PL145331B1 - Method of obtaining novel derivatives of substituted amide - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of substituted amide Download PDF

Info

Publication number
PL145331B1
PL145331B1 PL1985254570A PL25457085A PL145331B1 PL 145331 B1 PL145331 B1 PL 145331B1 PL 1985254570 A PL1985254570 A PL 1985254570A PL 25457085 A PL25457085 A PL 25457085A PL 145331 B1 PL145331 B1 PL 145331B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
radical
het
alkyl
substituted
kpa
Prior art date
Application number
PL1985254570A
Other languages
English (en)
Other versions
PL254570A1 (en
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of PL254570A1 publication Critical patent/PL254570A1/xx
Publication of PL145331B1 publication Critical patent/PL145331B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Opis patentowy opublikowano: 89 04 15 145331 Int. Cl.* C07D 215/38 C07D 471/04 C07D 401/12 C07D 403/12 C07D 409/12 CZYTELNIA 1 Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Rhone-Poulenc Sante, Courbevoie (Francja) Sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionego amidu Przedmiiotem wynalazku jest sposób ^wytwarza¬ nia nowych pochodnych podstawionego amidu.W literaturze opisano sposób wydarzania. N-/2- -chLnolilo/benzamidu i jego tlenku [M. A. So- le!khova, Yu. V. Kurbatov, Fiz. Khim, Issled. Sin- tetdiah, i Ptrirod. Soedin., Samiarkand 10—16 (1980), CA. 96 l(4955y; M. A. Solekhova, Yu. V. Kurba- tov, Zn. Org. Khim., 17/15/, 1121 i(J1W1), CA. 95 18702is; Tamura i in., Chem. Pharm. Buli., 19 /6/, 12)8)5^6 (1071)].Znany jest równiez sposób wytwarzania pocho¬ dnych benzamidów o wzorze ogólnym 1, stosowa¬ nych jako srodki przeciwko arytmii (zgloszenie patentowe PCT 84001489), a takze pochodnych 1,8- nnaftyrydyny o wzorze ogólnym 2,, stosowanych jako srodki rozszerzajace oskrzela i naczynia ob¬ wodowe oraz jako srodki obnizajace cisnienie krwi (holenderskie zgloszenie patentowe 7 805 482 oraz opis patentowy Stanów Zjedn. yAm. 3 993'656).Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we podstawione amidy o ^ wzorze ogólnym R—GONH^Het, w którym R oznacza rodnik cy- kloalkilowy zawierajacy 3-^6 atomów wegla, rod¬ nik cykloheksadienylowy., rodnik fenylowy ewen¬ tualnie podstawiony 1 lub 2 atomaimi fluoru lub gruipa hydroksylowa, badz podstawiony w pozycji 3- lub 4- rodnikiem alkilowym lub alkoksylowym badz w pozycjach 3- i 4- rodnikiem metylenodio- ksylowym, badz podstawiony w pozycji 2- lub 3- grupa dialikiloarninowa, lub tez R oznacza rodnik 10 20 25 30 heterocykliczny taki jak pirydyl-3^owy, alkoksy- pdrydyl-3-owy, tienylowy, alkilotiienylowy, furylo- wy, tetraihydrqpirydylowy, pirydazynylowy i alkilo- pirydazynylowy, zas Het oznacza grupe chinoiHil-2- -owa lub l,8-niaftyrydyn-2-ylowa, ewentualnie pod¬ stawione w pozycji 7- atomem chlorowca, rodni¬ kiem hydroksymetylowym, rodnikiem alkilowym, alkoksylowym, lalkoksyalkoksylowym, alkenyloksy- lowym lub alkinyloksylowym zawierajacym 3 lub 4 atomy wegla, rodnikiem alkilotio lub benzylo- tio, rodnikiem fenoksylowym (ewentualnie podsta¬ wionym atomem fluoru lub podstawionym ato¬ mem chloru badz. bromu w pozycji 2-, lub podsta¬ wionym rodnikiem alkoksylowym badz 1 lub 2 rodnikami alkilowymi) lub rodnikiem pirydyloksy- lowym badz alkilopiperydyloiksylowym, przy czym gdy Het oznacza rodnik chinolil-2-owy to R nie oznaczia rodnika fenylowego, zas rodniki lub cze¬ sci alkilowe przytoczone powyzej maja lancuchy iproste lub rozgalezione i zawieraja 1—4 atomów wegla. ^} Jesli w podstawniku Het miesci sie podstawnik bedacy atomem chlorowca, to moze nim byc fluor, chlor lub bram.Wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze ogólnym R—CONH—Het moga byc otrzymane dzialaniem kwasu o wzorze ogólnym R—COOH, w którym R ma znaczenie podane poprzednio, lub reaktyw¬ niej pochodnej tego kwasu na amine o wzorze o- 145 3313 145 331 4 gólnym H2N—Het, w którym Het ma znaczenie -podatne poprzednio.Jesli kwas o wzorze ogólnym R—COOH zawie¬ ra grupe hydroksylowa, to musli byc ona uprzednio zabezpieczona dowolnym znanynr sposobem, nie powodujacym naruszenia reszty czasteczki. Na przyklad, mozna ja zabezpieczyc grupa acetylo- wa, która moze byc nastepnie usunieta przez re¬ akcje w srodowisku zasadowym na przyklad dzia¬ laniem etanolowego roztworu wodorotlenku pota¬ su.Podobnie, jesli podstawnik Het w aminie o wzo¬ rze ogólnym H^N—Het miesci w sobie podstaw¬ nik hydrdksyalkiilowy, korzystnie jest zabezpie¬ czyc grupe hydroksylowa przed reakcja z kwa¬ sem. Zabezpieczanie prowadzi sie dowolnym zna¬ nym sposobem nie powodujacym naruszenia re- sizty czasteczki, zwlaszcza za pomoca rodnika te- Itrahydropiraeylowego, który moze byc latwo usu- mielty przez acydoldize w srodowisku wodnymi.Reakcje z kwasem o wzorze ogólaym R—COOH prowadzi sie w obecnosci srodka kondensacji pep- tydowej takiego jak kandbodiimiLd, na przyklad dicykloheksylcjkairbadliimkl lub N,N'-karbioinyloidiimi- dazol lub 2-etoksy-l-e1xksykiairbohylo-li,2Hdihydro- cihiinoilina, w roizipuszczalndku organicznym tatoim jak eter, na przyklad tetranydrofuran, diioksan, amid na przyklad dinietylocforimaimiid, nitryl na przy¬ klad acetonitryl, lub rozpuszczalnik chlorowany na przyklad chlorek metylenu, dichloroetan lub chlo¬ roform, w temperaturze zawartej pomiedzy ,0'°C i temperatura wrzenia miasziainiiny reakcyjnej, pod chlodnica zwrotna, korzystnie w temperaturze 2KPC.W reakcji z reaktywna pochodna kwasu o wzo¬ rze R—COOH mozna stosowac bezwodnik, bez¬ wodnik mieszany, halogenek kwasowy lub ester, ten oistaitini moze byc dobrany sposród estrów kwasu o wzorze R—COOH, aktywowanych lub nieaktywowanych. Reakcje prowadzi sie badz w srodowisku organicznym, ewentualnie w obecnosci akceptora kwasu, takliego jak zasada .organiczna azotowa na przyklad Walkiiloamina, pirydyna, 1,8- -diaza-hicyklo[5.4.0]undecen-7 lub li^diiaza-bicyklo- [4.3:0]nonen-5, w rozpuszczalniku organicznym ta¬ kim jak przytoczony powyzej lub w mieszaninie rozpuszczalników,, w temperaturze zawartej pomie¬ dzy 0°C i temperatura wrzenia mieszaniny reak¬ cyjnej pod chlodnica zwrotna, badz w srodowisku wodnooirganicznym dwufazowym w otoeonosci za¬ sady alkalicznej lub ziem alkalicznych takiej jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub we¬ glanu badzf kwasnego weglanu metalu alkalicz¬ nego lub ziem alkalicznych, w temperaturze 0'— 40°C. Mozna równiez nie stosowac ro puszczallni- ka i prowadzic reakcje w temperaturze topnienia masy reakcyjnej.Kwasy o wzorze ogólnym R—COOH moga byc otrzymane za pomoca jednej z nastepujacych me¬ tod Hartough, The Chemistry of hdterocyclic com¬ pounds, ithiophen and its derivatives, Interscience Publishers Inc. New-York, str. 363 (l&SGJ); J, W.Mason, The Chemistry of heterocycilic compounds, Pyridazine-carboxylic acids, John Wiley and Sons Inc. New-York, str. 407 Chemistry of heterocyclic compounds, Pyrdidino- -carfboxylaic acids, Interscience Publishers Inc., str. 1/70 (19(62); A. A. Petrov ,i in., Zn. Obshchei Rhim., 26, 1988 (1906), M. E. Kuchme i in., Org. Synth., 43, 22 (119618), S. Hunig i in., Chem. Ber, 90, 238 (19(517) lub H. Pliteninger i in., Chem. Ber., 94 2088 •flliafll) w przypadku syntezy kwasu cykloheksadie- nylokairlboksylowego.Aminy o wzorze ogólnym H^-^Het, w którym Het miesci w sobie podstawnik alkoksylowy, alko- ksyalkoksylowy, alkenyloksylowy, alkinyloksylowy, fenoksylowy, ewentualnie podstawiony, podstaw¬ nik pirydyloksylowy lub alkilopiparydyiLokisyloyy badz tez podstawnik lalkilotaio lub benzylatio, moga byc otrzymaine z odpowiedniieij aminy, w której podstawnik Het miescii w sobie atom chlorowca, korzystnie altom chloiru, przez 'dzialanie na nia odpowiednio hydroksypochodna o wzonze ogólnym R'OH lub tiolem o wzorze ogólnym R"SH, w któ¬ rych to wzorach R' oznacza nodnik alkilowy, alko- ksyalkilowy, alkenylowy, alkinylowy, fenylowy e- wentualnie podstawiony (atomem fluoru, atomem chloru lub bromu w pozycji 2- rodnikiem alko- ksyiowym, badz 1 lub 2 rodnikami alkilowymi), rodnik pirydylowy lub alkilopdperydylowy,, zas R" oznacza rodnik alkilowy badz benzylowy, w sro^ dowisku zasadowym, lub przez dzialanie odpowied¬ niego alkoholanu lub tiolanu.Reakcje prowadzi sie zazwyczaij w obecnosci silnej zasady takiej jak wodorotlenek sodu, wodo¬ rotlenek potasu, czwartorzedowy wodorotlenek a- moniowy, etylan sodu, w temperaturze 50^150,oC, lub w obecnosci odpowiedniego alkoholanu badz tóolainu, na przyklad alkoholanu sodu, w rozpu¬ szczalniku takim jak amid, na przyklad ddimelylo- formiamid lub eter, na przyklad tetrahydirofuran, dimetoksyetan, lub bez rozpuszczalnika, w obec¬ nosci nadmiaru pochodnej hydroksylowej lub tio- lu, w temperaturze zawartej pomiedzy 70qC i tem¬ peratura wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlo¬ dnica zwrotna.Jesli do reakcji stosuje sie alkoholan lulb tao- lan, to otrzymuje sie je przez dzialanie sodem na alkohol o wzorze ogólnym R'OH lub na tiol o wzo¬ rze ogólnym R"SH w temperaturze zOi-^SO^C, badz przez dzialanie wodorkiem sodu w temperaturze 0—2i0ioC w rozpuszczalniku takim jak dimetylo¬ formamid, dimetoksyetan lub tetirahydrofurain. Wy¬ dzielanie otrzymanego alkoholanu lub tiolanu przed uzyciem do dalszej reakcji nie jest niezbedne.Aminy o wzorze ogólnym H^N—Het, w którym podstawnik Het miesci w sobie podstawnik hydro- ksymetylowy, moga byc otrzymane przez redukcje odpowiedniego .aldehydu, którego funkcja anilino¬ wa zostala uprzednio zabezpieczona na przyklad rodnikiem benzylowym. Reakcje prowadzi sie w wairuinkach opisanych poprzednio dla wytwarzania produktu o wzorze ogólnym R—CONH^Het, w którym Het miesci w sobie podstawnik hydtroksy- metylowy. Wyjsciowy aldehyd moze byc otrzy¬ mamy w sposób analogiczny do otrzymywania pro¬ duktu wyjsciowego w omawianym procesie.Aminy o wzorze ogólnym H2N—Het moga byc równiez otrzymane metodami opisanymi w przy- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605' 145 331 6 kladach ponizej badz wedlug metod opisanych {przez: S. Carborfego, Gazz. Chim. Italaana, 96, 1466 {1966); E. V. Browna, J<. Org. Chem.,. 30, 1607 (1065); G. Jonesa, The Cihemdisitiry of Heterocyclic compounde, Quinoiliins, John Wiley and Sons Inc., 5 New-York, Part I (1977), Part II (1982); lub opisa¬ nych w patentach amerykanskich 3 948 917 i 3 884 921; badz tez przez analogie do tych metod.Nowe amidy otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku moga byc w razie potrzeby oczyszczone 10 metodami fizycznymi, takimi jak krystalizacja lub cihiromatografaa.Produkty o wzorze ogólnym R—CONH—Het po¬ siadaja szczególnie interesujace wlasnosci farma¬ kologiczne. Jak to wynika z omówionych ponizej 15 testów, produkty te wykazuja dobre dzialanie iprzeciwiekowe, nasenne, przeciwdrgawkowe, prze- cdiwpadaczkowe i zmmiejszajace napiecie miesni.Produkty otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja zwlaszcza dobre powinowactwo in 20 vitro do mieijsc receptorowycih z benzoddazepina w stezeniacih 5—llOOO inM, w tescie opisanym przez J. C. Blancharda i L. Julom, J. of Neurochemistry, '40, 601' (1983), opracowanym na podstawie prac Saudresa i Braestrupa, Nature, 266, 732 (1077). 25 U zwierzat (myszy) produkty te wykazuja aktyw¬ nosc w dawkach 10 do okolo 200 mg/kg droga doustna w przypadku drgawek wywolanych pen- tetrazolem, w tescie podobnym do opisanego przez Everetta i Richardsa, J, Phairmiacol, 81, 402 (1944). 30 Ponadto, produkty o wzorze ogólnym R—CONH— -nHet wykazuja dzialanie immunostymulujace w przypadku, gdy R oznacza rodnik fenylowy pod¬ stawiony w pozycji 3- lub 4- grupa alkilowa lub w pozycji 3- i 4- grupa metylanodioksyiowa a Het 35 oznacza rodnik k,8-naftyrydyn-2-ylowy .podstawio¬ ny w pozycji -7- rodnikiem zdefiniowanym powy¬ zej, badz tez R oznacza rodnik fenylowy a Het oznacza rodnik l,&-naftyrydyn-l2'-ylowy podstawio¬ ny w pozycji 7- grupa hydroksymetylowa, alkilo- 40 wa, benzylotio lub podstawiona grupa fenoksylo- wa taka jak zdefiniowano powyzej, lub oznacza rodnik pirydyloksy lub alkilopiperydyloksylowy badz R oznacza rodnik metoksyfenylowy a Het oznacza rodnik l.