DE60318444T2 - Verfahren zur herstellung von nevirapin - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • 1. TECHNISCHES GEBIET
  • Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung eines Vorläufers von Nevirapin und auf mehrere neue Zwischenprodukte, die im Laufe der Durchführung des verbesserten Verfahrens hergestellt werden.
  • 2. HINTERGRUNDINFORMATION
  • Nevirapin ist ein nicht-nucleosidischer Inhibitor von HIV-Umkehrtranskriptase, der bei der Behandlung von HIV-Infektion bei Menschen verwendbar ist. Der chemische Name von Nevirapin ist 11-Cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazein-6-on. Seine Strukturformel ist:
    Figure 00010001
  • Die frühest bekannte Synthese von Nevirapin von Hargrave et al. wird im US-Patent 5 366 972 beschrieben. Das verwendete synthetische Verfahren ist im nachfolgenden Reaktionsschema 1 gezeigt.
  • Figure 00010002
  • Im Verfahren von Hargrave et al. wird 2-Chlomicotinoylchlorid durch Umsetzen von 2-Chlomicotinsäure mit Thionylchlorid gebildet. Als nächstes, wie in Schema 1 gezeigt, erzeugt die Reaktion von 2-Chlornicotinoylchlorid mit 2-Chlor-4-methyl-3-pyridinamin 2-Chlor-N-(2-chlor-4-methyl-3-pyridinyl)-3-pyridincarboxamid. Dies wird mit Chlorpropylamin umgesetzt, um N-(2-Chlor-4-methyl-3-pyridinyl)-2-(cyclopropylamino)-3-pyridincarboxamid zu ergeben. Der endgültige Schritt ist die Cyclisierung, um Nevirapin zu erzeugen, das bei der Behandlung des endgültigen Zwischenprodukts mit Natriumhydrid entsteht.
  • Eine Verfeinerung des obigen Verfahrens, beschrieben von Schneider et al. im US-Patent 5 569 760 , wird gegenwärtig für die kommerzielle Herstellung von Nevirapin verwendet. In dieser Verbesserung der Synthese wird die Umsetzung von 2-Chlor-N-(2-chlor-4-methyl-3-pyridinyl)-3-pyridincarboxamid mit Cyclopropylamin in Gegenwart eines Neutralisierungsmittels durchgeführt, das ein Oxid oder Hydroxid eines Elements der zweiten Haupt- oder zweiten Nebengruppe des periodischen Systems darstellt. Es ist bevorzugt als Neutralisierungsmittel ein Oxid oder Hydroxid eines Erdalkalimetalls oder von Zink einzusetzen, wobei Calciumoxid besonders bevorzugt ist.
  • Während die durch das US-Patent 5 366 972 bereitgestellte Synthese bis heute die beste bekannte Synthese darstellt, unterliegt diese nichtsdestotrotz mehreren signifikanten Nachteilen. Zunächst, weil die Umsetzung von Cyclopropylamin mit 2-Chlor-N-(2-chlor-4-methyl-3-pyridinyl)-3-pyridincarboxamid bei erhöhter Temperatur (zwischen 130 bis 150°C) durchgeführt wird, und weil Cyclopropylamin so hochgradig flüchtig ist, muss diese Umsetzung in einem Hochdruckreaktionsgefäß durchgeführt werden. Zweitens wird das 2-Chlor-N-(2-chlor-4-methyl-3-pyridinyl)-3-pyridincarboxamid oberhalb etwa 145°C thermisch instabil, und wenn man die Temperatur der Reaktionsmischung über diese Temperatur gehen lässt, besteht das Risiko einer Explosion. Daher ist es umsichtig, die Temperatur der Reaktionsmischung sorgfältig zu kontrollieren, so dass diese unterhalb 145°C bleibt, bis im Wesentlichen sämtliches dieses Materials durch die Umsetzung verbraucht wurde. Die Aufrechterhaltung einer derartig genauen Kontrolle der Temperatur der Reaktionsmischung ist bestenfalls schwierig, und dies wird umso schwieriger durch die Tatsache, dass die Reaktion an sich exotherm ist. Drittens ist es notwendig, das Neutralisierungsmittel durch Filtration zu entfernen. Schließlich beträgt die Gesamtausbeute der Synthese nur etwa 25% aufgrund der Erzeugung von Nebenprodukten.
