TWI270548B - Improved method for making nevirapine - Google Patents

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TWI270548B TW092117662A TW92117662A TWI270548B TW I270548 B TWI270548 B TW I270548B TW 092117662 A TW092117662 A TW 092117662A TW 92117662 A TW92117662 A TW 92117662A TW I270548 B TWI270548 B TW I270548B
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Description

1270548 玖、發明說明： 技術領域 本發明為關於製備奈韋拉平之、 拎彘女、土、两和土 艮万法，及關於實施本 改艮万法過私時所產生之數個新賴之 先前技術 奈韋拉平為HIV反轉錄酶之非枝 秦人_咸仇. 非核甘抑制劑，其係用於治 療人一感术HI V。奈韋拉平之化學 氮-心甲基I二^基環丙基Μ·二 酮。其結構式為：- 1，4]一叶庚因_6_
奈韋拉平最早已知之合成方法由③格邮亭㈣等乂 描述於美國專利第5,366,972號。所使用之合成方法描述方 以下之反應圖解1。 S6005.doc 1270548
Cl
應，形成2-氯基菸鹼醯氣。其次，如圖解1所示，2-氯基菸 鹼醯氯與2-氯4-甲基-3-吡啶胺反應，產生2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-3-吡啶羧醯胺。此以環丙胺反應，得到 N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-2-(環丙基胺基）-3-吡啶羰醯 胺。最後的步驟是環化，以產生出奈韋拉平，該反應來自 以氫化鈉處理最終之中間體。 由史克尼（Schneider)等人描述於美國專利第5,569,760號 之上述方法之改良，為現今所使用之奈韋拉平之商業製 造。於該合成之改良中，以環丙胺與2-氯-N-(2-氯-4-甲基 -3-吡啶基）-3-吡啶羧醯胺反應，是在中和劑之存在下進行 的，該中和劑為週期表第二主或第二次攔元素之氧化物或 86005.doc 1270548 氫氧化物車乂佳使用之中和劑為鹼土族金屬或鋅之氧化物 或氫氧化物，氧化鈣尤佳。 雖然由吴國專利第5,366,972號提供之合成方法為目前 已知取佳，其無論如何具有數個明顯的缺點。首先，由於 %丙胺與2-氯氯-4-甲基-3-吡啶基）-3-吡啶羧醯胺之 反應，進行於提高了的溫度（在13〇。至15〇t之間）及由於 環丙胺是如此高度揮發，該反應勢必進行於高壓反應槽。 其久，同於約1451：，2-氣(2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-3-吡啶焱fe胺變得熱不穩定，及讓反應混合物之溫度高於該 μ度會有爆炸之風險。因此，必須慎重的小心控制反應混 合物之溫度，使維持於145°C以下，直到實質上全部該物 負已反應消耗完。而維持如此嚴密控制該反應混合物之溫 度疋困難的’而該反應為自己放熱反應使其控制更為困 難。第三，需要由過濾來除去中和劑。最後，由於副產物 之產生，合成之得率僅約25%。 因此’奈韋拉平有需要更好的合成方法。 發明内容 本發明由提供奈韋拉平之合成滿足該需求，即較安全、 車父南之得率及比任何已知方法更經濟。 實施方式 本發明所提供之奈韋拉平改良方法，描述於以下之反應 圖解2中。 86005.doc 1270548