^-naftyrydyn-2-ylowy podstaiwio- 45 ny w pozycji 7- atomem bromu lub grupa hydro- ksymetylowa, ibeozylotio lub fenoksylowa.Dzialanie immunostyimulujace zostalo wykazane in vitro dla stezen mol-owych 10~5—10r9 w sty¬ mulowaniu aktywnosci cytostatycznej maknofagów 5° otrzewnowych myszy w stosunku do komórek ra¬ kowych Pei5, wedlug testu opracowanego przez M. J. C. Gyongyossi i in., Celi. Immunol., 45, 1 <1917i9), a takze in vivo u myszy. Produkty we¬ dlug wynalazku pobudzaja reakcje obronne prze- 55 ciwko zakaizeniiiu Klebteiella pneunioniae w daw¬ kach 2-h20 mg/kg Ip. w tescie opracowanym przez M. A. Patrants i wspólprac., Iinfect, Immun., 27, S26 (190OJ).Korzyscia .plynaca z dzialania immunostymulu- 60 jacego produktów otrzymanych sposobem wedlug wynalazku jest och stosowanie jako srodków prze- ciiwzakaznych,' a zwlaszcza mozliwosc zwalczania zarazków odpornych na tradycyjne antybiotyki.Produkty o wzorze ogólnym R-^CONH-nHet wy- 65 kazuja równiez dzialanie przeciwwirusowe w przy¬ padku gdy R oznacza rodnik 4-metoksyfenylowy, 3-tienylowy lub 5-metylotiienytlowy a Het oznacza rodnik l,8Knaftyrydyn-2-ylowy podstawiony w po¬ zycji 7- atomem chloru, rodnikiem metoksylowym lub hydcroksymetylowym, lub tez gdy R oznacza rodnik 2-tienylowy a Het oznacza rodnik 1,8-maf- tyrydyn-2-yloiwy podstawiony w pozycji 7- rodni¬ kiem metoksylowym lulb fenoksylowym.Dzialanie praecdwwiriusowe zostalo wykazane in vitro na wirusach grupy A i B, w stezeniaich 16-h30 ^g/cm8.Ponadto, produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja iii vivo dzialanie ochronne w stosunku do infekcji grypowej (A^Am Arbor) u myszy, w dawkach 30—310(0 mg/kg droga do¬ ustna. Sa one malo toksyczne. Ich LD50 droga do¬ ustna dla myszy wynosi QK)K)^-9(00 mg/kg, a nawet powyzej 9100 mg/kg.Szczególnie korzystne sa produkty o wzorze ogólnym R^CONH—Het, w którym R oznacza rodnik cyklopropylowy lub cyklobutylowy, 1,4-cy- kloheksadien-1-ylowy, fenylowy, fenylowy podsta¬ wiony jednym lub dworna atomami fluoru lub grupa hydroksylowa lub pcKistawdlony w pozycji 3- lub 4- rodnikiem alkilowym zawierajacym 1 lub 2 alomy wegla lub rodnikiem alkoksylowym zawierajacym 1—4 atomów wegla lub w pozy¬ cjach 3- i 4- rodnikiem imetylenodioksylowym lub podstawiony grupa diimetyloaminowa w pozycji 3, lub tez R oznacza rodnik heterocykliczny taki jak pLrydyl-3-ylawy, 6-alkoksypkydyl-3-owy, tie- nylowy, 5-alkilobienylowy, furylowy, pirydazynyl-3- -owy lub 6-alkilopirydazynyl-3-owy, którego cze¬ sci .alkilowe zawieraja 1 lub 2 atomy wegla, zas Het oznacza rodnik chinoilil-2-owy lub l,8Mnafty- rydyn-2-yIowy ewentualnie podstawione w pozycji 7- atomem chlorowca, rodnikiem hydroksymetylo- wym, rodnikiem alkilowym lub alkilotio zawie¬ rajacym 1 luib 2 atomy wegla, rodnikiem alkoksy¬ lowym zawierajacym 1-^4 atomów wegla lub al- koksyalkoksylowym zawierajacym 2—4 atomów wegla, rodnikiem alMoksylowym, propargiloksylo- wym lub benzylotio, rodnikiem fenoksylowym, fe¬ noksylowym podstawionym (atomem fluoru lub atomem chloru lub bromu w pozycji 2-, rodni¬ kiem alkoksylowym lub 1. badz 2 rodnikami alki¬ lowymi zawierajacymi 1 lub 2 atomy wegla) lub (rodnikiem 3^pirydyloksylowym lub l-aikik-4-pipe- rydylokisylotwym, przy czym gdy Het oznacza rod¬ nik chfinoiil-2-owy, to R nie 'Oznacza grupy feny- lowej.Sposród wymienionych produktów szczególnie aktywne sa te, w których wzorze ogólnym R ozna¬ cza rodnik cyklopropylowy, 1,4-cykloheksadien^l- -ylowy, fenylowy, fenylowy podstawiony 1 lub 2 atomami fluoru lub grupa (hydroksylowa lub pod¬ stawiony w pozycji 3- lub 4- rodnikiem alkoksy¬ lowym zawierajacym 1 lub 2 atomy wegla lub w pozycjach 3- i 4- rodnikiem metylenodioksylo- wym lub podstawiony w pozycji 3- grupa dimety- loamdnowa, -lub tez R oznacza rodnik heterocykli¬ czny taiki jak pirydyl-i3-owy, 6^alkoksypirydyl-3- _-owy, którego czesc alkilowa zawiera 1 lub 2 atomy wegla, tienylowy lub furylowy, zas Het145 331 s oznacza rodnik l,8<-naftyrydyn-l2^ylowy ewentual¬ nie, podstawiony w pozycji 7- atomem chlorowca, rodnikiem alkilowym, ailkoksylowym lub alMlotio zawierajacym 1 lub 2 atomy wegla, rodnikiem al- koksyalkoksylowyim zawierajacym 2—4 ( atomów 5 wegla, (rodnikiem allMoksylowyim lub fenoksylo,- wym (ewentualnie .podstawionym aitomem fluoru lub atomem chloru lub bromu w pozycji 2-, rod¬ nikiem alkoksylowym lub 1 badz 2 rodnikami al¬ kilowymi zawierajacyimi l1 lub 2 atomy wegla), 10 lub rodnikiem 3^pdrydyloksylowym.Najwieksze znaczenie maja te produkty, w któ¬ rych wzorze ogólnym R ozniacza rodnik cyklopro- pylowy, fenylowy, fenylowy podstawiony w pozy¬ cji 3- lub 4-atomem fluoru lub podstawiony 2 a- 15 tomami fluoru lub grupa hydroksylowa lub pod¬ stawiony w pozycji &- lub 4- rodnikiem metoksy- lowym, lub tez R oznacza rodnik heterocykliczny taki jak 6-alkoksypiirydylowy, którego czesc alki¬ lowa zawiera 1 lub 2 atomy wegla, 2-tienylowy 20 lub 3-furylowy, zas Het oznacza rodnik 1,8-naf- tyirydynH2-ylowy podstawiony w pozycji 7- ato¬ mem chlorowca, rodnikiem metoksylowytm lub ro¬ dnikiem fenoksylowym (ewentualnie podstaiwiionym atomem fluoru lub w pozycji 2- atomem chloru 25 lub rodnikiem metylowym,, lub w pozycji 2- lub 3- rodnikiem metoksylowym), lub tez R oznacza rodnik 1,4-cykloheksadien-l-ylowy, fenylowy (pod¬ stawiony w pozycjach 3- i 4- rodnikiem metyle- niodioksy lub podstawiony w pozycji 3- gmipa di- 3° metyloaminowa), lub rodnik 3-pirydylowy zas Het oznacza rodnik l,8-:naifityrydyn-2-ylowy podstawio¬ ny w pozycji 7- atomem chlonowca. Siposród tych zwiazków jako najleipsze nalezy wymienic naste¬ pujace produkty otrzymane sposobem wedlug wy- 35 cnailajzku: -N-y7nmetoksy-l,^naftyrydynH2i-yloA:yk3opaxpano- karboksyamid^ -N-/7-cMooxHl,8Hnaftyiryidyn-a-ylo/-4-fluorobenza- mid, 40 -N-/7-bromo-r,8-naftynrdyn-2-yiLo/-4^metoksybenza- miid, -N-/7-metofcsywli,8-]raftyrydyn-2-ylo^ zamid, -N-/7^metoksy-,l ,8-naftyrydyn-2i-ylo/-2-tiO!fienokiar- 4 5 boksyaimicL Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku.Przyklad I. Do roztworu 10,9 g kwasu p-toMowego w 10(0 ml bezwodnego tetrahydrofu- 50 ranu dodano 1(2,9 g N,N'-karbonylodiimidazolu.Zaobserwowano natychmiastowe wydzielanie sie gazu. Mieszanine mieszano w ciagu 1 godzony w temperaturze okolo 20°C, do zakonczenia wydzie¬ lania sie gazu. Nastepnie idodamo 8;,9 g 2-aimino-7- 55 -chloro-1,8-naftyrydyny i ogrzewano calosc w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin. Dodano 1000 ml wody destylowanej, od¬ saczono utworzony osad, przemyto go woda i wy¬ suszono na powietrzu. Otrzymany produkt (13,6 g; 60 temperatura topnienia 222°C) rozpuszczono w 470 ml wrzacego etanolu. Po 4 godzinach oziebiania w temperaturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 3 razy 20 ml etanolu i wysu¬ szono w temperaturze 40% pod zmniejszonym ci- ¦*& snieniem 0,067 kPa). Otrzymano 1(0 g N-/7-chloro¬ wi,8Hnaftyrydyn-2-ylo/-4-metyloben^^ o tem¬ peraturze topnienia 22j8°C.Przyklad II. Postepowano w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac do reakcji 5$ g kwasu cyWopropanokarfooksylowe- go, 9,8 g N,N'-karbonylodiimiidazolu i 7,2 g 2^ami- ino-7-ciMoro-d,8^naftyrydyny. Produkt otrzymany przez wytracenie woda {10 g; temperatura topnie¬ ja 250°C) rozpuszczono w 530 ml wrzacego 2- -pnopanolu. Po 4 godzinach oziejbiandia w tempe¬ raturze 4°C wykrystalizowany produkt odsacBO- no, przemyto 3 razy 20 ml 2-ipropamolu i wysuszo¬ no w temperaturze 40<°C pod zmniejszonym cisnie¬ niem <0,06i7 kPa). Otrzymano 7,5 g N-^-chloro-il^- . -nafityrydyn-21-ylo/lcy/kloipaxpanokar!boksyamidu o temperaturze, topnienia 250J°C.Przyklad III. Postepowano w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac do reakcji 13,7 g kwasu cyklopropanokarbokisylo- wego, 25,8 g N^'-kairlx)nyk)idiiimidiazol« i Ulfi g -amino-7Hmetoksy-il,&-nartyryd3rny. Produkt o- trzymany przez wytracanie woda (24,3 g; tempe¬ ratura topnienia 100°C) oczyisaczono przez chro¬ matografie na kolumnie (sredniioa 40 mm) zawie- rajjacej 400 g krzemionki (0,040—0,063 mm), przy eluowaniu mieszanina chlorku metylenu i metano¬ lu (96—& objetosciowo) i zbieraniu ifirafccji po 100 ml. Po zatezeniu do siucha frakcji 6—17 w tem¬ peraturze 40i°C pod zmniejszonym cisnieniem (4 kPa) otrzymano 17 g stalego produktu o tem¬ peraturze topnienia 170l°C. Rozpuszczono go w 120 ml wrzacego etanolu. Po 2 godzinach oziebia¬ nia w temperaturze 4°C odsaczono wykrystalizo¬ wany osad, przemyto go 2 razy 10 ml etanolu i wysuszono w temperaturze 40?C pod zmniejszonym cisnieniem (0,097 kPa), Otrzymano 1<2,5 g N-/7-me- toksy-.l,i8Knaftyrydyn-2-ylo/cyklopropanokairbofcsy- amidu o temperaturze topnienia 170°C. 2-Amlino-7-metoksy-ll,8-niaftyrydyne otrzymano wedlug opisu patentowego Stanów Zjedin. Am. nr 3 948 9117.Przyklad IV. Postepowano w sposób analo¬ giczny do opilsanego w przykladizde I, lecz stosujac ido reakcji 4,8 g kwasu cykloproipanokarboksylowe- go, 9,i0!7 g N^-karbonylodiimidazolu ii 10 g Ziarni¬ no-7-fenoksy-l,8nnaftyiiydyny. Produkt otrzymany przez wytracenie woda (11,2 g; temperatura top- nieniia okolo ii70i°C) rozpusizczono w 200 ml wrza¬ cego etanolu. Po 2 godzinach oziebiania w tempe¬ raturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 2r razy 10' ml etanolu i Wysuszono w temperaturze 40t°C pod zmniejszonym cisnieniem (0,0167 kPa). Otrzymano 6,4 g N-^fienokisy-1,8- -naftyrydyin-2-yilo/icykliopropa^ o temperaturze topnienia !190°C. 2-Amino-7-fenoksy-l,8Hna£tyrydyne otrzymano w sposóib nastepujacy: Mieszanine 27 g 2-amino-7- ^ohloro-l',8-na[ftyrydyny, 141, g fenolu i 19,8 g pa- stylkowanego wodorotlenku potasu o stezeniu 85P/o ogrzewano w ciagu 20 godzin w temperaturze 120°C, Do otrzymanej mdesaaniny dodano 30fl ml wodne- jgo 4N roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowa¬ no 250 ml chlorku metylenu. Faze wodna ekstra¬ howano ponownie 2 razy 200 ml chlorku metyle-145 331 9 10 iim. Ekstrakty organiczne przemyto 2 razy 150' ml 4N roztworu wodorotlenku sodu a nastepnie 250 ml wody destylowanej, po cizym wysuszono nad siarczanem magnezu i zatezono do sucha w tem¬ peraturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem (4 5 kPa). Otrzymany produkt 1(30,5 g temperatura top¬ nienia 190—HJ9A°C) rozpuszczono w 400 ml wrza¬ cego acetonitrylu. Po 2 godzinach oziebienia . w temperaturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 20 iml acetonitrylu i wysuszono io w temperaturze 45°C pod zmniejszonym cisnie¬ niem «(0',Ofi7 kPa). Otrzymano 213,4 g 2-amino-7- -fenoksy-il,-8-naftyrydyny o temperaturze topnie¬ nia i^c.Przyklad V, Postepowano w isposób anak- 15 giczny do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac do reakcji 5 g kwasu eyklobutanokarboksylowego, 10',5 g N,N'-karbonylodiimidazolu i 7 g 2-amino-7- ^chloro-(1^8-naftyrydyny. Otrzymany po odisaczeniu produkt (9 g; temperatura topnienia 192°C) rozpu- 20 szczano w 1'50 ml wrzacego acetonitrylu. Po 3 go¬ dzinach oziebiania w temperaturze 20°C odsaczo¬ no wykrystalizowany osad, przemyto go 3 razy 2(5 ml eteru etylowego i wyisuszono w tempera¬ turze 3i5°C pod zmndiejszonym cisnieniem (I0iy0i67 kPa). Otrzymano 6,3 g N-/7-ohloro-ly8i-naftyrydyn- -2-yla'cyklobutanokarboksyaimidu o temperaturze topnienia 1192—aft4*C Przyklad VI. Postepowano w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie I, lecz stosu¬ jac do reakcji 6,2 g kwasu l,4-<:ykloheksadieno-l- -kartookisyloweigo, 8 g N,N'-karbonylodiimidazolu i 8 g 2r^imdno-7-chloro-(li,8i-naiftyrydyny. Produkt o- trzyimany przez wytracenie woda (Uil g; temperatu¬ ra topnienia 206'°C) rozpuszczono w 250 ml wrza- 35 cego etanolu. Po 2 godzinach ioziebiainia w tem¬ peraturze 4°C odsaczono wykrystalizowano osad, przemyto go 3 razy 15 ml etanolu i wysuszono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnie¬ niem (0,067 kPa). Otrzymano 4,2 g N-/7-chloro-l,8- 40 ^naftyrydyn-2-yW-l,4-cykloheksadieno-l-karbo^ ksyamidu o temperaturze topnienia 2(liO'0C.Kwas l^-cykiloheksadieno-l-kar^bokisyliowy otrzy¬ mano metoda opisana przez A. A. Petrova i in., Zhur. Obshchei Khim., 26 1&B& (1956); C. A. 51, 45 H887 e (196.7), Przyklad VII. Postepowano w analogiczny sposób do opisanego w przykladzie I, lecz stosu¬ jac do reakcji 12*4 g kwasu 1,4-cykloheksiadieno-l- -karboksylowego, 16,2 g NyN'-karbonylodiimddazo- 50 lu i 21y4 g 2-anii!no-7-fenioksy-l,8Mnaftyrydyny. Pro¬ dukt otrzymany przez wytracenie woda (17,2 g; temperatura topnienia 96^C) rozpuszczono w 150 ml wrzacego metanolu. Po 3 godzinach oziebia- 25 30 w ciagu 3 godzin w temperaturze okolo 20°C.Produkt wytracono przez dodanie 340 ml wody destylowanej, odsaczono i wysuszono na powie¬ trzu, po czym rozpuszczono w &8 ml wrzacego etanolu. Po 3 godzinach oziebiania w temperaturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 2: razy 5 ml etanolu i wysuszono w tempe¬ raturze 40°€ pod zmniejszonym cisnieniem (0,067 kPa). Otrzymano 4,95 g N-/7-chlorowi8-naftyrydyn- n2-ylo/!benzamidu o temperaturze topnienia H980C Przyklad IX. Postepowano w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie Ir lecz stosu¬ jac do reakcji 13,4 g kwasu benzoesowego, 17,8 g N,N'-ikarbonylodiim.idazolu i 112,3 g 2-amino-7-me- toksy^,8-naftyrydyny. Produkt otrzymany przez wytracenie woda (20 g; temperatura topnienia 8»0i°C) rozpuszczono w 200 ml wrzacego aceto¬ nitrylu. Po 1 godzinie oiziiebiania w temperaturze 4°"C odsaczono wykrystailizowany osad, .przemyto gio 2 razy 10 ml acetonitrylu i wysuszono w tem¬ peraturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem (0,06i7 kPa. Otrzymano 7,8 g N-/7Hmetoksy-l,8-naftyry- dyn-12-ylo/benzamidu o temperaturze topnienia Przyklad X. Postepowano w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie I, lecz stosu¬ jac do reakcji 8,9 g kwasu benzoesowego, 11,8 g N,N'-karbonylodiirmidazolu i 15 g 2-amino-7-ben- zylotiio-lV8Hnacftyrydyny. Produkt otrzymany przez wytracenie woda (215 g; temperatura topnienia oko- . lo lt2K°C) oczyszczono przez chromatografie na kolumnie (srednica 5 om) zawierajacej 600 g krze¬ mionki (0^060^0,2 mm), przy ^eluiowtaniu chlorkiem metylenu. Zbierano frakcje po 100 ml. Frakcje 14—56 polaczono i zatezono do saicha pod zmniej¬ szonym cisnieniem (4 kPa), uzyskujac 22,4 g sta¬ lego produktu o temperaturze topnienia 