DE69515053T2

DE69515053T2 - Verfahren zur herstellung von furosemide

Info

Publication number: DE69515053T2
Application number: DE69515053T
Authority: DE
Inventors: Alfredo Guerrato; Angelo Signor; Giovanni Signor
Original assignee: Proteos SRL
Current assignee: Proteos SRL
Priority date: 1994-10-24
Filing date: 1995-10-23
Publication date: 2000-08-03
Anticipated expiration: 2015-10-24
Also published as: AU3868895A; EP0788494A1; IT1271035B; ES2144642T3; ITMI942171A0; DE69515053D1; WO1996012714A1; ITMI942171A1; EP0788494B1; ATE189677T1; US5739361A

Description

Fachgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues effektives Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-N-(2-furylmethyl)-5-sulfamoylanthranilsäure oder Furosemid, ein Wirkstoff, der seit langem als Diuretikum und Antihyertensinum in der Humantherapie und als Diuretikum in der Behandlung von Tieren verwendet wird.

Stand der Technik

Furosemid, eines der Hauptglieder der Klasse der Sulfonamid- Diuretika, wirkt gleichzeitig als Hemmstoff der Urinverdünnung und -konzentrierung. Einer der Vorteile, die von diesem Diuretikum geboten werden, besteht in seiner kurzen Wirkzeit, die eine einfache Steuerung der Diurese durch geeignete Einstellung von Dosis und Verabreichungshäufigkeit gestattet.
Nach dem US-Patent Nr. 3 058 882 wird Furosemid aus 2,4-Dichlorbenzoesäure hergestellt, die mit Schwefelsäurechlorhydrin chlorsulfoniert und dann ammonolysiert wird. Eine Behandlung des resultierenden Sulfonamids mit Furfurylamin liefert Furosemid in geringen Ausbeuten (35 bis 50%). Es werden auch andere Verfahren beschrieben, die die Kondensation von Furfurylamin mit einigen 5-Sulfamoyl-benzoesäure-Derivaten z. B. Ester, Amide (DE 12 20 436; Derwent Abstract) und Nitrile (DE 18 06 581; Derwent Abstract) ins Auge fassen. Allerdings erfordern diese Verfahren eine abschließende Hydrolyse des Carbonsäure-Derivats.
Alle oben genannten Synthesewege beinhalten einen kaum effektiven Kondensationsschritt mit Furfurylamin, der zu verschiedenen Nebenprodukten führt; als Folge ist die Ausbeute niedrig und die Reinigung des Endproduktes schwierig. Wie im FR-Patent Nr. 1 396 621 offenbart ist, können praktisch quantitative Ausbeuten durch die Kondensation von 4-Chlor-2- fluor-5-sulfamoylbenzoesäure mit Furfurylamin erhalten werden. Dennoch wird das oben genannte Fluor-Derivat durch Chlorsulfonylierung von 4-Chlor-2- fluor-benzoesäure und anschließender Ammonolyse des erhaltenen Produkts, die nur schlechte Gesamtausbeuten zeigt (Chem. Abstr. Band 64, 8112-8116, 1966) und das Verfahren wirtschaftlich ungünstig macht, synthetisiert.
Die europäische Patentanmeldung EP-A-0 093 976 beschreibt die Photochlorierung von 2-Chlor-4-fluor-toluol unter Erhalt von 2-Chlor-4-fluor-1- benzotrichlorid.
Die beanspruchte Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Furosemid, das die folgende Strukturformel (I) hat:
Dieses Verfahren umfaßt die folgenden Reaktionsschritte:
A) 4-Chlor-2-fluor-toluol(II) wir unter Erhalt von 4-Chlor- 2-fluor-benzotrichlorid (III), das im Stand der Technik unbekannt ist und für die folgenden Schritte wesentlich ist, photochloriert;
B) in Schritt A) erhaltenes 4-Chlor-2-fluor-benzotrichlorid (III) wird durch Behandlung mit Schwefelsäurechlorhydrin in Gegenwart von Schwefelsäure chlorsulfonyliert und das resultierende Produkt wird durch Behandlung mit Ammoniumhydroxid unter Erhalt von 4-Chlor-2-fluor-5- sulfamoylbenzoesäure (IV) ammonolysiert;
C) schließlich wird in Schritt B) erhaltene 4-Chlor-2-fluor- 5-sulfamoylbenzoesäure (IV) mit Furfurylamin unter Erhalt von Furosemid (I) kondensiert. Das Reaktionsschema ist wie folgt:

