DD240011A5 - Verfahren zur herstellung eines neuen substituierten amid-derivates - Google Patents

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Abstract

Neue substituierte Amide der allgemeinen Formel I RCONHHet(I) in der R Cycloalkyl, Cyclohexadienyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Fluoratome, durch ein Hydroxyradikal, in Position 3 oder 4 durch ein Alkyl- oder Alkyloxy-Radikal, oder durch ein Methylendioxyradikal in Position 3 und 4, oder in Position 2 oder 3 durch ein Dialkylaminoradikal oder ein heterocyclisches Radikal, ausgewaehlt unter 3-Pyridyl, 3-Alkyloxypyridyl, Thienyl, Alkylthienyl, Furyl, Tetrahydropyridyl, Pyridazinyl und Alkylpyridazinyl, und Het ist 2-Chinolyl oder 1,8-Naphthyridin-2-yl, gegebenenfalls substituiert in Position 7 durch ein Halogenatom oder ein Hydroxymethyl-, Alkyl-, Alkyloxy-, Alkyloxyalkyloxy-, Alkenyloxy oder Alkinyloxy- (mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen), Alkylthio-, Benzylthio-, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy- (durch Fluor, durch Chlor oder Brom in Position 2, durch Alkyloxy oder durch 1 oder 2 Alkyl) oder durch ein Pyridyloxy- oder Alkylpiperidyloxy-Radikal, mit der Massgabe, dass, wenn Het 2-Chinolyl ist, R etwas anderes als Phenyl bedeutet, und die Alkylradikale und Alkylteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, ihre Herstellung und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie enthalten. Die neuen Produkte sind als anxiolytische, hypnotische, anticonvulsive, antiepileptische Mittel und Myorelaxantien verwendbar.

Description

NL-PS 7 305 482 und US-PS 3 993 656.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit immunstimulierender Wirkung.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Amide, die der allgemeinen Formel I
R-CONH-Het ' (I)
entsprechen, ihre Herstellung und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie enthalten. In der allgemeinen Formel I stellt das Symbol R ein Cycloalkylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Cyclohexadienylradikal, ein Phenylradikal, ein Phenylradikal, substituiert durch 1 oder 2 Fluoratome oder durch ein Hydroxyradikal, oder substituiert in Position 3 oder 4 durch ein Alkyl- oder Alkoxy-Radikal, oder substituiert in Position 3 und 4 durch ein Methylendioxyradikal, oder substituiert in Position 2 oder 3 durch ein Dialkylaminoradikal, dar, oder das Symbol R bedeutet auch ein heterocyclisches Radikal, ausgewählt unter 3-Pyridyl, 3-Alkyloxypyridyl, Thienyl, Alkylthienyl, Furyl, Tetrahydropyridyl, Pyridazinyl und Alkylpyridazinyl, und das Symbol Het ist ein 2-Chinolyl- oder 1 ,S-Naphthyridin^-yl-Radikal, gegebenenfalls in Position 7 substituiert durch ein Halogenatom, durch ein Hydroxymethylradikal, durch ein Alkyl-, Alkyloxy- oder Alkyloxyalkyloxy-Radikal, durch ein Alkenyloxy- oder Alkinyloxy-Radikal mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, durch ein Alkylthio- oder Benzylthio-Radikal, durch ein Phenoxyradikal (gegebenenfalls substituiert durch ein Chlor- oder Bromatom in Position 2, oder substituiert durch ein Alkyloxyradikal oder durch 1 oder 2 Alkylradikale) oder durch ein Pyridyloxy- oder Alkylpiperidyloxy-Radikal, mit der Maßgabe, daß, wenn Het ein 2-Chinolylradikal ist, R etwas anderes als Phenyl bedeutet, und die oben genannten Alkylradikale und Alkylteile gerade oder verzweigt sind und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Wenn das Symbol Het einen Halogen-Substituenten umfaßt, so wird dieser ausgewählt unter Fluor, Chlor und Brom. Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I durch Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel Il
R-COOH (II)
in der R wie vorstehend definiert ist, oder eines reaktiven Derivats dieser Säure, mit einem Amin der allgemeinen Formel III H2N-Het (III)
hergestellt werden, in der Het wie vorstehend definiert ist.
Es ist selbstverständlich, daß in dem Fall, wo die Säure der allgemeinen Formel Il ein Hydroxyradikal enthält, dieses zuvor geschützt wird, und zwar durch eine bekannte Methode, die den Rest des Moleküls nicht verändert. Beispielsweise wird es insbesondere geschützt durch ein Acetyl-Radikal, das durch Behandlung im basischen Medium wieder entfernt werden kann, ζ. Β durch Behandlung mit Kalium-Ethanolat.
Wenn in dem Amin der allgemeinen Formel III das Symbol Het einen Hydroxyalkyl-Substituenten enthält, so ist es ebenso vorzuziehen, das Hydroxy-Radikal vor der Reaktion zu schützen. Der Schutz erfolgt mittels einer an und für sich bekannten Methode, die den Rest des Moleküls nicht verändert, insbesondere mit Hilfe des Tetrahydropyranyl-Radikals, das durch Azidolyse im wäßrigen Medium nicht wieder entfernt werden kann.
Wenn man die Säure der allgemeinen Formel Ii einsetzt, arbeitet man in Anwesenheit eines peptidischen Kondensationsmittels, wie einem Carbodiimid (beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid) oder Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol oder dem 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydro-chinolin, in einem organischem Lösungsmittel, wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Glyme, Diglyme), einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid), einem Nitril (beispielsweise Acetonitril) oder einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid, Dichlorethan oder Chloroform) bei einer Temperatur zwischen 00C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung. Vorzugsweise arbeitet man bei 20°C.
Wenn man ein reaktives Derivat der Säure der allgemeinen Formel Il einsetzt, so ist es möglich, das Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid, ein Säurehalogenid oder einen Ester (der unter den aktiven oder nicht-aktiven Estern der Säure der allgemeinen Formel Il ausgewählt werden kann) zur Reaktion zu bringen. Man arbeitet daher entweder im organischen Medium, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säure-Akzeptors, wie einer organischen Stickstoffbase (beispielsweise einem Trialkylamin, einem Pyridin, dem 1,8-Diaza-[5.4.0]-bicyclo-7-undecen oder dem 1,5-Diaza-[4.3.0]-bicyclo-5-nonen) in einem wie oben beschriebenen Lösungsmittel oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen 00C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, oder im biphasischen hydroorganischen Medium in Anwesenheit einer Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Base (Natrium- oder Kaliumhydroxid) oder einem Carbonat oder Bicarbonat eines Alkali- oder Erdalkalimetalls bei einer Temperatur zwischen 00C und 40°C. Es ist ebenfalls möglich, ohne Lösungsmittel bei der Schmelztemperatur der Reaktionsmischung zu arbeiten.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der das Symbol Het einen Hydroxymethyl-Substituenten enthält, gleichfalls durch Reduktion des entsprechenden Aldehyds hergestellt werden.
Die Reduktion erfolgt vorteilhafterweise durch Umsetzung mit Natriumborhydrid oder durch katalytische Hydrierung in Anwesenheit von Nickel, Platin oder Palladium im organischen oder hydroorganischen Medium, beispielsweise in einem Alkohol (Methanol, Ethanol), in einem Ether (Tetrahydrofuran, Dioxan) oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 00C und 50°C. Der Ausgangs-Aldehyd kann durch Oxidation eines Produkts der allgemeinen Formel I, in der Het einen Methyl-Substituenten enthält, hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt mit Hilfe eines Oxidationsmittels, wie Selenoxid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
Die Säuren der allgemeinen Formel Il können durch Anwendung der nachfolgend beschriebenen Methoden (oder in Analogie mit diesen Methoden) hergestellt werden:
- H. D. HARTOUGH, the Chemistry of heterocyclic compounds, thiophen and its derivatives, lnterscience Publishers Inc. New-York, Seite 363 (1952);
- J. W. MASON, The Chemistry of heterocyclic compounds, Pyridazine carboxylic acids, John Wiley and Sons Inc. New York, Seite 407 (1973);
- E. P. OLIVETO, The Chemistry of heterocyclic compounds, Pyridine-carboxylic acids, lnterscience Publishers Inc., Seite 179 (1962);
- A. A. PETROV et coll., Zhur Obshchei Khim., 26,1588, (1956), M. E. KUEHNE et coll., Org. Synth., 43, 22, (1968), S. Hunig et coll., Chem. Ber., 90, 238(1957) oder H. Plieninger et coll., Chem. Ber., 94, 2088, (1961), wenn es sich um Cyclohexadienylcarbonsäure handelt.
Die Amine der allgemeinen Formel III, in der das Symbol Het einen Alkyloxy-, Alkyloxyalkyloxy-, Alkenyloxy-, Alkinvloxy-, gegebenenfalls substituierten Phenoxy-Substituenten, oder einen Pyridyloxy- oder Alkylpiperidyloxy-Substituenten, oder einen Alkylthio- oder Benzylthio-Substituenten trägt, können ausgehend von den entsprechenden Aminen hergestellt werden, in denen das Symbol Het einen Halogen-Substituenten trägt (vorzugsweise ein Chloratom), durch jeweils Umsetzung eines Hydroxyl-Derivates oder eines Thiols der allgemeinen Formeln:
ROH (IVa) oder R" SH (IVb)
[in denen R' ein Alkyl-, Alkyloxyalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, gegebenenfalls substituiertes Phenyl- (durch ein Fluoratom, durch ein Chloroder Bromatom in Position 2, durch ein Alkyloxyradikal oder durch 1 oder 2 Alkylradikale) oder ein Pyridyl-, oder Alkylpiperidyl-Radikal darstellt und R" ein Alkyl- oder Benzyl-Radikal bedeutet], im basischen Medium, oder durch Einwirkung des entsprechenden Alkoholats oder des Thiolats.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in Anwesenheit einer starken Base (Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, quaternäres Ammoniumhydroxid, Natriummethylat, als Beispiel), bei einer Temperatur zwischen 50°C und 150°C, oder in Anwesenheit von Alkoholat oder des entsprechenden Thiolats (beispielsweise Natriumalkoholat), in einem Lösungsmittel, wie einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid) oder einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan), oder ohne Lösungsmittel, in Anwesenheit eines Überschusses an dem Hydroxyl-Derivat oder dem Thiol, bei einer Temperatur zwischen 70°C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
Wenn man das Alkoholat oder das Thiolat einsetzt, so wird dieses zuvor doch durch Umsetzung von Natrium mit dem Alkohol der allgemeinen Formel IVa oder mit dem Thiol der allgemeinen Formel IVb bei einer Temperatur zwischen 2O0C und 80°C erhalten, oder durch Einwirkung von Natriumhydrid bei einer Temperatur zwischen 0°C und 200C in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran. Es ist nicht erforderlich, das erhaltene Alkoholat oder das Thiolat zu isolieren, um es in der folgenden Reaktion einzusetzen.
