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Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von AQ4 und seinen
Derivaten einschließlich AQ4N,
ein bis-bioreduktives Mittel mit Bedeutung für die Behandlung von Krebserkrankungen.
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AQ4N
ist ein Anthrachinon und wird normalerweise durch Oxidation von
AQ4 (3) synthetisiert:
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AQ4N
ist ein Pro-Pharmakon und in vivo läuft die entgegengesetzte Reaktion
ab, der reduktive Stoffwechsel in hypoxischen Zellen führt zum
aktiven Agens, AQ4, in seiner protonierten Form. Das Pro-Pharmakon
ist nicht toxisch, daher ist seine Synthese in großen Mengen
wünschenswert.
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Früher wurde
AQ4 nach Schema 1 hergestellt (J. Chem. Soc. 1937, 254; J. Med.
Chem. 1979, 22; Synth. Comm. 1995, 25, 1893).
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Als
Alternative kann 1 in Schema 1 durch 1,8-Diamino-4,5-dihydroxyanthrachinon
(US $14/1 g: Aldrich Chemical Co., Gillingham, England) ersetzt
werden. Wir haben auch 3 auf dem in Schema 1 dargestellten Weg hergestellt
und festgestellt, dass die Leucoverbindung 2 von niedriger Reinheit
und für
eine Reinigung zu unstabil war. Ihre unmittelbare Benutzung führte zu
unreiner 3, was, um Material von ausreichender Reinheit für eine Kristallisation
zu erhalten, eine umfangreiche Säulenchromatographie
erforderte. Der Gesamtertrag von 3 aus 1 betrug 33 % (bei 90–97 % Reinheit)
nach einem Säulen/Kristallisationsdurchlauf
und 25 % (bei 98% Reinheit) nach einem zweiten Säulen/Kristallisationsdurchlauf.
Aufgrund der hohen Kosten des Ausgangsmaterials 1 und der Schwierigkeit
der Chromatographie (wegen der Unlöslichkeit von 3 werden viel
Zeit und große Mengen
Lösungsmittel
benötigt)
ist diese Synthese zur Gewinnung der Verbindung in der nötigen Reinheit
in großem
Umfang nicht rentabel.
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Auf
diesem Wege erzeugten wir 3 in einer Quantität von 5 g. Mit einiger Mühe konnte
eine 25 % Gesamtausbeute von 3 in einer Reinheit von ca. 97 % erzielt
werden (Verunreinigung: kleine Mengen verschiedener unbekannter
Stoffe). Die Kosten für
das Ausgangsmaterial zur Erzeugung von 1 kg AQ4N betrugen entsprechend
Katalog ca. £ 5000.
Während
die Kosten vielleicht noch akzeptabel sind, ist das Herstellungsverfahren
für die
Synthese größerer Mengen
ungeeignet.
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Ferner
wurde eine alternative Synthese von 3 aus der 1,4-Difluor-Verbindung
4 beschrieben (Schema 2; J. Med. Chem. 1991, 34, 2373). Wir konnten
die beschriebenen Ergebnisse bestätigen und erhielten einen 78
% Ertrag von 3 (94% Reinheit vor der Rekristallisation ohne wesentliche
Unreinheiten). Diese Reaktion kann gesteigert werden und wahrscheinlich
ist es möglich,
eine ausreichende Reinheit durch Rekristallisation zu erreichen.
Die analoge Dichlor-Verbindung 5 ergab nur Spuren von 3 (Schema
2), und der geschützte
Dibenzyläther
6 war nicht besser, woraus folgt, dass die Verwendung von 4 auf
diesem Weg zwingend ist.
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Also
wurde die Synthese der Schlüssel-Zwischenverbindung
4 untersucht. Ein erfolgreicher Halogen-Austausch wurde für 1,4-Dichloranthrachinon
7 (7 → 8;
Schema 3) beschrieben (Synth. Comm. 1985, 15, 907), funktioniert
jedoch nicht bei den benötigten
Analogen 5 oder 6 (Schema 3).