  • Es gibt demnach einen Bedarf nach einer besseren Synthese für Nevirapin.
  • KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung erfüllt dieses Bedürfnis durch Bereitstellen neuer Zwischenprodukte für die Synthese eines Nevirapin-Vorläufers.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die verbesserte Synthese des Nevirapin-Vorläufers, bereitgestellt durch die vorliegende Erfindung, wird nachfolgend im Reaktionsschema 2 gezeigt.
  • Figure 00030001
  • Im ersten Reaktionsschritt wird ein 2-Halo-3-pyridincarbonitril (1) der Formel
    Figure 00030002
    worin X ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom darstellt, bevorzugt Chlor oder Brom, mit Cyclopropylamin (2) umgesetzt, um 2-(Cyclopropylamino)-3-pyridincarbonitril (3) zu ergeben. Diese Umsetzung wird in einem inerten, organischen Lösungsmittel, mit oder ohne Wasser, bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Geeignete organische Lösungs mittel sind gerade oder verzweigtkettige C1-C6-Alkohole, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Diglym, Toluol und dergleichen. Die bevorzugten Lösungsmittel sind Ethanol und 1-Propanol, mit oder ohne Wasser. Optional kann eine Base, entweder organisch oder anorganisch, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Kaliumphosphat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, als Säurefänger zugegeben werden. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und Rückflusstemperatur durchgeführt werden, aber es ist bevorzugt, dass die Temperatur zwischen 77 und 100°C liegt.
  • Das 2-(Cyclopropylamino)-3-pyridincarbonitril wird als nächstes hydrolysiert, um 2-(Cyclopropylamino)-3-pyridincarbonsäure (4) zu ergeben, die vorherrschend als Zwitterion existiert, wenn sie gemäß der offenbarten Verfahren isoliert wird, und wird daher als solche in Schema 2 dargestellt. Die Isolierung des Nitrils vor der Hydrolyse ist optional. Die Hydrolyse des Nitrils zur Carbonsäure kann in einer herkömmlichen Art und Weise unter Verwendung einer starken sauren oder basischen Lösung durchgeführt werden. Die Hydrolyse wird bevorzugt unter Verwendung einer wässerigen Mischung von Wasserstoffperoxid und einer starken Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder einer wässerigen Mischung einer starken Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, und einem Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen durchgeführt. Am meisten bevorzugt wird die Hydrolyse unter Verwendung von wässerigem 1-Propanol und Kaliumhydroxid durchgeführt. Erhitzen auf Rückfluss erhöht die Hydrolysegeschwindigkeit.
  • Die 2-(Cyclopropylamino)-3-pyridincarbonsäure wird als nächstes aus dem Reaktionsmedium isoliert. Dies wird herkömmlicherweise durch Einstellen des pH-Werts auf den isoelektrischen Punkt erreicht, der bei etwa pH 6 erreicht wird. Dies erzeugt das Zwitterion, das ausfällt und dann durch Filtration abgetrennt und getrocknet wird. Wenn ein wässeriger Alkohol und eine Base verwendet werden, um die Hydrolyse durchzuführen, wird zuerst der Alkohol durch Destillation entfernt.
