHEt(i-Pr)₂]⁺

[0380]A Tabela I-26 é construída da mesma maneira que a Tabela I-25, exceto que a frase “R² é CF3” na linha de cabeçalho é substituída pela frase “R² é H“, conforme mostrado abaixo para a Tabela ΙΣΟ. As Tabelas de I-27 a I-34 são construídos de maneira similar.

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Tabela	R²é
1-26	H
1-27	Cl
1-28	Br
1-29	I
1-30	2-cloro-4-(trifluorometil)fenila
1-31	2-fluoro-5-(trifluorometil)fenila
I-32	2-cloro-4-cianofenila
I-33	2-fluoro-4-cianofenila
I-34	2-cloro-5-trifluorometil-2-piridila

Tabela Μ-l

cada R^s é CO2’Li⁺; X é Cl; e o agente de halogenação é (COCI)2

(R²)m	(R²)m	(R²)m	(R²)m
2-F	3-OCF3	3-Y21	4-z-Pr
2-CI	3-OCHF2	3-Y22	4-OMe
2-Br	3-OCH2F	3-Y23	4-OEt
2-1	3-OCH2CF3	3-Y24	4-f-Bu
2-Me	3-SCF3	3-Y25	4-CF3
2-Et	3-SCHF2	3-Y26	4-CH2F
2-n-Pr	3-SCH2F	3-Y27	4-CHF2
2-CN	3-CN	3-Y28	4-O-n-Pr
2-OMe	3-Y1	3-Y29	4-Ph

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(R²)m	(R²)m	(R²)m	(R²)m
2-OEt	3-Y2	3-Y30	4-O-/-Pr
3-F	3-Y3	3-Y31	4-SF5
3-Cl	3-Y4	3-Y32	4-OCF3
3-Br	3-Y5	3-Y33	4-OCHF2
3-/	3-Y6	3-Y34	4-OCH2F
3-Me	3-Y7	3-Y35	4-OCH2CF3
3-Et	3-Y8	3-Y36	4-SCF3
3-n-Pr	3-Y9	3-Y37	4-SCHF2
3-/-Pr	3-Y10	3-Y38	4-SCH2F
3-OMe	3-Y11	3-Y39	4-CN
3-OEt	3-Y12	3-Y40	2,3-di-F
3-t-Bu	3-Y13	3-Y41	2-F-3-Cl
3-CF3	3-Y14	4-F	2-F-3-Br
3-CH2F	3-Y15	4-Cl	2-F-3-/
3-CHF2	3-Y16	4-Br	2-F-3-Me
3-O-n-Pr	3-Y17	4-/	2-F-3-Et
3-Ph	3-Y18	4-Me	2-F-3-n-Pr
3-O-/-Pr	3-Y19	4-Et	2-F-3-/-Pr
3-SF5	3-Y20	4-n-Pr	2-F-3-OMe
2-F-3-OEt	2-F-3-Y21	2-F-4-O-/-Pr	2-F-5-Y2
2-F-3-t-Bu	2-F-3-Y22	2-F-4-SF5	2-F-5-Y3
2-F-3-CF3	2-F-3-Y23	2-F-4-OCF3	2-F-5-Y4
2-F-3-CH2F	2-F-3-Y24	2-F-4-OCHF2	2-F-5-Y5
2-F-3-CHF2	2-F-3-Y25	2-F-4-OCH2F	2-F-5-Y6
2-F-3-O-n-Pr	2-F-3-Y26	2-F-4-OCH2CF3	2-F-5-Y7
2-F-3-Ph	2-F-3-Y27	2-F-4-SCF3	2-F-5-Y8

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(R²)m	(R²)m	(R²)m	(R²)m
2-F-3-O-/-Pr	2-F-3-Y28	2-F-4-SCHF2	2-F-5-Y9
2-F-3-SF5	2-F-3-Y29	2-F-4-SCH2F	2-F-5-Y10
2-F-3-OCF3	2-F-3-Y30	2-F-4-CN	2-F-5-Y11
2-F-3-OCHF2	2-F-3-Y31	2,5-di-F	2-F-5-Y12
2-F-3-OCH2F	2-F-3-Y32	2-F-5-Cl	2-F-5-Y13
2-F-3-OCH2CF3	2-F-3-Y33	2-F-5-Br	2-F-5-Y14
2-F-3-SCF3	2-F-3-Y34	2-F-5-/	2-F-5-Y15
2-F-3-SCHF2	2-F-3-Y35	2-F-5-Me	2-F-5-Y16
2-F-3-SCH2F	2-F-3-Y36	2-F-5-Et	2-F-5-Y17
2-F-3-CN	2-F-3-Y37	2-F-5-n-Pr	2-F-5-Y18
2-F-3-Y1	2-F-3-Y38	2-F-5-/-Pr	2-F-5-Y19
2-F-3-Y2	2-F-3-Y39	2-F-5-OMe	2-F-5-Y20
2-F-3-Y3	2-F-3-Y40	2-F-5-OEt	2-F-5-Y21
2-F-3-Y4	2-F-3-Y41	2-F-5-bBu	2-F-5-Y22
2-F-3-Y5	2,4-di-F	2-F-5-CF3	2-F-5-Y23
2-F-3-Y6	2-F-4-Cl	2-F-5-CH2F	2-F-5-Y24
2-F-3-Y7	2-F-4-Br	2-F-5-CHF2	2-F-5-Y25
2-F-3-Y8	2-F-4-I	2-F-5-O-n-Pr	2-F-5-Y26
2-F-3-Y9	2-F-4-Me	2-F-5-Ph	2-F-5-Y27
2-F-3-Y10	2-F-4-Et	2-F-5-O-/-Pr	2-F-5-Y28
2-F-3-Y11	2-F-4-n-Pr	2-F-5-SF5	2-F-5-Y29
2-F-3-Y12	2-F-4-/-Pr	2-F-5-OCF3	2-F-5-Y30
2-F-3-Y13	2-F-4-OMe	2-F-5-OCHF2	2-F-5-Y31
2-F-3-Y14	2-F-4-OEt	2-F-5-OCH2F	2-F-5-Y32
2-F-3-Y15	2-F-4-bBu	2-F-5-OCH2CF3	2-F-5-Y33
2-F-3-Y16	2-F-4-CF3	2-F-5-SCF3	2-F-5-Y34

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(R²)m	(R²)m	(R²)m	(R²)m
2-F-3-Y17	2-F-4-CH2F	2-F-5-SCHF2	2-F-5-Y35
2-F-3-Y18	2-F-4-CHF2	2-F-5-SCH2F	2-F-5-Y36
2-F-3-Y19	2-F-4-O-n-Pr	2-F-5-CN	2-F-5-Y37
2-F-3-Y20	2-F-4-Ph	2-F-5-Y1	2-F-5-Y38
2-F-5-Y39	2-MeO-3- SCH2F	2-MeO-3-Y36	2-MeO-5-Et
2-F-5-Y40	2-MeO-3-CN	2-MeO-3-Y37	2-MeO-5-n-Pr
2-F-5-Y41	2-MeO-3-Y1	2-MeO-3-Y38	2-MeO-5-/-Pr
2,6-di-F	2-MeO-3-Y2	2-MeO-3-Y39	2,5-di-OMe
2-F-6-CI	2-MeO-3-Y3	2-MeO-3-Y40	2-MeO-5-OEt
2-F-6-Br	2-MeO-3-Y4	2-MeO-3-Y41	2-MeO-5-í-Bu
2-F-6-I	2-MeO-3-Y5	2-MeO-4-F	2-MeO-5-CF3
2-F-6-Me	2-MeO-3-Y6	2-MeO-4-Cl	2-MeO-5-CH2F
2-F-6-Et	2-MeO-3-Y7	2-MeO-4-Br	2-MeO-5-CHF2
2-F-6-n-Pr	2-MeO-3-Y8	2-MeO-4-I	2-MeO-5-O-n- Pr
2-F-6-CN	2-MeO-3-Y9	2-MeO-4-Me	2-MeO-5-Ph
2-F-6-OMe	2-MeO-3-Y10	2-MeO-4-Et	2-MeO-5-O-/-Pr
2-F-6-OEt	2-MeO-3-Y11	2-MeO-4-n-Pr	2-MeO-5-SF5
2-MeO-3-F	2-MeO-3-Y12	2-MeO-4-/-Pr	2-MeO-5-OCF3
2-MeO-3-CI	2-MeO-3-Y13	2,4-di-OMe	2-MeO-5- OCHF2
2-MeO-3-Br	2-MeO-3-Y14	2-MeO-4-OEt	2-MeO-5- OCH2F
2-MeO-3-/	2-MeO-3-Y15	2-MeO-4-í-Bu	2-MeO-5- OCH2CF3