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Ebenfalls
beschrieben wurde die Synthese von 4 via Difluor-phthalsäureanhydrid
9 (Synth. Comm. 1995, 20, 2139) und wir bestätigten diese Synthese, wobei
wir einen 89 % Ertrag von reiner 4 erhielten (Schema 4).
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Dies
ist die beste Arbeitsweise, jedoch sind die Kosten für das Ausgangsmaterial
9 (2 kg) unerschwinglich (US $ 230,000 Katalogpreis, falls in dieser
Menge überhaupt
verfügbar).
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Auch
die Synthese des Ausgangsmaterials muss in Betracht gezogen werden.
Zwei Synthesen wurden beschrieben. In Schema 5 (Synth. Comm. 1990,
20, 2139), beträgt
der Gesamtertrag von 9 aus dem Säurechlorid
10 (US$ 24/5g: Aldrich Chemical Co.) 40 %.
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Der
Gesamtertrag ist gut, aber die Kosten von 10 (wenn auch viel geringer
als 9) sind noch immer hoch und die 4-Schritt-Synthese verursacht
zusätzliche
Kosten, besonders der BuLi-Schritt. Der Preis des Ausgangsmaterials
10 (5 kg) ist unerschwinglich (US $ 24,000 Katalogpreis, falls in
dieser Menge überhaupt
verfügbar).
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Schema
6 stellt eine Synthese aus preiswertem 2,3-Dimethylanilin 14 (US
$ 53/500g: Aldrich Chemical Co.) dar. Fluorierung und anschließende Nitrierung
ergaben 16 (J. Chem. Soc. 1963, 5554). Dies wurde in 17 und anschließend durch
eine zweite Fluorierung zu 18, dann durch Oxidation mit Salpetersäure zur
vorher erwähnten
13 (siehe Schema 5) umgewandelt.
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Die
niedrigeren Kosten für
das Ausgangsmaterial in Schema 6 heben sich vermutlich durch den
beschriebenen wesentlich geringeren Gesamtertrag auf (8%), größtenteils
verursacht durch die geringe Ausbeute (30%) bei der 17→18 Umwandlung.
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Das
Studium diverser Berichte (Syn. Lett. 1990, 339; J. Org. Chem. 1993,
58, 261; Het. Chem. 1995, 32, 907) zeigt eine alternative Synthese
(Schema 7).
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Tetrachlor-Phthalsäureanhydrid
(19) ist preiswert (US$ 63/3000g: Aldrich Chemical Co.), und kann durch
zwei aufeinanderfolgende Reaktionen entchlort werden, um das Dichlor-Phthalsäureanhydrid
21 in 45–60%
Gesamtausbeute zu erhalten. Um in jedem Fall ein reines Produkt
zu erhalten, sind klar definierte Voraussetzungen zu erfüllen. In
einem einzelnen Schritt 19→21
funktioniert der Vorgang aufgrund der unterschiedlichen Voraussetzungen
für die
jeweilige Entchlorung nicht. Die Produkte (19, 20, 21) sind durch
TLC nicht unterscheidbar, um die Reinheit zu bestimmen, wird NMR
verwendet. 21 ist im Handel zwar erhältlich, jedoch kostenintensiv
(US$ 59/1g: Aldrich Chemical Co.), und es ist vermutlich preiswerter,
es nach der o. g. Methode herzustellen. Berichten zufolge, wurde
die Dichlor-Verbindung 21 unter Verwendung von KF (Bergmann et al.;
J. Chem. Soc. 1964, 1194) in das erwünschte Difluor-Analog bei ca.
60 % Ausbeute umgewandelt, allerdings wurden nur wenige Details
genannt. Die oberflächlich
beschriebenen Bedingungen erlauben keine Wiederholung der Reaktion,
da diese zu einer Sublimation des Anhydrids 21 bei 250° C führen. Alternative
Methoden unter Verwendung von Lösungsmitteln
erzielen nur geringe Erträge.
Dieses Problem müsste
gelöst werden,
damit die Herstellung auf diesem Wege realisierbar ist.
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Synth.