  • Daraufhin wird die 2-(Cyclopropylamino)-3-pyridincarbonsäure mit einem Chlorierungsmittel behandelt, um das 2-(Cyclopropylamino)-3-pyridincarbonylchlorid (5) zu ergeben. Geeignete Chlorierungsmittel sind beispielsweise Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosgen und Oxalylchlorid. Die Chlorierung wird in einer dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannten Art und Weise durchgeführt. Im Allgemeinen ist es bevorzugt, die Carbonsäure (4) mit dem Chlorierungsmittel unter Rückfluss zu kochen, das entweder rein oder in Lösung mit einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder dergleichen, verwendet wird. Es ist bevorzugt, die Chlorierung unter Rückfluss mit reinem Thionylchlorid durchzuführen, wobei jeder Überschuss später in herkömmlicher Weise durch Abdampfen entfernt werden kann. Da die meisten Chlorierungsmittel Salzsäure erzeugen, ist das Produkt (5) dieses Reaktionsschritts in Schema 2 als das Hydrochlorid gezeigt.
  • Das 2-(Cyclopropylamino)-3-pyridincarbonylchlorid (5) wird als nächstes mit einem 2-Halo-4-methyl-3-pyridinamin (6) der Formel
    Figure 00050001
    umgesetzt, worin X ein Fluor-, Chlor-, Brom oder Iodatom, bevorzugt Chlor oder Brom, darstellt. Der am meisten bevorzugte Reaktant ist 2-Chlor-4-methyl-3-pyridinamin. Dies erzeugt ein N-(2-Halo-4-methyl-3-pyridinyl)-2-(cyclopropylamino)-3-pyridincarboxamid (7), worin X ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, bevorzugt Chlor oder Brom, darstellt. Es ist wesentlich, zuerst jegliches verbliebene Chlorierungsmittel zu entfernen, da dieses mit dem Pyridinamin reagieren würde. Wenn ein hochgradig flüchtiges Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid, rein verwendet wird, dann kann dieses durch Verdampfen unter Zurücklassen des Säurechlorids (5) als Feststoff entfernt werden. Wenn die Chlorierung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, dann ist es bevorzugt, ein Lösungsmittel zu verwenden, das hoch siedet, so dass das Chlorierungsmittel durch Abdampfen entfernt wird unter Zurücklassen des Säurechlorids, das im Lösungsmittel löslich ist. In jedem Fall wird das Säurechlorid (5) unter wasserfreien Bedingungen gehalten. Das Säurechlorid (5) und das Pyridinamin (6) werden durch Auflösen in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Diglym, Dimethylformamid, Dioxan, Methylenchlorid oder Toluol, umgesetzt. Gegebenenfalls kann eine Base, entweder organisch oder anorganisch, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Kaliumphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen, als Säurefänger zur Reaktionsmischung zugegeben werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Aufheizen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels erhöht werden.
  • Die Synthese des Zwischenprodukts 2-(Cyclopropylamino)-3-pyridincarbonitril mittels der Umsetzung von 2-Chlor-3-pyridincarbonitril mit Cyclopropylamin, ist aus G. E. Hardtmann et al., J. Med. Chem., 1974, 17, 636, bekannt.
  • Die Zwischenprodukte 2-(Cyclopropylamino)-3-pyridincarbonsäure (4) und 2-(Cyclopropylamino)-3-pyridincarbonylchlorid (5) werden als neu angesehen und sind somit Aspekte der Erfindung.
  • Es ist bevorzugt, 2-Chlor-3-pyridincarbonitril als Ausgangsmaterial (1) zu verwenden, da Synthesen für diese Substanz bekannt sind, und dieses kommerziell erhältlich ist.
  • Andere 2-Halo-3-pyridincarbonitrile können ohne weiteres in analoger Art und Weise synthetisiert werden.
  • Cyclopropylamin, das Ausgangsmaterial (2), ist ebenfalls kommerziell erhältlich.
  • Es ist bevorzugt, 2-Chlor-4-methyl-3-pyridinamin als Reaktant (6) zu verwenden, da Synthesen für diese Substanz aus den US-Patenten 6 399 781 , 5 686 618 , 5 668 287 , 5 654 429 und 5 200 522 bekannt sind. Andere 2-Halo-4-methyl-3-pyridinamine können ohne weiteres in analoger Art und Weise synthetisiert werden.
  • Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen weiter die Herstellung von Nevirapin unter Verwendung des verbesserten Verfahrens, das durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt wird. Während jeder Schritt der Reaktionssequenz durchgeführt werden kann durch zuerst Isolieren des Produkts des vorangehenden Schritts, können einige der Reaktionsschritte nacheinander in einem Reaktionsgefäß ohne Isolierung des durch den vorangehenden Schritt gebildeten Zwischenprodukts durchgeführt werden, wodurch die im Zusammenhang mit der Behälteraufnahmezeit, Aufreinigung und Arbeit stehenden Kosten reduziert werden. Die nachfolgenden Beispiele 1 bis 6 veranschaulichen den Ansatz, worin das gebildete Zwischenprodukt nach Beendigung jedes Schritts isoliert wird. Beispiele 7 und 8 veranschaulichen wie ein Teil der Reaktionsschritte nacheinander in einem Reaktionsbehälter durchgeführt werden, ohne Isolierung des durch den vorangehenden Schritt gebildeten Zwischenprodukts.
  • Beispiel 1. Herstellung von 2-(Cyclopropylamino)-3-pyridincarbonitril
  • Ein Reaktionskolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, Temperaturkontrollgerät, Kühler und Zugabetrichter, wurde mit 2-Chlor-3-pyridincarbonitril (69,25 g, 0,50 mol), 300 ml Ethanol und 200 ml Wasser beaufschlagt. Unter Rühren wurde Cyclopropylamin (114 g, 2,0 mol) tropfenweise über 30 Minuten bei einer Temperatur < 30°C zugegeben. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die gerührte Reaktionsmischung für 20 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 60°C abgekühlt und dann wurden 350 ml an überschüssigem Cyclopropylamin und Ethanol durch Vakuumdestillation unter Verwendung von Wasserstrahlpumpenvakuum entfernt. Die verbliebene wässerige Lösung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und man ließ über Nacht stehen. Das feste Produkt wurde durch Filtration gesammelt und der Filterkuchen mit Wasser gespült. Die Ausbeute war 81,51 g (theoretische Ausbeute ist 79,5 g).
  • Beispiel 2. Herstellung von 2-(Cyclopropylamino)-3-pyridincarbonsäure (Zwitterion)
  • Eine 45%ige wässerige KOH-Lösung (187 g, 1,5 mol) wurde zu einer Mischung des Produkts aus Beispiel 1 und 300 ml 1-Propanol zugegeben. Die Mischung wurde für etwa 5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, woraufhin DC-Analyse die vollständige Hydrolyse des Nitrils zeigte. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit 94 g Wasser behandelt, was notwendig war, um das 1-Propanol durch azeotrope Destillation zu entfernen. Etwa 330 g Wasser/1-Propanol-Azeotrop wurden bei 62°C bei 21,1 Zoll Quecksilber destilliert. Wasser (130 g) wurde zur Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung auf 5 bis 10°C abgekühlt. Konzentrierte Salzsäure (148 g, 1,5 mol) wurde in einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur unter 30°C gehalten werden konnte. Nachdem etwa 80 bis 90% der Säure zugegeben worden war, begann das Zwitterion auszufallen, wodurch die Mischung ziemlich trüb wurde. Sobald sämtliche Säure zugegeben worden war, wurde das Festprodukt durch Filtration gesammelt und unter Verwendung von 90 ml kaltem Wasser der Reaktionsbehälter auf den Filterkuchen ausgespült. Das Produkt wurde getrocknet, um 68,12 g des Zwitterion zu ergeben.