Die Amine der allgemeinen Formel III, in der das Symbol Het einen Hydroxymethyl-Substituenten enthält, können durch Reduktion des entsprechenden Aldehyds erhalten werden, dessen Amin-Funktion zuvor geschützt wurde (beispielsweise durch ein Benzyl-Radikal). Die Reaktion erfolgt unter den vorstehenden, für die Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel I, in der das Symbol Het einen Hydroxymethyl-Substituenten trägt, beschriebenen Bedingungen. Der Ausgangs-Aldehyd kann in Analogie mit der Herstellung des Ausgangsstoffes in dem obigen Verfahren hergestellt werden.
Die Amine der allgemeinen Formel III können ebenfalls durch Anwendung der nachfolgend in den Beispielen beschriebenen Methoden hergestellt werden, oder durch Anwendung oder in Analogie mit den folgenden Methoden, beschrieben durch:
- S. CARBONI, Gazz. Chim. Italians, 96, 1456 (1966); .
- E. V. BROWN, J. Org. Chem., 30, 1607 (1965);
- G. JONES, The Chemistry of Heterocyclic compounds, Ctuinolins, John Wiley and Sons Inc., New-York, Part I (1977), Part Il (1982);
- oder gemäß den amerikanischen Patenten 3 948 917 und 3 884 921.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der das Symbol R ein Tetrahydropyridyl-Radikal ist, durch Umsetzung von Tetrahydropyridin mit einem Carbamat der allgemeinen Formel V
C6H5OCONH-HeI. (V)
hergestellt werden, in der Het wie vorstehend definiert ist.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Nitril (beispielsweise Acetonitril) oder einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran) oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen 600C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
Das Carbamat der allgemeinen Formel V kann durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel III mit einem entsprechenden Chlorameisensäureester erhalten werden.
Man arbeitet im allgemeinen in Pyridin bei einer Temperatur zwischen 00C und 4O0C in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie Pyridin oder einem Trialkylamin (beispielsweise Triethylamin), gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran.
Die neuen Amide gemäß der vorliegenden Erfindung können gegebenenfalls durch physikalische Methoden, wie Kristallisation oder · Chromatographie, gereinigt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel I weisen besonders interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Sie zeigen eine Wirkung als anxiolytische, hypnotische, anticonvulsive, antiepileptische Mittel und Myorelaxantien von hohem Niveau, wie in den untenstehenden Tests festgestellt wurde.
Insbesondere zeigen sie eine gute Affinität in vitro für die Rezeptor-Stellen von Benzodiazepin in Konzentrationen zwischen 5 und nahe 1000 nm, gemäß der von J. C. Blanchard et L. Julou, J. of Neurochemistry, 40, 601 (1983) beschriebenen Technik, die durch die Arbeiten von Squires und Braestrup, Nature, 266, 732 (1977) angeregt wurde.
Beim Tier (Maus) haben sie sich in Dosen zwischen 10 und ungefähr 200 mg/kg auf oralem Wege gegenüber den durch Pentetrazol induzierten Konvulsionen, gemäß einer ähnlichen Technik als der von Everett und Richards, J. Pharmacol., 81, 402 (1944), als wirksam gezeigt.
Außerdem weisen die Produkte der allgemeinen Formel I, in der R ein in Position 3 oder 4 durch ein Alkylradikal oder in Position 3 und 4 durch ein Methylendioxyradikal substituiertes Phenylradikal darstellt und Het ein in Position 7 durch ein Radikal wie in der allgemeinen Formel I definiert, substituiertes 1,8-Naphthyridin-2-yl-Radikal bedeutet, oder R ein Phenylradikal ist und Het ein in Position 7 durch ein Hydroxymethyl-, Alkyl-, Benzylthio-Radikal oder durch ein Phenoxyradikal (das wie in Formel I definiert, substituiert ist) oder ein Pyridyloxy- oder Alkylpiperidyloxy-Radikal substituiert 1,8-Naphthyridin-2-yl-Radikal bedeutet, oder R ein Methoxyphenylradikal ist und Het ein in Position 7 durch ein Bromatom oder durch ein Hydroxymethyl-, Benzylthio- oder Phenoxy-Radikal substituiertes 1,8-Naphthyridin-2-yl-Radikal bedeutet, eine immunostimulierende Wirkung auf. Die immunostimulierende Wirkung wurde in vitro in molaren Konzentrationen zwischen 10~5 und 10"e ermittelt, und zwar bei der Stimulierung der cytostatischen Aktivität von peritonealen Makrophagen der Maus gegenüber den Tumor-Zellen P815, gemäß einer von M. I. C. Gyöngyössi et coll., Cell. Immunol., 45, 1 (1979) angeregten Technik; und in vivo stimulieren sie bei der Maus die Abwehr-Reaktionen gegen eine Klebsiellapneumoniae-Infektion in Dosen zwischen 2 und 20 mg/kg i. p. gemäß einer von M. A. Parant et coll.. Infect. Immun., 27, 826 (1980) angeregten Technik.
Ein Vorteil der immunostimulierenden Aktivität der Produkte ist ihre Anwendung als Anti-Infektionsmittel, die insbesondere die Fähigkeit besitzen, gegen solche Keime wirksam zu sein, die gegen traditionelle Antibiotika schon resistent geworden sind. Außerdem zeigen die Produkte der allgemeinen Formel I, in der das Symbol R ein 4-Methoxyphenyl-, 3-Thienyl- oder 5-Methyl-thienyl-Radikal darstellt und das Symbol Het ein in Position 7 durch ein Chloratom, ein Methoxy- oder Hydroxymethyl-Radikal substituiertes 1,8-Naphthyridin-2-yl-Radikal bedeutet, oder in der das Symbol R ein 2-Thienyl-Radikal darstellt und das Symbol Het ein in Position 7 durch ein Methoxy- oder Phenoxy-Radikal substituiertes 1,8-Naphthyridin-2-yl-Radikal bedeutet, gleichfalls eine antivirale Aktivität. Die antivirale Aktivität wurde in vitro an den Grippeviren A und B in Konzentrationen zwischen 1,5 und 30 μg/cm3 nachgewiesen.
Außerdem zeigen diese Produkte in vivo auch eine signifikante Schutzwirkung gegenüber der Grippe-Infektion (A2 Am Arbor) bei der Maus, in Dosen zwischen 30 und 300 mg/kg auf oralem Weg.
Zudem weisen die erfindungsgemäßen Produkte eine geringe Toxizität auf: ihre Ld50 auf oralem Weg bei der Maus liegt zwischen und 900 mg/kg und bei Dosen von höher als 900 mg/kg.
Von besonderem Interesse sind die Produkte der allgemeinen Formel I, in der das Symbol R ein Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-, 1,4-Cyclohexadien-i-yl-Radikal, ein Phenylradikal, ein durch 1 oder 2 Fluoratome, durch ein Hydroxyradikal, oder in Position 3 oder 4 durch ein Alkylradikal mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder ein Alkyloxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder in Position 3 und 4 durch ein Methylendioxyradikal oder in Position 3 durch ein Dimethylaminoradikal substituiertes Phenylradikal darstellt, oder das Symbol R ein heterocyclisches Radikal bedeutet, ausgewählt unter 3-Pyridyl, 6-Alkyloxy-3-pyridyl, Thienyl, 5-Alkylthienyl, Furyl, 3-Pyridazinyl oder 6-Alkyl-3-pyridazinyl, deren Alkylteile 1 oder 2 Kohlenstoff atome enthalten, und das Symbol Het ein 2-Chinolyl- oder 1,8-Naphthyridin-2-yl-Radikal darstellt, gegebenenfalls in Position 7 substituiert durch ein Halogenatom, durch ein Hydroxymethylradikal, durch ein Alkyl- oder Alkylthio-Radikal mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, durch ein Alkyloxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyloxyalkyloxyradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch ein Allyloxy-, Propargyloxy- oder Benzylthio-Radikal, durch ein Phenoxyradikal, substituiertes Phenoxyradikal (durch ein Fluoratom oder durch ein Chlor- oder Bromatom in Position 2, durch ein Alkyloxyradikal oder durch 1 oder 2 Alkylradikale mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen) oder durch ein 3-Pridyloxy- oder 1-Alkyl-4-piperidyloxy-Radikal, mit der Maßgabe, daß, wenn Het ein 2-Chinolyl-Radikal darstellt, R etwas anderes als Phenyl ist.
Unter diesen Verbindungen besonders aktiv sind die Produkte der allgemeinen Formel I, in der das Symbol R ein Cyclopropyl-, 1,4-Cyclohexadienyl-Radikal, ein Phenylradikal, ein durch 1 oder 2 Fluoratome oder durch ein Hydroxyradikal, oder in Position 3 oder 4 durch ein Alkyloxyradikal mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, oder in Position 3 und 4 durch ein Methylendioxyradikal, oder in Position 3 durch ein Dimethylaminoradikal substituiertes Phenylradikal darstellt, oder das Symbol R ein heterocyclisches Radikal bedeutet, ausgewählt unter 3-Pyridyl, 6-Alkyloxy-3-pyridyl, deren Alkylteile 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten, Thienyl oder Furyl und das Symbol Het ein gegebenenfalls in Position 7 durch ein Halogenatom, durch ein Alkyl-, Alkyloxy- oder Alkylthio-Radikal mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, durch ein Alkyloxyalkyloxyradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch ein Allyloxy- oder Phenoxyradikal (gegebenenfalls substituiert durch ein Fluoratom oder durch ein Chlor- oder Bromatom in Position 2, durch ein Alkyloxyradikal oder durch 1 oder 2 Alkylradikale mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen), oder durch ein 3-Pyridyl-oxy-Radikal substituiertes 1,8-Naphthyridin-2-yl-Radikal darstellt.
Noch bemerkenswerter sind die Produkte der allgemeinen Formel I, in der das Symbol R ein Cyclopropylradikal, ein Phenylradikal, ein in Position 3 oder 4 durch ein Fluoratom, oder durch 2 Fluoratome oder durch ein Hydroxyradikal, oder in Position 3 oder 4 durch ein Methoxyradikal substituiertes Phenylradikal darstellt, oder das Symbol R ein heterocyclisches Radikal bedeutet, ausgewählt unter 6-Alkyloxy-pyridyl, dessen Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, 2-Thienyl oder 3-Furyl, und das Symbol Het ein in Position 7 durch ein Halogenatom, durch ein Methoxyradikal oder durch ein Phenoxyradikal (gegebenenfalls substituiert durch ein Fluoratom oder in Position 2 durch ein Chloratom oder Methylradikal, oder in Position 2 oder 3 durch ein Methoxyradikaljsubstituiertes 1,8-Naphthyridin-2-yl-Radikal darstellt, oder das Symbol R ein 1,4-Cyclohexadien-i-yl-Radikal, ein Phenylradikal (substituiert in Position 3 und 4 durch ein Methylendioxyradikal oder in Position 3 durch ein Dimethylaminoradikal oder ein 3-Pyridyl-Radikal ist, und das Symbol Het ein in Position 7 durch ein Halogenatom substituiertes 1,8-Naphthyridin-2-yl-Radikal bedeutet, wobei unter diesen Verbindungen die folgenden Produkte hervorzuheben sind:
- N-(7-Methoxy-1,8-Naphthyridin-2-yl)-cyclopropancarboxami(·
- N-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-4-fluor-benzamid
- N-(7-Brom-1,8-naphthyridin-2-yl)-4-rnethoxy-benzamid
- N-(7-Methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-4-methoxy-benzamid
- N-(7-Methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-2-thiophencarboxamid
Ausführungsbeispiel
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung:
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 10,9 g p-Toluencarbonsäure in 100 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man 12,9 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol. Man beobachtet eine unmittelbar einsetzende Gasentwicklung. Die Mischung wird 1 Stunde lang bei einer Temperatur von nahe 20°C bis zur Beendigung der Gasentwicklung gerührt. Man fügt dann 8,9 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin hinzu und erhitzt 20 Stunden lang unter Rückfluß. Die Mischung wird in 1000 cm3 destilliertes Wasser gegossen, der gebildete Niederschlag mittels Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Das erhaltene Produkt (13,6 g; Fp = 2220C wird in 470 cm3 siedendem Ethanol gelöst. Nach 4 Stunden Abkühlung auf 40C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit dreimal 20 cm3 Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,0067 kPa) bei einer Temperatur von 40 °C getrocknet. Man erhält 10 g N-(7-Chlof-1,8-naphthyridin-2-yl)-4-methyl-benzamid vom Schmelzpunkt 228 0C.