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Merkmale und Vorzüge des Verfahrens zur Herstellung von Furosemid (I) nach der vorliegenden Erfindung werden in der folgenden detaillierten Beschreibung näher erläutert.

Schritt A:

In einer Apparatur, die geeigneterweise für eine photochemische Chlorierung ausgestattet ist, wird 4-Chlor-2-fluor-toluol (II) mit gas förmigen Chlor behandelt, welches mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 12 g/h bis 16 g/h pro Mol (II), vorzugsweise 14 g/h bei einer Temperatur von 85ºC bis 95ºC, vorzugsweise 90ºC über einen Zeitraum von 11 bis 12 h hindurchperlen gelassen wird, wobei 4-Chlor-2-fluorbenzotrichlorid (III), ein im Stand der Technik unbekanntes Produkt, erhalten wird.
Ein derartiges neues Produkt, das industriell leicht mit hoher Reinheit und hohen Ausbeuten über die obige Photochlorierung erhältlich ist, spielt bei der Wirtschaftlichkeit des gesamten Prozesses eine Schlüsselrolle. Es ist zu betonen, daß dieses Zwischenprodukt dazu beiträgt, daß in den folgenden Reaktionsschritten sehr hohe Verfahrensausbeuten erzielt werden; der Grund dafür ist hauptsächlich das Vorliegen der Gruppe -CCl&sub3;, die in der Chlorsulonylierungsreaktion besonders günstig ist.

Schritt B:

In Schritt (A) erhaltenes 4-Chlor-2-fluor-benzotrichlorid (III) wird mit Schwefelsäurechlorhydrin bei einem Molverhältnis Schwefelsäurechlorhydrin/(III) von nicht weniger als 4, vorzugsweise im Bereich von 4 bis 10, in Gegenwart von Schwefelsäure bei einem Molverhältnis (III)/Schwefelsäure, das im Bereich von 1,0 bis 1,3 liegt, reagieren gelassen. Die Verbindung (III) wird langsam zu einem Gemisch aus Schwefelsäurechlorhydrin und Schwefelsäure in den obigen Molverhältnissen gegeben, geeigneterweise auf eine Temperatur zwischen 60 und 140ºC vorerhitzt, wobei beachtet wird, daß gasförmiges HCl eingefangen wird. Das auf diese Weise erhaltene Reaktionsgemisch wird für einen Zeitraum von 1 bis 3 h bei einer Temperatur, die zwischen 140ºC und 150ºC liegt, gehalten.
Das Reaktionsgemisch wird in Wasser mit einer Temperatur von 0 bis 2ºC unter Rühren abgeschreckt und dann für einen Zeitraum von 4 bis 10 h, vorzugsweise von 6 h bei Raumtemperatur gehalten; am Ende dieses Zeitraums ist die Hydrolyse der -CCl&sub3;-Gruppe in -COOH bereits vollendet. Das resultierende Produkt ist 4-Chlor-2-fluor-5-chlorsulfonylbenzoesäure.
Nach Filtration und Waschen mit Wasser kann die rohe Chlorsulfonylbenzoesäure in trockener Form in der Kälte für mehrere Wochen gehalten werden, ohne daß sie eine erhebliche Zersetzung durchmacht.
Das Produkt wird unter Rühren direkt zu einer Lösung gegeben, die Ammoniumhydroxid bezüglich (III) im Überschuß, vorzugsweise im Molverhältnis NH&sub4;OH/(III), das im Bereich von 13 bis 25 liegt, enthält, wobei die Temperatur im Bereich von 0ºC bis 10ºC gehalten wird, und das Ganze für einen Zeitraum von 1,5 bis 2 h reagieren gelassen. Nach Filtration und Verdampfung bei einer Temperatur von unter 10ºC, wobei darauf geachtet wird, daß eine Erwärmung vermieden wird, um einen möglichen nukleophilen Ersatz von Fluor zu verhindern, wird die komplette Ausfällung des Produktes durch Kühlen nach üblichen Verfahren erreicht.
4-Chlor-2-fluor-5-sulfamoylbenzoesäure (IV), ein weißes leichtgelbes Produkt mit einer Reinheit von 94 bis 97%, bestimmt durch HPLC, wird isoliert. Nach einer anderen Ausführungsform von Schritt (B) der vorliegenden Erfindung wird Dichlormethan zu dem wäßrigen Reaktionsgemisch, das 4-Chlor-2-fluor-5-chlorsülfonylbenzoesäure enthält und das aus der Chlorsulfonylierungsreaktion erhalten wird, in einer Menge von etwa der Hälfte des Wassergemischs zugesetzt.
Nach einer anderen Möglichkeit kann dieselbe nasse 4-Chlor-2-fluor-5- chlorsulfonylbenzoesäure, die durch Filtration dieses Wassergemisches erhalten wird, in Dichlormethan aufgelöst werden.
Die organische Phase, die aus 4-Chlor-2-fluor-5-chlorsulfonylbenzoesäure·in Dichlormethan besteht, wird von der wäßrigen Phase abgetrennt und mit kaltem Wasser gewaschen; die kombinierten wäßrigen Phasen werden verworfen. Die organische Phase wird direkt zur einer konzentrierten Ammoniak-Lösung gegeben, wie es oben beschrieben ist, wobei eine einfache Steuerung der Temperatur und die Möglichkeit der Lösungsmittelrückgewinnung besteht. Der Ammoniak-Überschuß kann teilweise eliminiert werden, indem unter Vakuum gerührt wird und die Temperatur unter 10ºC gehalten wird. Die erhaltene Lösung kann anschließend mit 30%iger H&sub2;SO&sub4; azidifiert werden (pH 2,0).
4-Chlor-2-fluor-5-sulfamoyl-benzoesäure (IV) wird nach gängigen Verfahren ausgefällt; der erhaltene Niederschlag wird dann gesammelt und ausgiebig mit Wasser gewaschen.
Die Verwendung von Dichlormethan als Extraktionslösungsmittel hat die folgenden Vorteile:
- es besteht keine Notwendigkeit einer Filtration, um das Produkt 4-Chlor-2-fluor-5-chlorsulfonyl-benzoesäure zu isolieren;
- die Azidität der organischen Schicht wird in einfacher Weise durch zweimaliges Waschen mit Wasser eliminiert.

Schritt C:

Schließlich wird in Schritt (C) des erfindungsgemäßen Verfahrens, der im Stand der Technik bereits bekannt ist, ein Gemisch aus (IV) und Furfurylamin bei einem Molverhältnis Furfurlylamin/(IV), das im Bereich von 2 bis 6 liegt, über einen Zeitraum von 2 h auf 95ºC erwärmt.
Diese Reaktion kann auch in geeigneten organischen Lösungsmitteln, z. B. 2-Methoxyethanol oder Dimethylformamid durchgeführt werden.
Sobald die Reaktion beendet ist, wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit Eisessig auf pH 4 sauer eingestellt. Das kristalline Produkt (I) wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und schließlich aus Ethanol umkristallisiert. Furosemid (I) wird in hohen Ausbeuteen (Smp. 206-208ºC; Ausbeute 96%) erhalten.
Die folgenden Beispiele werden zur Erläuterung, nicht zur Beschränkung der vorliegenden Erfindung angeführt.