142—<144°C.Produkt iten rozpuszczono w \2i5i0i ml wrzacego etanolu. Po 2 godzinach oziebiania w temperatu¬ rze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemy¬ to go 2 razy 25 ml etanolu i wysuszono w tem¬ peraturze 40|OC pod zmniejszonym cisnieniem flO',067 kPa). Otrzymano 19 g N-ytfJbeinzylotio-1,8- -naftyrydynH2-yloi/benzamidu o temperaturze top¬ nienia 144^lW5i°C. ,2-Amiin!C^7-benzylotio-'l!j8-,naiftyrydyne otrzymano w sposób nastepujacy: Do roztworu etylanu so¬ du sporzadzonego z 2,3 g sodu i 1610 ml etanolu, dodano 13,6 g benzylomerkaptanu i mieszano w ciagu 1 godziny w temperaturze okolo 20i°C. Na¬ stepnie dodano 18 g 2-amino-7-chJl|oro-l,8^naftyry- dyny i ogrzewano mieszanine w ciagu 6 godzin w temperaturze 60°C. Otrzymana zawiesine prze¬ niesiono do 500 ml wody i ekstrahowano 3 r.azy ndia w temperaturze 20°C odsaczono wykrystali- 55 2150 ml chlorku metylenu. Po przemyciu woda i zowany osad, przemyto go 3 razy 15 ml meta¬ nolu i wysuszono w temperaturze 40?C pod zmniej¬ szonym cisnieniem (0,067 kPa). Otrzymano 1(3,2 g N-/7-fenoksy-l,8-naftyrydynH2-ylO)/-l,4-cyklohekisa- dieno-l-karfboksyamidu o temperaturze topnienia 9|5°C.Przyklad VIII. Do roztworu 5,4 g 2-amino-7- -cihloro-l,8Hnafityrydyny w 60 ml pirydyny dodano powoli 4,2 g chlorku benzoilu, utrzymujac tem¬ perature okolo 30°C. Nastepnie roztwór mieszano 60 $5 wysuszeniu, roztwór organiczny zatezono do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem (4 kPa), otrzy¬ mujac 1.5,4 g 2-amino-7-benzyioitio-,l,,8-naftyryidyny o temperaturze topnienia- 1<67°C.Przyklad XI. Do roztworu 6,8 g kwasu ben¬ zoesowego w 180 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodano 9yl g N,N'-karbonylodiijmidazolu. Zaobser¬ wowano natychmiastowe wydzielanie sie gazu.Mieszanine mieszano w ciagu 2 godzin w tempe¬ raturze okolo 20°C, do zakionczenia wydzielania145 331 11 12 sie gazu. Nastepnie dodano 10 g 2-atmino-7-feno- ksy-l,8-naiftyrydyny i ogrzewano w oiagu 18 godzin w terniperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Mieszanine wprowadzono do 800 ml wody desty¬ lowanej, odsaczono wytracony osad, przemyto go 5 woda i wysuszono na powietrzu. Otrzymany pro¬ dukt (14 g; temperaituira topnienia 1690C) rozpu¬ szczono w 160 ml wrzacego acetonitrylu. Po 2 go¬ dzinach oziebiania w temperaturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 2 razy a ml 1( acetonitryki i wysuszono w temperaturze 25°C pod zmniejszonym cdsniieniem (0,067 kPa). Otrzy¬ mano 8 g N-^-fenoiksy-lyS-naftyrydyn-^-yloyiben- zaimidu o temperaturze topnienia 170°C.Przyklad XII. Postepowano w sposób anaio- 15 giczny do opisanego w przykladzie I, lecz stosu¬ jac do reakcji 1'1 g kwaisu benzoesowego, 16,2 g N,N'-karaonylodiiimMazolu i 26,7 g 2-amino-7-/4- -metoksyifenoksy/-l,8-niaftyirydyny. Produkt otrzy¬ many przez wytracenie woda 1(30,8 g; temperatu- 20 ana topnienia okolo 110°C) rozpuszczono w 1150 ml wrzacego acetonitrylu. Po 3 godzinacih oziebiania w temperaturze okolo 4°C odsaczono wykrystali¬ zowany osad, przemyto go 2 razy 5 ml acetoni¬ trylu i wysuszono w terniperaturze 60°C pod zmniej- 25 szonym cisnieniem (0,0617 kPa). Otrzymano 24,7 g N-[7-i/4-metoksyfenoksy^ -ben- zamidu o temepraturze toipnienda 1,71|0C. 2-Aniino-7-/4-metoksyfenoksyM,8^naftyrydyne o- tiTzyniaino w sposób nastepujacy: Postepowano w M sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV, lecz stosujac do reakcji 35,8 g 2-amino-7^chlo- ro-li,8-inaftyrydyny i 99$ g 4-metoksyfenolu oraz 22,4 g pastylkowanego wodorotlenku potasu o ste¬ zeniu 85fVo. Po dodaniu wodorotlenku sodu i prze- 35 myciu otrzymano 512,9 g 2-amino-7-y4Hnetokisyfeno- ksy/-l,8-na£tyrydyny o temperaturze topnienia 200°C.'Przyklad XIII. Postepowano w sposób analo- 40 giczny do opisanego w przykladzie I, lecz stosu¬ jac do reakcji 11,2 g kwasu 2-£luorobenzoesowego, 1(2,9 g N,N'-karbonylodiiimidazolu i 8,9 g 2-amdno- -7K3hloro-iH,8-na!fityrydyny. Produkt otrzymany przez wytracenie woda (1*3,6 g; temperatura top- 45 nienia 2iL8°C) rozpuszczono w 4150 ml wrzacego lHpropanolu. Po 3 godzinach oziebiania w tempe¬ raturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, prze¬ myto go 3 razy 20 ml 1-propanolu i wysadzono w temperaturze 40'°C pod zmniejszonym cisnie- G0 niem (0,067 kPa). Otrzymano 8,3 g N-/7-chloro-1,8- -na£tyrydyn-2-ylo/-2-fluorobenazinidu o tempera/tu¬ rze topnienia 22&°C.Przyklad XIV. Postepowano w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie I, lecz sto- 55 sujac do reakcji 20 g kwasu 3-fluorobenzoesowe- go, 2)3 g N,N'Hkarbonylodiimidazolu i 16,9 g 2-ami- -no^7-chloro-l,8-naftyrydyny. Produkt otrzymany przez wytracenie woda (215 g; temperatura topnie¬ nia 201°C) rozpuszczono w 230 ml wrzacego ace- 60 tondtrylu. Po 4 g-oAainach oziebiania w tempera¬ turze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, prze¬ myto go 2 razy 20 ml acetonitrylu i wysuszono w temperaturze 4J0°C pod zmniejszonym cisnieniem (0,067 kPa). Otrzymano 21,4 g N-/7^chloro-l',S-na- «5 ftyrydyn-2-ylo/^3-fluorobenzamid«u o temperaturze topnienia 202°C.Przyklad XV. Postepowano w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie I, lecz stosu¬ jac do reakcji 11,2 g kwasu 4-fluonobenzoesowego, 1(2,9 g N,N'-karbonylodiiimidazolu i 8,9 g 2-aniino- -7-chloro-l,8i-naftyTydyny. Produkt otrzymany przez wytracenie woda (14,3 g; temperatura topnienia 230°C) rozpuszczono w 800 ml wrzacego 2-propa- nolu. Po 4 godzinach oziebiania w temperaturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 3 razy 10 ml 2-propanolu i wysuszono w tem¬ peraturze 4J0°C pod zmniejszonym cisnieniem (0,0167 kPa). Otrzyma.no 10,3 g N-/7^chloro-l-,8^nafty- rydyn-2-ylo'^-fluorofoenzamidu o temperaturze to¬ pnienia 236?C.Przyklad XVI. Postepowano w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie I, lecz sto¬ sujac do reakcji 15,4 g kwasu 4-fluorobenzoeso- wego, 17,i8 g N,N'-karbonylodiimidazolu i 15,7 g 2^anilino-7-bromio-l,8^naiftyrydyny. Produkt otrzy¬ many przez wytracenie woda (26,2 g; temperatura topnienia 226°C) oczyszczono przez chromatografie ma kolumnie (srednica 4& mm) zawierajacej 300 g krzemionki (0,040—0,083 mm), przy eiuowaniu czy¬ stym dichlorometanem. Zbierano frakcje po 100 ml.Frakcje 10—70 polaczono i zatezono do sucha w temperaturze 40PC pod zmniejszonym cisnieniem i(|4 kPa), uzyskujac H8,5 g stalego produktu o tem¬ peraturze topnienia 22i8°C. Produkt ten rozpusz¬ czono w 600 ml wrzacego etanolu. Po 2 godzinach oziebiania w temperaturze 4<°C odsaczono wykry- s/taJiiizowany osad, przemyto go 10 ml etanolu i wysuszono w. temperaturze 4L0'°C pod zmniejszonym ( cisnieniem (0./)i67 kPa). Otrzymano 164 g N-/7-bro- mo-ll,8^naftyrydyn-2-ylo/-4nfljuorobenzaimidu o tem¬ peraturze topnienia 208°C.Przyklad XVII. Postepowano w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie I, lecz stosu¬ jac do reakcji 12,1 g kwasu 2.,6-diifl'Uorobenzoeso- wego, 12,3 g N,N'-kalI^bonylodliiilmidazo(lu i 8,5 g 2-.amino-7-*cWoro-l,8-na(ftyirydyny. Produkt otrzy¬ many przez wytracenie woda M,& g; temperatura topnienia 215°C) rozpuszczono w 450 ml wrzacego etanolu. Po 4 godzinach oziebiania w temperaturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 3 razy 15 ml etanolu i wysuszono w tempe¬ raturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem (0,067 kPa). Otrzymano 7,3 g N-/7-chloro-il,8HnaftKydyn- -ia-ylo/^^-dliifiluorobenizamidu o temperaturze top¬ nienia 242°C.Przyklad XVIII. Postepowano w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie I, lecz sto¬ sujac do reakcji 5,1 g kwasu 2,6^difl'uoroibenzoeso- wego," 5,2 g NyN^ikarbonylodiimidazolu i 4,4 g 2HamIino-7-metoksy-li,8-naifityrydyny. Produkt ofcrzy- imainy przez wytracenie woda (4,5 g; temperatura topnienia 215^h2H70C) rozpuszczono w 70 ml wrza¬ cego etanolu. Po 1 godzinie oziebiania w tempera¬ turze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, prze¬ myto go 10 ml etanolu. i wysuszono w tempera¬ turze 45°C pod zmniejszonym cisnieniem (0,067 kPa). Otrzymano 3,2 g N-/7-metokisy-l,8-naftyrydyn- -2-ylo/-2,6-difluorobenzanTlidiu o temperaturze top^ nienia 219—220°CT13 145 331 14 (Przyklad XIX. Do roztworu 3,5 g 2namdno- -7Hmetoksy-i,8-naftyrydyny w 40 mil pirydyny do¬ dano 4,4 g chlorku 3-acetoksybenzoilu. Roztwór mieszano w ciagu 1,5 godziny w temperaturze okolo 25!°C^ Do otrzymanej zawiesiny dodano 4)00 5 ml wody destylowanej,. odsaczono wytracony osad i wysuszono go na powietrzu, uzyskujac 6,6 g produkfou o temperaturze topnienia 172°C. Produkt ten rozpuszczono w 140 mil wrzacego etanolu. Po 3 godzinach oziebiania w temperaturze 4°C od- io saczono wykrystalizowany osad, przemyto go 3 razy 20 ml etanolu i wysuszono w temperaturze 50°C pod zmniejszanym cisnieniem (0,067 kPa).Otrzymano 5,3 g N-/7-metoksy-l,8-naftyrydyn-2- -ylo/-3-acetoksybenzaimiidu o temperaturze topnie- 15 nia 17i2°C. Do nastepnej reakcji uzyto 12 g N-/7- ^metoksy-l,8'Hnaftyrydyn^-yilo/-i3-aQeto du otrzymanego w talki sam sposób. Zwiazek ten ogrzewano w ciagu 15 minut w temperaturze wrze- riia pod chlodnica zwrotna z 35 ml etanolowego 20 roztworu wodorotlenku potasu o stezeniu lOP/o. Po dodaniu 250 fml wody i zakwaszeniu 20 ml 4N kwasu solnego wytraci! sie osad, który odsaczono i wylsuszono na powietrzu, uzyskujac 9,2 g stale- igo produktu o temperaturze topnienia powyzej 25 2f60°C. Produkt ten rozpuszczono w 1500 ml wrza¬ cego 1-propanolu. Bo oziebianiu w ciagu 4 go¬ dzin w temperaturze 4°C odsaczono wykrystalizo¬ wany osad, przemyto go 3 razy 50 ml 1-propanolu i wysuszono w tempenaturze 60^C pod zmnoejszo- 30 nym cisnieniem (0,067 kPa). Otrzymano 6 g N- /7-metoksy-l,&-(rrftyrydyn-2-ylo/-3^hydroksyberiiza- midu o ternparatuirze topnienia V£0*C. iPrzyklad XX. Poistepowano w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie I, lecz sto- 35 sujac do reakcji 4,55 g kwasu 4-metoksytoenzo- esowego, 6,55 g N,N'^karbonylod)Mmfl)dazolu i 5,2 g . 2^amiino-l,8-inaftyrydyny. Produkt otrzymany przez wytracenie woda (8,3i5 g; temperatura topnienia 85°C, konsystencja pasty) przesaczono a nastepnie 40 rozpuszczono w 50 mi wrzacego 1-propanolu. Po 1 godzinie oziebiania w temperaturze 4J°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 2 razy 5 ml l^ipropanohi i wysuszono w temperaturze 35°C pod zmniejszonym disnieniiem (0,067 kPa). Otrzymano 45 6,9 g N-/l,8-r^tyrydyn-l2-ylo/^Hmetoksybenzarnddu o temperaturze topnienia 150I°C. a-Aimano-ljS-naftyrydyne otrzymano wedlug opi¬ su patentowego Stanów Zjedn. Am. nr 3 94)8 917.IPrzyklad XXI. Piostepowano w sposób ana- 50 logiczny do opisanego w przykladzie I, lecz sto¬ sujac do reakcji 12,17 g kwasu 3Hmetoksybenzo- esowego, 12,9 g N,N'-karibonylodfliimidazolu i 8,9 g 2-ainrino-7Hcnloro-l,8-naftyrydyny. Produkt otrzy¬ many przez wytracenie woda (16,5 g; temperatura 55 topndenda 176i°C) rozpuszczono w 5010 ml wrzacego 2Mpropanoiu. Po 2 godzinach .oziebiania w tempe¬ raturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 3 razy 215 ml 2-propanolu i wysuszo¬ no w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnie- eo ndem (0,067 kPa). Otrzymano 11,2 g N-A7^chloro- -JlV8HnaiftyTydyn^2-ylo/-3Hmetoksybenzamddu o tem¬ peraturze topnienia 17I8°C.Przyklad XXII. Postepowano w sposób ana¬ logiczny do opisainego w przykladzie I, lecz sto- 65 sujac do reakcji 4,6 g kwalsu 4Hmetoksybenzoesowe-~ go,'4,9 g N,N'Hkarbonylodiimidazolu i 36 g 2-aimi- no-7^ohloro-l,8^naftyrydyny. Produkt otrzymany przez wytracenie woda (4,3 g; temperatura top- inienia 208°C) rozpuszczono w 660 ml wrzacego acetonitrylu. Po 3 godziinach oziebiania w tempe¬ raturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 3 razy 20 iml acetoniitryiliu i wysuszo¬ no w temperaturze 50^C pod zmniejszonym cisnie¬ niem (0,0167 kPa). Otrzymano 3,5 g N-/7-chloro-l,8- -naftyrydyn-2-ylo/-4-metoksybeinziamidu o tempe¬ raturze topnienia 208°C.Przyklad XXIIL Postepowano w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie I, lecz sto¬ sujac do reakcji 10,2 g kwasu 4-metoksyibenzo- esowego, li0,<8 g N,N'-kaafoo:nylodLimddazolu i 11,2 g 2-amino-7-bromo-l,8nnaftyrydyny. Produkt otrzy¬ many przez wytracenie woda <0y8 g; temperatura topnienia 220l°C) rozpusziczono w 1000 ml wrzacego ¦acebonitrylu. Po 2 godzinach oziebiania w tempe¬ raturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 2 razy 10 ml acetonitrylu i wysuszo¬ no w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnie¬ niem (0',0(67 ikPa). Otrzymano 8,3 g N-/7^bromo-l,8- -,naftyrydyn-2-ylo/-4-metoksybenzamdidu o tempera¬ turze topnienia 221PC.