Beispiel 2
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 5,2 g Cyclopropylcarbonsäure, 9,8 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 7,2 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (10 g; Fp = 250°C) wird in 530 cm3 siedendem 2-Propanol gelöst. Nach 4 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 20 cm3 2-Propanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält 7,5 g N-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-cyclopropancarboxamid vom Schmelzpunkt 2500C.
Beispiel 3
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 13,7 g Cyclopropancarbonsäure, 25,8 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 17,5 g 2-Amino-7-methoxy-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (24,3 g; Fp = 100°C) wird durch Chromatographie über eine Kolonne mit 40 mm Durchmesser, die 400 g Kieselerde (0,040-0,063 mm) enthält, gereinigt, indem man einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (95/5, Vol.) eluiert und Fraktionen zu 100 cm3 sammelt. Nach Konzentrieren der Fraktionen 6 bis 17 unter vermindertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne erhält man 17 g eines Feststoffes, der bei 1700C schmilzt. Dieses Produkt wird in 120 cm3 siedendem Ethanol gelöst. Nach Stunden Abkühlung auf 40C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 10 cm3 Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält 12,5 g N-(7-Methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-cyclopropancarboxamid vom Schmelzpunkt 1700C. Das2-Amino-7-methoxy-1,8-naphthyridin kann gemäß der im US-Patent 3 948 917 beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 4
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 4,8 g Cyclopropancarbonsäure, 9,07 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 10 g 2-Amino-7-phenoxy-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (11,2 g; Fp etwa 1700C) wird in 200 cm3 siedendem Ethanol gelöst. Nach 2 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 10 cm3 Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält 6,04 g N-(7-Phenoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-cyclopropancarboxamid vom Schmelzpunkt 190°C.
Das 2-Amino-7-phenoxy-1,8-naphthyridin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man erhitzt eine Mischung von 27 g 2-Amino-7-Chlor-1,8-naphthyriden, 141 g Phenol und 19,8 Kaliumhydroxid in Pastillen (85%ig) Stunden lang auf eine Temperatur von 1200C.
Die erhaltene Mischung wird in 300 cm3 einer wäßrigen 4N-Natrium-hydroxid-Lösung aufgenommen und mit 250 cm3 Methylenchlorid extrahiert.
Die wäßrige Phase wird von neuem zweimal mit 200 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden zweimal mit 150 cm3 4N-Natriumhydroxid-Lösung, anschließend mit 250 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne konzentriert.
Das erhaltene Produkt (30,5 g; Fp = 190-1940C) wird in 400 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach 2 Stunden Abkühlung auf 40C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit 20 cm3 Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 45 0C getrocknet. Man erhält 23,4 g 2-Amino-7-phenoxy-1,8-naphthyridin vom Schmelzpunkt
Beispiel 5
Man verfährt in analoger Weiser wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 5 g Cyclobutancarbonsäure, 10,5 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 7 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin. Das durch Filtration erhaltene Produkt (9 g; Fp = 1920C) wird in 150 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach 3 Stunden Abkühlung auf 20°C wird der kristallisierte Feststoff abgetrennt, dreimal mit 25 cm3 Ethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (0,066 kPa) bei einer Temperatur von 35 0C getrocknet. Man erhält 6,3 g N-(7-Chlor-1,8-naphthyndin-2-yl)-cyclobutancarboxamid vom Schmelzpunkt 192 bis 1940C.
Beispiel 6
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 6,2 g 1,4-Cyclohexadien-1 -carbonsäure, 8 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 8 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (11 g; Fp = 2OS0C) wird in 250 cm3 siedendem Ethanol gelöst. Nach 2 Stunden Abkühlung auf i· °C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 15 cm3 Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält 4,2 g N-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-1,4-cyclohexadien-i-carboxamid vom Schmelzpunkt 2100C. Die 1,4-Cyclohexadien-1 -carbonsäure kann gemäß der von A. A. Petrov etcoll., Zhur Obshchei Khim,26,1588(1956) [C. A. 51 1887e (1957) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 7
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 12,4 g 1,4-Cyclohexadien-i-carbonsäure, 16,2 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 21,4 g 2-Amino-7-phenoxy-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (17,2 g; Fp = 950C) wird in 150 cm3 siedendem Methanol gelöst. Nach 3 Stunden Abkühlung auf 200C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 15 cm3 Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält 13,2 g N-(7-Phenoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-1,4-cyclohexadien-1-carboxamid vom Schmelzpunkt 950C.
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 5,4 g 2-Amino-7-chlor-naphthyridin in 60 cm3 Pyridin fügt man langsam 4,2 g Benzoylchlorid, wobei man die Temperatur im Bereich von 30°C hält. Nachdem die Lösung 3 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20°C gehalten wurde, wird das Produkt in 340 cm3 destilliertem Wasser gefällt. Der nach Trocknen an der Luft erhaltene Feststoff wird in 88 cm3 siedendem Ethanol gelöst. Nach 3 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 5 cm3 Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 4,95 g N-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-benzamid vom Schmelzpunkt 198°C.
Beispiel 9
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 13,4 g Benzoesäure, 17,8 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 12,3 g 2-Amino-7-methoxy-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (20 g; Fp = 800C) wird in 200 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach 1 Stunde Abkühlung auf 40C wird der kristallisierte Niederschlag mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 10 cm3 Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält 7,8 g N-(7-Methoxy-1,8-nyphthyridin-2-yl)-benzamid vom Schmelzpunkt 1340C.
Beispiel 10
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 8,9 g Benzoesäure, 11,8 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 15 g 2-Amino-7-benzylthio-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (25 g; Fp etwa 12O0C) wird mittels Chromatographie über eine Kolonne von 5 cm Durchmesser, die 600 g Kieselerde (0,063-0,2 mm) enthält, gereinigt, indem man mit Methylenchlorid eluiert. Man sammelt Fraktionen zu 100 cm3, die Fraktionen 14 bis 56 werden unter vermindertem Druck (4 kPa) bis zur Trockne konzentriert, um 22,4 g eines Feststoffes zu ergeben, der bei 142-144°C schmilzt. Dieses Produkt wird in 250 cm3 siedendem Ethanol gelöst. Nach 2 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 25 cm3 Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält 19 g N-(7-Benzylthio-1,8-naphthyridin-2-yl)-benzamid vom Schmelzpunkt 144 bis 145°C. Das2-Amino-7-benzylthio-1,8-naphthyriden kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Natrium-ethylat-Lösung, hergestellt ausgehend von 2,3 g Natrium und 160 cm3 Ethanol, gibt man 13,6 g Benzylmercaptan und rührt 1 Stunde lang bei einer Temperatur von nahe 200C. Dann gibt man 18 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin hinzu und erhitzt 6 Stunden lang auf eine Temperatur von 600C. Die erhaltene Suspension wird in 500 cm3 Wasser gegossen und dreimal mit 250 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen wird die organische Lösung unter vermindertem Druck (4 kPa) bis zur Trockne konzentriert, um 15,4 g 2-Amino-7-benzylthio-1,8-naphthyridin vom Schmelzpunkt 167 0C zu ergeben.
Beispiel 11
Zu einer Lösung von 6,8 g Benzoesäure in 180 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man 9,1 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol. Man beobachtet eine unmittelbar einsetzende Gasentwicklung. Die Mischung wird 2 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 200C bis zur Beendigung der Gasentwicklung geführt. Man setzt dann 10 g 2-Amino-7-phenoxy-1,8-naphthyridin hinzu und rührt noch 18 Stunden lang unter Rückfluß.
Die Mischung wird in 800 cm3 destilliertes Wasser gegossen, de-r gebildete Niederschlag mittels Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Das erhaltene Produkt (14 g; Fp = 169°C) wird in 160 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach 2 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 8 cm3 Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 25°C getrocknet. Man erhält 8 g N-(7-Phenoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-benzamid vom Schmelzpunkt 1700C.
Beispiel 12
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 11 g Benzoesäure, 16,2 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 26,7 g 2-Amino-7-(4-methoxy-phenoxy)-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (30,8 g; Fp etwa 1100C) wird in 150 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach 3 Stunden Abkühlung auf 40C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 5 cm3 Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 500C getrocknet. Man erhält 24,7 g N-[7-(4-Methoxy-phenoxy)-1,8-naphthyridin-2-yl]-benzamid vom Schmelzpunkt 1710C:
Das 2-Amino-7-(4-methoxy-phenoxy)-1,8-naphthyridin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben, jedoch ausgehend von 35,8 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin, 99,2 g 4-Methoxy-phenol und 22,4 g Kaliumhydroxid in Pastillen (85%ig). Nach Behandlung mit Natriumhydroxid und Waschen erhält man 52,9 g 2-Amino-7-(4-Methoxy-phenoxy)-1,8-naphthyridin, Schmelzpunkt 2000C.
Beispiel 13
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 11,2 g 2-Fluor-benzoesäure, 12,9 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 8,9 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (13,6 g; (Fp = 218°C) wird in 450 cm3 siedendem 1-Propanol gelöst. Nach 3 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 20 cm31-Propanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält 8,3 g N-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-2-fluor-benzamid vom Schmelzpunkt 2220C.
Beispiel 14
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 20 g 3-Fluor-benzoesäure, 23 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 16,9 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (25 g; Fp = 201 0C) wird in 230 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach 4 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 20 cm3 Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält 21,4 g N-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-fluor-benzamid vom Schmelzpunkt 2020C.
Beispiel 15
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 11,2 g 4-Fluor-benzoesäure, 12,9 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 8,9 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (14,3 g; Fp = 2300C) wird in 800 cm3 siedendem 2-Propanol gelöst. Nach 4 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 10 cm3 2-Propanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält 10,3 g N-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-4-fluor-benzamid vom Schmelzpunkt 236°C.