Herstellung von 4-Chlor-2-fluor-benzotrichlorid (III) (Schritt A)

Beispiel 1

Eine 2 l-Apparatur, die zur Photochlorierung ausgestattet war, mit einer Waschflasche, einem Thermometer, Kühler, einer Quecksilberdampflampe (50 Watt) und einem Gasabsorptionssystem versehen war, wurde mit 4-Chlor-2- fluortoluol (1 446 g; 10,0 mol) beschickt und das Produkt unter schwachem Stickstoffstrom auf 90ºC erwärmt. Die Lampe wurde angemacht und wenige Minuten später wurde gasförmiges Chlor mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 140 g/h durch die Lösung hindurchperlen gelassen. Die Reaktion begann sofort, während der Temperaturanstieg in geeigneter Weise gesteuert wurde. Der Reaktionsverlauf wurde durch GLC mit den folgenden Resultaten verfolgt:
- nach 6 h und 30 min wurde das Vorliegen eines Reaktionsgemisches beobachtet, das aus 50,4% Dichlor-Derivat und 48,9% Trichlor- Derivat bestand;
- nach 11 h bestand das Reaktionsgemisch aus 0,3% Dichlor-Derivat und 98,9% Trichlor-Derivat.
Nachdem die Reaktion beendet war, wurde die Lösung unter Stickstoffstrom gekühlt, um die darin aufgelösten Gase zu eliminieren. Es wurde ein Rohprodukt (2 459 g; 9,92 mol) in einer Ausbeute von 99,2% erhalten.
Eine Fraktion dieses Rohproduktes (1 364 g) wurde in einen 2 l- Kolben, der in geeigneter Weise zur Destillation unter Vakuum ausgestattet war, bei einem Druck von 5 mmHg geführt. Das Produkt wurde bei einer Temperatur im oberen Teil von 170ºC und einer Kolbentemperatur von 116 bis 120ºC destilliert. Auf diese Weise wurde 4-Chlor-2-fluor-benzotrichlorid (1 307 g; 5,27 mol) mit einer Destillationsausbeute von 95,8% und einer Gesamtausbeute von 95,0% isoliert. Der Rest in dem Destillationskolben, der 48,6 g wog, wurde dann verworfen.
Das erhaltene Produkt 4-Chlor-2-fluor-benzotrichlorid, das ein Molekulargewicht von 247,9 hatte, wies die folgenden Charakteristika auf:
Physikalischer Zustand: Flüssigkeit
Elementarzusammensetzung:
Infrarotspektrum: Das IR-Spektrum (KBr-Preßling) zeigte die folgenden Hauptabsorptionen:
Zuteilung: Wellenzahl cm&supmin;¹
C-H aromatische Streckschwingung 3050
3085
3110
C=H aromatische Streckschwingung 1570
1600
1450
1480
C-C1 aromatische Streckschwingung 1080
C-H-Deformationsschwingung aus der Ebene 840
860
C-C1 aliphatische Streckschwingung 760

Herstellung von 4-Chlor-2-fluor-sulfamoylbenzoesäure (IV} (Schritt B)

