JPS6163656A - 新規な置換されたアミド類、並びにそれらの製造および使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療上使用できる置換されたアミド類並びにそ
れらの製造および使用に関するものである。

治療上有用な種々の置換されたアミド類は文献中に記さ
れている０例えば、Ｎ−（２−キノリル）ベンズアミド
およびそれの酸化物並びにそれらの製造は、エム、エイ
、ソレコーヴア（Ｍ。

Ａ、５ｏｌｅｋｈｏｖａ）およびニー、ブイ、クルバト
７　（Ｕ、Ｖ、Ｋｕｒｂａｔ　ｏｖ）のフィシ、キム、
イスレッド、シンテテ・イツヒ、アイプリオロト、ソエ
デイン、、サマルカンド、（Ｆｉｚ、Ｋｈｉｍ、ｌ５ｓ
ｌｅｄ、５ｉｎｔｅｔ　ｉｃｈ、ｉ　　Ｐｒ１ｏｒｏｄ
　　５ｏｅｄｉｎ、、Ｓａｍａｒｋａｎｄ）、ｔｏ−１
６（１９８０）［ケミカル・アブストラクト（Ｃ，Ａ、
）、９６１４２６６５７］、エム、エイ、ソレコーヴア
およびニー、ブイ、クルバトフのジャーナル・オーガニ
ヘスコイ・キミイ（Ｚｈ、Ｏｒｇ、Ｋｈｉｎ、）　、１
７　（５）、１１２１　（１９８１）〔ケミカル・アブ
ストラクト（Ｃ，Ａ、）、９５１８７０２８ｓｌ　　、
並びにタムラ（７ａｍｕｒａ）他のケミカル・アンド晦
ファーマシューティカル・ブリティン（Ｃｈｅｍ、Ｐｈ
ａｒｍ、Ｂｕｌ　１　、）　、１遣、（６）、１２８５
−６　（１９７１）により記されている。

抗不整脈剤（ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃＳ）として
有用な一般式： のベンズアミド誘導体類は国際特許出願ＰＣＴ８４１０
０４８９中に記されている。

一般式： ％式％ ｒｓ）および末梢血管拡張剤（ｐｈｅｒｉｐｈｅｒａｔ
　　ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒｓ）としてまたは降圧剤（
ｈｙｐｏｔｅｎｓｆｖｅ　　ａｇｅｎｔＳ）として有用
な１．８−ナフチリジン誘導体類はドイツ特許出願７３
１０５４８２および米国特許番号３，９９３，６５６中
に記されている。

本発明は治療上価値のある新規な置換されたアミド類を
提供するものである。

本発明の置換されたアミド類は式： ％式％ ［式中、 Ｒは炭素数が３〜６のシクロアルキル、シクロヘキサジ
ェニル、フェニル、或いは１もしくは２個の弗素原子に
よりまたはヒドロキシ基により置換されたフェニル、或
いは３−もしくは４−位置でアルキルもしくはアルキル
オキシにより、または３−および４−位置でメチレンジ
オ午シにより、または２−もしくは３−位置でジアルキ
ルアミノにより置換されたフェニルを示すか、或いはＲ
は３−ピリジル、アルキルオキシ−３−ピリジル、チェ
ニル、アルキルチェニル、フリル、テトラヒドロピリジ
ル、ピリダジニルまたはアルキルピリダジニルを示し、
そして Ｈｅｔは２−キノリルまたは１．８−ナフチリジン−２
−イルを示し、それぞれは未置換であるか或いは７−位
置でハロゲン、ヒドロキシメチル、アルキル、アルキル
オキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、炭素数が３〜
４のフルケニルオキシ、炭素数が３〜４のアルキニルオ
キシ、アルキルチオ、ベンジルチオ、フェノキシ：置換
フェノキシ（ＸＬ２を換フェノキシは弗素により、また
は２−位置で塩素もしくは臭素により、またはアルキル
オキシまたはｌもしくは２個のアルキル類により置換さ
れている）；ピリジルオキシもしくはアルキルピペリジ
ルオキシにより置換されており。