Beispiel 16
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 15,4 g 4-Fluor-benzoesäure, 17,8 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 15,7 g 2-Amino-7-brom-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (26,2 g; Fp = 2260C) wird mittels Chromatographie über eine Kolonne von 45 mm Durchmesser, die 300 g Kieselerde (0,040-0,063 mm) enthält, gereinigt, indem man mit reinem Dichlormethan eluiert und Fraktionen zu 100 cm3 sammelt. Nach Konzentrieren der Fraktionen 10 bis 70 unter vermindertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne, erhält man 18,5 g eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 228°C. Dieses Produkt wird in 600 cm3 siedendem Ethanol gelöst. Nach 2 Stunden Abkühlung auf 40C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit 10 cm3 Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält 13,1 g N-(7-Brom-1,8-naphthyridin-2-yl)-4-fluor-benzamid vom Schmelzpunkt 228°C.
Beispiel 17
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 12,1 g 2,6-Difluorbenzoesäure, 12,3 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 8,5 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (6,8 3; Fp = 215°C) wird in 450 cm3 siedendem Ethanol gelöst. Nach 4 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 15 cm3 Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält 7,3 g N-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-2,6-difluorbenzamid vom Schmelzpunkt 2420C.
Beispiel 18
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 5,1 g 2,6-Difluorbenzoesäure, 5,2 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 4,4 g 2-Amino-7-methoxy-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (4,5 g; Fp = 215-217°C) wird in 70 cm3 siedendem Ethanol gelöst. Nach 1 Stunde Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit 10 cm3 Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 450C getrocknet. Man erhält 3,2 g N-(7-Methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-2,6-difluor-benzamid vom Schmelzpunkt 219-2200C.
Beispiel 19
Zu einer Lösung von 3,5 g 2-Amino-7-methoxy-1,8-naphthyridin in 40 cm3 Pyridin gibt man 4,4 g 3-Acetoxy-benzoylchlorid. Die Mischung wird 1 Stunde 30 Minuten lang bei einer Temperatur nahe 25 °C gerührt. Die erhaltene Suspension wird in 400 cm3 destilliertem Wasser aufgenommen und der erhaltene Niederschlag an der Luft getrocknet, um 6,6 g eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 172°C zu ergeben. Dieses Produkt wird in 140 cm3 siedendem Ethanol gelöst. Nach 3 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 20 cm3 Ethanol gewaschen^ und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 50°C getrocknet. Man erhält 5,3 g N-(7-Methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-acetoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 172°C. 12 g N-(7-Methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-acetoxy-benzamid, erhalten unter den oben beschriebenen Bedingungen, werden mittels Erhitzen unter Rückfluß 15 Minuten lang in 35 cm3 einer 10%igen ethanolischen Kaliumhydroxid-Lösung behandelt. Der nach Verdünnung mit 250 cm3 Wasser und Ansäuren mit 20 cm3 4 N-Salzsäure erhaltene Feststoff wird an der Luft getrocknet, um 9,2 g eines Feststoffes zu ergeben, der bei einer Temperatur von höher als 2600C schmilzt. Das erhaltene Produkt wird in 1 500 cm3 siedendem 1 -Propanol gelöst. Nach 4 Stunden Abkühlung auf eine von 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 50 cm31-Propanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 6O0C getrocknet. Man erhält 6 g N-(7-Methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-benzamid vom Schmelzpunkt 295°C.
-Beispiel 20
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 4,55 g 4-Methoxy-benzoesäure, 6,55 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 5,2 g 2-Amino-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (8,35 g; Fp = 850C, pastös) wird abfiltriert und anschließend in 50 cm3 siedendem 1 -Propanol gelöst. Nach 1 Stunde Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 5 cm31-Propanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 350C getrocknet. Man erhält 6,9 g N-(1,8-Naphthyridin-2-yl)-4-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 150°C
Das 2-Amino-1,8-naphthyridin kann gemäß US-Patent 3 948 917 hergestellt werden.
Beispiel 21
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 12,17 g 3-Methoxy-benzoesäure, 12,9 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 8,9 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (15,5 g; Fp = 1760C) wird in 500 cm3 siedendem 2-Propanöl gelöst. Nach 2 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 25 cm3 2-Propanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 40°C getrocknet. Man erhält 11,2 g N-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 178°C.
Beispiel 22
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 4,6 g 4-Methoxy-benzoesäure, 4,9 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 3,6 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (4,3 g; Fp = 2080C) wird in 660 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach 3 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 20 cm3 Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 50°C getrocknet. Man erhält 3,5 g N-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-4-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 2080C.
Beispiel 23
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 10,2 g 4-Methoxy-benzoesäure, 10,8 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 11,2 g 2-Amino-7-brom-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (9,8 g; Fp = 2200C) wird in 1000 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach 2 Stunden Abkühlung auf 40C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 10 cm3 Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält 8,3 g N-(7-Brom-1,8-naphthyridin-2-yl)-4-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 2210C.
Das 2-Amino-7-brom-1,8-naphthyridin kann gemäß der von S. CARBONI, Gazz. Chim. Ital. 96,1464(1966) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 24
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 12,2 g 4-Methoxy-benzoesäure, 10,3 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 9,5 g 2-Amino-7-methyl-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (14,4 g; Fp = VtO0C) wird in 150 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach 2 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 10 cm3 Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 450C getrocknet. Man erhält 12,7 g N-(7-Methyl-1,8-naphthyliden-2-yl)-4-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 119°C.
Das 2-Amino-7-methyl-1,8-naphthyridin kann gemäß der von E.V. BROWN1J. Org. Chem. 30,1607 (1965) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 25
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 9,1 g 3-Methoxy-benzoesäure, 9,7 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 7 g 2-Amino-7-methoxy-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (13 g; Fp etwa 750C) wird in 90 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach 3 Stunden Abkühlung auf 40C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 10 cm3 Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 500C getrocknet. Man erhält 8,7 g N-(7-Methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 1350C.
Beispiel 26
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 13,2 g 4-Methoxy-benzoesäure, 14,1 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 11,5 g 2-Amino-7-methoxy-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt wird unter vermindertem Druck (0,067 kPa) getrocknet und mittels Chromatographie über eine Kolonne von 5 cm Durchmesser, die 400 g Kieselerde (0,063-0,2 mm) enthält, gereinigt, indem man mit Methylenchlorid eluiert.
Man sammelt Fraktionen zu 100 cm3. Die Fraktionen 8 bis 38 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (4 kPa) konzentriert.
Das erhaltene Produkt wird in 150 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach 4 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 10 cm3 Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet.
Man erhält 10,9 g N-(7-Methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-4-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 1150C.
Das 2-Amino-7-methoxy-1,8-naphthyridin kann gemäß US-Patent 3 948 917 hergestellt werden.
Beispiel 27
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 19,8 g 4-Methoxy-benzoesäure, 21,1 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 18,5 g 2-Amino-7-ethoxy-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (28,9 g; Fp = 1440C) wird in 280 cm3 siedendem Ethanol gelöst. Nach 3 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 10 cm3 Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält 24 g N-(7-Ethoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-4-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 1520C. Das2-Amino-7-ethoxy-1,8-naphthyridin kann gemäß der von S. CARBONI, Gazz. Chim. Ital. 96,1456 (1966) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 28
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 16,7 g 4-Methoxy-benzoesäure, 19,4 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 25 g 2-Amino-7-isopröpoxy-1,8-naphthyridin. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Konzentrieren unter vermindertem Druck (4 kPa) bis zur Trockne wird das erhaltene Öl (39 g) in Anwesenheit von 100 cm3 Diethyloxid gerührt, um einen kristallisierten Feststoff (23 g; Fp = 78"C) zu ergeben. Das erhaltene Produkt wird in 100 cm3 siedendem Isopropgloxid gerührt. Nach 2 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 10 cm3 Diethyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 4O0C getrocknet. Man erhält 12,9 g N-(7-lsopropoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-4-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 82°C. Das 2-Amino-7-isopropoxy-1,8-naphthyridin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 29 beschrieben, jedoch ausgehend von 35,9 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin, 150 cm32-Propanol und 9,2 g Natrium. Das 2-Propanol im Überschuß wird unter vermindertem Druck (4 kPa) verdampft und der Rückstand in destilliertem Wasser aufgenommen, um zu einem kristallisierten Feststoff (38,7 g; Fp = 162°C) zu führen. 11 g des erhaltenen Feststoffes werden in 50 cm3 siedendem Ethylacetat gelöst. Nach 2 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 5 cm3 Diethyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 500C getrocknet. Man erhält 6,9 g 2-Amino-7-isopropoxy-1,8-naphthyridin vom Schmelzpunkt 1700C.
Beispiel 29
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 5,8 g 4-Methoxybenzolsäure, 6,5 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 8,5 g 2-Amino-7-(2-methoxy--ethoxy)-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (8 g; Fp = 75"C pastös) wird mittels Chromatographie über eine Kolonne von 40 mm Durchmesser, die 250 g Kieselerde (0,063-0,2 mm) enthält, gereinigt, indem man mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (99,5/0,5, Vol.) eluiert. Man sammelt Fraktionen zu 100 cm3. Die Fraktionen 12 bis 31 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (4 kPa) bei einer Tenmperaturvon 400C konzentriert, um 10,3 g eines Feststoffes zu ergeben, der bei 114°C schmilzt. Dieses Produkt wird in 50 cm3 siedendem Tetrakohlenstoff gelöst. Nach 16 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 5 cm3 Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält 8,5 g N-[7-(2-Methoxy-ethoxy)-1,8-naphthyridin-2-yl]-4-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 1140C.
Das 2-Amino-7-(2-methoxy-ethoxy)-1,8-naphthyridin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Das Alkoholat von 2-Methoxy-ethanorwird ausgehend von 100 cm3 des entsprechenden Alkohols und 9,2 g Natrium hergestellt. Wenn die Gasentwicklung aufgehört hat, werden 35,9 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin hinzugefügt, die Reaktionsmischung 2 Stunden 30 Minuten lang bei einer Temperatur von 120 °C gerührt und diese dann nach Abkühlung in 100 cm3 Wasser gegossen. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und an der Luft getrocknet (30 g; Fp = 1750C). 10 g des erhaltenen Produkts werden in 175 cm3 siedendem 2-Propanol gelöst. Nach 3 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit 10 cm3 2-Propanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 500C getrocknet. Man erhält 8,9 g 2-Amino-7-(2-methoxy-ethoxy)-1,8-naphthyridin vom Schmelzpunkt 1760C.
Beispiel 30
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 9,6 g 4-Methoxy-benzoe-säure, 10,2 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 8,5 g 2-Allyloxy-7-amino-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (13,9 g; Fp etwa 700C) wird mittels Chromatographie über eine Kolonne von 40 mm Durchmesser, die 250 g Kieselerde (0,040-0,063 mm) enthält, gereinigt, indem man mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (99/1, Vol.) eluiert. Man sammelt Fraktionen zu 100 cm3. Die Fraktionen 9 bis 23 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 40 °C bis zur Trockne konzentriert, um 10 g eines schmierigen Feststoffes zu ergeben. Dieses Produkt wird in 50 cm3 Isopropyloxid aufgenommen. Nach 30 Minuten Rühren bei 200C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 10 cm3 Isopropyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 30 0C getrocknet. Man erhält 8,9 g N-(7-Allyloxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-4-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 108°C. Das 2-AIIyloxy-7-amino-1,8-naphthyridin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 29 beschrieben, jedoch ausgehend von 17,9 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin, 75 cm3 Allylalkohol und 4,6 g Natrium.