^Amiino^-ibromo-l^Hnaftyrydyne otrzymano me¬ toda opisana przez S. Carbani, Gazz. Chim. Ital., 96, 1404 idl066).Przyklad XXIV.. Postepowano w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie I, lecz sto¬ sujac do reakcji 12,2 g kwasu 4-metoksybenzoeso- wego, 10,3 g NyN^ikarb-onytodiinTddazolu i 9,5 g 2- ^amiino-7-metylo-lU8-naiftyrydyny. iPriodukt otrzyma¬ ny przez wytracenie woda (1&,4 g; temperatura topnienia 110PC) rozpuszczono w 150 ml wrzacego acetondtrylu. Po 2 godzinach oziebiania w tempe¬ raturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 2 razy 10 ml acetonitrylu i wysuszo¬ no w temperaturze 45°C pod zmniiejiszonym cis¬ nieniem (0,067 KPa). Otrzymano 12,7 g N-y7-me- tylo-ft,8-nartya^dyn-2-ylo/-4-metoks^y^ o temperaturze topnienia llfi^C. 2-Amiino-7-metylo-l,8-inaftyTydyne otrzymano me¬ toda opisana przez E. V. Browna, J. Org. Chem., 30, 1607 (10615).Przyklad XXV. Postepowano w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie I, lecz sto¬ sujac do reakcji 9,1 g kwasu 3-metoksybenzoeso- wego, 9,7 g N^^karbonylodinlmidaizolu i 7 g 2- -anii)no-7-metoiksy-l,'8-nafityrydyirLy. Produkt .Otrzy¬ many przez wytracenie woda ¦¦(lBi g; temperatura topnienia okolo 75°C) rozpuszczono w 9i0 ml wrza¬ cego acetonitrylu. Po 3 godziinach oziebiania w temperaturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 3 razy HO ml acetonitrylu i wysu¬ szono w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ci- siniieniem (0i,067 kPa). Otrzymaino 8,7 g N-z^-me- tokisy-ll1,8-naiftyrydyn-2-yaoy-3-metoksybenzanididu o temperaturze topnienia 1i36°C.Przyklad XXVI. Postepowano w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie I, lecz sto¬ sujac ido reakcji 15,2 g kwasu 4-metoksybenzo- esowego, 14,1 g NjN^karbonylodiiimidazolu i 11,5 g 2-anuirw-7-metoksy-l,8-najfityrydyny. Produkt o-145 331 15 16 -trzymamy przez wytracenie wioda wysuszono pod zmniejszonym cisniieniem (0,067 kPa) i oczyszczo¬ no przez chromatografie na koliumnie (srednica 5 cm) zawierajacej 4)00 g krzemionki (0,063—0,2 mm), przy eluowandu chlorkiem metylenu. Zbiera¬ no frakcje po 100 ml. Frakcje 8-s$8 polaczono i izatezono do sucha pod zminiejsizonym oisnieniiem (4 kPa). Otrzymany produkt rozpuszczono w 150 ml wrzacego acetonitrylu. Po 4 godzinach oziebia- ,nia w temperaturze 4°C odsaczono wykrystalizo¬ wany osad, przemyto go 2 razy 10 ml acetoni- tryLu i wysuszono w (temperaturze 40PC pod zmniej¬ szonym cisniieniem (0,067 kPa). Otrzymano 10,9 g N-/7-imetokisy-1,8-nafityirydyn-2-yW-4-metoksyben- zamMu o temperaturze topnienia 115°C. 2-Aimiino^7-metoksy 1 ,8-naftyrydyne otrzymano wedlug opisu patentowego Stanów Zjedn. Am. nr 31948 917.. Przyklad XXVII. Postepowano w sposób ana¬ logiczny do opasanego w przykladzie I, lecz sto¬ pujac do reakcji 1<9,8 g kwasu 4-metokisybenzo- esowego, 2fl^l g N,NVkarbonyiodiitaidazoilu i IB,5 g 2-amino-7-etx)ksy-l,8^naftyrydyny. Produkt otrzy¬ many przez wytracenie woda (28,9 g; temperatu¬ ra topnienia li44°C) rozpuszczono w 280 ml wrza¬ cego etanolu. Po 3 godzinach oziebiania w tempe¬ raturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 2 razy 10 ml etanolu i wyisuszono w tempera/turze 40°C pod zmm&ajszionym cisnieniem (0,067 kPa). Otrzymano 24 g N-/7-etoksy-l,8-naifty- rydyn-!2-ylo/-4-metoksyibenzamiidu o temperaturze toipnieniia 15I20C. 2-Arrtoo-7^toksy-li,8unaftyrydyne otrzymano me¬ toda opisana przez S. Catfboni, Gaizz. Chim. Ital., 96, 14J56 (1066).Przyklad XXVIII. Postepowano w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac do reakcji 16,7 g kwasu 4-metoksybemzo- esowego, 1(9,4 g N,N'Hkarbonylodiiiimadazolu i 25 g 2-aoriin^-7niizo^opoksy-l,8-inaifityirydyiiy. Mieszanine reakcyjna wprowadzono do wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (4 kPa). Otrzymany olej j skujac krystaliczny produkt (23 g) o temperaturze topnienia 730C. Produkt ten rozpuszczono w 100 ml wrzacego eteru diizopropylowego. Po 2 godzinach lOiziLebiania w temperaturze 4°C odsaczono wykry¬ stalizowany osad, przemyto go 2 razy 10 ml eteru dietylowego i wysuszono w temperaturze 40pC pod zmniejszonym cisniieniem (0,067 kPa). Otrzy¬ mano 12,9 g N-./74zopropo(ksy-l,8-inaftyrydyn-2^ -yflo/^metoksybenzamiidu o temperaturze topnie¬ nia 82°C. 2-Arniino-7-izopropoksy-1,8-naffcyrydyne otrzyma¬ no w sposób nastepujacy: Postepowano w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXIX, lecz stosujac do reakcji 35,9 g 2-aimino-7-chloro^l,8- -naiftyrydyiny, 150 ml 2-propainohi i 9,2 g sodu.Nadmiar 2-propanolu odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (4 kPa) a do pozostalosci dodano wode, otrzymujac krystaliczny produkt (38,7 g; temperatura topnienia 162°C). Gzesc tego produk¬ tu (li1 g) rozpuszczono w 50 ml wrzacego octanu etyiu. Po 2 gCKlzdinaeh oziL^bdiairjlia w temperatu¬ rze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, prze¬ myto go 2 razy 5 ml eteru dietylowego i wysu¬ szono w temperaturze 50°C pod zmniejszonym cisnieniem (00l67 kPa). Otrzymano 6,9 g 2-amino^7- 5 -izopropoksy-1,8-inaftyrydyny o temperaturze top¬ nienia 170°C.Przyklad XXIX. Postepowano w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie I, lecz sto¬ sujac do reakcji 5,8 g kwasu 4-imetoksybenzoeso- !0 wego, 6,i5 g N,N'-karbonylodiiiimMazolu i 8,5 g 2- -aimiino-7-/2-metoksyetoksy/-l ,8^naftyrydyny. Pro¬ dukt otrzymany przez wytracenie woda (8 g; tem¬ peratura topnienia 75°C, konsystencja pasty) oczy¬ szczano przez chromatografie na kolumnie (sred- 15 nica 40 mm) zaweirajacej 250 g krzemionki (0,06i3— —0,2 mm), przy eluowaniu miieszaniLna chlorku metylenu i metanolu (99,5-^0,5 objetosciowo). Zbie¬ rano frakcje po 100 ml. Frakcje 12-^31 polaczono d zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem 20 (4 kPa) w temperaturze 40°C, uzyskujac 10,3 g stalego produktu o temperaturze topnienia Mi40C.Produkt ten rozpuszczono w 50^ ml wrzacego czte¬ rochlorku wegla. Po 16 godzinach oziebiania w temperaturze 4°C odsaczono wykrystalizowany 25 osad, przemyto go 2 razy 5 ml czterochlorku we¬ gla i wysuszono w temperaturze 40'°C pod zmniej¬ szonym cisnieniem (0,067 kPa). Otrzymano 8,5 g N- [7-/2HmetoksyetofcsyM,8Mnaftyrydyn-2-ylo]-4- metoksybeinzamidu o temperaturze topnienia 1H4°C. 30 2-Amiino-7-/2-metoksyetoksy/^l.,8-na[fityrydyne o- trzymano w sposób nastepujacy: Sporzadzono al¬ koholan 2-metoksyetainolu ze 100 ml odpowiednie¬ go alkoholu i 9,2 g sodu. Po zakonczeniu wydzie¬ lania sie gazu dodano 35,9 g 2-amirto-7-€hlorowl8- 35 -inafityrydyny i mieszano calosc w temperaturze '1I20°C w ciagu 2,5 godziny. Nastepnie mieszanine oziebiono i wprowadzono do 100 ml wody. Wy¬ tracony osad odsaczono i wysuszono na powietrzu (30 g; temperatura topnienia 17i5°C). Czesc otrzy- 40 marnego -produktu (HO g) rozpuszczono w 175 ml wrzacego 2-propanolu. Po 3 godzlinach oziebiania w temperaturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 10 ml 2-propanodu i wysuszono w temperaturze 50|OC pod zmniejszonym cisnieniem 45 1(0,067 KPa). Otrzymano 8,9 g 2-amiino-7-/2-meto- k)syetoksy/-l,8-naftyrydyny o temperaturze topnie¬ nia 176PC.Przyklad XXX. Postepowano w sposób ana¬ logiczny do opisanego. w przykladzie I, lecz stosu- 50 jac do reakcji 9,6 g kwasu 4-imetoksybenzoesowe¬ go, 10,2 g N,N'-karbonyloditaidazolu i 8,5 g 2-alli- loksy-7-aim1iniOHl!,8-naftyrydyny. Produkt otrzyma¬ ny przez wytracenie woda (1*3,9 g; temperatura topnienia okolo 70°C) oczyszczono przez chroma- 55 tografi^ na kolumnie (srednica 40 mim) zawieraja¬ cej 250 g krzemionki (0,i0t4i0—0,O6i3 mm), przy elu- iowaniu mieszanina chlorku metylenu i metano¬ lu (99—1 Objetosciowo). Zbierano frakcje po 100 ml. Frakcje 9—28 polaczono i zatezono do sucha 60 pod zmniejszonym cisnieniem (4 kPa) w tempera¬ turze 40°C. Otrzymano 10 g gestego produktu, któ¬ ry zmieszano z 50 ml eteru diizopropylowego. Osad wykrystalizowany po 30. minutach mieszania w temperaturze^ 20^C odsaczono, przemyto 2 razy 65 io ml eteru diizopropylowego i wysuszono w tern-145 331 17 18 peraturze 30°C pod zmoniejsizomym cisnieniem (0,067 kPa). Otrzymano 8,9 g N-/7-alliloksy-Jl,8-naf- tyrydyn-2-yIo/^-matoksylbenzamidu o temperaturze topnienia 108°C. i2-Alliloksy-7-amino-l,&Hnaftyrydyne otrzymano 5 w sposób nastepujacy: Postepowano w sposób ana¬ logiczny do opisanego w ,przykladziie XXIX, lecz stosujac do reakcji 17,9 g 2-amino-7-ohloro-l,8- -inafityarydyiny, 75 ml alkoholu allilowego i 4,6 g sodu. Po wprowadzeniu mieszaniny reakcyjnej do 10 wody otrzymano 1*7,6 g krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 12tiPC. Czesc tego pro¬ duktu (7 g) rozpuszczono w 210i ml wrzacego czte¬ rochlorku wegla. Po 3 godzinach oziebiania w tem¬ peraturze 4^C odsaczono wykrystalizowany osad, 15 przemyto- go 3 razy 10 ml czterochlorku wegla i wysuszono w temperaturze i90iOC pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymano 6,4 g 2-alliloksy-7- -amino-l,<8-naftyrydyny o temperaturze topnienia 1»3»°C. 20 Przyklad XXXI. Postepowano w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie I, lecz sto¬ sujac do reakcji 11,5 g kwasu 4-metoksybeinzoeso- wego, 12 g N,N'^arfbofnylóddimd(dazolu i 10 g 2- -airnino-7-propar*giJloiksy-l^-naftyrydyny, Produkt 25 otrzymamy przez wytracenie woda (15,3 g; tem¬ peratura topnienia 140°C) rozpuszczono w li90 ml wrzacego etanolu. Po 3 godzinach oziebiania w temperaturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 3 razy 20: ml etanolu i wysu- * szono w temperaturze 50|OG pod zmniejszonym ci- sinieniem (0,067 kPa). Otrzymano 10,1 g N-/7npro- patngilokisy-1,8^naftyrydyn-2-ylo/H4Hmetoksybenza- imidu o temperaturze topnienia 140°C. 2-Amiiiino-7-proparg!iloksy^l,8^inaftyryd36ne otrzy- 35 mamo w sposób nastepujacy. Postepowano w spo¬ sób analogiczny do opisanego w przykladzie XXIX, lecz stosujac do reakcji 1170 g 2-amiino-7^chloro-l,8- -naftyrydyny, 750 ml alkoholu propargilowego i 46 g sodu. Gumowaty produkt (120 g) oitrzymany 4° po wytraceniu woda mieszana z 500 mi eteru diizo- propylowego. Tak otrzymamy staly produkt (1114,5 g; terqperatura topnienia okolo li50'°C) oczyszczono przez chromatografie na kolumnie (sredniica 50 mm) zawierajacej 1 kg krzemiioinki (Oi,Oi6I3—0i,2 mm), 45 przy efluowamiu chlorkiem metylenu. Zbierano frak¬ cje 11—20 po 100 ml oraz frakcje 211'—i2l6 po 500 ml. Frakcje 16—26 polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieiniem (|4 kPa). Otrzymama pozostalosc umyto przy mieszaniu eterem etylo- so wym, przesaczono i wysuszono. Otrzymano 21 g staliego produktu o temperaturze topnienia 184°C.Czesc tego produktu (HO-,8 g) rozpusizcziomo w 100 ml wrzacego acetoniltrylu. Po 3 godzinach .oziebia¬ nia w temperaturze 4°C odsaczono wykrystaliizo- 55 wany osad, przemyto go 3 razy 20 ml acetonitrylu i wysuszono w temperaturze 40PC pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (0,0,67 kPa). Otrzymano 6,& g 2- -amimoi-T-po^pargiioksy^l^Hnaiftyrydymy.Przyklad XXXII. Postepowano w sposób ana- 60 logiczny do opisanego w przykladzie I, lecz sto¬ sujac do reakcji 11,8 g kwasu 4-metoksybenzo- esowego, 12,6 g N^'^kaaibanyllotdiJimidaizolu i 9,6 g 2-amino-7-!metyloibiO"li8-naftyrydyny. Produkt o- trzymany przez wytracenie woda (15,8 g; tempe- W ratura topnienia 100°C) rozpuszczono w 180 ml wrzacego 2-propanolu. Po 1 godzinie oziebiania w temperaturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, iprzemyto go 10 ml 2-propanolu, nastepnie 2 razy 10 ml eteru izopropylowego i wysuszono w tem¬ peraturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem (0,0617 kPa). Otrzymano 13,6 g N-/7-metylotio-1,8- -inaftyrydyn-2-yloi/'-4-meftoksybenzamidu o tempe¬ raturze topnienia 130°C. 2i-Metylotio-7-amino-1,8-naftyrydyne otrzymano w sposób nastepujacy: Do prawie nasycanego roz¬ tworu mierkaptanu metylowego w 200 ml dimety- loformaim)idu, utrzymywanego w temperaturze 0°C, dodano malymi porcjami 13,3 g wodorku sodu w zawiesinie o stezeniu 50p/0 w oleju mineralnym.Do lotrzymanego roztworu dodano 25 g 2-amino- -7-cMoro-il,6-naftyrydyny i ogrzewano mieszanine w temperaturze 100°C w ciagu 2 godzin. Miesza- iniine poreakcyjna po oziebieniu wprowadzono do 1500 ml wody i ekstrahowano 5 razy 250 ml chlor¬ ku metylenu. Ekstrakty organiczne polaczono, prze¬ myto 2 razy 200 ml wody destylowanej, osuszo¬ no nad siarczanem magnezu i zatezono do sucha w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnie¬ niem (4 kPa). Otrzymany produkt (22,9 g; tempe- / ratura topnienia 1.30°C) rozpuszczono w 150 ml wrzacego etanolu. Po 2 godzinach oziebiania w temperaturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, pnzemyto go 10 ml etanolu a nastepnie 3 razy 10 ml eteru diizopropyliowego i wysuszono w tem¬ peraturze 40^C pod zmniejszonym cisnieniem (0,067 kPa). Otrzymano 9,6 g 2-amino-7-metylotio- -1,8-naftyrydyny o temperaturze topnienia 156°C.Przyklad XXXIII. Postepowano w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, lecz sto-' sujac do reakcji 4,1 g kwasu 4-^metoksybemzoeso- wego, 4,4 g N,N'-karbonyilodiimidazolu i 4,75 g 2- -amino-7-fenoksy-l,8-nafityrydyny. Produkt otrzy¬ many przez wytracenie woda (8,8 g) oczyszczono przez chromatografie ma. kolumnie (srednica 3 cm) zawierajacej 1/40 g krzemionki (0,063—0,2 mm), przy elubwaniu mieszanina chlorku metylenu i oc¬ tanu etylu (99—1 objeifosciowo). Zbierano frakcje po 50 ml. Frakcje 7—20 polaczono i zatezono do sucha w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem <4 kPa), uzyskujac 5,9 g stalego pro¬ duktu o temperaturze topnienia okolo 1I50°C. Pro¬ dukt ten rozpuszczono w 70 ml wrzacego etanolu.Po 2 godzdmach oziejbiianiia w temperaturze 4°C odsaczano wykrystalizowany osad, przemyto 2 razy 10 ml etanolu i-wysuszono, w temperaturze 4fr°C pod zmniejszonym cisnieniem (0,067 kPa). Otrzy¬ mano 10- g N-/7-fenoksy-ly8nnacfityrydyn-2-ylo/^4-me- toksybenzamidu