Comm., 1990, 20, 2139 benutzt das Difluor-Phthalsäureanhydrid
9, erwähnt
jedoch nicht die Veröffentlichung
Bergmann et al. (J. Chem. Soc. 1964, 1194). Stattdessen wird „die Entwicklung
einer geeigneten Synthese von [3,6-Difluor-Phthalsäureanhydrid]" genannt. Das unterstellt,
dass die vorangegangene Bergmann et al.-Methode nicht geeignet ist.
Sie entwickelten einen völlig
anderen (jedoch längeren)
Weg zu dieser Verbindung (Schema 5, oben).
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Dieselben
Autoren bezogen sich in einer früheren
Veröffentlichung
(Synth Comm 1985, 15, 907) ausdrücklich
auf die Bergmann et al.-Veröffentlichung.
Sie entwickelten 2 alternative Verfahrenswege zur nächsten Verbindung
in der Synthese (Verbindung 4, oben). Dabei umgingen sie die Notwendigkeit,
3,6-Difluor-Phthalsäureanhydrid
herzustellen. Dies wiederum unterstellt, dass die Bergmann et al.-Methode
zur Herstellung dieser Verbindung nicht durchführbar ist.
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Wir
haben dieses Problem durch Nutzung einer Stickstoff-Atmosphäre und wiederholtes
Einschmelzen des Sublimats gelöst
und damit befriedigende Ergebnisse erreicht.
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Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der AQ4 Verbindung
der Formel 3:
oder eines ihrer Salze oder
N-oxide, einschließlich
Schritt:
bei dem die Reaktion in einer
Stickstoff-Atmosphäre
durchgeführt
und erhitzt wird, um eine Sublimation des Feststoffes zu erreichen,
wobei das Sublimat mehrfach durch Schmelzen in die Reaktionsmischung
zurückgeführt wird.
Dies gewährleistet
eine gleichmäßige Hitze
und maximalen Kontakt zwischen der Schmelze von 21 und dem anorganischen
Fluorid. Vorsichtiges Durchmischen unterstützt die Reaktion.
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Vorzugsweise
wird die Reaktion über
einer Schicht aus pulverisiertem wasserfreien KF und/oder NaF, bevorzugt
einer. Mischung aus wasserfreiem KF und, NaF durchgeführt.
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Vorzugsweise
besteht die Mischung aus KF und NaF aus 10 bis 60 % (Gewichtsprozent)
NaF und 90 % bis 40 % (Gewichtsprozent) KF, besonders bevorzugt
ist die Mischung von ca. 17 % NaF und ca. 83 % Gewichtsprozent KF.
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Bevorzugt
enthält
die Mischung:
5 Gewichtsteile | Dichlorphthalsäureanhydrid
(21); |
10
bis 25, insbesondere ca. 20, Gewichtsteile | KF;
und |
2 bis
6, insbesondere ca. 4 Gewichtsteile | NaF. |
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Die
Reaktion findet bevorzugt bei einer Temperatur von 260–270 °C statt.
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Der
o. g. Reaktionsschritt ist entscheidend und hängt stark von Bedingungen ab,
die von Bergmann of al.; J. Chem. Soc. 1964, 1194) nicht beschrieben
worden sind. So ist bei kleiner Menge (10 g) ein Bad mit einer Temperatur
von 245–250 °C geeigneter
als 260–270 °C, da ein
reineres Produkt und eine größere Menge
erzielt werden. Bei einer Menge von 100 g findet die Reaktion bei
dieser Temperatur jedoch nur teilweise statt. Da die Reaktion heterogen
ist, (die Verbindung 21 schmilzt, jedoch nicht KF), ist eine wirksame
Wärmezufuhr schwierig,
die Spanne zwischen unvollständiger
Reaktion (weniger als 260 °C)
und schnellem Zerfall (mehr als 270 °C) ist sehr gering. Die einfache
Nutzung eines dickwandigen Kolbens verringert den Ertrag erheblich.
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Wir
haben festgestellt, dass die Verwendung dünnwandiger Kolben und einer
Mischung aus KF (400 g) und NaF (80 g) für 100 g 21 die Ausbeute verbessert.