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(R²)m	(R²)m	(R²)m	(R²)m
2-MeO-3-Me	2-MeO-3-Y16	2-MeO-4-CF3	2-MeO-5-SCF3
2-MeO-3-Et	2-MeO-3-Y17	2-MeO-4-CH2F	2-MeO-5- SCHF2
2-MeO-3-n-Pr	2-MeO-3-Y18	2-MeO-4-CHF2	2-MeO-5- SCH2F
2-MeO-3-/-Pr	2-MeO-3-Y19	2-MeO-4-O-n- Pr	2-MeO-5-CN
2,3-di-OMe	2-MeO-3-Y20	2-MeO-4-Ph	2-MeO-5-Y1
2-MeO-3-OEt	2-MeO-3-Y21	2-MeO-4-O-/-Pr	2-MeO-5-Y2
2-MeO-3-t-Bu	2-MeO-3-Y22	2-MeO-4-SF5	2-MeO-5-Y3
2-MeO-3-CF3	2-MeO-3-Y23	2-MeO-4-OCF3	2-MeO-5-Y4
2-MeO-3-CH2F	2-MeO-3-Y24	2-MeO-4- OCHF2	2-MeO-5-Y5
2-MeO-3-CHF2	2-MeO-3-Y25	2-MeO-4- OCH2F	2-MeO-5-Y6
2-MeO-3-O-n- Pr	2-MeO-3-Y26	2-MeO-4- OCH2CF3	2-MeO-5-Y7
2-MeO-3-Ph	2-MeO-3-Y27	2-MeO-4-SCF3	2-MeO-5-Y8
2-MeO-3-O-/-Pr	2-MeO-3-Y28	2-MeO-4- SCHF2	2-MeO-5-Y9
2-MeO-3-SF5	2-MeO-3-Y29	2-MeO-4- SCH2F	2-MeO-5-Y10
2-MeO-3-OCF3	2-MeO-3-Y30	2-MeO-4-CN	2-MeO-5-Y11
2-MeO-3- OCHF2	2-MeO-3-Y31	2-MeO-5-F	2-MeO-5-Y12
2-MeO-3-	2-MeO-3-Y32	2-MeO-5-Cl	2-MeO-5-Y13

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(R²)m	(R²)m	(R²)m	(R²)m
OCH2F
2-MeO-3- OCH2CF3	2-MeO-3-Y33	2-MeO-5-Br	2-MeO-5-Y14
2-MeO-3-SCF3	2-MeO-3-Y34	2-MeO-5-/	2-MeO-5-Y15
2-MeO-3- SCHF2	2-MeO-3-Y35	2-MeO-5-Me	2-MeO-5-Y16
2-MeO-5-Y17	3-Br-5-Cl	3-Y14-5-Cl	3-OEt-5-CF3
2-MeO-5-Y18	3-/-5-CI	3-Y15-5-Cl	3-í-Bu-5-CF3
2-MeO-5-Y19	3-Me-5-Cl	3-Y16-5-Cl	3,5-di-CF3
2-MeO-5-Y20	3-Et-5-Cl	3-Y17-5-Cl	3-CH2F-5-CF3
2-MeO-5-Y21	3-n-Pr-5-Cl	3-Y18-5-Cl	3-CHF2-5-CF3
2-MeO-5-Y22	3-/-Pr-5-Cl	3-Y19-5-Cl	3-O-n-Pr-5-CF3
2-MeO-5-Y23	3-OMe-5-Cl	3-Y20-5-Cl	3-Ph-5-CF3
2-MeO-5-Y24	3-OEt-5-Cl	3-Y21-5-Cl	3-O-/-Pr-5-CF3
2-MeO-5-Y25	3-í-Bu-5-Cl	3-Y22-5-Cl	3-SF5-5-CF3
2-MeO-5-Y26	3-CF3-5-Cl	3-Y23-5-Cl	3-OCF3-5-CF3
2-MeO-5-Y27	3-CH2F-5-Cl	3-Y24-5-Cl	3-OCHF2-5-CF3
2-MeO-5-Y28	3-CHF2-5-Cl	3-Y25-5-Cl	3-OCH2F-5-CF3
2-MeO-5-Y29	3-O-n-Pr-5-Cl	3-Y26-5-Cl	3-OCH2CF3-5- CF3
2-MeO-5-Y30	3-Ph-5-Cl	3-Y27-5-Cl	3-SCF3-5-CF3
2-MeO-5-Y31	3-O-/-Pr-5-Cl	3-Y28-5-Cl	3-SCHF2-5-CF3
2-MeO-5-Y32	3-SF5-5-Cl	3-Y29-5-Cl	3-SCH2F-5-CF3
2-MeO-5-Y33	3-OCF3-5-Cl	3-Y30-5-Cl	3-CN-5-CF3
2-MeO-5-Y34	3-OCHF2-5-Cl	3-Y31-5-Cl	3-F-5-OCF3
2-MeO-5-Y35	3-OCH2F-5-Cl	3-Y32-5-Cl	3-Cl-5-OCF3

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 116/286

108/131

(R²)m	(R²)m	(R²)m	(R²)m
2-MeO-5-Y36	3-OCH2CF3-5- Cl	3-Y33-5-Cl	3-Br-5-OCF3
2-MeO-5-Y37	3-SCF3-5-Cl	3-Y34-5-Cl	3-/-5-OCF3
2-MeO-5-Y38	3-SCHF2-5-Cl	3-Y35-5-Cl	3-Me-5-OCF3
2-MeO-5-Y39	3-SCH2F-5-Cl	3-Y36-5-Cl	3-Et-5-OCF3
2-MeO-5-Y40	3-CN-5-Cl	3-Y37-5-Cl	3-n-Pr-5-OCF3
2-MeO-5-Y41	3-Y1-5-Cl	3-Y38-5-Cl	3-/-Pr-5-OCF3
2-MeO-6-F	3-Y2-5-Cl	3-Y39-5-Cl	3-OMe-5-OCF3
2-MeO-6-Cl	3-Y3-5-Cl	3-Y40-5-Cl	3-OEt-5-OCF3
2-MeO-6-Br	3-Y4-5-Cl	3-Y41-5-Cl	3-í-Bu-5-OCF3
2-MeO-6-/	3-Y5-5-Cl	3-F-5-CF3	3-CF3-5-OCF3
2-MeO-6-Me	3-Y6-5-Cl	3-Cl-5-CF3	3-CH2F-5-OCF3
2-MeO-6-Et	3-Y7-5-Cl	3-Br-5-CF3	3-CHF2-5-OCF3
2-MeO-6-n-Pr	3-Y8-5-Cl	3-/-5-CF3	3-O-n-Pr-5- OCF3
2-MeO-6-CN	3-Y9-5-Cl	3-Me-5-CF3	3-Ph-5-OCF3
2,6-di-OMe	3-Y10-5-Cl	3-Et-5-CF3	3-O-/-Pr-5- OCF3
2-MeO-6-OEt	3-Y11-5-Cl	3-n-Pr-5-CF3	3-SF5-5-OCF3
3-F-5-Cl	3-Y12-5-Cl	3-/-Pr-5-CF3	3,5-di-OCF3
3,5-di-Cl	3-Y13-5-Cl	3-OMe-5-CF3	3-OCHF2-5- OCF3
3-OCH2F-5- OCF3	3-SCF3-5-F	3-CN-5-OMe	2,3-di-F-5-Cl
3-OCH2CF3-5- OCF3	3-SCHF2-5-F	2,3,6-ír/-F	2,3-di-F-5-Br