圖解2 於最初之反應步騾中，式
之2-卣素-3-吡啶腈（1)與環丙胺（2)反應，產生2-(環丙基胺 86005.doc -10- 1270548
基）-3-吡啶腈（3)，其中，# 、A X為氟、虱、溴或碘原子，較佳 為氯或溴。該反應進行於升高溫度下 φ , ^ . t 、 又性、有機溶劑 中*或不含水。週當的有機溶劑扣至匕之直鍵或支鍵 4、四氫呋喃、三甲基甲酸胺、二甘酵二甲鍵、甲苯、 及其類似物。較佳之溶劑為含或不含水之乙醇丙醇。 視需要，有機或無機之驗，如三乙胺、二異丙基乙基胺、 磷敗卸、碳酸鉤、碳_及其類似物，可被添加作為酸清 除劑。該反應可於室溫與回流溫度之間進行，但較佳之溫 度為介於77°及1〇〇。〇之間。 然後，2-(¾丙基胺基）_3_峨淀腈被水解，產生2·(環丙其 胺基…比錢酸（4)，當其依據所揭示之步驟被分離時了 :要以兩性離子方式存在’因此被如圖解2來表示。水解 雨，腈之分離可隨意。該腈水解錢酸刊用強酸或強驗 減，依習用之方式進行。水解較佳為利料氧化氫及強 鹼，如氫氧化鈉或氫氧化鉀之水性混合物，或強鹼，如氳 氧⑽^氫氧化卸，及1至6個碳原子之醇的水性混合物來 進仃。最佳之水解為利用水性的卜丙醇及氫氧化卸來進 行。加熱至迴况會加速水解之速率。 然後2-(餐丙基胺基）_3_p比淀叛酸由反應介質中被分離出 來。可由調整pH至等電點而方便地達成，該等電點於大約 PH 6可達到。由此產生兩性離子，該離子沈澱，然後以過 遽將它分開及⑽。若水性醇及㈣於處理水解，該醇最 先由蒸餾除去。 其/人，Μ 2-(環丙基胺基）_3_吡啶羧酸用氯化劑處理，而 86005.doc 1270548 產生2-(環丙基胺基）-3_峨淀羰基氯（5)。適當的氯化劑為例 如，氯化亞硫醯、氯氧化磷、三氯化鱗、五氯化鱗、碳酿 氯及草醯鼠。鼠化反應依熟諳有機合成技藝者已知之方弋 進行。通常，較佳為將羧酸（4)與氯化劑回流，該氯化劑或 以純的方式使用，或以與適當的非質子性溶劑如甲苯、乙 腈、四氫呋喃或其類似物所成之溶液來使用。較佳為以純 氯化亞硫醯回流來進行氯化反應’任何多餘的氯化亞硫辟 可在後頭方便地以蒸發來除去它。由於大部分氯化劑產： 鹽酸，該反應步驟之產物（5)在圖解2中，被描述為鹽酸鹽。 其次，2-(環丙基胺基）_3_吡啶羰醯氯（5)與式 ch3 X人n」 之2-鹵素-4-甲基_3_吡啶胺（6)反應，其中，χ為氟、氯、溴 或碘原子，較佳為氯或溴。最佳之反應劑為2-氯_4_甲基 峨淀胺。產生N_(2_自素_4_甲基〜比唉基）_2_(環丙基胺 基）-3-吡啶羰醯胺（7)，其中，χ為氟、氯、溴、或碘原子， ㈣為氯或溴。IU為會與㈣胺反應，必須先除去任何殘 :之氯化劑。若使用高度揮發性之氯化劑如純氯化亞硫 ^則可用療·發除去以留下固體的鹽酸鹽（5)。若氯化反 應’在溶劑中進行，則使用高度㈣之溶劑較佳，以便氯 化劑可用蒸發來除去，留下溶於溶劑中之鹽酸。在任何情 ’兄下’该鹽酸鹽（5)被維持於無水的條件下。該鹽酸鹽⑺ 86005.doc -12- 1270548 與吡啶胺（6)在溶解於適當的無水溶劑，如乙腈、四氫呋 喃、二甘醇二甲醚、二甲基甲醯胺、二噚烷、二氯甲烷、 或甲苯下被反應。任意的鹼，不管有機或無機，如三乙胺、 二異丙基乙胺、磷酸鉀、磷酸氳鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、 氫氧化鉀、或其類似物，可被添加於反應混合物中作為酸 清除劑。