Nach vollständiger
Reaktion ergibt sich eine lockerere Reaktionsmasse, die eine schnellere
Produktentnahme durch Sublimation (bei 140 °C bis 170 °C, 0.3 mm Hg) zulässt. Wiederum
verringert sich der Abbau während
der Sublimation und es entsteht ein reineres Produkt.
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Auch
das Reagenzverhältnis
ist entscheidend: wenn nur die halbe Menge KF/NaF benutzt wird,
findet im Wesentlichen keine Reaktion statt.
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Die
erfindungsgemäße Reaktion
kann zur Erzeugung von AQ4 (3) oder seines N-oxids AQ4N verwendet
werden:
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Es
ist möglich,
das Zwischenprodukt 9 via Schema 7 herzustellen. (eine 3-Schritt-Synthese mit etwa 35%
Gesamtausbeute). Die Kosten des Ausgangsmaterials 19 (4 kg) sind
geringfügig
(US$ 100 Katalogpreis). Wir glauben, dass der beste (vielleicht
einzige wirtschaftlich sinnvolle) Weg zur Erzeugung von AQ4N der
folgende ist (Schema 8). Diese Synthese in fünf Schritten aus einem preiswerten
(US $63/3 kg: Aldrich Chemical Co.) und leicht verfügbaren Ausgangsmaterial
bedarf nur eines einfachen chromatografischen Filtrationsschrittes
(um am Ende einige Prozent der Monochlorverbindung 23, die aus dem
analogen Monochloranhydrid 22 entsteht, zu entfernen).
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Dabei
wird AQ4 mit einem Gesamtertrag von 15 % bei ≥ 97 % Reinheit erzeugt (22 %
auf einer Gramm/Gramm-Basis) direkt aus der Säule (ca. 1 % einer hauptsächlich unbekannten
Verunreinigung enthaltend). Alle Schritte wurden mit einer Menge
von mindestens 100 g, die auch weiter erhöht werden kann, durchgeführt.
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Bei
Oxydation des AQ4 Produktes unter Nutzung z. B. des Davis Reagens
erhält
man das Bis-N-oxid AQ4N. Das Verfahren kann zur Erzeugung von mono-N-oxid
24 modifiziert werden, indem der Grad der Oxydation verringert wird.
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Synthetische
Details
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3,4,6-Trichlorphthalsäure (20).
Diese Verbindung wurde durch Modifizierung der Methode von Syn. Lett.,
1990, 339 hergestellt. Eine Mischung aus 3,4,5,6-Tetrachlorphthalsäureanhydrid
(19) (Aldrich Chemical Co., 100 g, 0.35 mmol) und NaOH (50.0 g,
1.25 mmol) in Wasser (1000 mL) wurde bei 50–60 °C (Bad) für 45 min unter einer Stickstoff-Atmosphäre verrührt. Anschließend wurde
mehr als 10 min. portionsweise Zinkstaub (70.0 g, 1.07 mmol) dazugegeben
und die Mischung bei 70–80 °C für weitere
6 h verrührt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und
durch ein Celite-Bett filtriert. Der Filter und die Rückstände wurden
nach und nach mit 0.1N NaOH (2 × 100
mL) und H2O (2 × 100 mL) gewaschen. Das kombinierte
Filtrat wurde mit konz. HCl bis pH ≤ 1 angesäuert, und der farblose Niederschlag
wurde durch Filtration gewonnen und mit 0.1N HCl (3 × 100 mL)
gespült.
Der feuchte Feststoff wurde mit EtOAc (600 mL) verrührt und
mit konz. HCl angesäuert,
bis alle Feststoffe aufgelöst
worden sind. Die EtOAc-Schicht wurde abgetrennt und der wässrige Anteil
mit derselben Lösung
(2 × 100
mL) weiter extrahiert. Die vereinigte EtOAc-Lösung wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert
und unter reduziertem Druck verdampft, um 3,4,6-Trichlorphthalsäure (20)
(83.5 g, 89%) als farblosen Feststoff zu erhalten; Schmelzpunkt
(ohne Umkristallisation) 151–153 °C (Lit. Schmelzpunkt 150–153 °C). 1H NMR identisch mit Literatur.