o temperaturze topnienia 160?C.Przyklad XXXIV. Postepowano w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac do reakcji 6^1 g kwasu 4Hmetoksybenzo- esowego, 6^ g N,N'4aarbonyiloiimidazolu i 7,6S g 2-amino-7-l/2^fiuorofenoksy/-!,8-naftyrydymy. pro¬ dukt otrzymany przez wytracenie woda (5,5 g; tem¬ peratura topnienia 200°C) rozpuszczono w 180 ml wrzacego etanolu. Po 2 godzinach oziebiania w temperaturze 4°C odsaczono wykrystalizowany losad, przemyto go 2 razy 10 ml etanolu i wysu¬ szono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym145 331 19 20 cisnieniem (0,067 kPa). Otrzymano 3,8 g N-[7-/2- -fliuoirofenoksyZ-il^-naft^ benzaimddu o temperaturze topnienia 20&°C. 2-Aiminio-7-u'i2Kfluo^rofenotosy/-il,8-naftyrydyne o- trzymiano w sposób nastepujacy. Postepowano w 5 sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXXVII,Aecz stosujac do reakcji 18 g 2-amdno-7- Hchloro-l,8-naftyrydyny, 44,8 g 2-fluorofenolu i 13,2 g wodorotlenku potasu w pastylkach o ste¬ zeniu 85P/o. Po dodaniu wodorotlenku sodu i prze- io myciiu otrzymano produkt (24 g; temperatura top¬ nienia 202°C), który rozpuszczono w 200 ml wrza¬ cego etanolu. Po 16 godzinach oziebiania w tem¬ peraturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 2 razy 15 ml etanolu i wysuszono 15 w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnie¬ niem (0v067 kPa). Otrzymano 14,9 g 2-arndjno-7-/l2- -fluorofenoksy/Hly8Hnaifityrydyny o temperaturze ton pnienia 20t6'°C.Przyklad XXXV. Postepowano w sposób 20 analogiczny do opisanego w przykladzie I, lecz istosujac do reakcji 6,1 g kwasu 4- esowego, 6,5 g N,N'^arbonylodiiiflniidazolu i 7,66 g 2-amino-7-,/3-fluorofenoksyM,S^naftyrydyny. Pro¬ dukt otrzymany przez wytracenie woda (14 g) roz- 25 poszczono w 110 ml wrzacego etanolu. Po 2 go¬ dzinach oziebiania w temperaturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 2 razy 10 ml etanolu i wysuszono w temperaturze 43°C pod zmniejszonym cisnieniem (0,0617" kPa). Otrzymano 30 7 g N-{7-/3-fluoirio(feinoksyMv8-naftyrydyn-2-y -mietoksybenzamidu o teimperaiturze topnienia 151°C. 2-Amino-7-v/I3-fluorofenoksy/-LL,8-nafityrydyne po¬ trzymano w sposób nastepujacy: Postepowano w 'sposób analogiczny do opisanego w przykladzie 35 XXXVII, lecz stosujac do reakcjd 1<8 g 2-amdno-7- -chloro-l,8-;na[fty(rydyny, 44,8 g 3-fluorofenolu 'i 1I3#' g wodorotlenku potasu w pastylkach o ste¬ zeniu 86P/a. Po dodaniu wodorotlenku sodu i prze¬ myciu otrzymano produkt (23,i5 g; temperatura top- 40 mienia 161°C), który rozpuszczono w 1'20 ml wrza¬ cego acetonótrylu. Po 2 godzinach oziebiania w temperaturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 2 razy 10 ml acetonditrylu i wysu¬ szono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cd- 45. smieniem (0,067 kPa). Otrzymano 16,5 g 2-amino- -7-/3-fluorofenoksy/-.l,i8-nafltyrydyiny o temperatu¬ rze topnienia 166|0C.Przyklad XXXVI. Postepowano w sposób aoalogicizny do opisanego w przykladzie I, lecz 50 stosujac do reakcji 14,3 g kwasu 4^metoksyben- zoesowego, 15y2 g N^-kartanylodiimidazolu i 15,2 g 2^amAr^-7-y4-fluorofenolksy/-Uv8-.naftyrydyny. Pro¬ dukt otrzymany przez wytracenie woda (22,6 g; temperatura topnienia okolo 70°C) rozpuszczono 55 w 130 ml wrzacego etanolu. Po 3 godzinach ozie- bdiania w temperaturze 4°C odsaczono wykrysta¬ lizowany osad, przemyto go 2 razy 15 ml etanolu ii wysuszono w temperaturze 25°C pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (0,067 kiPa). Otrzymano 17 g N- 60 -[7-yl4-fluorofenoksy/-l,8-naiftyTydyn-2-ylo]-4-me- toksybenzamiidu o temperaturze topnienia 100°C. 2-Amdno-7-J4-fluorofenoiksy/-(ls8-naftyrydyine 0- trzyimanjo w sposób nastepujacy: Postepowano w siposóto analogiczny do opisanego w przykladzie 65 IV, lecz stosujac do reakcji 17,9 g 2^aimino-7-chlo- ro-l,8-naftyrydyny, 44,8 g 4-fluorofenolu i 13,2 g wodorotlenku potasu w pastylkach o stezeniu 85lVo.Po 2 godzinach ogrzewania w temperaturze 1H5°C i dalszym postepowantiu jak opisano w przykladzie IV, otrzymano 15,2 g 2-amino-7-/4rKfluoirofen'oksy/- -1,8-naftyrydyny o temperaturze topnienia 210°C.Przyklad XXXVII. Postepowano w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, lecz sto¬ soijac do reakcji 16,4 g kwaisu 4-metoksybenzoeso¬ wego, 17,5 g N,N'-karbonylodiiiiJmiidazolu i 18,5 g 2-amino-7V2-ohlorofenoksy/-1,8-naftyrydyny. Pro¬ dukt otrzymany przez wytracenie woda (28 " g; temperatura topnienia okolo 80CC) rozpuszczono w 800 ml wrzacego etanolu. Po 15 godzinach ozie¬ biania w temperaturze 4°C odsaczono wykrysta-. lizowany osad, przemyto go 2 razy 20 ml etanolu i wysuszono w temperaturze 40PC pod zmniiejiszo- nym cisnieniem (0,067 kPa). Otrzymano 17,8 g N-[7-/)2-chlorofenoksy/-ll,8-naftyrydyn-2-ylo]-4-me- toiksybenzamiidu w temperaturze topnienia 190°C. 2-Amjino-7-^-c'hlorofenoksy/-(l,8-naftyrydyne 0- trzymano w sposób nastepujacy: Mieszanine 17,9 g a-amino-7-iohlioriO-l,8-naftyrydyny, 51,4 g 2-chloro- fenolu i 1-3,2 g wodorotlenku potasu w pastylkach o stezeniu 85ty0 ogrzewano w ciagu 4' godzin w temperaturze 120°C. Otrzymana mase poreakcyj¬ na wprowadzono do 100 ml 4N wodorotlenku so¬ du, odsaczono utworzony osad ii przemyto go wo¬ da do pH = 7. Po wysuszeniu w temperaturze 40'°C pod zmniejszonym olsnieniem (0,067 kPa) otrzymano 23,6 g 2-amino-7-/2-ohlorofenoksy/-l,8- -eiaftyrydyny o temperaturze topnienia 1 Przyklad XXXVIII. Postepowano w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac do reakcji 9,7 g kwasu 4jmetoksybenzo- esowego, 10,4 g N,N/Hkarbonylodiomnidazolu i 12,4 g 2^aimino-7-/2-'bromofenoksy/i-l,8wmafltyrydyny. Pro¬ dukt otrzymany przez wytracenie woda (17,6 g; temperatura topnienia okolo 701°) oczyszczono przez chromatografie na kolumnie (srednica 45 mm) zawierajacej 250 g krzemionki (0,040)—0,063 mm), przy eiuowaniu mieszainfiina chlorku metylenu i metanolu (991—1 objetosciowo). Zbierano frakcje po 50 ml. Frakcje 5^17 polaczono i zatezono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem (4 kPa), uzyskujac 10,4 g stalego produktu o tem¬ peraturze topnienia okolo 70°C. Produkt ten roz¬ puszczono w 270 ml wrzacego etanolu. Po 3 go¬ dzinach oziebiania w temperaturze 4°C odsaczo¬ no wykrystalizowany osad, przemyto go 2 razy 15 ml etanolu i wysuszono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem (0,067 kPa). Otrzyimaino -8,8 g N-[7-/12Hbromofenolksy/-l,'8-naftyrydyn-!2-ylo]- -4^metoksybenzaimddu o temperaturze topnienia [lfi6°C. 2-Amino-7-„12-bromo'fenoiksy/-l,8Hniafityirydyne 0- trzymano w sposób nastepujacy! Postepowano w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV, lecz stosujac do reakcji 19,7 g 2-amino-7-chlo- ro-l,i8-naftyrydyny, 81j5 g 2-bromofenolu i 15,16 g wodorotlenku potasu w pastylkach o s.tezentmi 815|0/o.Po 10 godzinach ogrzewania w temperaturze lBO^C i dalszym postepowaniu jak w przykladzie IV, otrzymano 21,5 g produktu o temperaturze top-21. 145 331 22 imienia 160°C. Produkt ten oczyiszraz0.no przez chro¬ matografie na kolumnie (srednica 45 mm) zawie¬ rajacej 300 g krzemionki {0,0f40^0y063 mm), przy eluowaniu mieszanina chlorku metylenu i metano¬ lu <96—5 objetosciowo). Zbierano frakcje po 100 ml. Frakcje 2—10 polaczono i zatezono do sucha w temperaturze 40i^C pod zmniejszonym cisnie¬ niem (4 kPa), otrzymujac 1<2.,8 g 2-amino-7-/2-brio- mofenoksy/-l,8-na£tyrydyiny o temperaturze topnie¬ nia 206?C.Przyklad XXXIX. Postepowano w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac do reakcji 15 g kwasu 4-metoksyfoenzo- esowego, I2i6 g N,N'-kacrbonyikd)ijiimiidazolu i 15,6 g 2-amino-7-/2-rneltylofenoksyM1,8-na[fty(rydyny. Pro¬ dukt otrzymany przez wytracenie woda (19 g; temperatura topnienia 50°C) oczyszczono przez chromatografie, na kolumnie (srednica 45 mm) za¬ wierajacej 270 g krzemionki (0,040-^0,063), przy eluowaniu czystym chlorkiem metylenu. Zbierano frakcje po 100 ml. Frakcje 3^40 polaczono i za¬ tezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (4 kPa) w temperaturze 40PC. Otrzymano 14 g sta¬ lego produktu o temperaturze topnienia okolo 50PC. Produkt ten rozpuszczono w 120 ml wrza¬ cego etanolu. Po 4 godzinach oziebiania w tem¬ peraturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go -10 ml etanolu i wysuszono w tem¬ peraturze 40,oC pod zmniejszonym cisnieniem (0,067 kPa). Otrzymano 111,1 g N-[7-7fi-metylofeno- ksy/-l,8^na!fityrydyn-2-ylo]-4-metoksybenzaimidu o temperaturze topnienia 15Q°C.^-Ainino-7-yi2Hmetylofenoksy/-1^8-nartyrydyne o- trzymano w sposób nastepujacy. Postepowano w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV, lecz stosujac do reakcji 17,95 g 2-amino-7- -chloro-Jl,8-naftyrydyny, 43,2 g 2-metylofenolu i 13,2 g wodorotlenku potasu w pastylkach o ste¬ zeniu 86P/0. Po dodaniu wodorotlenku sodu i prze¬ myciu otrzymano 2il,)2 g produktu'o temperaturze topnienia 18©°C. Produkt ten rozpuszczono w 100 ml wrzacego acetomitrylu. Po 4 godzinach oziebia¬ nia w temperaturze 4°C odsaczono wykrystalizo¬ wany osad, przemyto go 10 ml acetonitrylu i wy- isuszono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem (0,06-7 kPa). Otrzymano 15,6 g 2-ami- no-i7-yi2-nietylofenolksy/-l,i8Mnatftyrydyiny o tempera¬ turze topnienia l-9"2aC.Przyklad XL. Postepowano w sposób ana¬ logiczny ido opisanego w przykladzie I, lecz sto¬ sujac do reakcji 8,5 g kwasu 4-metoksybenzoeso- wego, 9 g iN,N'-kambonylooljirnidazolu i 9 g 2-ami- no-7-/3-metylofenoksy/-il,SHnafityrydyny.. Produkt ¦otrzymany przez wyitracenie woda (10 g; tempe¬ ratura topnienia llOW) oczyszczono przez ohroma- tografie. na kolumnie (srednica 45 mm) zawiera¬ jacej 150 g krzemionki (O,0t40—0,06l3), przy eluowa¬ niu czystym chlorkiem metylenu. Zbierano frak¬ cje po'100 ml. Frakcje 1—30 polaczono i zatezo¬ no do sucjha pod zmniejszonym cisnieniem (4 kPa) w temperaturze 40i°C, otrzymujac 9 g stalego produktu o temperaturze topnienia 158°C. Pro¬ dukt ten rozpuszczono w 120 ml wrzacego etano¬ lu. PO 4 godzinach oziebiania w temperaturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osiad, przemyto go 10 ml etanolu i wysuszano w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem (0,067 kPa). Otrzy¬ mano 7,2 g N-[7-/3-metylofe:nokisy/-l»,8-naftyrydyn- -2-ylo]-4^metioksybenzamjidu o temperaturze top- 5 nienia 160°C. 2^Amino-7-/i3-metyliO(fenoksy/^l ,8-naiftyrydyne o- trzymano w sposób nastepujacy. Postepowano w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV, lecz stosujac do reakcji 17,95^g 2-amdno-7-ohlo- 10 ro^l,8Hnaftyrydyny, 43y2 g 3-metylofenolu i 13,2 g wodorotlenku potasu w pastylkach o stezeniu 85°/o.Po dodaniu wodorotlenku sodu i przemyciu otrzy¬ mano produkt (2ll,6 g; temperatura topnienia li^S^), który rozpuszczono w 2001 ml wrzacego 15 octanu etylu. Po 18 godzinach oziebiania w tem¬ peraturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 10 ml octanu etylu i wysuszono w temperaturze 40qC pod zmniejszonym cisnieniem (0y067 kPa). Otrzymano 9 g 2-amino-7-/3-metylo- 20 fenoksyZ-l^Hnaftyrydyny o temperaturze topnie¬ nia 152°C.Przyklap XLI. Postepowano w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie I, lecz sto¬ sujac do reakcji 16,7 g kwasu 4^metoksybenzoeso- 25 wego, 17,8 g N,N'-karbonylodiimridazolu i 21,2 g 2- -lamino- 7-/2.,6^diimetylofenoksy/-il,8-na(ftyrydyny.Mieszanine poreakcyjna wprowadzono do wody i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazy organicz¬ ne zatezono do jsucha pod zmniejszonym ciisnie- 30 niem (4 kPa), uzyskujac stala pozostalosc (30 g), która nastepnie rozpuszczono w 170 ml wrzacego acetonu. Po 2 godzinach oziebiania w temperatu¬ rze 4°C odsaoziono wykrystalizowany osad, prze¬ myto go 10 ml acetonu i wysuszono w tempera- 35 turze 40-°C pod zmniejszonym cisnieniem. Uzy¬ skano 11,5 g stalej pozostalosci (temperatura top¬ nienia okolo 100i°C), która przekrystaflizowano z 50 ml acetonu. Otrzymano 9,1 g N^[l7-/2s6Hdimety- lotfenoksy/-U,8nnaiftyrydyin-2-ylo]-4Hmetoksyfoenza- 40 msidu o temperaturze topnienia 17(4°C. 2-Amiino-7-A|6Hdimetyloifenoksy/-|l-,ft-naftyrydyne otrzymano w sposób nastepujacy. Postepowano w isposób analogiczny do -opisanego w przykladzie IV, lecz stosujac do reakcji 17,95 g 2-amino-7- 45 -oMorKHl8Hnaftyrydyny, 48,6 g 2i,6-diimetylofenolu i 113,2 g wodorotlenku potasu w pastylkach o ste¬ zeniu 85l°/o. Po dodaniu wodorotlenku sodu i prze¬ myciu otrzymano produkt (24,8 g; temperatura topnienia 204°C), który oczyszczono przez chro- 50 matograifie na % kolumnie (srednica 45 mm) zawie¬ rajacej 360 g krzemionki (0,0l40-H0i,O68 mm), przy eluowaniu czystym chlorkiem metylenu. Zbierano frakcje po 100 ml. Frakcje 1—4)8 polaczono i za¬ tezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (4 55 kPa) w temperaturze 40i°C. Otrzymano 211,2 g 2- -amainoJ7-/2,6-dimetylofenoksy/-l,3-naiftyrydyny o temperaturze topnienia 2lL8l°C. ^ Przyklad XLII. Postepowano w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie I, lecz stosu- 60 jac do reakcji 10,2 g kwasu 4Hmetoksyibenzoeso- wego, 10,9 g N,N'-karbonylodliimidazolu i 13,4 gi 2^aniino-7-yi2-.metoksyfenoksy/-il ,8-naftyrydymy..Produkt otrzymany przez wytracenie woda flfl g; temperatura topnienia 167°C) rozpuszczono w 4O0 85 mi