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 117/286

109/131

(R²)m	(R²)m	(R²)m	(R²)m
3-SCF3-5-OCF3	3-SCH2F-5-F	2,6-di-F-3-Cl	2,3-di-F-5-/
3-SCHF2-5- OCF3	3-CN-5-F	2,6-di-F-3-Br	2,3-di-F-5-Me
3-SCH2F-5- OCF3	3-F-5-OMe	2,6-di-F-3-/	2,3-di-F-5-Et
3-CN-5-OCF3	3-Cl-5-OMe	2,6-di-F-3-Me	2,3-di-F-5-n-Pr
3,5-di-F	3-Br-5-OMe	2,6-di-F-3-Et	2,3-di-F-5-/-Pr
3-CI-5-F	3-/-5-OMe	2,6-di-F-3-n-Pr	2,3-di-F-5-OMe
3-Br-5-F	3-Me-5-OMe	2,6-di-F-3-/-Pr	2,3-di-F-5-OEt
3-/-5-F	3-Et-5-OMe	2,6-di-F-3-OMe	2,3-di-F-5-t-Bu
3-Me-5-F	3-n-Pr-5-OMe	2,6-di-F-3-OEt	2,3-di-F-5-CF3
3-Et-5-F	3-/-Pr-5-OMe	2,6-di-F-3-t-Bu	2,3-di-F-5-CH2F
3-n-Pr-5-F	3,5-di-OMe	2,6-di-F-3-CF3	2,3-di-F-5-CHF2
3-/-Pr-5-F	3-OEt-5-OMe	2,6-di-F-3-CH2F	2,3-di-F-5-O-n- Pr
3-OMe-5-F	3-t-Bu-5-OMe	2,6-di-F-3-CHF2	2,3-di-F-5-Ph
3-OEt-5-F	3-CF3-5-OMe	2,6-di-F-3-O-n- Pr	2,3-di-F-5-O-/- Pr
3-t-Bu-5-F	3-CH2F-5-OMe	2,6-di-F-3-Ph	2,3-di-F-5-SF5
3-CF3-5-F	3-CHF2-5-OMe	2,6-di-F-3-O-/- Pr	2,3-di-F-5-OCF3
3-CH2F-5-F	3-O-n-Pr-5- OMe	2,6-di-F-3-SF5	2,3-di-F-5- OCHF2
3-CHF2-5-F	3-Ph-5-OMe	2,6-di-F-3-OCF3	2,3-di-F-5- OCH2F
3-O-n-Pr-5-F	3-O-/-Pr-5-OMe	2,6-di-F-3-	2,3-di-F-5-

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 118/286

110/131

(R²)m	(R²)m	(R²)m	(R²)m
		OCHF2	OCH2CF3
3-Ph-5-F	3-SF5-5-OMe	2,6-di-F-3- OCH2F	2,3-di-F-5-SCF3
3-O-/-Pr-5-F	3-OCF3-5-OMe	2,6-di-F-3- OCH2CF3	2,3-di-F-5- SCHF2
3-SF5-5-F	3-OCHF2-5- OMe	2,6-di-F-3-SCF3	2,3-di-F-5- SCH2F
3-OCF3-5-F	3-OCH2F-5- OMe	2,6-di-F-3- SCHF2	2,3-di-F-5-CN
3-OCHF2-5-F	3-OCH2CF3-5- OMe	2,6-di-F-3- SCH2F
3-OCH2F-5-F	3-SCF3-5-OMe	2,6-di-F-3-CN
3-OCH2CF3-5-F	3-SCHF2-5- OMe	2,3,5-tri-F
	3-SCH2F-5- OMe

[0381]A Tabela M-2 é construída da mesma maneira que a Tabela M-1, exceto que a frase “cada R^s, X e o reagente de halogenação” na linha de cabeçalho da Tabela M-1 é substituída com os valores respectivos de “cada R^s, X e o reagente de halogenação” listados abaixo. Por exemplo, a linha de cabeçalho na Tabela M-2 é “cada R^s é CO2^-Na⁺, X é Cl, e o reagente de halogenação é COCl2”. As Tabelas de M-3 a M-75 são construídas de maneira similar.

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 119/286

111/131

Tabela	cada R^s é	cada X é	O reagente de halogenação é
M-2	CO2^-Na+	Cl	COCl2
M-3	CÜ2-K+	Cl	COCl2
M-4	CO2^-[NH4]⁺	Cl	COCl2
M-5	CO2^-[1/2 Ca]+	Cl	COCl2
M-6	CO2^-[1/2 Ba]+	Cl	COCl2
M-7	CO2^-[NH(Me)3]⁺	Cl	COCl2
M-8	CO2^-[NH(Et)3]⁺	Cl	COCl2
M-9	CO2^-[NH(n-Bu)3]⁺	Cl	COCl2
M-10	CO2^-[NH2(Ph)2]⁺	Cl	COCl2
M-11	CO2^-[NH2(Bn)2]⁺	Cl	COCl2
M-12	CO2^-[NH2(c-Hex)2]⁺	Cl	COCl2
M-13	CO2^-[NH2(Me)2]⁺	Cl	COCl2
M-14	CO2^-[NH2(Et)2]⁺	Cl	COCl2
M-15	CO2^-[NHEt(/-Pr)2]⁺	Cl	COCl2
M-16	CO2^-Li⁺	Cl	SOCl2
M-17	CO2^-Na⁺	Cl	SOCl2
M-18	CO2^-K⁺	Cl	SOCl2
M-19	CO2^-[NH4]⁺	Cl	SOCl2
M-20	CO2^-[1/2 Ca]⁺	Cl	SOCl2
M-21	CO2^-[1/2 Ba]⁺	Cl	SOCl2
M-22	CO2^-[NH(Me)3]⁺	Cl	SOCl2
M-23	CO2^-[NH(Et)3]⁺	Cl	SOCl2
M-24	CO2^-[NH(n-Bu)3]⁺	Cl	SOCl2
M-25	CO2^-[NH2(Ph)2]⁺	Cl	SOCl2
M-26	CO2^-[NH2(Bn)2]⁺	Cl	SOCl2

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 120/286

112/131

Tabela	cada R^s é	cada X é	O reagente de halogenação é
M-27	CÜ2-[NH2(c-Hex)2]⁺	Cl	SOCl2
M-28	CÜ2-[NH2(Me)2]⁺	Cl	SOCl2
M-29	CO2^-[NH2(Et)2]⁺	Cl	SOCl2
M-30	CÜ2^-[NHEt(/-Pr)2]⁺	Cl	SOCl2
M-31	CO2^-Li⁺	Cl	trifosgênio
M-32	CO2^-Na⁺	Cl	trifosgênio
M-33	CO2^-K⁺	Cl	trifosgênio
M-34	CO2^-[NH4]⁺	Cl	trifosgênio
M-35	CO2^-[1/2 Ca]⁺	Cl	trifosgênio
M-36	CO2^-[1/2 Ba]⁺	Cl	trifosgênio
M-37	CO2^-[NH(Me)3]⁺	Cl	trifosgênio
M-38	CO2^-[NH(Et)3]⁺	Cl	trifosgênio
M-39	CO2^-[NH(n-Bu)3]⁺	Cl	trifosgênio
M-40	CO2^-[NH2(Ph)2]⁺	Cl	trifosgênio
M-41	CO2^-[NH2(Bn)2]⁺	Cl	trifosgênio
M-42	CO2^-[NH2(c-Hex)2]⁺	Cl	trifosgênio
M-43	CO2^-[NH2(Me)2]⁺	Cl	trifosgênio
M-44	CO2^-[NH2(Et)2]⁺	Cl	trifosgênio
M-45	CO2^-[NHEt(i-Pr)2]⁺	Cl	trifosgênio
M-46	CO2^-Li⁺	Br	SOBr2
M-47	CO2^-Na⁺	Br	SOBr2
M-48	CO2^-K⁺	Br	SOBr2
M-49	CO2^-[NH4]⁺	Br	SOBr2
M-50	CO2^-[1/2 Ca]⁺	Br	SOBr2
M-51	CO2^-[1/2 Ba]⁺	Br	SOBr2