Nachdem die Reaktionsmischung in Wasser gegossen wurde, erhält man 17,6 g eines kristallisierten Feststoffes vom Schmelzpunkt 1380C. 7 g des erhaltenen Produkts werden in 210 cm3 siedendem Tetrakohlenstoff gelöst. Nach 3 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 10 cm3 Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 500C getrocknet. Man erhält 6,4 g 2-Allyloxy-7-amino-1,8-naphthyridin vom Schmelzpunkt 1380C.
Beispiel 31
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 11,5 g 4-Methoxybenzosäure, 12 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 10 g 2-Amino-7-propargyloxy-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (15,3 g; Fp = 1400C) wird in 190 cm3 siedendem Ethanol gelöst. Nach 3 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 20 cm3 Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 500C getrocknet. Man erhält 10,1 g N-(7-propargyloxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-4-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 1400C.
Das 2-Amino-7-propargyloxy-1,8-naphthyridin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 29 beschrieben, jedoch ausgehend von 179 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin, 750 cm3 Propargylalkohol und 46 g Natrium. Nach Fällung in Wasser wird der erhaltene Gummi (120 g) unter Rühren in 500 cm3 Isopropyloxid aufgenommen. Der so erhaltene Feststoff (114,5 g; Fp etwa 1500C) wird mittels Chromatographie über eine Kolonne von 50 mm Durchmesser, die 1 kg Kieselerde (0,063-0,2 mm) enthält, gereinigt, indem man mit Methylenchlorid eluiert und Fraktionen zu 100 cm3 (Fraktionen 11 bis 20) und anschließend Fraktionen zu 500 cm3 (Fraktionen 21 bis 26) sammelt. Nach Konzentrieren der Fraktionen 6 bis 26 unter vermindertem Druck (4 kPa) wird der erhaltene Rückstand unter Rühren mit Ethylether gewaschen, filtriert und anschließend getrocknet. Man erhält 21 g eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 1840C. 10,8 g dieses Produkts werden in 100 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach drei Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 20 cm3 Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält 6,8 g 2-Amino-7-propargyloxy-1,8-naphthyridin.
Beispiel 32λ
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 11,8 g 4-Methoxy-benzoesäure, 12,6 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 9,6 g 2-Amino-7-methylthio-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (15,8 g; Fp = 1000C) wird in 180 cm3 siedendem 2-Propanol gelöst. Nach 1 Stunde Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit 10 cm32-Propanol und anschließend zweimal mit 10 cm3 Isopropyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 40 °C getrocknet. Man erhält 13,6 g
N-(7-Methylthio-1,8-naphthyridin-2-yl)-4-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 1300C. -
Das 2-Methyithio-7-amino-1,8-naphthyridin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer nahezu gesättigten Lösung von Methylmercaptan in 200 cm3 Dimethylformamid, die auf einer Temperatur von O0C gehalten wird, gibt man in kleinen Portionen 13,3 g Natriumhydrid (50%ig in Suspension von Mineralöl). Dann gibt man zu dieser Lösung 25 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin und erhitzt die Mischung 2 Stunden lang auf 1000C. Nach Abkühlung wird die Reaktionsmischung in 500 cm3 Wasser gegossen und fünfmal mit 250 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden dann zweimal mit 200 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (22,9 g; Fp = 13O0C) wird in 150 cm3 siedendem Ethanol gelöst. Nach 2 Stunden Abkühlung auf 4"C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit 10 cm3 Ethanol und anschließend dreimal mit 10 cm3 Isopropyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 40 °C getrocknet. Man erhält 9,6 g 2-Amino-7-methylthio-1,8-naphthyridin vom Schmelzpunkt 1580C.
Beispiel 33
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 4,1 g 4-Methoxy-benzoe-säure, 4,4 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 4,75 g 2-Amino-7-phenoxy-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (8,8 g) wird mittels Chromatographie über eine Kolonne von 3 cm Durchmesser, die 140 g Kieselerde (0,063-0,2 mm) enthält, gereinigt, indem man mit einer Mischung von Methylenchlorid und Ethylacetat (99/1 Vol.) eluiert. Man sammelt Fraktionen zu 50 cm3, die Fraktionen 7 bis 20 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne konzentriert, um 5,9 g eines Feststoffes zu erhalten, der bei etwa 1500C schmilzt. Dieses Produkt wird in 70 cm3 siedendem Ethanol gelöst. Nach 2 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 10 cm3 Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält 10 g N-(7-Phenoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-4-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 160°C.
Beispiel 34 .
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 6,1 g 4-Methoxy-benzoesäure, 6,5 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 7,65 g 2-Amino-7-(2-fluor-phenoxy)-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (5,5 g; Fp = 2000C) wird in 180 cm3 siedendem Ethanol gelöst. Nach 2 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 10 cm3 Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält 3,8 g N-[7-(2-Fluor-phenoxy)-1,8-naphthyridin-2-yl]-4-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt
Das 2-Amino-7-(2-fluor-phenoxy)-1,8-naphthyridin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man verfährt wie in Beispiel 37 in analoger Weise beschrieben, jedoch ausgehend von 18 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin, 44,8 g 2-Fluor-phenol und 13,2 g Kaliumhydroxid in Pastillen (85%ig). Nach Behandlung mit Natriumhydroxid und Waschen wird das erhaltene Produkt (24 g; fp = 202°C) in 200 cm3 siedendem Ethanol gelöst. Nach 16 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 15 cm3 Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält 14,9 g 2-Amino-7-(2-fluor-phenoxy)-1,8-naphthyridin vom Schmelzpunkt 2060C.
Beispiel 35
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 6,1 g 4-Methoxy-benzoesäure, 6,5 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 7,65 g 2-Amino-7-(3-fluor-phenoxy)-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (14 g) wird in 110 cm3 siedendem Ethanol gelöst. Nach 2 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 10 cm3 Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 45°C getrocknet. Man erhält 7 g N-[7-(3-Fluor-phenoxy)-1,8-naphthyridin-2-yl]-4-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 1510C. Das 2-Amino-7-(3-fluor-phenoxy)-1,8-naphthyridin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 37 beschrieben, jedoch ausgehend von 18 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin, 44,8 g 3-Fluor-phenol und 13,2 g Kaliumhydroxid in Pastillen (85%ig). Nach Behandlung mit Natriumhydroxid und Waschen wird das erhaltene Produkt (23,5 g; Fp = 1610C) in 120 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach 2 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 10 cm3 Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 40°C getrocknet. Man erhält 16,5 g 2-Amino-7-(3-fluor-phenoxy)-1,8-naphthyridin vom Schmelzpunkt 165 0C.
Beispiel 36
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 14,3 g 4-Methoxy-benzoesäure, 15,2 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 15,2 g 2-Amino-7-(4-fluor-phenoxy)-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (22,6 g; Fp etwa 700C) wird in 130 cm3 siedendem Ethanol gelöst. Nach 3 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 15 cm3 Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 250C getrocknet. Man erhält 17 g N-[7-(4-Fluor-phenoxy)-1,8-naphthyridin-2-yl]-4-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt
Das 2-Amino-7-(4-fluor-phenoxy)-1,8-naphthyridin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben, jedoch ausgehend von 17,9 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin, 44,8 g 4-Fluor-phenol und 13,2 g Kaliumhydroxid in Pastillen (85%ig). Nach 2 Stunden Erhitzen auf eine Temperatur von 115°C und Behandlung wie vorstehend in Beispiel 4 beschrieben, erhält man 15,2 g 2-Amino-7-(4-fluor-phenoxy)-1,8-naphthyridin vom Schmelzpunkt 21O0C.
Beispiel 37
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 16,4 g 4-Methoxy-benzoesäure, 17,5 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 18,5 g 2-Amino-7-(2-chlor-phenoxy)-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (28 g; Fp etwa 80°C) wird in 800 cm3 siedendem Ethanol gelöst. Nach 15 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 20 cm3 Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 4O0C getrocknet. Man erhält 17,8 g N-[7-(2-Chlor-phenoxy)-1,8-naphthyridin-2-yl]-4-methoxy-benzarnid vom Schmelzpunkt
Das 2-Amino-7-(2-Chlor-phenoxy)-1,8-naphthyridin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man erhitzt eine Mischung von 17,9 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin, 51,4 g 2-Chlor-phenol und 13,2 g Kaliumhydroxid in Pastillen (85%ig) 4 Stunden lang auf eine Temperatur von 12O0C. Die erhaltene Mischung wird in 100 cm34N-Natriumhydroxid-Lösung gegossen, der gebildete Niederschlag mittels Filtration abgetrennt und mit Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 gewaschen. Nach Trocknung unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C erhält man 20,6 g 2-Amino-7-(2-chlor-phenoxy)-1,8-naphthyridin vom Schmelzpunkt 166 0C.
Beispiel 38
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 9,7 g 4-Methoxy-benzoesäure, 10,4 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 12,4 g 2-Amino-7-{2-brom-phenoxy)-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (17,6 g; Fp etwa 7O0C) wird mittels Chromatographie über eine Kolonne von 45 mm Durchmesser, die 250 g Kieselerde (0,040—0,063 mm) enthält, gereinigt, indem man mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (99/1 Vol.) eluiert und Fraktionen zu 50 cm3 sammelt. Nach Konzentrieren der Fraktionen 5 bis 17 unter vermindertem Druck (4 kPa) bis zur Trockne erhält, man 10,4 g eines Feststoffes, der bei etwa 700C schmilzt. Dieses Produkt wird in 270 cm3 siedendem Ethanol gelöst. Nach 3 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 15 cm3 Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 40°C getrocknet. Man erhält 8,8 g N-[7-(2-Brom-phenoxy)-1,8-naphthyridin-2-yl]-4-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 1830C. Das 2-Amino-7-(2-bromphenoxy)-1,8-naphthyridin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben, jedoch ausgehend von 19,7 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin, 81,5 g 2-Brom-phenol und 15,15 g Kaliumhydroxid in Pastillen (85%ig). Nach 10 Stunden Erhitzen auf eine Temperatur von 1200C und Behandlung unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend in Beispiel 4 beschrieben, wird das erhaltene Produkt (21,5 g; Fp = 1600C) mittels Chromatographie über eine Kolonne von 45 mm Durchmesser, die 300 g Kieselerde (0,040—0,063 mm) enthält, gereinigt, indem man mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (95/5, Vol.) eluiert und Fraktionen zu 100 cm3 sammelt. Nach Konzentrieren der Fraktionen 2 bis 10 unter vermindertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne, erhält man 12,8 g 2-Amino-7-(2-brom-phenoxy)-1,8-naphthyridin vom Schmelzpunkt 2060C.