wrzacego etanolu. Po 2 godzinach oziebiania23 145 331 24 w temperaturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemylo go 2 razy 10 ml etanolu d wysu¬ szono w temperaturze 45°C pod zmniejszanym ci¬ snieniem 00,-067 kPa). Otrzymano 14 g N-[7-/2-me- toksyfenoksy/-1,8-naftyrydyn-2-ylo]-4Hmetoksyben- zaimidu o temperaturze topnienia 1®8—170oC.Przyklad XLIII. Postepowano w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie I, lecz sto¬ sujac do reakcji 15.,9 g kwasu 4-metoksybenzoeso- iwego, 17 g N.N'4carbonyiodiiniidazolu i 17,7 g 2- -amino-7-^-metoksyfenoksy/-il,84naftyrydyny. Pro¬ dukt otrzymany przez wytracende woda (12,1 g; temperaltura topnienia 14S°C) 'oczyszczono przez chromatografie na kolumnie (srednica 45 mm) za¬ wierajacej 180 g krzemionki (0,04^-^0,0(68 mm), przy eiuowaniu czysitym chlorkiem metylenu. Zbie¬ rano frakcje po 10'0 ml Frakcje 1»—60 polaczono i zaitezono do sucha w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem (4 kPa). Otrzymano 10 g .stalego produktu o temiperaturze topnienia 148°C.Produkt ten rozpuszczono w 130 ml wrzacego etanolu. Po 18 godzinach oziebiania w tempera¬ turze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, prze¬ myto go 10 mi etanolu i wysuszono w tempera¬ turze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem (0,067 kPa). Otrzymiano 9 g N-[7-/3jmetoksyfenoksy/-l,8- -nai£tyrydyn-2-ylo]-4-meitoksybeirizamddu o tem¬ peraturze topnienia 1I50°C. 2-Amiinio-7-/3-metoksyfienoksy/-)l,8-naf ityrydyne o- trzymano w sposób nastepujacy. Postepowano w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV, lecz stosujac do reakcji 17,96 g 2-amino-7-chlo¬ ro-l,8Hnaftyrydyny, 49,6 g 3-meboksyfenolu i 13,2 g wodorotlenku potasu w pastylkach o stezeniu 85P/o.Po dodaniu wodorotlenku sodu i przemyciu otrzy- miaino 23,3 g produktu (temperatura topnienia lSC^C), który rozpuszczono w 300 ml wrzacego etanolu. Po 18 godzinach oziebiania w temperatu¬ rze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, prze¬ myto go 10 ml etanolu i wysuszono w temperatu¬ rze 40^C pod zmniejszonym cisndenfiem (0,067 kPa).Otrzymano 17,7 g 2-amdrio-7-/Q-meitoksyfenoksy/- -il(y8-niaftyrydyny o temiperaturze topnienia 160°C.Przyklad XLIV. Postepowano w sposób ana¬ logiczny dp opisanego w przykladzie I, lecz sto¬ sujac do reakcji 9,5 g kwasu 4- wego, 10,2 g N,N'-"karbonylioddiiimiidazolu i 10,7 g 2hanii(no-7-/4^metoksyfenioksy/-'l,^naiftyrydyny. Pro¬ dukt otrzymany przez wytracende woda (14,3 g; temperatura topnienia 10IG°C) oczyszczono przez chromatografie na kolumnie '(srednica 35 mm) za¬ wierajacej 200 g krzemionki #,040—0i,068 mm), przy eiuowaniu mieszanina chlorku metylenu i metano¬ lu (9&-h2 objetosciowo). Zbierano frakcje po 50 mi. Frakcje 22—28 polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (4 kPa), uzyskujac li0i,8 g stalej pojjpstalosci o temiperaturze topnie¬ nia 1I50PC. Pozostalosc te rozpuszczono w 250 ml wrzacego etanolu. Po 3 godzinach oziebiania w temperaturze 4°C^ odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 2 razy 10 ml etanolu i wy¬ suszono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem (K),O07 kPa). Otrzymaino 9 g N-[7-/4-me- foksyfenoksy/-!,8-naftyrydyn-&-ylo]-4i-metoksyben- izainiidu o temperaturze topnienia MS3PC.Przyklad XLV. Postepowano w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie I, lecz sto¬ sujac do reakcji 3,6 g kwasu 4-meitoksybenzoeso- wego, 4,05 g N,N'-karbonylodiLimidazaLu i 6,5 g 2- 5 -aminio-7-/3-parydyloksy/-il,8-naftyrydyiny. Produkt otrzymany przez wytracenie woda (3y9 g; tempe¬ ratura topnienia okolo 110°C) oczyszczono przez ohromaltcigrafie na kolumnie (srednica 26 mm) za¬ wierajacej 80 g krzemionki (0,0W—0,0613 mm), przy 10 eluowamiu czystym chlorkiem metylenu. Zbierano frakcje po 50 ml. Frakcje 16^-^28 polaczono i za¬ tezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (4 kPa), uzyskujac 3,2 g krystalicznego produktu o temiperaturze topnienia 1,74°C. Produkt ten rozpu- 15 szczono w 1E/5 ml wrzacego octanu etylu. Po 2 godziniach oziebiania w temperaturze 4°C odsaczo¬ no wykrystalizowany osad, przemyto go 2 razy 3 ml octanu etylu i wysuszono w temperaturze i5iO°C pod zmniejszonym cisnieniem (0,067 kPa). 20 Otrzymiano 2,5 g N-{-/3-pirydyloksy/-l,8-naftyry- dyn-2-yio]-4-metoksybenzamidu o temperaturze to¬ pnienia 184°C. 2-Amino-7-v13-piirydylokisy/-)l,8-na£tyrydyne otrzy¬ mano w spos6b nastepujacy. Postepowano w spo- 25 sób analogiczny, do opisanego w przykladzie IV, lecz stosujac do reakcji 17,9 g 2-amino-7-chloro-l,8- -naftyrydyny, 38 g 3-hydroksypirydyny i Ul ,2 g wodorotlenku potasu w pastylkach o stezaniu 85f/o.Produkt otrzymany przez wytracenie woda i eks- 30 trakcje octanem etylu (4,7 g) rozpuszczono w 80 ml wrzacego octanu etylu. Po 3 godzinach ozie¬ biania w temperaturze 4°C odsaczono wykrysta¬ lizowany osad, przemyto go 2 razy 5 ml eteru etylowego i wysuszono ma powietrzu w tempera- 35 turze 20°C. Otrzymano 2^ g 2-amiino-7-/3^pirydy- lckay/-l,8-inaftyrydyny o tem;peraiturze topnienia 17®°C: Przyklad XLVI. Postepowano w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie I, lecz sto- 40 sujac do reakcji 4,6 g kwasu 4^metofcsybenzoeso- wego, 4,9 g N,N'-karbonyflodaitoddazolu i 5,1 g 2- -amiimo- 7 -¦/!!-metylo-4npiperydyHoksy/-l^"^natftyry- dyny. Produkt otrzymany przez wytracende woda (6,5* g; temperatura topnienia okolo 80°C) rozpu- 45 szczono w 100' ml chlorku metylenu i ekstrahowa¬ no 100 ml 2N kwasu solnego. Faze wodna prze¬ myto 2 razy 50' ml chlorku metylenu i zobojetnio¬ no 510 ml 4iN wodorotlenku sodu w obecnosci 100 ml chlorku metylenu. Faze organiczna, po prze- 50 myciu woda i wysuszeniu, zatezono do sucha w temperaturze 40^C pod zmniejszonym cisnieniem (4 kPa). Otrzymano 6,3 g bezpostaciowego pro¬ duktu, który rozpuszczono w 50 ml wrzacego me- tylocykloheksanu. Po 1 godzinie oziebiania w tem- 55 iperaiturze 20^0 odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 20 ml meltyliocyfcloiheksanu i wysu¬ szono w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ci¬ snieniem (0(,067 kPa). Otrzymano 5,6 g N-[7-/-l- -metyao-4ipiperydyloksy/-1,8-naifityrydyn-2-ylb]-4- 60 -mjetoksybenzamidu o temperaiturze topnienia 200°C. 2-Amdno-7-v'l^metylo^^iperydyiloksy/-l,8-nafty- rydyne otrzymano w sposób nastepujacy. Postepo- wanlo w sposób analoigiczny do opisanego w przy¬ kladzie XXIX, lecz stosujac do reakcji 27 g 2-ami- 65 no-7-chloro-l,8HnaftyTydyiny? 711 g 5Hhydroksy-l-nie-145: 15 tylopiperydyny i 8 g sodu. Bo dodaniu wody, mie¬ szaninie poreakcyjna ekstranowano chlorkiem me¬ tylenu otrzymujac 33,4 g bezpostaciowego pro¬ duktu. Oczyszczono go przez chromatografie na kolumnie (srednica 00 mm) zawierajacej 335 g 5 krzemionki (0,040—0,06)3 mm), przy eluowaniu mie¬ szanina chlorku metylenu i metanolu (90.—10-obje¬ tosciowo). Zbierano frakcje po 10"0 ml. Frakcje fli2—36 polaczono i zatezono do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem (4 kPa), uzyskujac 10,4 g sta- ló lego produktu o temperaturze topnienia okolo 1O0i°C. Produkt ten rozpuszczono w 5(0' ml wrza¬ cego cykloheksanu. Po 1 godzinie oziebiania w temperaturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 20 ml cykloheksanu i wysuszo- 15 no w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnie¬ niem <0,0O7 kPa). Otrzymano 4,3 g 2-,am,ino-7-/l- -me)tylo-4-piiperydyloksiy/Hl,8^na!ftyrydyny o tempe¬ raturze topnienia 1;7140C.Przyklad XLVII. Postepowano w sposób ana- 20 logiczny do opisianego w przykladzie I, lecz sto¬ sujac do reakcji 13,3 g kwasu 4-etoksyibenzoeso- wego, 12,9 g N,N'-karbonylodliimidazolu i 8,9 g 2- -amino-7-chloro-)l,8-na(ftyrydyny. Produkt otrzyma¬ ny przez wytracenie woda i(I1I5,3 g; temperatura 25 topnienia Okolo l?0oC) rozpuszczono w 500 ml wrzacego acetonitrylu. Po 16 godzinach oziebiania w temperaturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 3 razy 25 ml acetonitrylu i wy¬ suszono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym 30 cisnieniem (0,067 kPa). Otrzymano 8 g N-/7-chlo- iX)-l,8-naftyrydyn-2-ylio/H4-etoksybenzanii)du o tem¬ peraturze topnienia 20j8i°C.Przyklad XLVIII. Postepowano w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie I, lecz sto- 35 sujac do reakcji 8 g kwasu 4-etoksybenzoasowego, 7,8 g NyN'-ka!rbonylodiiiimidazollu i 5,6 g 2-amiino- -7-metoksy-l,8-naftyrydyny. Pnodukt otrzymany przez wytracenie woda (9,4 g; temperatura top¬ nienia okolo 74°C) rozpuszczono w 94 ml wrza- 40 cego acetonitrylu. Po 3 godzinacih oziebiania w temperaturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 3 razy 20' ml acetonitrylu i wy¬ suszono w temperaturze 30°C pod zmniejszonym cisnieniem (0,067 kPa). Otrzymano 7 g N-/7-me- 45 toksy- temperaturze topnieniia 14l50C.Przyklad XLIX. Postepowano w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie I, lecz sto¬ sujac do reakcji 15,5 g kwasu 4-(butoksybenzoeso- 5° wego, 12,9 g N,N'^arbonyilodiiimidazoJu i 8,9 g 2- -amiino-7-cMoro-l,8-inaifityrydyny. Produkt otrzyma¬ ny przez wytracenie woda (okolo H8 g; tempera¬ tura topnienia 140°C) oczyszczono przez chroma¬ tografie na kolumnie (srednica 40 mm) zawieraja- 55 cej 200 g krzemionki (OjO6I3-j0\,2 mm), przy eluowa¬ niu chlorkiem metylenu. Zbierano frakcje po 60 ml. Frakcje 8—12 polaczono i zatezono do sucha w temperaturze 40PC pod zmniejszonym cisnie¬ niem (4 kPa), otrzymujac ^,2 g N-/7-chloro-l,8- 60 nna^yrydyn-2-ylo/-4-butoksyibenizamidu o tempera¬ turze topnienia 197°Ci Przyklad L. Postepowano w sposób analo¬ giczny do opasanego w przykladzie I* lecz stosu¬ jac do reakcji 16,6 g kjwiasu 3,4-metylenodioksy- 65 26 benzoesowego, 16,2 g N,N'^karbonylodiimidazolu i 11,,7 g 2-amino-7-chloro-I,8-naiftyrydyny. Produkt otrzymany przez wytracenie woda (115,7 g; tempe¬ ratura topnienia 2I56°C) rozpuszczono w 1000 ml 1-propanolu. Po i 6 godzinach oziebiania w tem¬ peraturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 3 razy 20 ml 1-propanolu i wysuszo¬ no w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnie¬ niem (i0,0t67 kPa). Otrzymano 8,4 g N-/7-chloro-l,8- -naiftyrydyin-2-ylo/-'3,4-metyllenodiioksybein'za'midu o temperaturze topnienia 2i56°C.Przyklad LI. Postepowano w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie I, lecz stosu¬ jac do reakcji 6,6 g kwasu 3-diimetyloaminoben- zoesoiweigo,- 6,5 g NjN^karboinylodiimiidazolu i 5,4 g aamino-7-chloro-/l,8-na£tyrydyny. Produkt otrzyma¬ ny przez wytracenie woda (9 g; temperatura top¬ nienia 212°C) rozpuszczono w 400 ml wrzacego acetonitrylu. Po 3 godzinach oziebiania w tempe¬ raturze 4°C odisaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 3 razy 120 ml acetonitrylu i wysuszo¬ no w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cis¬ nieniem (0,067 kPa). Otrzymano 6,2 g N-/7-chlo- ro^l,8-naftyrydyn-2-ylo/-3^diimety[Loaminabenza- midu o temperaturze topnienia 215<°C.Przyklad LII. Postepowano w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie I, lecz stosu¬ jac do reakcji 118,6 g kwasu 3^dimetyloaminoben- zoesowego, 17,8 g N,N'-kair!bonyilodi:imidaizolu i 12,3 g 2-aminO'-7Hmetoksy-l,8-naJ:tyrydyny. Produkt o- trzymany przez wytracenie woda (24,7 g; tempera¬ tura topnienia 82—84°C) oczyszczono przez chro¬ matografie na kolumnie (isrednuica 4,5 cm) zawiera¬ jacej 2(20 g krzemionki (O,i0'4}0—iO,iCN6S mm), przy elu¬ owaniu mieszanina chlorku metylenu i metano¬ lu (98—^2 objetosciowo). Zbierano frakcje po ' 100 ml. Frakcje 7—2;2 polaczono i zatezono do sucha w temperaturze 40<°C pod zmniejszonym cisnieniem (4 kPa). Otrzymano 24 g stalego produktu (tempe¬ ratura topnienia 90°C), który rozpuszczono w 120 ml wrzacego acetonitrylu. Po 1 godzinie oziebiania w temperaturze 4°C odsaczono wykrystalizowany os;ad, przemyto go 2 razy li0 ml eteru diizqpropy- lowego i wysuszono w temperaturze 40°C pod zimniejiszonym cisnieniem (0,06)7 kPa). Otrzymano 5v,7 g N-/7-metoksy-ll,i8-1nafityrydyn-2-ylo/^3-dimety- loaminobenzamidu o temperaturze topnienia 160 °C.Przyklad LIII. Postepowano w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie I, lecz sto¬ sujac do reakcji 2Sjb g kwasu 3-dimetyloamino- benzoesowego, 22,7 g NyN'^arbonylodiimidazolu i 23,7 g 2-amino-7-fenoksy-l,8-naifityrydyny. Produkt otrzymany przez wytracenie woda (44 g; tempera¬ tura topnienia okolo &0'°C) rozpuszczono' w 1000 ml wrzacego acetonitrylu. Po 3 godzinach oziebia¬ nia w temperaturze 4°C ocLsajczono wykrystalizo¬ wany osad, przemyto go 3 razy 50 ml acetoni¬ trylu i wysuszono w temperaturze 40'°C pod zmniej¬ szonym cisnieniem (0,067 kPa). Otrzymano 32 g N^7-fenoksy-1,8nnaftyrydyn-2-ylO/^3^ddmetyloami- ndbenzamidu o temperaturze topnienia 12)0oC.Przyklad LIV. Postepowano w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie I, lecz sto¬ sujac do reakcji 3J'* g kwasu ndk|o|tynowego, 4,9 g N,N'-karbonylodiimidazolu i 8,6 g 2-amino-7-chlo- i145 331 27 28 ro^l,-8-naftyrydyny. Wytracony z mieszaniny pro¬ dukt odsaczono, przemyto 3 razy 20 ml tetrahydro- furanu, 3 razy 50 ml wody, a nastepnie wysuszo¬ no w temperaturze 50<°C pod zmniejszonym ciiisnie- niem O0y0i6i7 kPa). Otrzymany produkt (4,7/5 g; 5 temperatura toipnienia 200PC) rozpuszczono w 435 ml wrzacego acetoniitrylu. Po 2 godzinach oziebia¬ nia w temperaturze 4°C odsaczono wykrystali¬ zowany osad, przemyto go 3 razy 20 ml acetoni- trylu i wysuszono w temperaturze 50°C pod zimniej- *o szonym cisnieniem (0i,067 kPa). Otrzymano 3,9 g N--7-cMoro-l,'8hnaftyTydyin-2-yljo/-3-piirydylokarbo- ksyiamiidu o temperaturze topnienia 2K)iO<°C.Przyklad LV. Postepowano w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac 15 do reakcji 7,4 g kwasu nikotynowego, 9,7 g N,N'- -katfbonylodiimidazolu i 7 g 2-amdino-7-metloksy- -l,#-.naftyrydyny. Otrzymany w reakcji krystalicz¬ ny produkt odsaczono, przemyto woda i wysu¬ szono i(L0,3 g; temperatura topnienia 2l45°C) a na- 20" stepnie rozpuszczono w 900 ml wrzacego T-propa- nodu. Po . 