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 121/286

113/131

Tabela	cada R^s é	cada X é	O reagente de halogenação é
M-52	CÜ2-[NH(Me)3]⁺	Br	SOBr2
M-53	CÜ2-[NH(Et)3]⁺	Br	SOBr2
M-54	CÜ2^-[NH(n-Bu)3]⁺	Br	SOBr2
M-55	CO2^-[NH2(Ph)2]⁺	Br	SOBr2
M-56	CO2^-[NH2(Bn)2]⁺	Br	SOBr2
M-57	CO2^-[NH2(c-Hex)2]⁺	Br	SOBr2
M-58	CO2^-[NH2(Me)2]⁺	Br	SOBr2
M-59	CO2^-[NH2(Et)2]⁺	Br	SOBr2
M-60	CO2^-[NHEt(i-Pr)2]⁺	Br	SOBr2
M-61	CO2^-Li⁺	Cl	fosgênio
M-62	CO2^-Na⁺	Cl	fosgênio
M-63	CO2^-K⁺	Cl	fosgênio
M-64	CO2^-[NH4]⁺	Cl	fosgênio
M-65	CO2^-[1/2 Ca]⁺	Cl	fosgênio
M-66	CO2^-[1/2 Ba]⁺	Cl	fosgênio
M-67	CO2^-[NH(Me)3]⁺	Cl	fosgênio
M-68	CO2^-[NH(Et)3]⁺	Cl	fosgênio
M-69	CO2^-[NH(n-Bu)3]⁺	Cl	fosgênio
M-70	CO2^-[NH2(Ph)2]⁺	Cl	fosgênio
M-71	CO2^-[NH2(Bn)2]⁺	Cl	fosgênio
M-72	CO2^-[NH2(c-Hex)2]⁺	Cl	fosgênio
M-73	CO2^-[NH2(Me)2]⁺	Cl	fosgênio
M-74	CO2^-[NH2(Et)2]⁺	Cl	fosgênio
M-75	CO2^-[NHEt(/-Pr)2]⁺	Cl	fosgênio

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 122/286

114/131

Tabela M-76 agente de halogenação

R² é CF3; X é Cl; e o agente de halogenação é (COCI)2

R^s	R^s	R^s
co₂-lí⁺	CO₂-[1/2 Ba]⁺	CO₂-[NH₂(Bn)2]⁺
CO₂-Na⁺	CO₂-[NH(Me)₃]+	CO₂-[NH₂(c-Hex)2]⁺
co₂-k⁺	CO₂-[NH(Et)₃]+	CO₂-[NH₂(Me)2]⁺
CO₂-[NH4]⁺	CO₂-[NH(n-Bu)3]+	CO₂-[NH₂(Et)2]⁺
CO₂-[1/2 Ca]⁺	CO₂-[NH₂(Ph)2]⁺	CO₂-[NHEt(/-Pr)2]⁺

[0382] A Tabela M-77 é construída da mesma maneira que a Tabela M-76, exceto que a frase na linha de cabeçalho (isto é, “R² é CF3 e X é Cl, e o reagente de halogenação é (COCI)/) é substituída pela linha de cabeçalho para a Tabela M-77 abaixo. Por exemplo, a linha de cabeçalho na Tabela M-77 é “R² é H e X é Cl, e o reagente de halogenação é (COCI2)”. As Tabelas de M-78 a M-125 são construídos de maneira similar.

Tabela	cada R^s é	cada X^s é	O reagente de halogenação é
M-77	H	Cl	(COCI)2
M-78	Cl	Cl	(COCI)2
M-79	Br	Cl	(COCI)2
M-80	I	Cl	(COCI)2
M-81	2-cloro-4- (trifluorometil)fenila	Cl	(COCI)2

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 123/286

115/131

Tabela	cada R^s é	cada X^s é	O reagente de halogenação é
M-82	2-fluoro-5- (trifluorometil)fenila	Cl	(COCl)2
M-83	2-cloro-4-cianofenila	Cl	(COCl)2
M-84	2-fluoro-4-cianofenila	Cl	(COCl)2
M-85	3-cloro-5-trifluorometil-2- piridila	Cl	(COCl)2
M-86	CF3	Cl	SOCl2
M-87	H	Cl	SOCl2
M-88	Cl	Cl	SOCl2
M-89	Br	Cl	SOCl2
M-90	I	Cl	SOCl2
M-91	2-cloro-4- (trifluorometil)fenila	Cl	SOCl2
M-92	2-fluoro-5- (trifluorometil)fenila	Cl	SOCl2
M-93	2-cloro-4-cianofenila	Cl	SOCl2
M-94	2-fluoro-4-cianofenila	Cl	SOCl2
M-95	3-cloro-5-trifluorometil-2- piridila	Cl	SOCl2
M-96	CF3	Br	SOBr2
M-97	H	Br	SOBr2
M-98	Cl	Br	SOBr2
M-99	Br	Br	SOBr2
M-100	I	Br	SOBr2
M-101	2-cloro-4-	Br	SOBr2

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 124/286

116/131

Tabela	cada R^s é	cada X^s é	O reagente de halogenação é
	(trifluorometil)fenila
M-102	2-fluoro-5- (trifluorometil)fenila	Br	SOBr2
M-103	2-cloro-4-cianofenila	Br	SOBr2
M-104	2-fluoro-4-cianofenila	Br	SOBr2
M-105	3-cloro-5-trifluorometil-2- piridila	Br	SOBr2
M-106	CF3	Cl	fosgênio
M-107	H	Cl	fosgênio
M-108	Cl	Cl	fosgênio
M-109	Br	Cl	fosgênio
M-110	I	Cl	fosgênio
M-111	2-cloro-4- (trifluorometil)fenila	Cl	fosgênio
M-112	2-fluoro-5- (trifluorometil)fenila	Cl	fosgênio
M-113	2-cloro-4-cianofenila	Cl	fosgênio
M-114	2-fluoro-4-cianofenila	Cl	fosgênio
M-115	3-cloro-5-trifluorometil-2- piridila	Cl	fosgênio
M-116	CF3	Cl	trifosgênio
M-117	H	Cl	trifosgênio
M-118	Cl	Cl	trifosgênio
M-119	Br	Cl	trifosgênio
M-120	I	Cl	trifosgênio

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 125/286

117/131

Tabela	cada R^s é	cada X^s é	O reagente de halogenação é
M-121	2-cloro-4- (trifluorometil)fenila	Cl	trifosgênio
M-122	2-fluoro-5- (trifluorometil)fenila	Cl	trifosgênio
M-123	2-cloro-4-cianofenila	Cl	trifosgênio
M-124	2-fluoro-4-cianofenila	Cl	trifosgênio
M-125	3-cloro-5-trifluorometil-2- piridila	Cl	trifosgênio

Tabela M-125

R² é CF3; X é Cl; e o agente de halogenação é (COCI)2

R^s	R^s	R^s
co₂-lí⁺	CO₂-[1/2 Ba]⁺	CO₂-[NH₂(Bn)2]⁺
CO₂-Na⁺	CO₂-[NH(Me)₃]+	CO₂-[NH₂(c-Hex)2]⁺
co₂-k⁺	CO₂-[NH(Et)₃]+	CO₂-[NH₂(Me)2]⁺
CO₂-[NH4]⁺	CO₂-[NH(n-Bu)3]+	CO₂-[NH₂(Et)2]⁺
CO₂-[1/2 Ca]⁺	CO2-[NH₂(Ph)2]⁺	CO₂-[NHEt(/-Pr)2]⁺

[0383] A Tabela M-126 é construída da mesma maneira que a Tabela M-125 exceto que a frase na linha de cabeçalho (isto é, “R² é CF3; X é Cl, e o reagente de halogenação é (COCI)2 “) é substituída pela linha de cabeçalho respectiva para a Tabela M-126 listada abaixo. Por exemplo, a linha de cabeçalho na Tabela M-126 é “R² é H e X é Cl, e o reagente de halogenação

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 126/286

118/131 é (COCl)2”. As Tabelas de M-127 a M-174 são construídas de maneira similar.