  • Beispiel 3. Herstellung von 2-(Cyclopropylamino)-3-pyridincarbonylchlorid
  • Thionylchlorid (25 ml, 40,8 g, 0,343 mol) wurde in einen dünnen Strom zu 9,00 g, 0,048 mol, 2-(Cyclopropylamino)-3-pyridincarbonsäure aus Beispiel 2 in Acetonitril zugegeben. Die Mischung wurde für 30 Minuten unter Rückflusstemperatur erhitzt. Man ließ die, Mischung abkühlen und das Thionylchlorid wurde bei 40°C/23 Zoll Quecksilber destilliert, bis der Topfinhalt dick wurde. Das Toluol (25 ml) wurde zugegeben und die Destillation von Thionylchlorid und Toluol bei 40°C fortgesetzt, bis etwa die Hälfte der Flüssigkeit destilliert war. Die verbliebene Lösung ließ man abkühlen, und rührte, um die Kristallisation zu unterstützen. Heptan (25 ml) wurde zur Mischung unter Rühren zugegeben und die Mischung unter Stickstoffatmosphäre filtriert, um die Verbindung des Titels zu erhalten.
  • Beispiel 4. Herstellung von N-(2-Chlor-4-methyl-3-pyridinyl)-2-(cyclopropylamino)-3-pyridincarboxamid
  • Eine Lösung von 2-Chlor-4-methyl-3-pyridinamin (5,70 g, 0,040 mol) in 10 ml Acetonitril wurde schnell tropfenweise zu einer Mischung des Säurechlorids aus Beispiel 3, gemahlenem wasserfreiem Kaliumphosphat (8,49 g, 0,04 mol) und 40 ml Acetonitril zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 20 Stunden auf 50°C erhitzt, und die Reaktion schritt unter Überwachung durch HPLC-Analyse fort. Sobald die Reaktion vollständig war, wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit 50 ml Wasser behandelt, um eine Lösung mit einem pH-Wert von etwa 4,5 bis 5 zu ergeben. Die Mischung wurde durch Zugabe von verdünnter HCl-Lösung auf pH 1 angesäuert und für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, um jegliche unlöslichen Materialien zu entfernen, und das Filtrat wurde mit verdünnter Natriumhydroxid-Lösung auf pH 9 bis 10 basisch gemacht und für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann durch Zugabe von verdünnter HCl auf pH 7 bis 8 angesäuert, wodurch sich eine dunkle ölige Schicht oben auf der Lösung bildete. Wasser wurde zugegeben, da dies, wie während der letzten Versuche ähnlicher Art beobachtet wurde, die Kristallisation vorantreibt. Die ölige Schicht kristallisierte langsam beim Rühren über Nacht. Das feste Produkt wurde gesammelt und im Vakuumofen bei 50°C getrocknet, um 9,37 g der Verbindung des Titels zu erhalten. Beispiel 5. Eine Ein-Topf-Synthese von 2-(Cyclopropylamino)-3-pyridincarbonsäure aus 2-Chlor-3-pyridincarbonitril
    Figure 00080001
  • Ein 1-Liter-4-Hals-Rundkolben, ausgestattet mit Rührer, Kühler, Temperaturkontrollthermoelement und Zugabetrichter, wurde mit 2-Chlor-3-pyridincarbonitril (27,70 g, 0,20 mol), gefolgt von 120 ml 1-Propanol und 80 ml Wasser, beaufschlagt. Triethylamin (20,2 g, 0,20 mol) wurde in einer Portion zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Cyclopropylamin (17,10 g, 0,30 mol) über eine Dauer von 2 Minuten. Die Reaktionsmischung wurde auf Rückfluss (86 bis 87°C) erhitzt und nach 2,5 Stunden zeigte die DC-Analyse (Silikagel, mobile Phase MTBE) einige Produktbildung. Nach Rühren unter Rückfluss für 16 Stunden zeigte die DC-Analyse ein wenig zurückgebliebenes Ausgangsmaterial. Die HPLC-Analyse zeigte 22% Ausgangsmaterial – 75% 2-(Cyclopropylamino)-3-pyridincarbonitril. Zusätzliche 0,1 mol (10,1 g) Triethylamin (insgesamt 30,3 g, 0,30 mol Triethylamin) und 0,03 mol Cyclopropylamin (1,70 g) wurden zugegeben, und man setzte fort, die Mischung für weitere 3 Stunden unter Rückfluss zu erhitzen. Die HPLC-Analyse zeigte 15% verbliebenes Ausgangsmaterial. Zusätzliche 4,0 g Cyclopropylamin (insgesamt 0,40 mol) wurden zugegeben und die Mischung für weitere 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Am Ende dieser Zeitdauer zeigte die HPLC-Analyse 2,9% Ausgangsmaterial.