3 godzinach oziebiania w temperaturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 3 razy 2i0 ml l-prqpanolu i wysuszono w tem¬ peraturze 50°C pod zmniejszonym cisnieniem 25 (.0^617 kPa). Otrzymano 8,7 g N-/7Hmetoksy-l,S-naf- tyrydyn^2-yloi/-.3^piryd,yilokai1bolksyamidiu o tempe¬ raturze tqpnienia 2J47°C.Przyklad LVI. Postepowano w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie I, lecz sto- 3° sujac do reakcji 1,7 g kwasu 6-meftoksy-3^pirydy- nofcarbofcsylowego, 1,8 g N,N'HkarbonylodMmidaziolu i 1,915 g 2-amino-7-chkro-l,8Hnaiftyrydyiny. Otrzy¬ many produkt (2,5 g; temperatura topnienia 270lOC) rozpuszczono w 190 ml mieszaniny dimetyloforma- 35 mid-metanol (l.:6). Po 1 godzinie oziebiania w tem- iperaturze 4°C odsaczlano wykrystalizowany osad, przemyto go 2 razy 10 ml metanolu i wysuszono w temperaturze 4K)i0C pod zmniejszonym cisnieniem (10,067 kPa). Otrzymano 2,1 g N-/7-€hilaro-l,i8-nafty- 4° rydyn-2^ylo/-6wmetoksy-3-pdrydynokarboksyamiidu o temperaturze topnienia 270°C.Kiwas^6-metolksy-3ipiirydyinokarbolksylowy otrzy¬ mano w sposób nastepujacy: Do zawiesimy 4,15 g kwasu 6-ciM'oro-3^pirydyinokarboktsyloweigo w 40 ml 45 metanolu dodano 40 ml 4M meitainolowego roz¬ tworu metylami sodu. Mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 60 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszanym cisnieniem (4 kPa). Otrzymana po- 50 zostalosc zmieszano ze 100 ml wody destylowanej, po czyim zakwaszono do pH 5 za pomoca wodnego lil,9M roztworu kwasu solnego. Wytracony osad odsaczano, przemyto 5 razy 10' ml wody destylo¬ wanej i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 3,3 g 55 kwasu 6-imetoksy-3-ipiirydynokarboksy(lawego o tem¬ peraturze topnienia 130|OC.Przyklad LVII. Postepowano w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie I, lecz sto¬ sujac do reakcji 4,7 g kwasu 6-metoksy-3-pi nokarboksyilowego, 4,9 g N,N'4cao:boinylodiiijmddazolu i 94 g 2-amino-7-fenlolksy^l,8-inaifityTydyiny. Produkt otrzyimany przez wytracenie woda (Us& tempera¬ tura topnienia llj5°C) rozpuszczono w 50 ml wrza¬ cego acetonitrylu. Po 10 godzinach oziebiania w 65 temperaturze 20?C odsaczono wykrystalizowamy osad, .przemyto go 3 razy 10 ml eteru diizopropy- lowego i wysuszono w temperaturze 30°C pod zmniejszonym cisnieniem- (0,067 kPa). Otrzymano 7 g N-/7-fenoksy-ly8-'naftyrydyn-2,-ylo/-6-metoksy- -S-piarydynoikairboksyamidu o temperaturze topnie¬ nia 1'15^U20°C.Przyklad LVIII. Postepowano w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie I, lecz sto¬ sujac do reakcji 9 g kwasu 2-tiofenokarboksylo- wego, 11,3 g NyN^arbonylodiimidazolu i 9,5 g 2- ^amiino-7-€hiloro-il,8-inaL£ltyrydyiny. Produkt otrzyma¬ ny przez wytracenie woda <9,6 g; temperatura top¬ nienia 242°C) rozpuszczano w 700' ml wrzacego etanolu. Po 1 godzinie oziebiania w temperaturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 2 razy 25 ml etanolu i wysuszono w tempera¬ turze 40PC pod zmniejszonym cisnieniem (0,067 fcPa). Otrzymano 7,5 g N-/7-ohlorcHl,8Hnaftyrydyn- -2-ylo/-i2^tiofenokarboksyaimidu o temperaturze top¬ nienia 2144PC.Przyklad LIX. Postepowano w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie I, lecz- sto¬ sujac do reakcji T6 g kwasu 3-itiofenokarboksylo- wego, 20,1. g N,N'-karbonyliodiiimidazolu i 16,8 g 2-iaimin|o-7^cnloiro-l,8-.naftyirydyiny. Produkt otrzy¬ many przez wytracenie woda (10,6 g; temperatura topnienia 250i°C) rozpuszczono w 980 ml wrzacego acetoniitrylu. Po 2 godzinach oziebiania w tem¬ peraturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, iprzemyto go 2 razy 25 ml aceftonitrylu i wysuszo¬ no w temperaturze 40|OC pod zminiejszianym cisnie¬ niem ((0,067 kPa). Otrzymano 7,5 g N-^-chloro-ljS- -inait.yrydyn-2-ylo/-3-.tiiofenoka^bolksyaniidu o tem¬ peraturze topnienia 254°C.Przyklad LX. Postepowano w sposób analo¬ giczny d0 opisanego w przykladzie I, lecz stosu¬ jac do reakcji 14 g kwasu 2-tiofeinokarboksylowego, 17,8 g N,N'-karlbonylodiiimidazolu i 12y3 g 2-amino- -7Hmetoksy-,;l,8-na(ftyrydyny. Produkt otrzymany iprzez wytracenie woda (1*9,5 g; temperatura top¬ nienia 2|1I6'0C) rozpuszczono w 760 ml wrzacego etanolu. Po 3 godzinach oziebiania w temperatu¬ rze 4°C odsaczono wyka^staldzowainy osad, prze¬ myto go 2 razy 25 ml etanolu i wysuszono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem (0,097 kPa). Otrzymano 115,6 g N-./7^meitoksy-(l,8-na- ftyrydyn^-ylo/-2-tiafenokaTjjpksyamidu o tempera¬ turze topnienia 220°C.Przyklad LXI. Postepowano w sposób ana¬ logiczny do opisianego w /przykladzie I, lecz sto¬ sujac do reakcji 4 g kwasu 2-tiofenokarboksyilo- wego, 5,1 g N,N'-karbonylodjiiiflimdazolu i 7 g 2-ami- no-7-fenoksy-l,8-jnaftyrydyiny. Produkt otrzymany przez wytracenie wioda 08,8 g; temperatura topnie¬ nia 17i5°C) rozpuszczono w 150 ml wrzacego me¬ tanolu. Po 3 godzinach oziebiania w tempera¬ turze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, prze¬ myto go 3 razy 10 ml metanolu i wysuszono w temperaturze 40)°C pod zmniejszonym tisinienieim (0v0i©7 kPa). Otrzymano 6 g N-y^-feinloiksy-l^^nafty- rydyn-2-ylo/-2-tiofe!nokamboksyamidu o tempenatu¬ irze topnienia 1'76PC.-Przyklad LXII. Postepowano w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie I, lecz sto-145 331 29 30 sujac do reakcji 5 g 3-tiofenokarboiksyloweglo, 6,3 g N,N'-karbonylodiimidazolu i 8,3 g 2-amiino-7-fe- noksy-ll,8-nia[ftyrydyny. Produkt otrzymany przez wytracenie woda (11„'6< g; temperatura topnienia 110'°C) rozpuszczono w 50 ml wrzacego aeetoni- trylu. Po 2 godzinach oziebiania w temperaturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 3 razy 10 ml eteru diizopropylowego i wysu¬ szono w temperaturze 35°C pod zmniejiszonym cis¬ nieniem (0,063 kPa). Otrzymano 8,2 g N-/7-fe,no- ksy-l,8-naiftyTydyn-a-ylo/'3^tioifen(okaxboksyamddu o temtpefraiturze topnienia 9|5°C. no w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnie¬ niem (0,067 kPa). Otrzymano 10,7 g N-/7-£enoksy- -l,8-naftyrydyn-2-ylo/-3-f'uranokarboksyamidu «c( temperaturze topnienia ;102°C.Przyklad LXVII. Do roztworu 12 g kwasu 6-metylo-3-pirydazynokarboksyajowego w 250 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodano 20 g N,N'- -karbonylodiilimidazolu. Obserwowano (powolne wy¬ dzielanie sie gazu. Roztwór mieszano w tempera¬ turze 20°C do zakonczenia wydzielania sie gazu, po czym dodano lll g 2-amiino-7^chloro-1,8-nafty- rydyny i ogrzewano calosc w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20' godzin.Wytrasony oisiaid odsaczono, przemyto etanolem i wysuszono na powietrzu, po czym wyekstrahowa¬ no l.OiOO ml izopropanolu w temperaturze wrzenia w ekstraktorze cialo stale—ciecz w ciagu 20 go¬ dzin. Po 2 godzinach oziebiania otrz.yma.nego roz¬ tworu izopropanolowego w temperaturze 4°C od¬ saczono wykrystalizowany osad, po czym rozpusz¬ czono go w 300 ml goracego dimetyloformamidu (12i0°C). Po 3 godzinach oziebiania w. temperatu¬ rze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, prze¬ myto go 2 razy 20 ml metanolu i wysuszono w temperaturze 40°C pod zmnliejszoinym cisnieniem (0i,067 kPa). Otrzymano 4/5 g N-/7-chloro-lv8-nafty- rydyn-2-ylo/-6-imetylo^3Hpirydazynokarboksya!midu o temperaturze topnienia 2l5i8°C.Przyklad LXVIII. Postepowano w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie VIII, lecz stosujac do reakcji 10,7 g 2-amino-7-chlorochino¬ liny w 120 ml bezwodnej pirydyny oraz 1)5,5 g chlorku benzoilu. Produkt otrzymany przez wy¬ tracenie woda (d<6 g; temperatura topnienia 12i7°C) odsaczono a nastepnie rozpuszczono w 1I0OO ml wrzacego cykloheksanu. Po 1 godzinie oziebiania w temperaturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad i wysuszono go w temperaturze 45°C pod zmniejszonym cisnieniem (0,067 kPa). Otrzymano 1(2,9 g produktu o temperaturze topnienia 130°C.Produkt ten przekrystaillizowano z 60 ml wrzacego acetonu. Po 1 godzinie oziebiania w temperaturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 2 razy 5 ml acetonu i wysuszono w tempera¬ turze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem (0,067 kPa). Otrzymano 9 g N-/7-cMo]X)-2-chinollillo-/-,be;n- zamidu o temperaturze topnlienia 133°C.Przyklad LXIX. Postepowano w siposób ana¬ logiczny do przedstawiionego w przykladzie I, ale uzyto 14 g kwasu 2-ilujoroben2aesowego, 16,2 g N,N'-!karboinylodM!midazolu i 13,7 g 2-amino-7-me- tOiksy-lg8-inaiftyrydyny. Produkt otrzymano przez wytracenie z wody w ilosci 22 g o temperaturze topnienia l)8il0C ii rozpuszczono w 350 ml wrzacego ' acetomtrylu. Po 3 godzinach chlodzenia w tem¬ peraturze 4°C wykrystalizowalo cialo stale, które odsaczono, przemyto 2Hkrotnie po 1(5 ml acetoni- tryilu i osuszono w temperaturze 45°C pod obnizo¬ nym cisnieniem (0,0i7 kPa). Otrzymano 20 g N-/7- ^metoksy-!2^naftyrydynylo-ill,8-/-2-fluioroibeinzanilidu o temiperiaturze topnienia il(8(30C.Postepujac w sposób analogiczny otrzymano: N- -./7-hydroksyimetylo-1,8-naftyrydynylo-2/^4Hmetoksy- benzamid o temiperatunze topnienia 2il8°C oraz N- Przykliad LXIII. Posltepowano w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie I, lecz sto¬ sujac do reakcji 4,1 g kwasu 5-metylo-2-tiofeno- karboksylowego, 5,6 g NyN-'karbonylodiimidaziolu i 4,85 g 2-arnino-7-cihl'oroHl',8^inaftyrydyny. Otrzy¬ many produkt (3,«8 g; temiperatura topnienia 220°C) rozpuiszczono w ISO ml wrzacego acetoriitrylu. Po 4 godzinach oziebiania w temperaturze 4°C odsa¬ czono wykrystalizowany osaid, przemyto go 2 razy il<0 nil acetonitrylu i wysuszono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem (0,0i67 kPa).Otrzymano 3,1 g N-yi7-chloro-lj8-naifityrydyn-2-ylo/- ^ -S-metylo^-tiofenokairtooksyamidu o temperaturze topnienia 222°C.Przyklad LXIV. Posltepowano w siposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie I, lecz stosu¬ jac do reakcji 8,95 g kwasu 2^furanokarboksylo- 30 wego, 12,8 g N,N'-karbonydodifimidazolu i 10,5 g 2^aimino-7-metoksy-!l,'8^naftyrydyny. Produkt otrzy¬ mano przez wytracenie woda (15,5 g; temperatu¬ ra topnienia 499°C) rozpuszczono w 500 ml wrza¬ cego etanolu. Po 2 giodzinaoh oziebiania w tern- 35 peraiturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto go 2 razy 10 ml etanolu i wysuszono w temperaturze 45°C pod zmjnieijiszonyrn cisnieniem (0,0i6<7 kPa). Otrzymano 1<3,,5 g N-/7-metok'sy-l,8- -na(ftyTydyn-2-ylo/-2-furanokariboksyaimidu o tern- 40 peraturze topnienia 20iloiC.Przyklad LXV. Postepowano w sposób ana¬ logiczny do opisanegio w przykladzie I, lecz sto¬ sujac do reakcji 7,5 g kwasu 2-fuiranokarboiksylo- wego, 10,9 g N,N'-karbonyllodM'midazolu i 11,9 g 45 2-anTdno-7-ifenoksy-ilj8^nafityrydyny. Produkt otrzy¬ many przez wytracenie wioda (15,7 g; temperatura topnienia l!6i40C) rozpuszczono w 200 ml wrzacego etanolu. Po 2 godzinach oziebiania w temperaturze 4°C odsaczono wykrystalizowany osad, przemyto 50 go 16 ml etanolu i wysuszono w temperaturze 4)0»°C pod zmniejszonym cisnieniem (0,063 kPa).Otrzymano 1*4,4 g N-z^-fenOksy-l^Hnaftyrydyn^- -yao;^2-furanokarboksyamadu o temperaturze top¬ nienia167°C. 55 Przyklad LXVI. Postepowano w sposób ana- logiczny do opisanego sujac do reakcji 7£ g kwasu 3-furanokarboksylo- wego, 10,9 g N,N'-karbonylodiimidaziolu i 11,9 g 2-«amiirio-7-fenioksyJl,8^naifityrydyny. Produkt otrzy- 60 many przez wytracenie woda (13 g; temperatura topnienia okolo 90°C) rozpuszozono w 80 ml wrza¬ cego acetonitrylu. Po 2 godzinach oziebiania w temperaituirze 4°C odsacziono wykrystalizowany osad, przemyto go 2\ razy 110 ml acetonirylu i wysuszo- 6531 145 331 32 -/'7-cMoro-L,8-'naftyrydyinylo-.2/-1&5,6-tetna/hydrio-1- -ipirydynokarbonamaJd o temperaturze topnienia 1'7(3°C.Zastrzezenia/ patentowe 5 1. Sposób wytwarzania nowej pochodnej podsta^ wionego amidu o wzorze ogólnym R—CONH—Het, w którym R oznacza rodnik cykloalkilowy zawie¬ rajacy 3—6 atomów wegla, rodnik fenyIowy e- 10 wentualnie podstawiony atomem fluoru w pozycji 2-, 3- lub 4-, rodnikiem alkilowym lub alkoksy- lowym w pozycji 3- lub 4- lub rodnikiem maty- lenodioksy w pozycji 3- i 4-, lub tez R oznacza rodnik heterocykliczny taki jak pirydyl-3-owy, tie- ^ nylowy lub pirydazynylowy ewentualnie podsta¬ wione rodnikiem alkilowym lub alkoksylowym, a Het oznacza rodnik chinolil-2-owy lub 1,8-nafty- rydyn-2-ylowy ewentualnie podstawione w pozy¬ cji 7- atomem chlorowca albo rodnikiem alkilo- 2o wym lub alkoksylowym, przy czym gdy Het ozna¬ cza rodnik chinolil-2-owy, to wówczas R ma zna¬ czenie inne