該反應速率可由加熱至溶劑之沸點而增加。 最後，將羧醯胺（7)環化以產生奈韋拉平。該環化反應可 在之間由在惰性無水有機溶劑，如二甘醇二 甲醚、甲苯、或四氫咬.喃之強鹼例如，氫化鈉（NaH)或六 甲基二矽氨烷鈉（NaHMDS)來處理該羧醯胺（7)而謗發。 以環丙胺來反應2-氯_3_吡啶腈，而合成中間體2_(環丙基 胺基）-3-吡啶腈，見於G· Η· Hardtmann等人所發表於Med. Chem. 1974，17，636之論文。 中間體，2-(環丙基胺基）吡啶羧酸（4)與2_(環丙基胺 基）-3-吡啶羰醯氯（5)被認為新穎，因此，被視為本發明之 一部分。 取好使用2-氯-3-吡啶腈作為起始材料（1)，因為合成該物 質為已知，及市面上有售。另一2确素_3_吡啶腈可由相似 之方式容易地被合成。 環丙胺，起始材料（2)亦為市面上有售。 取好使用2-氯-4-甲基比啶胺作為反應物（6)，因為合 成孩物質見於美國專利第6,399,7S1號；第5,686,6丨8 ;第 5,668,287，第 5,654,429及第 5,2〇g，522號。另 -2-自素-4_ 甲基j吡啶胺可由相似之方式容易地被合成。 86005.doc -13- 1270548 以下實施例更描述利用本發明所提供之改良方法，製備 奈韋拉平。雖然每一步騾之反應順序可先分離出前面步驟 之產物來進行，部分之反應步驟可在單一反應槽中逐次地 進行，不需分離前步騾所形成之中間體，因此可減少由於 容券、時間、清掃及勞力之相關成本。以下實例1至6描述 每一步驟完成時所形成之中間體是被分離的。實例7及8描 述部分反應步驟可在單一反應容器中，逐次進行，不需分 離前步驟所形成之中間體。 實例1，製備2-(環丙基胺基）-3-吡啶腈 於裝置有機械攪拌器、溫度控制器、濃縮器及添加漏斗 之反應瓶中’加入2-氯-3-?比淀腊（69.25 g，0·50 mol)、300 ml的乙醇及200 ml的水。一面攪拌，以3〇分鐘以上的時間， <30 C之溫度下滴加環丙胺（114 g，2.0 mol)。當完成添加， 該攪拌中之反應混合物，加熱至回流溫度20小時。將反應 混合物冷卻至60°C，然後利用水抽吸真空之真空蒸館，將 3 50 ml過剩之環丙胺及乙醇除去。該留下之水溶液冷卻至 室溫，放置過後。以過濾來收集固體產物，以水濕潤濾餅。 產量為81.51 g(理論產量為79.5 g)。 實例2 ’製備2-(環丙基胺基）-3-p比淀叛酸（兩性離子） 將45%水性KOH溶液（187 g，1.5 mol)充填入由實例1之 產品及300 ml之1-丙醇之混合物中。將該混合物以回流溫 度加熱約5小時，直到以TLC分析顯示，該腈被完全水解。 將反應混合物冷卻至室溫，以94 g的水處理，以便以共沸 蒸餾來除去1-丙醇。將大約330 g之水/ 1-丙醇共沸液在62 86005.doc -14- 1270548 C及21·1英吋水銀枉咼之氣壓下蒸餾掉。加入水（I”幻於 該混合反應物，冷卻至5-1〇t。以溫度能維持於3〇t以下 之速率來加入濃鹽酸（H8g，Umd)。約8〇_9〇%之酸加入 後，兩性離子開始沈澱析出，使得該混合物很稠。當全部 酸添加完畢，以過濾來收集固體產物，利用卯…冷水洗反 應容备至濾餅上。將該產物乾燥得到68·丨2 g之兩性離子。 實例3，製備2-(環丙基胺基）_3_吡啶羰醯氣 將氯化亞硫醯（25 ml，40·8 g，0.343 mol)以細流充填於 乙腈中由實例2所得之9:00 g，0.048 mol 2-(環丙基胺基>3-外匕淀叛酸。該混合物於回流溫度下加熱3〇分鐘。