Beispiel 2a

Ein 2 l-Reaktor aus Stainless Steel, der mit einem Rührer, einem Temperaturregler versehen war und für Rückfluß ausgestattet war, wurde mit den folgenden Reagenzien beschickt:
4-Chlor-2-fluor-benzotrichlorid (III) 282 g (1,14 mol) Schwefelsäurechlorhydrin 1 008 g (8,65 mol)
Schwefelsäure (96%ig) 92 g
Das Gemisch wurde langsam auf 148 bis 150ºC erhitzt und 1 h und 30 min reagieren gelassen; nach Abkühlen auf etwa 30ºC wurde die Lösung tropfenweise zu einem Gemisch, das
Wasser 1 600 ml
Eis 1 600 g
enthielt, gegeben, während die Innentemperatur im Bereich von 0ºC und 2ºC gehalten wurde, unter kräftigem Rühren gegeben, um eine gute Kristallisation zu erreichen. Nachdem der Zusatz beendet war, wurde das Gemisch 5 h lang gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser Neutralität hatte.
Nach der Filtration wies das Rohprodukt, 4-Chlor-2-fluor-5-chlorsulfonyl-benzoesäure die folgenden Charakteristika auf:
C&sub7;H&sub3;FCl&sub2;SO&sub4;
Die Löslichkeit in Dichlormethan war grob 1 : 5 G/V.
Nach der Filtration wurde die nasse 4-Chlor-2-fluor-5-chlorsulfonylbenzoesäure unter gutem Rühren portionsweise zu 30%igem NH4OH (1 800 ml) gegeben, während die Gemischtemperatur unter 10ºC gehalten wurde. Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Lösung 2 h gerührt, mit entfärbender Kohle (10 g) versetzt; das resultierende Gemisch wurde filtriert. Die filtrierte Lösung wurde unter Vakuum bei 10ºC konzentriert. Die erhaltene Lösung wurde langsam mit 30%iger H&sub2;SO&sub4; auf pH 2,0 azidifiziert und unter Rühren auf 0ºC gekühlt. Es wurde eine vollständige Produktausfällung erreicht. Der Niederschlag wurde filtriert und mit kaltem Wasser bis zur vollständigem Eliminierung von Sulfaten im Waschwasser gewaschen.
Es wurde ein weißes bis leichtgelbes Produkt (IV) mit einer Reinheit von 94 bis 97%, bestimmt durch HPLC, erhalten (Ausbeute = 65%).

Beispiel 2b

Ein 2 l-Reaktor aus Stainless Steel, der mit einem Rührer, Temperaturregler versehen und für Rückfluß ausgestattet war, wurde mit den folgenden Reagenzien beschickt:
Schwefelsäurechlorhydrin 1 008 g (8,65 mol)
Schwefelsäure (96%) 92 g
Das Gemisch wurde auf 130 bis 140ºC erwärmt und dann langsam über einen Zeitraum von 2 h mit 4-Chlor-2-fluor-benzotrichlorid (III) 282 g (1,14 mol) versetzt, wobei darauf geachtet wurde, daß das so gebildete gasförmige HCl aufgefangen wurde. Nachdem der obige Zusatz beendet war, wurde das Gemisch für weitere 60 min bei einer Temperatur von 148 bis 150ºC (Rückfluß) gehalten; nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch tropfenweise zu einer Mischung von Wasser und Eis (3200 g) gegeben, wobei die Innentemperatur unter 10ºC gehalten wurde und kräftig gerührt wurde, um eine gute Kristallisation zu erreichen. Nach der Filtration wurde das nasse Produkt in Dichlormethan (1600 ml) gelöst und die so erhaltene Lösung wurde mit kaltem Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde langsam zu 30%igem NN&sub4;OH (1800 ml) gegeben, wobei die Temperatur des Gemisches im Bereich von 2 bis 6ºC gehalten wurde. Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Lösung für 2 h gerührt und die wäßrige alkalische Phase wurde abgetrennt und aufgearbeitet, wie es in Beispiel 2a beschrieben ist.
Es wurde ein weißes bis leicht gelbes Produkt (IV) mit einer Reinheit von 94 bis 97%, bestimmt durch HPLC, isoliert (Ausbeute = 75%).