niz rodnik fenylowy, zas rodniki i cze¬ sci alkilowe wymienione powyzej sa proste lub roz¬ galezione i zawieraja 1—4 atomów wegla, zna- 25 inienny tym, ze dziala sie kwasem o wzorze o- gólnym R—COOH, w którym R ma znaczenie po¬ dane powyzej, lub reaktywna pochodna tego kwa¬ su na amine o wzorze ogólnym H2N—Het, w któ¬ rym Het ma znaczenie podane powyzej. * 30 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pod¬ stawionego amidu o wzorze ogólnym R—CONH— —Het, w którym R oznacza rodnik cykloalkilowy zawierajacy 3—6 atomów wegla, rodnik cyklohek- sadienylowy, rodnik fenylowy ewentualnie pod- 35 stawiony 1 lub 2 atomami fluoru lub grupa hy¬ droksylowa, albo podstawiony w pozycji 3- lub 4- rodnikiem alkilowym lub alkoksylowym, lub w pozycji 3- i 4- rodnikiem metylenodioksylowym lub podstawionym w pozycji 2- lub 3- grupa dial- 40 kiloaminowa, lub tez R oznacza rodnik heterocy¬ kliczny taki jak pirydyl-3-owy, alkoksypirydyl-3- -owy, tienylowy, alkilotienylowy, furylowy, tetra- hydropirydylowy, pirydazynylowy lub alkilopary- dazynylowy, zas Het oznacza rodnik chinolil-2- -owy lub l,8-naftyrydyn-2-ylowy ewentualnie podstawione w pozycji 7- atomem chlorowca, rod¬ nikiem hydroksymetylowym, rodnikiem alkilowym, rodnikiem alkoksylowym, rodnikiem alkoksyalko- ksylowym, rodnikiem alkenyloksylowym lub alki- nyloksylowym o 3 lub 4 atomach wegla, rodni¬ kiem alkilotio lub benzylotio, rodnikiem pirydy- loksylowym, rodnikiem alkilopiperydyloksylowym lub rodnikiem fenoksylowym ewentualnie podsta¬ wionym atomem fluoru lub podstawionym ato¬ mem chloru lub bromu w pozycji 2-, lub podsta¬ wionym rodnikiem alkoksylowym albo 1 lub 2 rodnikami alkilowymi, przy czym gdy Het ozna¬ cza rodnik chinolil-2-owy to wówczas R ma zna¬ czenie inne niz rodnik fenylowy, zas rodniki alki¬ lowe wymienione powyzej sa proste lub rozgalezio¬ ne i zawieraja 1—4 atomów wegla, z wyjatkiem przypadku gdy R oznacza rodnik cykloalkilowy za¬ wierajacy 3—6 atomów wegla, rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem fluoru w pozy¬ cji 2-, 3- lub 4-, rodnikiem alkilowym lub alko¬ ksylowym w pozycji 3- lub 4- lub rodnikiem me- tylenodioksy w pozycji 3- i 4-, lub tez R oznacza rodnik heterocykliczny taki jak pirydyl-3-owy, tienylowy lub pirydazynylowy ewentualnie pod¬ stawione rodnikiem' alkilowym lub alkoksylowym, a Het oznacza rodnik chinolil-2-owy lub 1,8-naf- tyrydyn-2-ylowy ewentualnie podstawione w pozy¬ cji 7- atomem chlorowca albo rodnikiem alkilo¬ wym lub alkoksylowym, przy czym gdy Het o- znacza rodnik chinoliil-2-owy, to wówczas R ma znaczenie inne niz rodnik fenylowy, zas rodniki i czesci alkilowe wymienione powyzej sa proste lub rozgalezione i zawieraja 1—4 atomów wegla, znamienny tym, ze dziala sie kwasem o wzorze ogólnym R—OOOH, w którym R ma znaczenie podane powyzej, lub reaktywna pochodna tego kwasu, na amine o wzorze ogólnym HaN—Het, w którym Het ma znaczenie podane powyzej, a nastepnie ewentualnie usuwa sie rodniki zabez¬ pieczajace.(CHaNR2R3)p Ar(CH2)nX(CH2)m--<0)-W \/1zór1 R5 H R* =0 Wzór Z DN-3, zam. 928/88 Cena 400 zl PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia/ patentowe 5 1. Sposób wytwarzania nowej pochodnej podsta^ wionego amidu o wzorze ogólnym R—CONH—Het, w którym R oznacza rodnik cykloalkilowy zawie¬ rajacy 3—6 atomów wegla, rodnik fenyIowy e- 10 wentualnie podstawiony atomem fluoru w pozycji 2-, 3- lub 4-, rodnikiem alkilowym lub alkoksy- lowym w pozycji 3- lub 4- lub rodnikiem maty- lenodioksy w pozycji 3- i 4-, lub tez R oznacza rodnik heterocykliczny taki jak pirydyl-3-owy, tie- ^ nylowy lub pirydazynylowy ewentualnie podsta¬ wione rodnikiem alkilowym lub alkoksylowym, a Het oznacza rodnik chinolil-2-owy lub 1,8-nafty- rydyn-2-ylowy ewentualnie podstawione w pozy¬ cji 7- atomem chlorowca albo rodnikiem alkilo- 2o wym lub alkoksylowym, przy czym gdy Het ozna¬ cza rodnik chinolil-2-owy, to wówczas R ma zna¬ czenie inne niz rodnik fenylowy, zas rodniki i cze¬ sci alkilowe wymienione powyzej sa proste lub roz¬ galezione i zawieraja 1—4 atomów wegla, zna- 25 inienny tym, ze dziala sie kwasem o wzorze o- gólnym R—COOH, w którym R ma znaczenie po¬ dane powyzej, lub reaktywna pochodna tego kwa¬ su na amine o wzorze ogólnym H2N—Het, w któ¬ rym Het ma znaczenie podane powyzej. * 30
2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pod¬ stawionego amidu o wzorze ogólnym R—CONH— —Het, w którym R oznacza rodnik cykloalkilowy zawierajacy 3—6 atomów wegla, rodnik cyklohek- sadienylowy, rodnik fenylowy ewentualnie pod- 35 stawiony 1 lub 2 atomami fluoru lub grupa hy¬ droksylowa, albo podstawiony w pozycji 3- lub 4- rodnikiem alkilowym lub alkoksylowym, lub w pozycji 3- i 4- rodnikiem metylenodioksylowym lub podstawionym w pozycji 2- lub 3- grupa dial- 40 kiloaminowa, lub tez R oznacza rodnik heterocy¬ kliczny taki jak pirydyl-3-owy, alkoksypirydyl-3- -owy, tienylowy, alkilotienylowy, furylowy, tetra- hydropirydylowy, pirydazynylowy lub alkilopary- dazynylowy, zas Het oznacza rodnik chinolil-2- -owy lub l,8-naftyrydyn-2-ylowy ewentualnie podstawione w pozycji 7- atomem chlorowca, rod¬ nikiem hydroksymetylowym, rodnikiem alkilowym, rodnikiem alkoksylowym, rodnikiem alkoksyalko- ksylowym, rodnikiem alkenyloksylowym lub alki- nyloksylowym o 3 lub 4 atomach wegla, rodni¬ kiem alkilotio lub benzylotio, rodnikiem pirydy- loksylowym, rodnikiem alkilopiperydyloksylowym lub rodnikiem fenoksylowym ewentualnie podsta¬ wionym atomem fluoru lub podstawionym ato¬ mem chloru lub bromu w pozycji 2-, lub podsta¬ wionym rodnikiem alkoksylowym albo 1 lub 2 rodnikami alkilowymi, przy czym gdy Het ozna¬ cza rodnik chinolil-2-owy to wówczas R ma zna¬ czenie inne niz rodnik fenylowy, zas rodniki alki¬ lowe wymienione powyzej sa proste lub rozgalezio¬ ne i zawieraja 1—4 atomów wegla, z wyjatkiem przypadku gdy R oznacza rodnik cykloalkilowy za¬ wierajacy 3—6 atomów wegla, rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem fluoru w pozy¬ cji 2-, 3- lub 4-, rodnikiem alkilowym lub alko¬ ksylowym w pozycji 3- lub 4- lub rodnikiem me- tylenodioksy w pozycji 3- i 4-, lub tez R oznacza rodnik heterocykliczny taki jak pirydyl-3-owy, tienylowy lub pirydazynylowy ewentualnie pod¬ stawione rodnikiem' alkilowym lub alkoksylowym, a Het oznacza rodnik chinolil-2-owy lub 1,8-naf- tyrydyn-2-ylowy ewentualnie podstawione w pozy¬ cji 7- atomem chlorowca albo rodnikiem alkilo¬ wym lub alkoksylowym, przy czym gdy Het o- znacza rodnik chinoliil-2-owy, to wówczas R ma znaczenie inne niz rodnik fenylowy, zas rodniki i czesci alkilowe wymienione powyzej sa proste lub rozgalezione i zawieraja 1—4 atomów wegla, znamienny tym, ze dziala sie kwasem o wzorze ogólnym R—OOOH, w którym R ma znaczenie podane powyzej, lub reaktywna pochodna tego kwasu, na amine o wzorze ogólnym HaN—Het, w którym Het ma znaczenie podane powyzej, a nastepnie ewentualnie usuwa sie rodniki zabez¬ pieczajace. (CHaNR2R3)p Ar(CH2)nX(CH2)m--<0)-W \/1zór1 R5 H R* =0 Wzór Z DN-3, zam. 928/88 Cena 400 zl PL PL
PL1985254570A 1984-07-19 1985-07-17 Method of obtaining novel derivatives of substituted amide PL145331B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8411442A FR2567887B1 (fr) 1984-07-19 1984-07-19 Nouveaux amides substitues, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL254570A1 PL254570A1 (en) 1986-10-21
PL145331B1 true PL145331B1 (en) 1988-09-30

Family

ID=9306273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985254570A PL145331B1 (en) 1984-07-19 1985-07-17 Method of obtaining novel derivatives of substituted amide

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4642308A (pl)
EP (1) EP0172083B1 (pl)
JP (1) JPS6163656A (pl)
KR (1) KR860001100A (pl)
AT (1) ATE33652T1 (pl)
AU (1) AU572672B2 (pl)
CA (1) CA1224787A (pl)
CS (1) CS253730B2 (pl)
DD (1) DD240011A5 (pl)
DE (1) DE3562250D1 (pl)
DK (1) DK327285A (pl)
ES (1) ES8604584A1 (pl)
FI (1) FI79313C (pl)
FR (1) FR2567887B1 (pl)
GR (1) GR851774B (pl)
HU (1) HU199802B (pl)
IL (1) IL75817A (pl)
MA (1) MA20487A1 (pl)
NO (1) NO161673C (pl)
NZ (1) NZ212764A (pl)
OA (1) OA08069A (pl)
PH (1) PH21301A (pl)
PL (1) PL145331B1 (pl)
PT (1) PT80840B (pl)
SU (1) SU1417797A3 (pl)
YU (1) YU118785A (pl)
ZA (1) ZA855409B (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3662788D1 (en) * 1985-07-11 1989-05-18 Rhone Poulenc Sante Substituted amides, their preparation and compositions containing them
FR2592882B2 (fr) * 1986-01-16 1988-03-11 Rhone Poulenc Sante Nouveaux amides substitues, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
US4753941A (en) * 1986-01-16 1988-06-28 Rhone-Poulenc Sante Amides based on certain 1,8-naphtyridine-2-amines useful as anxiolytics
US5197518A (en) * 1991-06-27 1993-03-30 Double Containment Systems Centering support assembly for double containment pipe systems
GB9711257D0 (en) * 1997-05-30 1997-07-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP1155017B1 (en) * 1999-02-22 2003-01-15 Shire Biochem Inc. [1,8] naphthyridine derivatives having antiviral activity
JP4667384B2 (ja) * 2003-10-07 2011-04-13 レノビス， インコーポレイテッド イオンチャネルリガンドとしてのアミド誘導体および薬学的組成物、ならびにこれらを使用する方法
US7576099B2 (en) 2005-02-28 2009-08-18 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
US20080300243A1 (en) * 2005-02-28 2008-12-04 Kelly Michael G Amide Derivatives as Ion-Channel Ligands and Pharmaceutical Compositions and Methods of Using the Same
WO2013090725A1 (en) * 2011-12-15 2013-06-20 Philadelphia Health & Education Corporation NOVEL PI3K p110 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
CN105646487B (zh) * 2016-03-15 2017-12-05 红河学院 一类溴代1,8‑萘啶衍生物及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB661515A (en) * 1948-08-31 1951-11-21 Cilag Ltd Process for the production of naphthyridine derivatives
FR1006725A (fr) * 1948-08-31 1952-04-28 Cilag Spa Nouveaux dérivés de la naphtyridine et procédé pour leur préparation
US3389142A (en) * 1966-09-29 1968-06-18 Bristol Myers Co Esters of 2-substituted 1, 2-dihydroquinoline-nu-carboxylic acids and thione acids
US3576809A (en) * 1968-05-06 1971-04-27 Miles Lab 2-substituted derivatives of 6-methoxyquinoline
US3624097A (en) * 1969-07-22 1971-11-30 Warner Lambert Co N-pyridine 5-aminooxazoles
US4466965A (en) * 1982-07-26 1984-08-21 American Hospital Supply Corporation Phthalazine compounds, compositions and use

Also Published As

Publication number Publication date
FR2567887B1 (fr) 1986-12-19
FI79313C (fi) 1989-12-11
ES8604584A1 (es) 1986-02-01
IL75817A (en) 1988-06-30
ZA855409B (en) 1986-04-30
JPS6163656A (ja) 1986-04-01
NO161673C (no) 1989-09-13
AU4509085A (en) 1986-01-23
EP0172083A1 (fr) 1986-02-19
GR851774B (pl) 1985-11-26
FR2567887A1 (fr) 1986-01-24
MA20487A1 (fr) 1986-04-01
SU1417797A3 (ru) 1988-08-15
HU199802B (en) 1990-03-28
IL75817A0 (en) 1985-11-29
DK327285D0 (da) 1985-07-18
DK327285A (da) 1986-01-20
US4642308A (en) 1987-02-10
ATE33652T1 (de) 1988-05-15
ES545336A0 (es) 1986-02-01
DE3562250D1 (en) 1988-05-26
PT80840B (pt) 1988-02-17
YU118785A (en) 1988-10-31
NO852877L (no) 1986-01-20
EP0172083B1 (fr) 1988-04-20
PT80840A (fr) 1985-08-01
CS253730B2 (en) 1987-12-17
AU572672B2 (en) 1988-05-12
FI852821A0 (fi) 1985-07-18
FI79313B (fi) 1989-08-31
DD240011A5 (de) 1986-10-15
NO161673B (no) 1989-06-05
FI852821L (fi) 1986-01-20
OA08069A (fr) 1987-03-31
PL254570A1 (en) 1986-10-21
HUT40799A (en) 1987-02-27
CA1224787A (fr) 1987-07-28
KR860001100A (ko) 1986-02-22
PH21301A (en) 1987-09-28
NZ212764A (en) 1988-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4698348A (en) 1H-imidazo[4,5-c]quinolines and their use as bronchodilating agents
US7709489B2 (en) Imidazoquinoline derivatives as adenosine A3 receptor ligands
HU190408B (en) Process for producing pharmaceutical preparations comprising new benzimidazole-derivatives
PL145331B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of substituted amide
IL105806A (en) History of aminoquinoline and pharmaceuticals containing them
AU2002229541B2 (en) (dihydro)isoquinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
PL184093B1 (pl) Nowe związki pirydo [ 2,3-d] pirymidynowe i kompozycje je zawierające
GB2227016A (en) Quinazoline derivatives
US3993656A (en) 1,8-Naphthyridine compounds
KR100745307B1 (ko) 아미노퀴놀린 유도체 및 아데노신 ａ３ 리간드로서의 이의 용도
US5102892A (en) 2-alkyl-4-arylmethylaminoquinolines, the use thereof and drugs prepared therefrom
CA1260934A (en) Purine derivatives
AU2002304358A1 (en) Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine A3 ligands
PL138550B1 (en) Process for preparing novel derivatives of theophylline
US4994468A (en) Imidazoquinolone derivatives
CA1218656A (en) Pyridothienotriazines
US5137890A (en) 4-phenyl tetrahydropyrido(4,3-d)pyrimidines
PL141846B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 1h,3h-pyrolo/1,2-c/thiazoles
KR100725298B1 (ko) 이미다조퀴놀린 유도체
PL144341B1 (en) Method of obtaining new heterocyclic compounds
EP0124208B1 (en) Quinoline derivatives
JPH08151368A (ja) 新規なナフチリドンまたはキノロン化合物もしくはそれらの塩、それらからなる抗ウイルス剤
CA1289138C (en) Intermediates for purine derivatives
HU187549B (en) Process for producing pyrido-triazolo-quinazolines and triazob-pyrido-quinazolines
JPH07620B2 (ja) 縮合イミダゾピリジン誘導体