Beispiel 39
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 15 g 4-Methoxy-benzoesäure, 16 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 15,6 g 2-Amino-7-(2-methyl-phenoxy)-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (19 g; Fp = 5O0C) wird mittels Chromatographie über eine Kolonne von 45 mm Durchmesser, die 270 g Kieselerde (0,040-0,063 mm) enthält, gereinigt, indem man mit reinem Dichlormethan eluiert. Man sammelt Fraktionen zu 100 cm3. Nach Konzentrieren der Fraktionen 3 bis 40 unter vermindertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne, erhält man 14 g eines Feststoffes, der bei etwa 500C schmilzt. Dieses Produkt wird in 120 cm3 siedendem Ethanol gelöst. Nach 4 Stunden Abkühlen auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit 10 cm3 Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält 11,1 g
N-[7-(2-Methyl-phenoxy)-1,8-naphthyridin-2-yl]-4-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 153°C. Das 2-Amino-7-(2-methyl-phenoxy)-1,8-naphthyridin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben, jedoch ausgehend von 17,95 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin, 43,2 g 2-Methyl-phenol und 13,2 g Kaliumhydroxid in Pastillen (85%ig). Nach Behandlung mit Natriumhydroxid und Waschen wird das erhaltene Produkt (21,2 g; Fp = 188°C) in 100 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach 4 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit 10 cm3 Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 40°C getrocknet. Man erhält 15,6 g 2-Amino-7-(2-methyl-phenoxy)-1,8-naphthyridin vom Schmelzpunkt 1920C.
Beispiel 40
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 8,5 g 4-Methoxy-benzoesäure, 9 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 9 g 2-Amino-7-(3-methyl-phenoxy)-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (10 g; Fp = 1100C) wird mittels Chromatographie über eine Kolonne von 45 mm Durchmesser, die 150 g Kieselerde (0,040-0,063 mm) enthält, gereinigt, indem man mit reinem Dichlormethan eluiert und Fraktionen zu 100 cm3 sammelt. Nach Konzentrieren der Fraktionen 1 bis 30 unter vermindertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 40 °C bis zur Trockne, erhält man 9 g eines Feststoffes, der bei 1580C schmilzt. Dieses Produkt wird in 120 cm3 siedendem Ethanol gelöst. Nach 4 Stunden Abkühlung
auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit 10 cm3 Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält 7,2 g
N-[7-(3-Methyl-phenoxy)-1,8-naphthyridin-2-yl]-4-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 1600C.
Das 2-Amino-7-(3-methyl-phenoxy)-1,8-naphthyridin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben, jedoch ausgehend von 17,95 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin, 43,2 g 3-Methyl-phenol und 13,2 g Kaliumhydroxid in Pastillen (85%ig). Nach Behandlung mit Natriumhydroxid und Waschen wird das erhaltene Produkt (21,6 g; Fp = 1480C) in 200 cm3 siedendem Ethylacetat gelöst. Nach 18 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit 10 cm3 Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet.-Man erhält 9 g 2-Amino-7-(3-methyl-phenoxy)-1,8-naphthyridin vom Schmelzpunkt 1520C.
Beispiel 41
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 16,7 g 4-Methoxy-benzoesäure, 17,8g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 21,2 g 2-Amino-7-(2,6-dimethylphenoxy)-1,8-naphthyridin. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Konzentrieren der organischen Phasen unter vermindertem Druck (4 kPa) bis zur Trockne wird der Rückstand (33 g) in 170 cm3 siedendem Aceton gelöst. Nach 2 Stunden Abkühlung auf 40C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit 10 cm3 Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Durch Rekristallisation des erhaltenen Feststoffes (11,5 g; Fp etwa 1000C) in 50 cm3 Aceton erhält man 9,1 g N-[7-(2,6-Dimethylphenoxy)-1,8-naphthyridin-2-yl]-4-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 1740C. Das 2-Amino-7-(2,6-dimethyl-phenoxy)-1,8-naphthyridin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben, jedoch ausgehend von 17,95 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin, 48,6 g 2,6-Dimethyl-phenol und 13,2 g Kaliumhydroxid in Pastillen (85%ig). Nach Behandlung mit Natriumhydroxid und Waschen wird das erhaltene Produkt (24,8 g; Fp = 2040C) mittels Chromatographie über eine Kolonne von 45 mm Durchmesser, die 360 g Kieselerde (0,040-0,063 mm) enthält, gereinigt, indem man mit reinem Methylenchlorid eluiert und Fraktionen zu 100 cm3 sammelt. Nach Konzentrieren der Fraktionen 1 bis 48 unter vermindertem Druck(4kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne erhält man 21,2 g 2-Amino-7-(2,6-dimethyl-phenoxy)-1,8-naphthyridin vom Schmelzpunkt 218°C.
Beispiel 42
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 10,2 g 4-Methoxy-benzoesäure, 10,9 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 13,4 g 2-Amino-7-(2-methoxy-phenoxy)-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (18 g; Fp = 167"C) wird in 400 cm3 siedendem Ethanol gelöst. Nach 2 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 10 cm3 Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 450C getrocknet. Man erhält 14 g N-[7-(2-Methoxy-phenoxy)-1,8-naphthyridin-2-yl]-4-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 168-17O0C.
Beispiel 43
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 15,9 g 4-Methoxy-benzoesäure, 17 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 17,7 g 2-Amino-7-(3-methoxy-phenoxy)-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (12,1 g; Fp = 148°C) wird mittels Chromatographie über eine Kolonne von 45 mm Durchmesser, die 180 g Kieselerde (0,040-0,063 mm) enthält, gereinigt, indem man mit reinem Dichlormethan eluiert und Fraktionen zu 100 cm3 sammelt. Nach Konzentrieren der Fraktionen 1 bis 50 unter vermindertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne erhält man 10 g eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 148°C. Dieses Produkt wird in 130 cm3 siedendem Ethanol gelöst. Nach 18 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit 10 cm3 Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält 9 g N-[7-(3-Methoxy-phenoxy)-1,8-naphthyridin-2-yl]-4-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 1500C. Das 2-Amino-7-(3-methoxy-phenoxy)-1,8-naphthyridin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben, jedoch ausgehend von 17,95 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin, 49,6 g 3-Methoxy-phenol udn 13,2 g Kaliumhydroxid in Pastillen (85%ig). Nach Behandlung mit Natriumhydroxid und Waschen wird das erhaltene Produkt (23,8 g; Fp = 1560C) in 200 cm3 siedendem Ethanol gelöst. Nach 18 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit 10 cm3 Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält 17,7 g 2-Amino-7-(3-methoxy-phenoxy)-1,8-naphthyridin vom Schmelzpunkt 1600C. .
Beispiel 44
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 9,5 g 4-Methoxy-benzoesäure, 10,2 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 10,7 g 2-Amino-7-(4-methoxy-phenoxy)-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (14,3 g; Fp = 106 0C) wird mittels Chromatographie über eine Kolonne von 35 mm Durchmesser, die 200 g Kieselerde (0,040-0,063 mm) enthält, gereinigt, indem man mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (98/2, Vol.) eluiert und Fraktionen zu 50 cm3 sammelt. Die Fraktionen 22 bis 28 werden unter vermindertem Druck (4 kPa) bis zur Trockne konzentriert, um 10,8 eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 1500C zu ergeben. Dieses Produkt wird in 250 cm3 siedendem Ethanol gelöst. Nach 3 . Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 10 cm3 Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 40°C getrocknet. Man erhält 9 g N-[7-(4-Methoxy-phenoxy)-1,8-naphthyridin-2-yl]-4-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 1630C.
Beispiel 45
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 3,6 g 4-Methoxy-benzoesäure, 4,05 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 6,5 g 2-Amino-7-oxy-(3-pyridyl)-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (3,9 g; Fp etwa 1100C) wird mittels Chromatographie über eine Kolonne von 25 mm Durchmesser, die 80 g Kieselerde (0,040-0,063 mm) enthält, gereinigt, indem man mit Methylenchlorid eluiert und Fraktionen zu 50 cm3 sammelt. Die Fraktionen 16 bis 28 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (4 kPa) bis zur Trockne konzentriert, um 3,2 g eines kristallisierten Feststoffes vom Schmelzpunkt 174°Czu ergeben. Das isolierte Produkt wird in 125 cm3 siedendem Ethylacetat gelöst. Nach 2 Stunden Abkühluna auf
4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 3 cm3 Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 500C getrocknet. Man erhält 2,5 g
N-[7-Oxy-(3-pyridyl)-1,8-naphthyridin-2-yl]-4-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 184°C.
Das 2-Amino-7-oxy-(3-pyridyl)-1,8-naphthyridin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben, jedoch ausgehend von 17,9 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin, 38 g 3-Hydroxy-pyridin und 11,2 g Kaliumhydroxid in Pastillen (85%ig). Das durch Fällung in Wasser und Extraktion mit Ethylacetat erhaltene Produkt (4,7 g) wird in 80 cm3 siedendem Ethylacetat gelöst. Nach 3 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 5 cm3 Ethylether gewaschen und bei einer Temperatur von 200C an der Luft getrocknet. Man erhält 2,1 g-2-Amino-7-oxy-(3-pyridyl)-1,8-naphthyridin vom Schmelzpunkt 178°C.
Beispiel 46
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 4,6 g 4-Methoxy-benzoesäure, 4,9 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 5,1 g 2-Amino-7-oxy-(1-methyl-4-piperidyl)-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (6,5 g; Fp etwa 80°C) wird in 100 cm3 Methylenchlorid gelöst, das Produkt mit 100 cm3 2N-Salzsäure extrahiert, die erhaltene wäßrige Phase zweimal mit 50 cm3 Methylenchlorid gewaschen und in Anwesenheit von 100 cm3 Methylenchlorid mit 50 cm3 4N-Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen wird die organische Phase unter vermindertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne konzentriert, um 6,3 g eines amorphen Produkts zu ergeben. Dieses Produkt wird in 50 cm3 siedendem Methylcyclohexan gelöst. Nach 1 Stunde Abkühlung wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit 20 cm3 Methylcyclohexan gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 500C getrocknet. Man erhält 5,6 g N-[7-oxy-(1-methyl-4-piperidyl)-1,8-naphthyridin-2-yl]-4-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 200 °C.
Das 2-Amino-7-oxy-(1-methyl-4-piperidyl)-1,8-naphthyridin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 29 beschrieben, jedoch ausgehend von 27 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin, 71 g 4-Hydroxy-1-methyl-piperidin und 8 g Natrium. Nach Behandlung mit Wasser wird die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid extrahiert, um 33,4 g eines amorphen Feststoffes zu ergeben. Dieser Feststoff wird mittels Chromatographie über eine Kolonne von 60 mm Durchmesser, die 335 g Kieselerde (0,040—0,063 mm) enthält, gereinigt, indem man mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (90/10, Vol.) eluiert und Fraktionen zu 100 cm3 sammelt. Die Fraktionen 12 bis 35 werden unter vermindertem Druck (4 kPa) bis zur Trockne konzentriert, um 10,4 g eines Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von etwa 1000C zu ergeben. Dieses Produkt wird in 50 cm3 siedendem Cyclohexan gelöst. Nach 1 Stunde Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit 20 cm3 Cyclohexan und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält 4,3 g 2-Amino-7-oxy-(1-methyl-4-piperidyl)-1,8-naphthyridin vom Schmelzpunkt 1740C.
Beispiel 47
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 13,3 g 4-Ethoxy-benzoesäure, 12,9 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 8,9 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (15,3 g; Fp etwa 1700C) wird in 500 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach 16 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 25 cm3 Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält 8 g N-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-4-ethoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 208°C.
Beispiel 48
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 8 g 4-Ethoxy-benzoesäure, 7,8 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 5,6 g 2-Amino-7-methoxy-1,8-rjaphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (9,4 g; Fp = 740C) wird in 94 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach 3 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 20 cm3 Acetonitril gewaschen und unter,,vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 300C getrocknet. Man erhält 7 g N-(7-Methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-4-ethoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 1450C.