Tabela	cada R^s é	cada X^s é	O reagente de halogenação é
M-126	H	Cl	(COCl)2
M-127	Cl	Cl	(COCl)2
M-128	Br	Cl	(COCl)2
M-129	I	Cl	(COCl)2
M-130	2-cloro-4- (trifluorometill)fenila	Cl	(COCl)2
M-131	2-fluoro-5- (trifluorometill)fenila	Cl	(COCl)2
M-132	2-cloro-4-cianofenila	Cl	(COCl)2
M-133	2-fluoro-4-cianofenila	Cl	(COCl)2
M-134	3-cloro-5-trifluorometill- 2-piridila	Cl	(COCl)2
M-135	CF3	Cl	SOCl2
M-136	H	Cl	SOCl2
M-137	Cl	Cl	SOCl2
M-138	Br	Cl	SOCl2
M-139	I	Cl	SOCl2
M-140	2-cloro-4- (trifluorometill)fenila	Cl	SOCl2
M-141	2-fluoro-5- (trifluorometill)fenila	Cl	SOCl2
M-142	2-cloro-4-cianofenila	Cl	SOCl2
M-143	2-fluoro-4-cianofenila	Cl	SOCl2
M-144	3-cloro-5-trifluorometill-	Cl	SOCl2

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 127/286

119/131

Tabela	cada R^s é	cada X^s é	O reagente de halogenação é
	2-piridila
M-145	CF3	Br	SOBr2
M-146	H	Br	SOBr2
M-147	Cl	Br	SOBr2
M-148	Br	Br	SOBr2
M-149	I	Br	SOBr2
M-150	2-cloro-4- (trifluorometill)fenila	Br	SOBr2
M-151	2-fluoro-5- (trifluorometill)fenila	Br	SOBr2
M-152	2-cloro-4-cianofenila	Br	SOBr2
M-153	2-fluoro-4-cianofenila	Br	SOBr2
M-154	3-cloro-5-trifluorometill- 2-piridila	Br	SOBr2
M-155	CF3	Cl	fosgênio
M-156	H	Cl	fosgênio
M-157	Cl	Cl	fosgênio
M-158	Br	Cl	fosgênio
M-159	I	Cl	fosgênio
M-160	2-cloro-4- (trifluorometill)fenila	Cl	fosgênio
M-161	2-fluoro-5- (trifluorometill)fenila	Cl	fosgênio
M-162	2-cloro-4-cianofenila	Cl	fosgênio
M-163	2-fluoro-4-cianofenila	Cl	fosgênio

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 128/286

120/131

Tabela	cada R^s é	cada X^s é	O reagente de halogenação é
M-164	3-cloro-5-trifluorometill- 2-piridila	Cl	fosgênio
M-165	CF3	Cl	trifosgênio
M-166	H	Cl	trifosgênio
M-167	Cl	Cl	trifosgênio
M-168	Br	Cl	trifosgênio
M-169	I	Cl	trifosgênio
M-170	2-cloro-4- (trifluorometill)fenila	Cl	trifosgênio
M-171	2-fluoro-5- (trifluorometill)fenila	Cl	trifosgênio
M-172	2-cloro-4-cianofenila	Cl	trifosgênio
M-173	2-fluoro-4-cianofenila	Cl	trifosgênio
M-174	3-cloro-5-trifluorometill- 2-piridila	Cl	trifosgênio

Tabela C-1

X é Cl; R³ é 2-cloro-5-piridinila; R⁴é H

(R²)m	(R²)m	(R²)m	(R²)m
2-F	3-OCF3	3-Y21	4-/-Pr
2-CI	3-OCHF2	3-Y22	4-OMe
2-Br	3-OCH2F	3-Y23	4-OEt
2-1	3-OCH2CF3	3-Y24	4-f-Bu

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 129/286

121/131

(R²)m	(R²)m	(R²)m	(R²)m
2-Me	3-SCF3	3-Y25	4-CF3
2-Et	3-SCHF2	3-Y26	4-CH2F
2-n-Pr	3-SCH2F	3-Y27	4-CHF2
2-CN	3-CN	3-Y28	4-O-n-Pr
2-OMe	3-Y1	3-Y29	4-Ph
2-OEt	3-Y2	3-Y30	4-O-/-Pr
3-F	3-Y3	3-Y31	4-SF5
3-Cl	3-Y4	3-Y32	4-OCF3
3-Br	3-Y5	3-Y33	4-OCHF2
3-I	3-Y6	3-Y34	4-OCH2F
3-Me	3-Y7	3-Y35	4-OCH2CF3
3-Et	3-Y8	3-Y36	4-SCF3
3-n-Pr	3-Y9	3-Y37	4-SCHF2
3-/-Pr	3-Y10	3-Y38	4-SCH2F
3-OMe	3-Y11	3-Y39	4-CN
3-OEt	3-Y12	3-Y40	2,3-di-F
3-t-Bu	3-Y13	3-Y41	2-F-3-Cl
3-CF3	3-Y14	4-F	2-F-3-Br
3-CH2F	3-Y15	4-Cl	2-F-3-/
3-CHF2	3-Y16	4-Br	2-F-3-Me
3-O-n-Pr	3-Y17	4-/	2-F-3-Et
3-Ph	3-Y18	4-Me	2-F-3-n-Pr
3-O-/-Pr	3-Y19	4-Et	2-F-3-/-Pr
3-SF5	3-Y20	4-n-Pr	2-F-3-OMe
2-F-3-OEt	2-F-3-Y21	2-F-4-O-/-Pr	2-F-5-Y2
2-F-3-t-Bu	2-F-3-Y22	2-F-4-SF5	2-F-5-Y3

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 130/286

122/131

(R²)m	(R²)m	(R²)m	(R²)m
2-F-3-CF3	2-F-3-Y23	2-F-4-OCF3	2-F-5-Y4
2-F-3-CH2F	2-F-3-Y24	2-F-4-OCHF2	2-F-5-Y5
2-F-3-CHF2	2-F-3-Y25	2-F-4-OCH2F	2-F-5-Y6
2-F-3-O-n-Pr	2-F-3-Y26	2-F-4-OCH2CF3	2-F-5-Y7
2-F-3-Ph	2-F-3-Y27	2-F-4-SCF3	2-F-5-Y8
2-F-3-O-/-Pr	2-F-3-Y28	2-F-4-SCHF2	2-F-5-Y9
2-F-3-SF5	2-F-3-Y29	2-F-4-SCH2F	2-F-5-Y10
2-F-3-OCF3	2-F-3-Y30	2-F-4-CN	2-F-5-Y11
2-F-3-OCHF2	2-F-3-Y31	2,5-di-F	2-F-5-Y12
2-F-3-OCH2F	2-F-3-Y32	2-F-5-Cl	2-F-5-Y13
2-F-3-OCH2CF3	2-F-3-Y33	2-F-5-Br	2-F-5-Y14
2-F-3-SCF3	2-F-3-Y34	2-F-5-/	2-F-5-Y15
2-F-3-SCHF2	2-F-3-Y35	2-F-5-Me	2-F-5-Y16
2-F-3-SCH2F	2-F-3-Y36	2-F-5-Et	2-F-5-Y17
2-F-3-CN	2-F-3-Y37	2-F-5-n-Pr	2-F-5-Y18
2-F-3-Y1	2-F-3-Y38	2-F-5-/-Pr	2-F-5-Y19
2-F-3-Y2	2-F-3-Y39	2-F-5-OMe	2-F-5-Y20
2-F-3-Y3	2-F-3-Y40	2-F-5-OEt	2-F-5-Y21
2-F-3-Y4	2-F-3-Y41	2-F-5-bBu	2-F-5-Y22
2-F-3-Y5	2,4-di-F	2-F-5-CF3	2-F-5-Y23
2-F-3-Y6	2-F-4-Cl	2-F-5-CH2F	2-F-5-Y24
2-F-3-Y7	2-F-4-Br	2-F-5-CHF2	2-F-5-Y25
2-F-3-Y8	2-F-4-/	2-F-5-O-n-Pr	2-F-5-Y26
2-F-3-Y9	2-F-4-Me	2-F-5-Ph	2-F-5-Y27
2-F-3-Y10	2-F-4-Et	2-F-5-O-/-Pr	2-F-5-Y28
2-F-3-Y11	2-F-4-n-Pr	2-F-5-SF5	2-F-5-Y29