將該混合 物放冷’於40°C / 23英吋水銀柱高之壓力下將氯化亞硫醯 蒸發掉，直到罐内容物變稠。加入甲苯（25 ml)，繼續於40 °C將氯化亞硫醯及甲苯蒸發，直到約一半之液體被蒸發 掉。所剩溶液放冷，攪拌以促進結晶。將庚烷（25 ml)於 攪拌中加入於該混合物，於一大氣壓的氮下將該混合物過 濾以得到該標題化合物。 實例4，製備N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-2-(環丙基胺基）-3- 吡啶羰醯胺 將 2-氯-4-甲基 _3_吡啶胺（5.70 g，0.040 mol)溶於 1〇 ml 乙腈之溶液，以快速滴入充填於由實例3來之鹽酸、磨碎 的無水磷酸鉀（8.49 g，〇.〇4 mol)及40 ml乙腈所成之混合物 中。该反應混合物於5〇加熱20小時’反應過程以HPLC 分析來監視。當反應完全，將反應混合物冷卻至室溫，以 50 ml水處理，而得到具有pH約4.5-5之溶液。將該混合物 S6005.doc -15 - 1270548 添加晞HC1溶液，使酸化至pH 1，於室溫下攪拌30分鐘。 將該反應混合物過濾以除去任何不溶物，將濾液以稀氫氧 化鈉溶液鹼化至pH 9-1 0，在室溫下攪拌3 0分鐘。然後將混 合物添加稀鹽酸酸化至pH 7-8，而於溶液頂形成暗油狀 層。水被加入，因為此舉在過去相似特性之實驗已觀察到 可促進結晶。油層於隔夜攪拌中緩慢結晶。收集固體產 物，於50°C真空烘箱中乾燥以得到9.37g之標題化合物。 實例5，利用六甲基二矽胺烷鈉製備11-環丙基-5，11-二氫 -4-甲基-611-二吡啶基[3、2-匕2、3’4][1，4]二吖庚因-6-酮（奈 韋拉平） 將裝置有磁攪拌器、溫度控制熱電偶、添加漏斗、及含 油泡供排除周遭空氣的冷凝器之反應三角瓶，以氮氣惰性 化，以3.02 g(0.010 mol)由實施例4來之N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-2-(環丙基胺基）-3-吡啶羰醯胺及30 ml無水THF充 填。將六甲基二矽胺烷鈉（NaHMDS)溶於THF(12.7 ml， 0.025 mol)之40%溶液滴加入，使反應混合物之溫度維持於 不超過30°C。當完成添加NaHMDS溶液，將反應混合物加 熱至回流溫度（約63-66°C)。當該反應完成（以HPLC分析）， 將混合物冷卻至室溫。以1.55 g(0.050 mol)之甲醇及0.45 g 水（0。025 mol)處理反應混合物。於25-30英吋汞柱之氣壓， 50-60°水浴溫度下之旋轉蒸餾器中，濃縮該混合物。將重 4。44 g之殘渣產物以50 ml水研磨，由添加10%HC1溶液，將 該pH 10-12溶液酸化成pH 3。以過濾、來收集固體產物，以 10 ml水洗濾餅3次。將該濾餅在50-60°C之真空烘箱中乾燥 86005.doc -16- 1270548 以取得奈章拉平。 實例6，利用氫化鈉製備環丙基巧，u_二氫_4•甲基_6h_ 二吡哫基[352讣:2’，3’4][1，4]二吖庚因-6_酮（奈韋拉平） 將具有攪拌器、溫度控制熱電偶、添加漏斗及含油泡以 排除空氣之冷凝器之500 ml 4NRB三角瓶，以氮氣惰性 化，以A於礦油泥之60%氫化鈉15.00 g及120 ml之二甘醇 一甲醚充填。將混合物加熱至1 3 〇°C，以滴加41.7 g (0.1 3 8 mol)由實例4之N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-2-(環丙基胺 基）-3 -p比淀裝驗胺’於80°C溶於70 ml二甘醇二甲醚所得之 溶液處理。