Beispiel 49
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 15,5 g 4-Butoxy-benzoesäure, 12,9 g~ Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 8,9 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (etwa 18 g; Fp = 1400C) wird mittels Chromatographie über eine Kolonne von 40 mm Durchmesser, die 200 g Kieselerde (0,063-0,2 mm) enthält, gereinigt, indem man mit Methylenchlorid eluiert und Fraktionen zu 60 cm3 sammelt. Nach Konzentrieren der Fraktionen 8 bis 12 unter vermindertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 400C bis zur Trockne, erhält man 6,2 g N-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-4-butoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 197 0C.
Beispiel 50
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 16,6 g 3,4-Methylen-dioxy-benzoesäure, 16,2 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 11,7 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (15,7 g; Fp = 256°C) wird in 1000 cm31-Propanol gelöst. Nach 16 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 20 cm31-Propanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur-von 400C getrocknet. Man erhält 8,4 g N-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3,4-methylendioxy-benzamid vom Schmelzpunkt 256°C.
Beispiel 51
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 6,6 g 3-Dimethyl-amino-benzoesäure, 6,5 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 5,4 g 2-Amino-7-chlor-1,8-niohthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt 9 g; Fp = 212°C) wird in 400 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach 3 Stunden Abkühlung auf 40C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 20 cm3Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 40°C getrocknet. Man erhält 6,2 g N-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-y!)-3-dimethyl-amino-benzamid vom Schmelzpunkt 215°C.
Beispiel 52
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 18,6 g 3-Dimethyl-amino-benzoesäure, 17,8 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 12,3 g 2-Amino-7-methoxy-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (24,7 g; Fp = 82-840C) wird mittels Chromatographie über eine Kolonne von 4,5 cm Durchmesser, die 220 g Kieselerde (0,040-0,063 mm) enthält, gereinigt, indem man mit einer Mischung von Dichlormethan und Methanol (98,2, Vol.) eluiert und Fraktionen zu 100 cm3 sammelt. Die Fraktionen 7 bis 22 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (4 kPa) bei einer Temperatur von 4O0C konzentriert, um 24 g eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 90 0C zu ergeben. Dieses Produkt wird in 120 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach 1 Stunde Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 10 cm3 Isopropyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck (0,5 mm Hg) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält 5,7 g N-(7-Methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-dimethylamino-benzamid vom Schmelzpunkt 1300C.
Beispiel 53
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 23,1 g 3-Dimethyl-amino-benzoesäure, 22,7 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 23,7 g 2-Amino-7-phenoxy-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (44 g; Fp etwa 900C) wird in 1000 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach 3 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 50 cm3 Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 4O0C getrocknet. Man erhält 32 g N-(7-Phenoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-dimethylamino-benzamid vom Schmelzpunkt 1200C.
Beispiel 54
Man verfährt analog wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 3,7 g Nikotinsäure, 4,9 g Carbonyldiimidazol und 3,6 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin. Das in der Mischung ausgefallene Produkt wird mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 20 cm3 Tetrahydrofuran, dreimal mit 50 cm3 Wasser gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 5O0C getrocknet. Das erhaltene Produkt (4,75 g; Fp = 2000C) wird in 435 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach 2 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 20 cm3 Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 50 °C getrocknet. Man erhält 3,9 g N-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-pyridylcarboxamid vom Schmelzpunkt 2000C.
Beispiel 55
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 7,4 g Nikotinsäure, 9,7 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 7 g 2-Amino-7-methoxy-1,8-naphthyridin. Nach Filtration, Waschen mit Wasser und Trocknen wird der im Verlauf der Reaktion gebildete kristalline Feststoff in 900 cm3 siedendem 1-Propanol gelöst. Nach 3 Stunden Abkühlung auf 40C wird der kristalline Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 20 cm31 -Propanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 500C getrocknet. Man erhält 8,7 g N-(7-Methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-pyridylcarboxamid vom Schmelzpunkt 247 °C.
Beispiel 56
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 1,7 g e-Methoxy-S-pyridin-carbonsäure, 1,8 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 1,95 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin. Das erhaltene Produkt (2,5 g; Fp = 270°C) wird in 190 cm3 einer Mischung von Dimethylformamid und Methanol (1/6) gelöst. Nach 1 Stunde Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 10 cm3 Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,066 kPa) bei einer Temperatur von 40°C getrocknet. Man erhält 2,1 g N-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-6-methoxy-3-pyridincarboxamid vom Schmelzpunkt 2700C.
Die B-Methoxy-S-pyridincarbonsäure kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: *
Zu einer Suspension von 4,15 g 6-Chlor-3-pyridincarbonsäure in 40 cm3 Methanol gibt man eine 4M-Lösung von Natriummethylat in Methanol. Die Mischung wird dann 60 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (4 kPa) abdestilliert, der Rückstand in 100 cm3 destilliertem Wasser aufgenommen und die Mischung mit 11,9 M-Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt, fünfmal mit 10 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 3,3 g 6-Methoxy-3-pyridincarbonsäure vom Schmelzpunkt 180°C.
Beispiel 57
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 4,7 g e-Methoxy-S-pyridincarbonsäure, 4,9 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 9,1 g 2-Amino-7-phenoxy-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (11 g; Fp = 115°C) wird in 50 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach 10 Stunden Abkühlung auf 200C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 10 cm3 Diisipropylether gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 3O0C getrocknet. Man erhält 7 g N-(7-Phenoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-6-methoxy-3-pyridincarboxamid vom Schmelzpunkt 115-12O0C.
Beispiel 58
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 9 g 2-Thiophencarbonsäure, 11,3 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 9,5 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (9,6 g; Fp = 2420C) wird in 700 cm3 siedendem Ethanol gelöst. Nach 1 Stunde Abkühlung auf 40C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 25 cm3 Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 4O0C getrocknet. Man erhält 7,5 g N-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-y-)-2-thiophencarboxamid vom Schmelzpunkt 244°C.
Beispiel 59
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 16 g 3-Thiophencarbonsäure, 20,1 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 16,8 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (10,6 g; Fp = 250°C) wird in 980 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach 2 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 25 cm3 Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von
Beispiel 60
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 14 g 2-Thiophencarbonsäure, 17,8 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 12,3 g 2-Amino-7-methoxy-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (19,5 g; Fp = 216°C) wird in 750 cm3 siedendem Ethanol gelöst. Nach 3 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 25 cm3 Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (Kpa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält 15,6 g N-(7-Methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-2-thiophencarboxamid vom Schmelzpunkt 220"C.
Beispiel 61
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 4 g 2-Thiophencarbonsäure, 5,1 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 7 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (8,8 g; Fp = 175°C) wird in 150 cm3 siedendem Methanol gelöst. Nach 3 Stunden Abkühlung auf 40C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 10 cm3 Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält6 g N-(7-Phenoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-2-thiophencarboxamid vom Schmelzpunkt 176°C.
Beispiel 62
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 5 g 3-Thiophencarbonsäure, 6,3 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 8,3 g 2-Amino-7-phenoxy-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (11,6 g; Fp = 110°C) wird in 50 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach 2 Stunden Abkühlung auf 40C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 10 cm3 Diisopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 35°C getrocknet. Man erhält 8,2 g N-(7-Phenoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-thiophencarboxamid vom Schmelzpunkt 95 °C.
Beispiel 63
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 4,1 g 5-Methyl-2-thiophencarbonsäure, 5,6 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 4,85 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin. Das erhaltene Produkt (3,8 g; Fp = 2200C) wird in 150 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach 4 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 10 cm3 Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (0,066 kPa) bei einer Temperatur von 40 °C getrocknet. Man erhält 3,1 g N-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl-)-5-methyl-2-thiophencarboxamid vom Schmelzpunkt 2220G.
Beispiel 64
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 8,95 g 2-Furan-carbonsäure, 12,8 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 10,5 g 2-Amino-7-methoxy-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (15,5 g; Fp = 199°C) wird in 500 cm3 siedendem Ethanol gelöst. Nach 2 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 10 cm3 Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 450C getrocknet. Man erhält 13,5 g N-(7-Methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-2-furancarboxamid vom Schmelzpunkt 2010C.
Beispiel 65
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 7,5 g 2-Furancarbonsäure, 10,9 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 11,9 g 2-Amino-7-phenoxy-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (15,7 g; Fp = 164°C) wird in 200 cm3 siedendem Ethanol gelöst. Nach 2 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit 15 cm3 Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält 14,4 g N-(7-Phenoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-2-furan-carboxamid vom Schmelzpunkt 1670C.
Beispiel 66 ^
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 7,5 g 3-Furancarbonsäure, 10,9 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 11,9 g 2-Amino-7-phenoxy-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (13 g; Fp etwa 9O0C) wird in 80 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach 2 Stunden Abkühlung auf 40C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 10 cm3 Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält 10,7 g N-(7-Phenoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-furancarboxamid vom Schmelzpunkt 1020C.
Beispiel 67
Zu einer Lösung von 12 g 6-Methyl-pyridazin-3-carbonsäure in 250 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man 20 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol. Man beobachtet eine langsame Gasentwicklung. Die Mischung wird dann bei einer Temperatur von nahe 20°C bis zur Beendigung der Gasentwicklung gerührt. Anschließend setzt man 11g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin hinzu und erhitzt 20 Stunden lang unter Rückfluß. Der erhaltene Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt, mit Ethanol gewaschen, an der Luft getrocknet und anschließend mit 1 000 cm3 Isopropanol unter Rückfluß in einem Fest-Flüssig-Extraktor 20 Stunden lang extrahiert. Nach 2 Stunden Abkühlung auf 4°C der auf diese Weise erhaltenen isopropanolischen Lösung wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt und anschließend in 300 cm3 warmem Dimethylformamid (120 "C) gelöst. Nach 3Stunden Abkühlung auf 4 0C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 20 cm3 Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,066 kPa) bei einer Temperatur von 4O0C getrocknet. Man erhält 4,5 g N-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-6-methyl-3-pyridazincarboxamid vom Schmelzpunkt 258°C.