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 131/286

123/131

(R²)m	(R²)m	(R²)m	(R²)m
2-F-3-Y12	2-F-4-/-Pr	2-F-5-OCF3	2-F-5-Y30
2-F-3-Y13	2-F-4-OMe	2-F-5-OCHF2	2-F-5-Y31
2-F-3-Y14	2-F-4-OEt	2-F-5-OCH2F	2-F-5-Y32
2-F-3-Y15	2-F-44-Bu	2-F-5-OCH2CF3	2-F-5-Y33
2-F-3-Y16	2-F-4-CF3	2-F-5-SCF3	2-F-5-Y34
2-F-3-Y17	2-F-4-CH2F	2-F-5-SCHF2	2-F-5-Y35
2-F-3-Y18	2-F-4-CHF2	2-F-5-SCH2F	2-F-5-Y36
2-F-3-Y19	2-F-4-O-n-Pr	2-F-5-CN	2-F-5-Y37
2-F-3-Y20	2-F-4-Ph	2-F-5-Y1	2-F-5-Y38
2-F-5-Y39	2-MeO-3- SCH2F	2-MeO-3-Y36	2-MeO-5-Et
2-F-5-Y40	2-MeO-3-CN	2-MeO-3-Y37	2-MeO-5-n-Pr
2-F-5-Y41	2-MeO-3-Y1	2-MeO-3-Y38	2-MeO-5-/-Pr
2,6-di-F	2-MeO-3-Y2	2-MeO-3-Y39	2,5-di-OMe
2-F-6-CI	2-MeO-3-Y3	2-MeO-3-Y40	2-MeO-5-OEt
2-F-6-Br	2-MeO-3-Y4	2-MeO-3-Y41	2-MeO-5-í-Bu
2-F-6-I	2-MeO-3-Y5	2-MeO-4-F	2-MeO-5-CF3
2-F-6-Me	2-MeO-3-Y6	2-MeO-4-Cl	2-MeO-5-CH2F
2-F-6-Et	2-MeO-3-Y7	2-MeO-4-Br	2-MeO-5-CHF2
2-F-6-n-Pr	2-MeO-3-Y8	2-MeO-4-I	2-MeO-5-O-n- Pr
2-F-6-CN	2-MeO-3-Y9	2-MeO-4-Me	2-MeO-5-Ph
2-F-6-OMe	2-MeO-3-Y10	2-MeO-4-Et	2-MeO-5-O-/-Pr
2-F-6-OEt	2-MeO-3-Y11	2-MeO-4-n-Pr	2-MeO-5-SF5
2-MeO-3-F	2-MeO-3-Y12	2-MeO-4-/-Pr	2-MeO-5-OCF3
2-MeO-3-Cl	2-MeO-3-Y13	2,4-di-OMe	2-MeO-5-

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 132/286

124/131

(R²)m	(R²)m	(R²)m	(R²)m
			OCHF2
2-MeO-3-Br	2-MeO-3-Y14	2-MeO-4-OEt	2-MeO-5- OCH2F
2-MeO-3-I	2-MeO-3-Y15	2-MeO-4-t-Bu	2-MeO-5- OCH2CF3
2-MeO-3-Me	2-MeO-3-Y16	2-MeO-4-CF3	2-MeO-5-SCF3
2-MeO-3-Et	2-MeO-3-Y17	2-MeO-4-CH2F	2-MeO-5- SCHF2
2-MeO-3-n-Pr	2-MeO-3-Y18	2-MeO-4-CHF2	2-MeO-5- SCH2F
2-MeO-3-/-Pr	2-MeO-3-Y19	2-MeO-4-O-n- Pr	2-MeO-5-CN
2,3-di-OMe	2-MeO-3-Y20	2-MeO-4-Ph	2-MeO-5-Y1
2-MeO-3-OEt	2-MeO-3-Y21	2-MeO-4-O-/-Pr	2-MeO-5-Y2
2-MeO-3-t-Bu	2-MeO-3-Y22	2-MeO-4-SF5	2-MeO-5-Y3
2-MeO-3-CF3	2-MeO-3-Y23	2-MeO-4-OCF3	2-MeO-5-Y4
2-MeO-3-CH2F	2-MeO-3-Y24	2-MeO-4- OCHF2	2-MeO-5-Y5
2-MeO-3-CHF2	2-MeO-3-Y25	2-MeO-4- OCH2F	2-MeO-5-Y6
2-MeO-3-O-n- Pr	2-MeO-3-Y26	2-MeO-4- OCH2CF3	2-MeO-5-Y7
2-MeO-3-Ph	2-MeO-3-Y27	2-MeO-4-SCF3	2-MeO-5-Y8
2-MeO-3-O-/-Pr	2-MeO-3-Y28	2-MeO-4- SCHF2	2-MeO-5-Y9
2-MeO-3-SF5	2-MeO-3-Y29	2-MeO-4-	2-MeO-5-Y10

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 133/286

125/131

(R²)m	(R²)m	(R²)m	(R²)m
		SCH2F
2-MeO-3-OCF3	2-MeO-3-Y30	2-MeO-4-CN	2-MeO-5-Y11
2-MeO-3- OCHF2	2-MeO-3-Y31	2-MeO-5-F	2-MeO-5-Y12
2-MeO-3- OCH2F	2-MeO-3-Y32	2-MeO-5-Cl	2-MeO-5-Y13
2-MeO-3- OCH2CF3	2-MeO-3-Y33	2-MeO-5-Br	2-MeO-5-Y14
2-MeO-3-SCF3	2-MeO-3-Y34	2-MeO-5-/	2-MeO-5-Y15
2-MeO-3- SCHF2	2-MeO-3-Y35	2-MeO-5-Me	2-MeO-5-Y16
2-MeO-5-Y17	3-Br-5-Cl	3-Y14-5-Cl	3-OEt-5-CF3
2-MeO-5-Y18	3-/-5-CI	3-Y15-5-Cl	3-í-Bu-5-CF3
2-MeO-5-Y19	3-Me-5-Cl	3-Y16-5-Cl	3,5-di-CF3
2-MeO-5-Y20	3-Et-5-Cl	3-Y17-5-Cl	3-CH2F-5-CF3
2-MeO-5-Y21	3-n-Pr-5-Cl	3-Y18-5-Cl	3-CHF2-5-CF3
2-MeO-5-Y22	3-/-Pr-5-Cl	3-Y19-5-Cl	3-O-n-Pr-5-CF3
2-MeO-5-Y23	3-OMe-5-Cl	3-Y20-5-Cl	3-Ph-5-CF3
2-MeO-5-Y24	3-OEt-5-Cl	3-Y21-5-Cl	3-O-/-Pr-5-CF3
2-MeO-5-Y25	3-í-Bu-5-Cl	3-Y22-5-Cl	3-SF5-5-CF3
2-MeO-5-Y26	3-CF3-5-Cl	3-Y23-5-Cl	3-OCF3-5-CF3
2-MeO-5-Y27	3-CH2F-5-Cl	3-Y24-5-Cl	3-OCHF2-5-CF3
2-MeO-5-Y28	3-CHF2-5-Cl	3-Y25-5-Cl	3-OCH2F-5-CF3
2-MeO-5-Y29	3-O-n-Pr-5-Cl	3-Y26-5-Cl	3-OCH2CF3-5- CF3
2-MeO-5-Y30	3-Ph-5-Cl	3-Y27-5-Cl	3-SCF3-5-CF3