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3,6-Dichlorphthalsäureanhydrid
(21). Diese Verbindung wurde durch Modifizierung der Methode J. Het.
Chem., 1995, 32, 907 hergestellt.
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Zinkstaub
(165 g, 2.52 mmol) wurde portionsweise (mehr als 15 min) zu einer
homogenen Mischung aus 20 (118 g, 0.437 mmol) wird NaOH (120 g)
in Wasser (1200 mL) gegeben und die Mischung bei 90 °C (Bad) unter
einer Stickstoffatmosphäre
verrührt.
Die daraus entstandene heterogene Mischung wurde bei 95–100 °C für 5 h weiter
verrührt,
auf Zimmertemperatur abgekühlt
und durch ein Celite-Bett filtriert.
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Der
Filter und die Rückstände wurden
mit Wasser gespült
(3 × 100
mL) und das vereinte Filtrat wurde mit konz. HCl (250 mL) gesäuert und
mit EtOAc (2 × 300
mL) extrahiert. Die vereinigte EtOAc-Lösung wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert
und unter reduziertem Druck verdampft, um unbehandelte 3,6-Dichlorphthalsäure (100
g) zu erhalten. Dem Feststoff wurde Toluen (1000 mL) zugefügt und die
Mischung destilliert, bis das Destillat klar war (nachdem ca. 600
mL gewonnen worden sind). Das warme Konzentrat wurde filtriert und
die Rückstände wurden
mit warmen Toluen (3 × 50
mL) gespült.
Das vereinigte Filtrat wurde geimpft und abgekühlt, man erhält 3,6-Dichlorphthalsäureanhydrid
(21) als farblosen Feststoff (67.0 g, 72%); Schmelzpunkt 187–190 °C (lit. Schmelzpunkt
188–191 °C). 1H NMR identisch mit Literatur.
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3,6-Difluorophthalsäureanhydrid
(9). Diese Verbindung wurde erzeugt wie kürzlich ohne Herstellungsbedingungen
beschrieben (Bergmann et al.; J. Chem. Soc., 1964, 1194), und es
wurden eindeutig definierte Voraussetzungen und Arbeitsschritte
erarbeitet. In einem dünnwandigen
1 L-Rundkolben wurde eine Schicht 21 (100 g) 0.467 mol über eine
Schicht pulverisierte, wasserfreie Mischung KF (400g)/NaF (80 g)
gefüllt.
Diese Anordnung wurde nicht bewegt, sondern in einem Vakuumofen
bei 140 °C
bis 170 °C
bei 20 mm Hg 7 h lang getrocknet. Der Kolben wurde in ein Ölbad gestellt,
wobei sich der Ölstand
ca. 1 cm über
dem Feststoff befand. Mit einer Wasserpumpe wurde der Kolben wieder
entleert und anschließend
mit Stickstoffgas gefüllt.
Das Bad wurde auf 260–270 °C erhitzt
und auf dieser Temperatur gehalten. Nach ca. 20 min. sublimierte
eine beträchtliche
Menge Feststoffes oben in dem Reaktionskolben und der Kolben wurde
vorsichtig im Ölbad
versenkt, bis der Ölstand
den Kolbenhals erreicht hatte. Nachdem der gesamte sublimierte Feststoff
geschmolzen und zurück
auf die Feststoff-Schicht geflossen war, wurde der Kolben zurück auf den
ursprünglichen
Stand im Ölbad gebracht.