Beispiel 68
Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 8 beschrieben, jedoch ausgehend von 10,7 g 2-Amino-7-chlor-chinolin in 120 cm3 wasserfreiem Pyridin und 15,5 g Benzoylchlorid. Das durch Fällung in Wasser erhaltene Produkt (16 g; Fp = 127 °C) wird mittels Filtration isoliert und anschließend in 1000 cm3 siedendem Cyclohexan gelöst. Nach 1 Stunde Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 45 0C getrocknet. Man erhält 12,9 g eines bei 130°C schmelzenden Produkts, das von neuem in 60 cm3 siedendem Aceton kristallisiert wird. Nach 1 Stunde Abkühlung auf 4°C wird der rekristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 5 cm3 Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 40 0C getrocknet. Man erhält 9 g IA. η »u:nAl..l\
Beispiel 69 ,
Zu einer Lösung von 6,65 g N-(7-Formyl-1,8-naphthyridin-2-yl)-4-methoxy-benzamid in 150 cm3 Methanol gibt man innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur von 200C, 0,41 g Natriumborhydrid und rührt 1 Stunde lang bei 200C bis zur Beendigung der Gasentwicklung. Die erhaltene Suspension wird in 800 cm3 destilliertes Wasser gegossen, das dann mit Hilfe von Essigsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert wird. Der durch Filtration und Trocknen erhaltene Feststoff (615 g; Fp = 212°C) wird in 180 cm3 siedendem Dioxan gelöst. Nach 3 Stunden Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 200C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 15 cm3 Dioxan gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 5O0C getrocknet. Man erhält 4,4 g N-(7-Hydroxymethyl-1,8-naphthyridin-2-yl)-benzamid vom Schmelzpunkt 218°C. Das N-(7-Formyl-1,8-naphthyridin-2-yl)-4-methoxy-benzamid kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 29,3 g N-(7-Methyl-1,8-naphthyridin-2-yl)-4-methoxy-benzamid in 1000 cm3 Dioxan gibt man 33,1 g Selenoxid und erhitzt anschließend 3 Stunden lang unter Rückfluß. Die erhaltene Suspension wird in der Wärme filtriert, das Filtrat in 2500 cm3 Methylenchlorid aufgenommen und fünfmal mit 1000 cm3 destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird getrocknet und unter vermindertem Druck (4 kPa) bis zurTrockne konzentriert, um 11,1 g eines bei 190 °C schmelzenden Produktes zu ergeben, das in 500 cm3 siedendem Acetonitril gelöst wird. Nach 2 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 25 cm3 Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 5O0C getrocknet. Man erhält 6,65 g N-(7:Formyl-1,8-naphthyridin-2-yl)-4-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 1940C.
Beispiel 70
Zu einer Lösung von 15 g 2-Chior-7-phenoxycarbonyl-amino-1,8-naphthyridin in 500 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran fügt man 500 cm3 wasserfreies Acetonitril und 4,2 g 1,2,5,6-Tetrahydro-pyridin und erhitzt 45 Minuten lang unter Rückfluß. Die Lösung wird unter vermindertem Druck (4 kPa) bis auf ein Volumen von 100 cm3 konzentriert. Nach 2 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 15 cm3 Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält 10,5 g
N-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-pyridincarboxamid vom Schmelzpunkt 1730C.
Das 2-Chlor-7-ph.enoxydarbonylamino-1,8-naphthyridin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 9,2 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin in 130 cm3 Pyridin, die auf einer Temperatur von nahe 20 0C gehalten wird, gibt man innerhalb von 15 Minuten 9,6 g Chlorameisensäure-phenylester. Die Mischung wird 3 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0C gerührt und anschließend in 1 000 cm3 destilliertes Wasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt mit Wasser gewaschen. Das erhaltene Produkt (25 g; Fp etwa 2000C) wird in 500 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach 3 Stunden Abkühlung auf 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 50 cm3 Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (0,067 kPa) bei einer Temperatur von 400C getrocknet. Man erhält 7,4 g 2-Chlor-7-phenoxycarbonyl-amino-1,8-naphthyridin vom Schmelzpunkt 2080C.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Produkte der Formel I in reinem Zustand oder in Verbindung mit einem verträglichen und pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoff, einem Verdünnungsmittel und/oder einer Umhüllung enthalten. Diese Arzneimittel können auf oralem, rektalem, parenteralem oder perkutanem Weg eingesetzt werden.
Als feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (im allgemeinen in Gelatinekapseln) oder Granulate verwendet werden.
In diesen Zusammensetzungen liegt der erfindungsgemäße Wirkstoff in Mischung mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmittel vor, wie Saccharose, Lactose oder Stärke. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls noch andere Stoffe als die genannten Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise ein Schmier- bzw. Gleitmittel wie Magnesiumstearat.
Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kann man pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser oder Paraffinöl enthalten. Diese Zuammensetzungen können ebenfalls noch andere Stoffe als die genannten Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Netzmittel, Süßstoffe oder Aromamittel.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können als sterile, wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Als Lösungsmittel oder Trägerstoff kann man Propylenglykol, ein Polyethylenglykol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl oder injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, verwenden.
Diese Zusammensetzungen können ebenfalls Zusatzstoffe, insbesondere Netzmittel, Emulgatoren und Dispergierungsmittel enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise erfolgen, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, unter Inkorporierung in eine Zusammensetzung sterilisierender Mittel, durch Bestrahlung oder durch Erhitzung. Sie kann ebenfalls in Form steriler fester Zusammensetzungen realisiert werden, die im Moment ihrer Anwendung in sterilem Wasser oder in einem anderen sterilen, injizierbaren Medium aufgelöst werden können.
Die Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind Suppositorien, die außer dem Wirkstoff Füllstoffe, wie Kakaobutter oder Supposjtorien-Wachs, enthalten können.
Die Zusammensetzungen für die perkutane Verabreichung sind Crems, Pomaden, Lotionen und Einreibemittel, in denen der Wirkstoff in Verbindung mit flüssigen oder porösen Füllstoffen vorliegt, und zwar vorteilhafterweise zusammen mit solchen Stoffen, die die perkutane Migration begünstigen.
Die erfindungsgemäßen Medikamente und Zusammensetzungen werden insbesondere in der Humantherapeutik wegen ihrer anxiolytischen, hypnotischen, antikonvulsiven, antiepileptischen und Myorelaxans-Wirkung verwendet und gegebenenfalls wegen ihrer immunorestauratischen und Anti-Infektions-Wirkung.
In der Human-Therapeutik richten sich die Dosen nach dem gewünschten Effekt und der Dauer der Behandlung; sie betragen im allgemeinen zwischen 10 und 500 mg pro Tag auf oralem Weg beim Erwachsenen.
Im allgemeinen wird der Arzt die Dosierung festlegen, die er in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und allen anderen Faktoren bei der zu behandelnden Person, für die geeignetste hält.
Die folgenden, in nicht einschränkender Weise gegebenen Beispiele veranschaulichen eine erfindungsgemäße Zusammensetzung.
Beispiel A
Man stellt nach üblicher Technik Tabletten mit 10 mg Wirkstoff her, die die folgende Zusammensetzung aufweisen:
- N-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-4-fluor-benzamid 0,010 g
- Stärke 0,200 g
- gefällte Kieselerde 0,036 g
- Magnesiumstearat 0,004 g
Beispiel B
Man stellt nach üblicher Technik Tabletten mit 10 mg Wirkstoff her, die die folgende Zusammensetzung aufweisen:
- N-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-4-fluor-benzamid 0,010 g
- Stärke 0,200 g
- gefällte Kieselerde 0,036 g
- Magnesiumstearat 0,004 g
Beispiel C
Man stellt nach üblicher Technik Tabletten mit 10 mg Wirkstoff her, die die folgende Zusammensetzung aufweisen:
- N-(7-Methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-cyclopropancarboxamid 0,010 g
- Stärke 0,200 g
- gefällte Kieselerde 0,036 g
- Magnesiumstearat 0,004
Beispiel D
Man stellt nach üblicher Technik Tabletten mit 10 mg Wirkstoff her, die die folgende Zusammensetzung aufweisen:
- N-(7-Methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-thiophen-2-carboxamid 0,010 g
- Stärke 0,200 g
- gefällte Kieselerde 0,036 g
- Magnesiumstearat 0,004 g

Claims (4)

  1. Erfindungsanspruch:
    Verfahren zur Herstellung eines neuen substituierten Amid-Derivats der allgemeinen Formel I
    R-CONH-Het (I)
    in der das Symbol R ein Cycloalkylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Cyclohexadienylradikal, ein Phenylradikal, ein Phenylradikal, substituiert durch 1 oder
  2. 2 Fluoratome oder durch ein Hydroxyradikal, oder substituiert in Position 3 oder 4 durch ein Alkyl- oder Alkyloxy-Radikal, oder substituiert in Position 3 und 4 durch ein Methylendioxyradikal, oder substituiert in Position 2 oder 3 durch ein Dialkylaminoradikal, darstellt, oder das Symbol R bedeutet auch ein heterocyclisches Radikal, ausgewählt unter
  3. 3-Pyridyl, 3-Alkyloxypyridyl, Thienyl, Alkylthienyl, Furyl, Tetrahydropyridyl, Pyridazinyl und Alkylpyridazinyl, und das Symbol Het ist ein 2-Chinolyl- oder 1,8-Naphthyridin-2-yl-Radikal, gegebenenfalls in Position 7 substituiert durch ein Halogenatom, durch ein Hydroxymethylradikal, durch ein Alkyl-, Alkyloxy- oder Alkyloxyalkyloxy-Radikal, durch ein Alkenyloxy- oder Alkinyloxy-Radikal mit 3 bis
  4. 4 Kohlenstoffatomen, durch ein Alkylthio- oder Benzylthio-Radikal, durch ein Phenoxyradikal (gegebenenfalls substituiert durch ein Fluoratom oder substituiert durch ein Chlor- oder Bromatom in Position 2, oder substituiert durch ein Alkyloxyradikal oder durch 1 oder 2 Alkylradikale) oder durch ein Pyridyloxy- oder Alkylpiperidyloxy-Radikal, mit der Maßgabe, daß, wenn Het ein 2-Chinolylradikal ist, R etwas anderes als Phenyl bedeutet, und die oben genannten Alkylradikale und Alkylteile gerade oder verzweigt sind und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Säure der allgemeinen Formel Il
    R-COOH (II)
    in der R wie vorstehend definiert ist, oder ein reaktives Derivat dieser Säure, mit einem Amin der allgemeinen Formel III H2N-Het (III)
    zur Reaktion bringt, in der Het wie vorstehend definiert ist, und man anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppen entfernt, oder daß man zur Herstellung eines Produkts, in dem das Symbol Het ein Hydroxymethyl-Substituent ist, einen entsprechenden Aldehyd reduziert, oder daß man zur Herstellung eines Produkts, indem das Symbol R ein Tetrahydropyridyl-Radikal ist, Tetrahydropyridin mit einem Carbamat der allgemeinen Formel V
    CeH5OCONH-Het (V)
    zur Reaktion bringt, in der das Symbol Het wie vorstehend definiert ist.
    Anwendungsgebiet der Erfindung
    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Amirf:Derivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit immunstimulierender Wirkung.
    Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise als Antibiotika.
    Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
    In der Literatur wurden beschrieben:
    - Verfahren zur Herstellung von N-(2-Chinolyl)-benzamid und seinem Oxid: M. A. Solekhova und Yu. V. Kurbatov Fiz. Khim. Issled. Sintetich. i Prirod Soedin., Samarkand, 10-16 (1980 [C. A. 96,142655 y], M. A. Solekhova und Yu. V. Kurbatov, Zh. Org. Khim., 17 (5), 1121 (1981) [C. A. 95 187028s] und Tamura et coil. Chem. Pharm. Bull., 19 (6), 1285-1286 (1971),
    — als antiarrhythmische Mittel verwendbare Benzamid-Derivate der allgemeinen Formel:
    Ar(CH2)n X (CH2)m —CC J) W
    PCT-Patentanmeldung 8 400 489
    als Bronchodilatatoren und periphere Vasodilatatoren oder als hypotensive Mittel verwendbare 1,8-Naphthyridin-Derivate der Struktur:
    E6
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