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 134/286

126/131

(R²)m	(R²)m	(R²)m	(R²)m
2-MeO-5-Y31	3-O-/-Pr-5-Cl	3-Y28-5-Cl	3-SCHF2-5-CF3
2-MeO-5-Y32	3-SF5-5-Cl	3-Y29-5-Cl	3-SCH2F-5-CF3
2-MeO-5-Y33	3-OCF3-5-Cl	3-Y30-5-Cl	3-CN-5-CF3
2-MeO-5-Y34	3-OCHF2-5-Cl	3-Y31-5-Cl	3-F-5-OCF3
2-MeO-5-Y35	3-OCH2F-5-Cl	3-Y32-5-Cl	3-Cl-5-OCF3
2-MeO-5-Y36	3-OCH2CF3-5- Cl	3-Y33-5-Cl	3-Br-5-OCF3
2-MeO-5-Y37	3-SCF3-5-Cl	3-Y34-5-Cl	3-/-5-OCF3
2-MeO-5-Y38	3-SCHF2-5-Cl	3-Y35-5-Cl	3-Me-5-OCF3
2-MeO-5-Y39	3-SCH2F-5-Cl	3-Y36-5-Cl	3-Et-5-OCF3
2-MeO-5-Y40	3-CN-5-Cl	3-Y37-5-Cl	3-n-Pr-5-OCF3
2-MeO-5-Y41	3-Y1-5-Cl	3-Y38-5-Cl	3-/-Pr-5-OCF3
2-MeO-6-F	3-Y2-5-Cl	3-Y39-5-Cl	3-OMe-5-OCF3
2-MeO-6-Cl	3-Y3-5-Cl	3-Y40-5-Cl	3-OEt-5-OCF3
2-MeO-6-Br	3-Y4-5-Cl	3-Y41-5-Cl	3-í-Bu-5-OCF3
2-MeO-6-I	3-Y5-5-Cl	3-F-5-CF3	3-CF3-5-OCF3
2-MeO-6-Me	3-Y6-5-Cl	3-Cl-5-CF3	3-CH2F-5-OCF3
2-MeO-6-Et	3-Y7-5-Cl	3-Br-5-CF3	3-CHF2-5-OCF3
2-MeO-6-n-Pr	3-Y8-5-Cl	3-/-5-CF3	3-O-n-Pr-5- OCF3
2-MeO-6-CN	3-Y9-5-Cl	3-Me-5-CF3	3-Ph-5-OCF3
2,6-di-OMe	3-Y10-5-Cl	3-Et-5-CF3	3-O-/-Pr-5- OCF3
2-MeO-6-OEt	3-Y11-5-Cl	3-n-Pr-5-CF3	3-SF5-5-OCF3
3-F-5-Cl	3-Y12-5-Cl	3-/-Pr-5-CF3	3,5-di-OCF3
3,5-di-Cl	3-Y13-5-Cl	3-OMe-5-CF3	3-OCHF2-5-

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 135/286

127/131

(R²)m	(R²)m	(R²)m	(R²)m
			OCF3
3-OCH2F-5- OCF3	3-SCF3-5-F	3-CN-5-OMe	2,3-di-F-5-Cl
3-OCH2CF3-5- OCF3	3-SCHF2-5-F	2,3,6-frpF	2,3-di-F-5-Br
3-SCF3-5-OCF3	3-SCH2F-5-F	2,6-di-F-3-Cl	2,3-di-F-5-/
3-SCHF2-5- OCF3	3-CN-5-F	2,6-di-F-3-Br	2,3-di-F-5-Me
3-SCH2F-5- OCF3	3-F-5-OMe	2,6-di-F-3-/	2,3-di-F-5-Et
3-CN-5-OCF3	3-Cl-5-OMe	2,6-di-F-3-Me	2,3-di-F-5-n-Pr
3,5-di-F	3-Br-5-OMe	2,6-di-F-3-Et	2,3-di-F-5-/-Pr
3-CI-5-F	3-/-5-OMe	2,6-di-F-3-n-Pr	2,3-di-F-5-OMe
3-Br-5-F	3-Me-5-OMe	2,6-di-F-3-/-Pr	2,3-di-F-5-OEt
3-/-5-F	3-Et-5-OMe	2,6-di-F-3-OMe	2,3-di-F-5-í-Bu
3-Me-5-F	3-n-Pr-5-OMe	2,6-di-F-3-OEt	2,3-di-F-5-CF3
3-Et-5-F	3-/-Pr-5-OMe	2,6-di-F-3-í-Bu	2,3-di-F-5-CH2F
3-n-Pr-5-F	3,5-di-OMe	2,6-di-F-3-CF3	2,3-di-F-5-CHF2
3-/-Pr-5-F	3-OEt-5-OMe	2,6-di-F-3-CH2F	2,3-di-F-5-O-n- Pr
3-OMe-5-F	3-í-Bu-5-OMe	2,6-di-F-3-CHF2	2,3-di-F-5-Ph
3-OEt-5-F	3-CF3-5-OMe	2,6-di-F-3-O-n- Pr	2,3-di-F-5-O-/- Pr
3-í-Bu-5-F	3-CH2F-5-OMe	2,6-di-F-3-Ph	2,3-di-F-5-SF5
3-CF3-5-F	3-CHF2-5-OMe	2,6-di-F-3-O-/- Pr	2,3-di-F-5-OCF3

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 136/286

128/131

(R²)m	(R²)m	(R²)m	(R²)m
3-CH2F-5-F	3-O-n-Pr-5- OMe	2,6-di-F-3-SF5	2,3-di-F-5- OCHF2
3-CHF2-5-F	3-Ph-5-OMe	2,6-di-F-3-OCF3	2,3-di-F-5- OCH2F
3-O-n-Pr-5-F	3-O-/-Pr-5-OMe	2,6-di-F-3- OCHF2	2,3-di-F-5- OCH2CF3
3-Ph-5-F	3-SF5-5-OMe	2,6-di-F-3- OCH2F	2,3-di-F-5-SCF3
3-O-/-Pr-5-F	3-OCF3-5-OMe	2,6-di-F-3- OCH2CF3	2,3-di-F-5- SCHF2
3-SF5-5-F	3-OCHF2-5- OMe	2,6-di-F-3-SCF3	2,3-di-F-5- SCH2F
3-OCF3-5-F	3-OCH2F-5- OMe	2,6-di-F-3- SCHF2	2,3-di-F-5-CN
3-OCHF2-5-F	3-OCH2CF3-5- OMe	2,6-di-F-3- SCH2F
3-OCH2F-5-F	3-SCF3-5-OMe	2,6-di-F-3-CN
3-OCH2CF3-5-F	3-SCHF2-5- OMe	2,3,5-tri-F
	3-SCH2F-5- OMe

[0384] A Tabela C-2 é construída da mesma maneira que a Tabela C-1, exceto que a frase na linha de cabeçalho (isto é, X é Cl, R³ é 2-cloro-5piridinila, R⁴ é H “) é substituída pela frase listada para a Tabela C-2 abaixo. Por exemplo, a linha de cabeçalho na Tabela C-2 é “X é Cl, R³ é 5-pirimidinila, R⁴ é H “. As Tabelas de C-3 a C-14, são construídas de maneira similar.

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 137/286

129/131

Tabela	Título da linha
C-2	X é Cl; R³ é 5-pirimidinila; R⁴ é H
C-3	X é Cl; R³ é 2-Me-5-pirimidinila; R⁴ é H
C-4	X é Cl; R³ é 5-tiazolila; R⁴ é H
C-5	X é Cl; R³ é 2-Me-5-tiazolila; R⁴ é H
C-6	X é Cl; R³ é 2-CI-5-tiazolila; R⁴ é H
C-7	X é Cl; R³ é 2-CI-5-tiazolila; R⁴ é Me
C-8	X é Br; R³ é 2-cloro-5-piridinila; R⁴ é H
C-9	X é Br; R³ é 5-pirimidinila; R⁴ é H
C-10	X é Br; R³ é 2-Me-5-pirimidinila; R⁴ é H
C-11	X é Br; R³ é 5-tiazolila; R⁴ é H
C-12	X é Br; R³ é 2-Me-5-tiazolila; R⁴ é H
C-13	X é Br; R³ é 2-CI-5-tiazolila; R⁴ é H
C-14	X é Br; R³ é 2-CI-5-tiazolila; R⁴ é Me

Tabela C-15

X é Cl; R³ é 2-cloro-5-piridinila; R⁴ é H

R²	R²
CF3	2-cloro-4-(trifluorometil)fenila
H	2-fluoro-5-(trifluorometil)fenila
Cl	2-cloro-4-cianofenila
Br	2-fluoro-4-cianofenila
I	3-cloro-5-trifluorometila-2-piridila

[0385] A Tabela C-16 é construída da mesma maneira que a Tabela

Petição 870190089883, de 11/09/2019, pág. 138/286

130/131

C-15, exceto que a frase na linha de cabeçalho (isto é, X é Cl, R³ é 2-cloro-5piridinila, R⁴ é H”) é substituída pela frase listada para Tabela C-16 abaixo. Por exemplo, a linha de cabeçalho na Tabela C-16 é “X é Cl, R³ é 5-pirimidinila, R⁴ é H”. As Tabelas de C-17 a C-28 são construídas de maneira similar.