  • Kaliumhydroxid (33,6 g, 0,60 mol) wurde zugegeben und die Mischung unter Vakuum für etwa 15 Minuten auf etwa 40°C erhitzt, um jegliche flüchtige Amine zu entfernen. Die Mischung wurde dann unter Atmosphärendruck für 5 Stunden auf Rückfluss erhitzt, um das Nitril zur Carbonsäure zu hydrolysieren. Wasser (80 ml) wurde zugegeben und n-Propanol wurde als Azeotrop mit Wasser (Azeotrop-Siedetemperatur ist 87,7°C, 28,3% Wasser, 71,7% n-Propanol) abdestilliert. Sobald die Destillationskopftemperatur auf 92°C anstieg, wurde die Destillation beendet und die Reaktionsmischung wurde abgekühlt.
  • Die Reaktionsmischung wurde auf etwa 10°C mit einem Eis-Methanolbad abgekühlt und 50 ml (59,2 g) 37%ige HCl-Lösung wurde tropfenweise zugegeben, und man hielt die Reaktionsmischung auf nicht mehr als 25°C. Sämtliches HCl wurde zugegeben und nach Rühren für etwa 2 Minuten länger begann die Kristallisation der 2-(Cyclopropylamino)-3-pyridincarbonsäure, und das Produkt setzte sich als Kuchen ab. Wasser (100 ml) wurde zugegeben, um die feste Masse aufzubrechen und die Mischung rührbar zu machen. Nach etwa 30 Minuten wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt. Zusätzlicher Feststoff wurde durch Konzentrierung des Filtrats erhalten. Nach Trocknen durch Luftabsaugen für etwa 2 Stunden wurde der nasse Feststoffkuchen auf 23,02 g gewogen. Die HPLC zeigte 97% 2-(Cyclopropylamino)-3-pyridincarbonsäure und zwei kleine unbekannte Verunreinigungs-Peaks mit Konzentrationen von 1,8% und 1,3%. Der Feststoff wurde im Vakuumofen bei 50°C für 65 Stunden getrocknet, um 18,19 g zu ergeben. Beispiel 6. Eine Ein-Topf-Synthese von N-(2-Chlor-4-methyl-3-pyridinyl)-2-(cyclopropylamino)-3-pyridincarboxamid aus 2-Chlor-4-methyl-3-pyridinamin und 2-(Cyclopropylamino)-3-pyridincarbonsäure (Zwitterion)
    Figure 00090001
  • Ein 250 ml-4-Hals-Rundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, Kühler, Zugabetrichter und Temperaturkontrollthermoelement, wurde mit 2-(Cyclopropylamino)-3-pyridincarbonsäure (18,46 g, 0,10 mol) beaufschlagt. Thionyichlorid (22 ml, 0,30 mol) wurde in einem dünnen Strom zum Reaktionskolben unter Rühren zugegeben und die Mischung unter Rückfluss für 32 Minuten erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abge kühlt, und der Kühler durch einen Vakuumdestillationskopf ersetzt. Das Thionylchlorid wurde bei 40°C bei 23 Zoll Quecksilber-Vakuum abdestilliert, bis der Destillationstopfinhalt dick wurde. Toluol (30 ml) wurde zugegeben und die Destillation fortgesetzt, bis etwa das meiste der Flüssigkeit abdestilliert war. Weitere 30 ml Toluol wurden zugegeben, und etwa die Hälfte des Lösungsmittels wurde im Vakuum abdestilliert. Acetonitril (60 ml) wurde zur restlichen Mischung zugegeben. Eine Lösung von 2-Chlor-4-methy1-3-pyridinamin (11,4 g, 0,080 mol) in 40 ml Acetonitril wurde tropfenweise zugegeben und die