將該反應混合物於130°C加熱，直到氫氣停止 發生。混合物冷卻至室溫，小心滴加水（6.75 g)。當氫的發 生停止，另加1〇〇 ml水。加入酷酸（20 ml)以降低混合物之 pH從11-13到約7。另加100 ml水，將反應混合物於室溫條 件下攪拌3 0分鐘，以便產物結晶。以過滤收集固體產物， 滤餅以100 ml水洗，繼而以50 ml環己燒來除去從礦油一氣 化鈉泥中任何殘餘礦油。將濕餅於50°C之真空烘箱中乾燥 Μ小時，以取得35.5 8 g的奈章拉平 實例7，由2-氯-3-吡啶腈，於單鑛中合成2-(環丙基胺基 吡啶羧酸 86005.doc 1270548
將具有攪拌器、冷凝器、溫度控制熱電偶及添加漏斗之 一公升4NRB三角瓶，以2-氯-3-吡啶腈（27.70 g，0.20 mol) 充填，繼而充填120 ml之1-丙醇及80 ml之水。將三乙胺 (20·2 g，0·20 mol)—次添加，繼而以2分鐘以上的時間添 加環丙胺（17.10 g，0.30 mol)。以回流（86-87°C )加熱反應 混合物，2·5小時後，薄層色層（TLC)分析（矽膠，MTBE移 動相）顯示有一些產物形成。回流攪拌16小時後，TLC分析 顯示殘留少量的起始物。HPLC分析顯示含22%起始物，75% 2-(環丙基胺基）-3-吡啶腈。另再添加0.1 mol( 10.1 g)的三乙 胺（共30。3 g，0·30 mol的三乙胺）及0.03 mol的環丙胺（1.70 g)，該混合物繼續於回流再加熱3小時。HPLC分析顯示殘 留15%的起始物。另再加4。0 g的環丙胺（共0.40 mol)混合物 於回流另加熱18小時。於時間終了，HPLC分析顯示含2,9% 之起始物。 將氫氧化钾（33.6 g，0.60 mol)加入，混合物於真空下加 86005.doc -18- 1270548 熱至約4代約15分鐘以除去任何揮發性之胺。然後將該混 合物於大氣1下回流加熱5小時，以便水解該腈成為叛 酸。加水（80 ml)，將正丙醇蒸發作為與水之共沸液（共沸沸 點為87.7 C，28.3%水’ 71.7%正丙醇）。當蒸顧最高溫增加 至92°C，停止蒸餾，反應混合物放冷。 以冰甲醇浴將該反應混合物冷卻至約丨〇艺，滴加5〇 Μ (59·2 g)的37%HC1落液，並維持該反應混合物不超過25 C。加το所有HC1及擾拌約2分鐘後，2-(環丙基胺基）_3_吡 症長酸開始作更久的結晶，而產物成為餅狀。加水（1 〇〇 以瓦解固體塊，使混合物成可攪拌。約3〇分鐘後，以過濾 收集該固體。濃縮濾液以取得另一固體。以抽吸空氣乾燥 約2小時後’該濕飾固體重23·〇2 g。HPLC顯示含97%的 2-(環丙基胺基）-3-吡啶羧酸及濃度ι·8%與1.3%的兩支小而 不明的不純物尖峯。該固體於5〇真空烘箱中乾燥65小時 而得到1 8.1 9 g。 實例8，由2-氯-4-T基-3-吡啶胺及2-(環丙基胺基）-3_吡啶 叛酸（兩性離子）單鍋合成N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基）-2-(環 丙基胺基）-3-吡啶羰醯胺