Tabela	Título da linha
C-16	X é Cl; R³ é 5-pirimidinila; R⁴ é H
C-17	X é Cl; R³ é 2-Me-5-pirimidinila; R⁴ é H
C-18	X é Cl; R³ é 5-tiazolila; R⁴ é H
C-19	X é Cl; R³ é 2-Me-5-tiazolila; R⁴ é H
C-20	X é Cl; R³ é 2-CI-5-tiazolila; R⁴ é H
C-21	X é Cl; R³ é 2-CI-5-tiazolila; R⁴ é Me
C-22	X é Br; R³ é 2-cloro-5-piridinila; R⁴ é H
C-23	X é Br; R³ é 5-pirimidinila; R⁴ é H
C-24	X é Br; R³ é 2-Me-5-pirimidinila; R⁴ é H
C-25	X é Br; R³ é 5-tiazolila; R⁴ é H
C-26	X é Br; R³ é 2-Me-5-tiazolila; R⁴ é H
C-27	X é Br; R³ é 2-CI-5-tiazolila; R⁴ é H
C-28	X é Br; R³ é 2-CI-5-tiazolila; R⁴ é Me

Tabela C-29

X é Cl; R³ é 2-cloro-5-piridinila; R⁴ é H

R²	R²
CF3	2-cloro-4-(trifluorometil)fenila

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R²	R²
H	2-fluoro-5-(trifluorometil)fenila
Cl	2-cloro-4-cianofenila
Br	2-fluoro-4-cianofenila
I	3-cloro-5-trifluorometila-2-piridila

[0386] A Tabela C-30 é construída da mesma maneira que a Tabela

C-29 com exceção que a frase na linha de cabeçalho (isto é, X é Cl, R³ é 2-cloro5-piridinila, R4 é H”) é substituída pela frase listada para a Tabela C-30 abaixo. Por exemplo, a linha de cabeçalho na Tabela C-30 é “X é Cl, R³ é 5-pirimidinila, R4 é H”. As Tabelas de C-31 a C-42 são construídas de maneira similar.

Tabela	Título da linha
C-30	X é Cl; R³ é 5-pirimidinila; R⁴ é H
C-31	X é Cl; R³ é 2-Me-5-pirimidinila; R⁴ é H
C-32	X é Cl; R³ é 5-tiazolila; R⁴ é H
C-33	X é Cl; R³ é 2-Me-5-tiazolila; R⁴ é H
C-34	X é Cl; R³ é 2-Cl-5-tiazolila; R⁴ é H
C-35	X é Cl; R³ é 2-Cl-5-tiazolila; R⁴ é Me
C-36	X é Br; R³ é 2-cloro-5-piridinila; R⁴ é H
C-37	X é Br; R³ é 5-pirimidinila; R⁴ é H
C-38	X é Br; R³ é 2-Me-5-pirimidinila; R⁴ é H
C-39	X é Br; R³ é 5-tiazolila; R⁴ é H
C-40	X é Br; R³ é 2-Me-5-tiazolila; R⁴ é H
C-41	X é Br; R³ é 2-Cl-5-tiazolila; R⁴ é H
C-42	X é Br; R³ é 2-Cl-5-tiazolila; R⁴ é Me

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Claims

Reivindicações

1. MÉTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO de fórmula

em que,

- R¹ é fenila ou piridinila, cada uma opcionalmente substituída com Q e até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2;

- cada R², independentemente, é halogênio, ciano, SF5, alquila C1C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, alquiltio C1-C4 ou haloalquiltio C1-C4;

- Q é fenila ou piridinila, cada uma opcionalmente substituída com até 5 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 e haloalcóxi C1-C4; e

- X é Cl ou Br;

caracterizado por compreender o contato de um composto de fórmula 2:

®A

M^a

em que

- R¹ é fenila ou piridinila, cada uma opcionalmente substituída com

Q e até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R²;

- cada R², independentemente, é halogênio, ciano, SF5, alquila C1-

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C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, alquiltio C1-C4 ou haloalquiltio C1-C4;

- Q é fenila ou piridinila, cada uma opcionalmente substituída com até 5 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 e haloalcóxi C1-C4;

- cada MA e MB, independentemente, é Li, Na, K, Ca, Ba ou N(RA)(RB)(R^C)(RD); e

- cada RA, RB, R^C e RD, independentemente, é H, alquila C1-C4, ciclohexila, fenila ou benzila;

com um agente de halogenação.

2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por:

R¹ ser fenila opcionalmente substituída com Q e até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R²;

cada R², independentemente, ser halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 ou haloalcóxi C1-C4;

Q ser piridinila opcionalmente substituída com até 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e haloalquila C1-C4; e cada MA e MB, independentemente, ser Li, Na, K, NH4,

NH(CH2CH3)3, NH(CH2CH2CH2CH3)3, NH2(Bn)2, NH2(ciclohexil)2 ou NH2(fenil)2.
3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por:

R¹ ser fenila opcionalmente substituída com até 2 substituintes independentemente selecionados a partir de R²;

cada R², independentemente, ser halogênio, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2, alcóxi C1-C2 ou haloalcóxi C1-C2; e cada MA e MB, independentemente, ser Na, K, NH4, NH(CH2CH3)3 ou NH(CH2CH2CH2CH3)3.

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4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por:

o agente de halogenação ser cloreto de oxalila, cloreto de tionila, fosgênio, trifosgênio, cloreto cianúrico, oxicloreto de fósforo, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, difosgênio, cloreto de sulfurila, brometo de tionila, dibrometo de trifenilfosfina ou tribrometo de fósforo;

o contato ser realizado em um solvente orgânico; e

X ser Cl ou Br.
5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por:

o agente de halogenação ser cloreto de oxalila, cloreto de tionila, fosgênio, trifosgênio ou cloreto cianúrico;

X ser Cl; e o solvente orgânico ser tolueno, diclorometano, ciclohexano, benzeno, 1,2-dicloroetano, acetato de etila ou acetato de butila.
6. COMPOSTO, caracterizado por ser:
7. MÉTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO de fórmula

4:

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4/6 em que,

- R¹ é fenila opcionalmente substituída com Q e até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2;

- cada R², independentemente, é halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 ou haloalcóxi C1-C4;

- Q é piridinila opcionalmente substituída com até 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e haloalquila C1-C4;

- R³ é tiazolila ou pirimidinila, cada uma opcionalmente substituída com halogênio ou alquila C1-C2; e

- R⁴ é H ou alquila C1-C4;

caracterizado por compreender preparar um composto de fórmula 1: H R¹ em que,

- R¹ é fenila opcionalmente substituída com Q e até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R²;

- cada R², independentemente, é halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 ou haloalcóxi C1-C4;

- Q é piridinila opcionalmente substituída com até 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e haloalquila C1-C4; e

- X é Cl ou Br;

através do contato de um composto de fórmula 2:

ο θ h R¹ Θ M^A o. JO m

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5/6 em que,

- R¹ é fenila opcionalmente substituída com Q e até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R2;

- cada R², independentemente, é halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 ou haloalcóxi C1-C4;

- Q é piridinila opcionalmente substituída com até 2 substituintes, independentemente selecionados a partir de halogênio e haloalquila C1-C4;

- cada MA e MB, independentemente, é Li, Na, K, NH4,

NH(CH2CH3)3, NH(CH2CH2CH2CH3)3, NH2(Bn)2, NH2(ciclohexil)2 ou NH2(fenil)2;

com um agente de halogenação, em que o agente de halogenação é cloreto de oxalila, cloreto de tionila, fosgênio, trifosgênio, cloreto cianúrico, oxicloreto de fósforo, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, difosgênio, cloreto de sulfurila, brometo de tionila, dibrometo de trifenilfosfina ou tribrometo de fósforo;

para produzir um composto de fórmula 1; e reagir um composto de fórmula 5:

em que,

- R³ é tiazolila ou pirimidinila, cada uma opcionalmente substituída com halogênio ou alquila C1-C2; e

- R⁴ é H ou alquila C1-C4;

com o composto de fórmula 1 para preparar o composto de fórmula 4.
8.

MÉTODO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado

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6/6 por:

R¹ ser fenila opcionalmente substituída com até 2 substituintes independentemente selecionados a partir de R²;

cada R², independentemente, ser Cl ou -CF3;

R³ ser 2-cloro-5-tiazolila;

R4 ser CH3; e cada MA e MB, independentemente, ser Na, K, NH4, NH(CH2CH3)3.