Herstellung von Furosemid (I) (Schritt C)

Beispiel 3

Ein Reaktor aus Stainless Steel, der mit einem Rührer, einem Temperaturregler versehen war und für Rückfluß ausgestattet war, wurde mit den folgenden Reagenzien beschickt:
4-Chlor-2-fluor-5-sulfamoyl-benzoesäure (IV) 50,7 g (0,20 mol)
Furfurylamin (frisch destilliert) 97,01 g (1,0 mol)
Das Gemisch wurde unter Rühren für einen Zeitraum von 2 h auf 95ºC erwärmt, dann Abkühlen gelassen und in 1 l Wasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde dann mit Eisessig auf pH 4,0 azidifiziert. Das kristallisierte Produkt wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus EtOH umkristallisiert, wobei 63,0 g Furosemid (I) (0,19 mol; Ausbeute = 94%) erhalten wurde, das die folgenden Charakteristika zeigte:
Reinheit: > 99,2%
Elementarzusammensetzung: die gefunden Resultate stimmen mit den errechneten Werten überein.
Physikalischer Zustand: weiß bis leicht gelb, farblos, fast geschmackloses kristallines Pulver.
Schmelzpunkt: 206-208ºC.
Infrarotspektrum: das IR-Spektrum (KBr-Preßling) zeigte die folgenden Hauptabsorptionen:

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Furosemid, umfassend die folgenden Schritte:

A) 4-Chlor-2-fluor-toluol (II) wird unter Erhalt von 4-Chlor-2-fluor-benzotrichlorid (III) photochloriert;

B) in Schritt (A) erhaltenes 4-Chlor-2-fluor-benzotrichlorid (III) wird durch Behandlung mit Schwefelsäurechlorhydrin in Gegenwart von Schwefelsäure chlorsulfonyliert und das resultierende Produkt wird durch Behandlung für Ammoniumhydroxid unter Erhalt von 4-Chlor-2-fluor-5- sulfoamoylbenzoesäure (IV) ammonolysiert;

C) in Schritt (B) erhaltene 4-Chlor-2-fluor-5-sulfoamoylbenzoesäure (IV) wird mit Furfurylamin unter Erhalt von Furosemid (I) kondensiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Photochlorierung in Schritt (A) mit gasförmigem Chlor, das über einen Zeitraum von 11 bis 12 h mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 12 g/h bis 16 g/h pro Mol (II) bei einer Temperatur von 85ºC bis 95ºC hindurchperlen gelassen wird, durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis Schwefelsäurechlorhydrin/4-Chlor-2-fluor-benzotrichlorid (III) in Schritt (B) nicht unter 4 liegt und das Molverhältnis (III)/Schwefelsäure im Bereich von 1,0 bis 1, 3 liegt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis Schwefelsäurechlorhydrin/4-Chlor-2-fluor-benzotrichlorid (III) im Bereich von 4 bis 10 liegt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß daß die Chlorsulfonylierung von 4-Chlor-2-fluorbenzotrichlorid (III) mit Schwefelsäurechlorhydrin in Schritt (B) bei einer Temperatur von 140ºC bis 150ºC über einen Zeitraum von 1 bis 3 h durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt (B) 4-Chlor-2-fluor-benzotrichlorid (III) zu einem Gemisch aus Schwefelsäurechlorhydrin und Schwefelsäure, das auf eine Temperatur von 60 bis 140ºC vorerwärmt ist, gegeben wird und die erhaltene Mischung dann für einen Zeitraum von 1 bis 3 h bei einer Temperatur von 140 bis 150ºC gehalten wird;

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt (B) die aus der Chlorsulfonylierung von (III) erhaltene Mischung in Wasser mit einer Temperatur von 0 bis 2º abgeschreckt wird und dann für einen Zeitraum von 4 bis 10 h bei Raumtemperatur gehalten wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die durch das Abschrecken in Wasser erhaltene Mischung mit Dichlormethan versetzt wird, die organische Phase dann von der wäßrigen Phase abgetrennt wird und direkt mit Ammoniumhydroxid behandelt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung mit Ammoniumhydroxid in Schritt (B) bei einem Molverhältnis Ammoniumhydroxid/(III) von 13 bis 25, einer Temperatur von 0 bis 10ºC über einen Zeitraum von 1, 5 bis 2 h durchgeführt wird.

10. 4-Chlor-2-fluor-benzotrichlorid der Formel (III):