Dieser Vorgang wurde in ca. 20-minütigen Intervallen wiederholt,
bis nach 2–3
h eine hellbraune Schicht KF/NaF zu erkennen war. Die Reaktionsmischung
wurde anschließend
bei 140 °C
bis 170 °C
(3 mm Hg) in einer Kugelrohrvorrichtung sublimiert, um einen Feststoff
zu gewinnen, der hauptsächlich
3,6-Difluorophthalsäureanhydrid
(9) (ca. 90% gem. NMR-Analyse) (64.8 g, 76%) enthält; Schmelzpunkt
(Toluen) 211–214 °C (fit. Schmelzpunkt
212 °C [Bergmann
et al.; J. Chem. Soc., 1964, 1194]; 206–207 °C [J. Chem. Soc., 1963, 3475]). 1H NMR identisch mit authentischer Probe
(Aldrich Chemical Co.).
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Die
einzige bedeutende Verunreinigung (ca. 5–10 %) im sublimierten Produkt
ist das Zwischenprodukt 3-Chlor-6-fluorphthalsäureanhydrid (22). Das Material
wurde jedoch ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet.
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1,4-Difluor-5,8-dihydroxyanthrazen-9,10-dion
(4). Diese Verbindung wurde durch Modifizierung der Methode Synth.
Comm., 1990, 20, 2139 hergestellt.
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Eine
Mischung des sublimierten Produktes (9) aus der obigen Reaktion
(100 g, 0.55 moles), Hydrochinon (63.7 g, 0.58 mol), NaCl (127 g,
2.22 mol) und pulverisiertem, wasserfreiem AlCl3 (833
g, 6.26 mol) wurde in einen 5 L-Kolben mit einem Kondensator gefüllt. Die
Reaktanten wurden durch Schütteln
gut vermischt, anschließend
1 – 2
Stunden auf 200 ± 5 °C (Bad) unter
einer Stickstoffatmosphäre
erhitzt (während
des Erhitzens fand eine sehr starke Gasentwicklung statt). Nach
weiteren 2 Stunden bei 200 ± 5 °C wurde die
Schmelze in Eis gegossen und konz. HCl (1.6 L) zugefügt. Die
Mischung wurde über
Nacht bei Zimmertemperatur verrührt und
das rötlich-braune
Präzipitat
wurde entnommen, mit H2O gespült und getrocknet,
um unbehandeltes 1,4-Difluor-5,8-dihydroxyanthrazen-9,10-dion (4)
(151 g, 98%), Schmelzpunkt 301–304 °C (lit. Schmelzpunkt 318–319 °C) zu erhalten.
Das unbehandelte Produkt war nahezu unlöslich in allen Lösungsmitteln
und zeigte (bei TLC in EtOAc/Petroläther 1:3) nur eine geringfügige Verunreinigung
(vermutlich 1-Chlor-4-fluor-5,8-dihydroxyanthrazen-9,10-dion). 1H NMR stimmte mit der Literatur überein.
Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet.
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1,4-Bis[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]-5,8-dihydroxyanthrazen-9,10-dion
(3: AQ4). Diese Verbindung wurde durch Modifikation der Veröffentlichung
J. Med. Chem., 1991, 34, 373) erzeugt. Eine Mischung aus unbehandeltem
4 (29.6 g, 107 mmol) und N,N-Dimethylethylendiamin (99.5 mL, 908
mmol) in Pyridin (400 mL) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 45 h
bei Zimmertemperatur verrührt.
Anschließend
wurde die Mischung in Salzlauge (1600 mL) gefüllt und bei Zimmertemperatur
30 min. verrührt.
Das blaue Präzipitat
wurde durch Filtration gewonnen, mit 1N NH4OH
(1000 mL) gewaschen und unter Vakuum über KOH/Silica-Gel für 15 h getrocknet.
Das unbehandelte Produkt (21.5 g) wurde in CH2Cl2 gelöst
und in eine Silica-Gel-Säule gegeben.