Reaktionsmischung auf 50°C erhitzt und über Nacht gerührt. Fein zerkleinertes Kaliumphosphat wurde nach der 2-Chlor-4-methyl-3-pyridinamin-Zugabe zugegeben. Nach 16 Stunden bei 50°C wurden 100 ml Wasser zur gerührten Reaktionsmischung (pH 4 bis 5) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde abfiltriert, um eine kleine Menge an unlöslichem Material zu entfernen. Das Filtrat (2 Schichten) wurde auf pH 10 bis 11 mit 50%iger wässerige NaOH-Lösung basisch gemacht und dann auf pH 8 zurückgesäuert. Das meiste des Produkts wurde durch HPLC-Analyse in der Toluolschicht festgestellt. Die Toluolschicht wurde mit 300 ml verdünnter HCl-Lösung (pH 1) extrahiert. Die wässerige saure Schicht wurde unter Verwendung von 10%iger wässeriger NaOH auf pH 8 basisch gemacht, resultierend in der Abtrennung einer öligen Schicht, die beim Zerreiben langsam kristallisierte. Nach Stehen für 2 Tage wurde das feste Produkt gesammelt und im Vakuum bei 50°C getrocknet, um 21,40 g einer braunen festen Verbindung des Titels zu ergeben.

Claims (5)

  1. 2-(Cyclopropylamino)-3-pyridin-carbonsäure.
  2. 2-(Cyclopropylamino)-3-pyridin-carbonylchlorid.
  3. Verfahren zur Herstellung von 2-(Cyclopropylamino)-3-pyridin-carbonsäure, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: (a) Umsetzen eines 2-Halo-3-pyridincarbonitrils der Formel
    Figure 00110001
    worin X ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom darstellt, bevorzugt Chlor oder Brom, mit Cyclopropylamin, um 2-(Cyclopropylamino)-3-pyridin-carbonitril zu ergeben; und (b) Hydrolysieren des 2-(Cyclopropylamino)-3-pyridin-carbonitrils, um 2-(Cyclopropylamino)-3-pyridin-carbonsäure zu ergeben.
  4. Verfahren zur Herstellung eines N-(2-Halo-4-methyl-3-pyridinyl)-2-(cyclopropylamino)-3-pyridin-carboxamids der Formel
    Figure 00110002
    worin X ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom darstellt, bevorzugt Chlor oder Brom, umfassend die folgenden Schritte: (a) Behandeln von 2-(Cyclopropylamino)-3-pyridin-carbonsäure mit einem Chlorierungsmittel, um 2-(Cyclopropylamino)-3-pyridin-carbonylchlorid zu ergeben; und (b) Umsetzen des 2-(Cyclopropylamino)-3-pyridin-carbonylchlorids mit einem 2-Halo-4-methyl-3-pyridinamin der Formel
    Figure 00120001
    worin X ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom darstellt, bevorzugt Chlor oder Brom, um N-(2-Halo-4-methyl-3-pyridinyl)-2-(cyclopropylamino)-3-pyridin-carboxamid herzustellen.
  5. Verfahren zur Herstellung eines N-(2-Halo-4-methyl-3-pyridinyl)-2-(cyclopropylamino)-3-pyridin-carboxamids, das umfasst: das Umsetzen von 2-(Cyclopropylamino)-3-pyridin-carbonylchlorid mit einem 2-Halo-4-methyl-3-pyridin-amin der Formel
    Figure 00120002
    worin X ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom darstellt, bevorzugt Chlor oder Brom.
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