86005.doc -19- 1270548 將裝置有機攪拌器、冷凝器、添加漏斗及溫度控制熱電偶 之250 ml 4 NRB三角瓶以2-(環丙基胺基）-3-吡啶羧酸（18。46 g，0.1 0 mol)充填。將氯化亞硫驢（22 ml，0.30 mol)以細流在 攪拌中加入反應三角瓶中，並將該混合物熱至回流32分鐘。 將反應混合物冷卻，冷凝器以真空蒸餾頭替換。將氯化亞硫 醯在40°C，23英吋之汞柱真空下蒸發掉，直到蒸餾壺之内容 變稠。加入甲苯（30 ml)，繼續蒸餾直到約大部分之液體被蒸 發掉。加入另一 30 ml之甲苯，約一半的溶劑在真空中被蒸 發掉。將乙腈（60 ml)加入於該殘留混合物。滴加2-氯-4-甲基 -3 -ρ比淀胺（11 · 4g，0.080 mo 1)於40 ml乙腈之溶液，將該反應 混合物加熱至50°C，並攪拌過夜。於加入2-氯-4-甲基-3-吡 淀胺後，仔細地將壓碎的鱗酸4甲加入。16小時後，於5 0 °C， 將100 ml水加入於攪拌的反應混合物中（pH 4-5)。將反應混 合物過滤以除去少量之不溶物。將濾液（2層）以50%之氫氧化 鈉水溶液鹼化至pH 10-11，然後往回酸化至pH 8。由HPLC 分析，大部分產物在甲苯層中被發現。以300 ml的稀HC1溶 液（pH 1)萃取該甲苯層。利用10% NaOH水溶液將該水性酸層 鹼化至pH 8，而導致由研磨而緩緩結晶之油層分離出。於置 超過2天後，收集固體產物，於50°C真空乾燥，而得到21.40 g黃褐色之標題化合物。 86005.doc -20-

Claims (1)

  1. 拾、申請專利範圍： 其包括以下步騾： 1 · 一種製備奈章拉平之方法 (a)將式
    基）-3 -p比淀叛酸； (c) 由反應介質中將2_(環丙基胺基吡啶幾酸分離 出； (d) 以氯化劑處理2-(環丙基胺基）-3_吡啶羧酸，產生 2-(環丙基胺基）-3-吡啶羰醯氯； (e) 將2-(環丙基胺基吡啶羰醯氯與式
    之2 -鹵素-4_甲基-3-p比淀胺反應’其中X為氟、氯 '溪或 碘原子，較佳為氯或溴，來製造式
    86005.doc V 1270548 之Ν-(2-_素-4-甲基-3-吡啶基）-2-(環丙基胺基）-3-吡啶 羧醯胺，其中X為氟、氯、溴或碘原子，較佳為氯或溴， 及 (0以強鹼處理，將N-(2-自素-4-甲基-3-吡啶基）-2-(環 丙基胺基）-3-吡啶羧醯胺環化，得到奈韋拉平。 2· —種2-(環丙基胺基）-3-吡啶羧酸[BI49]之化合物。 3* 一種2_(環丙基胺基）-3-吡啶羰醯氯[BI50]之化合物。 4· 一種製備2-(環丙基胺基）-3-吡啶羧酸之方法，該方法包 括以下步驟： ·
    (a)將式 之2-鹵素3-吡啶腈與環丙胺反應，產生2气環丙基胺基）_弘 吡啶腈，其中X為氟、氯、溴、或碘原子，較佳為氣或 溴；及 (b)水解2-(環丙基胺基）比淀赌’產生2_(環丙基胺 基）-3 -p比淀叛酸。 5。 一種製備式
    叛縫胺之方法’其中X為氟、氯、溴、或碘原子，較佳 86005.doc -2 - 1270548 為氯或溴，該方法包括以下步驟： (a) 以氯化劑處理2-(環丙基胺基）_3-p比淀羧酸，產生 2-(環丙基胺基）-3-吡啶羰醯氯；及 (b) 將2-(J哀丙基胺基比淀致酿氯與式 CH.
    Η2 之2_ii素-4_甲基- 3-ρ比淀胺反應，產生Ν-(2·"鹵素-4 -甲基 -3-吡啶基）-2-(環丙基胺基）-3-吡啶羧醯胺，其中X為氟、 氯、溴或碘原子，較佳為氯或溴。 6. 一種製備N-(2-鹵素-4-甲基-3-吡啶基）-2-(環丙基胺 基）-3-吡啶羧醯胺之方法，該方法包括將2-(環丙基胺 基）-3-吡啶羰醯氯與式
    之2-画素-4-甲基-3-峨淀胺反應’其中’ X為鼠、氯、溴 或碘原子，較佳為氯或溴。 _05.doc
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