Die schneller laufende rosafarbige Verunreinigung wurde in einem
Gradienten aus MeOH (0.5, 1 and 2%) in CH2Cl2 eluiert und vorläufig bestimmt als 1-[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]-4-chloranthrazen-9,10-dion (3:
ein R = Cl) (1.6g, 4%): Schmelzpunkt CH2Cl2) 165–167 °C; 1H NMR (CDCl3) δ 12.97 (s,
1 H, austauschbar mit D2O, OH), 12.92 (s,
1 H, austauschbar mit D2O, OH), 10.04 (s,
1 H, austauschbar mit D2O, NH), 7.50 (d,
J = 9.5 Hz, 1 H, H-3), 7.24 (d, J = 9.2 Hz, 1 H, H-6), 7.20 (d,
J = 9.2 Hz, 1 H, H-7), 6.98 (d, J = 9.5 Hz, 1 H, H-2), 3.40 (q,
J = 6.3 Hz, Zerfall zu t nach D2O, 2 H,
NHCH2), 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 2 H, NHCH2CH2), 2.35 (s, 6
H, NCH3). Anal. (C18H17ClN2O4.½H2O) C, H, N.
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Die
blaue Linie wurde aus der Säule
herausgeschnitten und nach und nach mit CH2Cl2/MeOH (10:1) and CH2Cl2/MeOH/Et3N(90:10:1)
extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden gefiltert und verdampft,
um 1,4-Bis[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-5,8-dihydroxyanthrazen-9,10-dion (AQ4;
3) (17.9 g, 41%): Schmelzpunkt 240–242 °C (ohne Umkristallisation) (Lit.
Schmelzpunkt 236–238 °C). zu erhalten. 1H NMR ist identisch mit dem authentischen
Muster. Als die obige Reaktion unter Nutzung von 100 g von 4 für 48 h wiederholt
wurde, betrug die Ausbeute von 3 36%.
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1,4-Bis[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-5,8-dihydroxyanthrazen-9,10-dion-bis-N-oxid
(AQ4N). Eine gerührte
Lösung
von 3 (17,75 g, 43,1 mmol) in CH2Cl2/MeOH (5:1) (600 mL) wurde tropfenweise
30 min. lang mit einer Lösung
von 2-Benzolsulfonyl-3-phenyloxaziridin (Davis reagent: J. Org.
Chem. 1982, 47, 1775) (25.7 g, 98.2 mmol) in CH2Cl2 (200 mL) behandelt. Nach der Zugabe wurde
die Mischung bei 20 °C
im Dunkeln weitere 90 min. verrührt.
Anschließend
wurde sie unter reduziertem Druck bei 24–26 °C (Badtemperatur) auf ca. 100–200 mL
konzentriert und nach und nach mit EtOAc (400 mL) und Petroläther (400
mL) verdünnt.
Die homogene Mischung wurde bei 20 °C 15 min. verrührt, dann
2 h bei –10 °C aufbewahrt.
Der blaue Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, mit EtOAc/Petroläther (1:1;
4 × 100
mL) gewaschen und mit dem Saugtrockner getrocknet. Dann wurde es
in MeOH (200 mL) aufgelöst
und die Lösung
mit wasserfreiem HCl Gas behandelt bis es sauer verblieb (pH ca.
2). Nach Lagerung bei –10 °C über Nacht
wurde der Niederschlag durch Filtration gewonnen und nacheinander
mit MeOH/EtOAc (1:1; 5 × 30
mL) und EtOAc (2 × 30
mL) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um AQ4N Dihydrochlorid
(17.7 g, 80%) zu erhalten, Schmelzpunkt 243–245 °C. HPLC zeigt eine Reinheit
von ca. 98,5 %, mit ca. 0,5 % des mono-N-oxids 24 (ein Abbauprodukt)
und ca. 1 % einer unbekannten Verunreinigung.
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Anmerkungen
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- 1. Es wurde festgestellt, dass AQ4N in MeOH
Lösung
bei 20 °C
bei Tageslicht unstabil war. Es zerfiel langsam in zahlreiche andere
Produkte.
- 2. Der Feststoff Dihydrochlorid sollte in einem versiegelten
Behälter
an einem kühlen,
dunklen Ort aufbewahrt werden (vorzugsweise im Kühlschrank). Vor Öffnung des
Behälters
sollte er auf Zimmertemperatur erwärmt werden, da das Dihydrochlorid
(und AQ4N) bei niedrigen Temperaturen besonders schnell Feuchtigkeit
aufnimmt.