但し条件として、Ｈｅｔが２−キノリルを示すときには
Ｒはフェニル以外であり、そして上記のアルキル類はそ
れぞれ線状または分枝詣状でありかつそれの炭素数は１
〜４である］ を有する。Ｈｅｔがハロゲン置換基を含有しているとき
には、後者は弗素、塩素または臭素である。

本発明の一特徴に従うと、式（Ｉ）の化合物は式： ％式％（） ［式中、 Ｒは上記で定義されている通りである］の酸、またはこ
の酸の反応性誘導体を、式：％式％（） ［式中、 Ｈｅｔは上記で定義されている通りである］ のアミンと反応させることからなる方法により製造され
る。

式（ＩＴ）の酸がヒドロキシ基を含有しているときには
、後者は予め分子の残りに悪影響を与えないような公知
の方法により保護されている０例えばヒドロキシル基は
特にアセチル基により保護されることができ、それは例
えばエタノール性苛性カリを用いる処理によるような塩
基性媒体を用いる処理により除去できる。

同様に式（ＩＩＩ）のアミンにおいて記号Ｈｅｔがヒド
ロキシ−アルキル置換基を含有しているときには１反応
の前にヒドロキシ基を保護することが好適である。保護
は分子の残りに悪影響を与えないそれ自体は公知のいず
れかの方法により、特に水性媒体中での加酸分解（ａｃ
ｉｄｏｌｙｓｉＳ）により容易に除去できるテトラヒド
ロピラニル基を用、いて、実施される。

一般式（■）の酸を使用するときには、反応は例えばカ
ルボジイミド（例えばジシクロへキシルカルボジイミド
）またはＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたは２
−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒド
ロキノリンの如きペプチド−縮合剤の存在下で、例えば
エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、エ
チレングリコールジメチルエーテル（グリム）、もしく
はジエチレングリコールジメチルエーテル）（ジグリム
）、アミド（例えばジメチルホルムアミド）、ニトリル
（例えばアセトニトリル）または塩素化された溶媒（例
えば塩化メチレン、ジクロロエタンもしくはクロロホル
ム）の如き有機溶媒中で、０℃および反応混合物の還流
温度の間の温度において、実施される０反応は好適には
約２０℃において実施される。

式（ＩＩ　）の酸の反応性誘導体を使用するときには、
無水物、混合無水物、酸ハライドまたはエステル［式（
■）の酸の活性化されたまたは非−活性化エステルであ
ってもよい］を反応させることができる０反応は、有機
媒体中で、随意に例えば窒素系有機塩基（例えばトリア
ルキルアミン、ピリジン、１．８−ジアザビシクロ［５
，４，０］ウンデセ−７−ンまたは１．５−ジアザビシ
クロ（４、３、０３ノネー５−ン）の如き酸受体の存在
下で、上記の如き溶媒中またはこれらの溶媒の混合物中
で、０℃および反応混合物の還流温度の間の温度におい
て、或いは二相の水性／有機媒体中で、アルカリ金属も
しくはアルカリ土類金属塩基（例えば苛性ソーダもしく
は苛性カリ）またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類
金属の炭酸塩もしくは炭酸水素塩の存在下で、０〜４０
℃の間の温度において、実施される０反応を溶媒なしに
反応混合物の融点又は融点以上において実施することも
できる。

本発明の他の特徴に従うと、記号Ｈｅｔがヒドロキシメ
チル置換基を含有している式ＣＩ）の化合物類は対応す
るアルデヒドの還元によっても製造される。

還元はホウ水素化ナトリウムの作用によりまたはニッケ
ル、白金もしくはパラジウム触媒の存在下での接触水素
化により、有機またはボ性／有機媒体中で、例えばアル
コール（例えばメタノールもしくはエタノール）中で、
エーテル（例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサ
ン）中で、またはこれらの溶媒の混合物中で、０〜５０
℃の温度において、有利に実施される。出発アルデヒド
はＨｅｔがメチル置換基を含有している式（１）の化合
物の酸化により製造できる。この酸化は例えば二酸化セ
レンの如き酸化剤を用いて、例えばジオキサンの如き有
機溶媒中で、反応混合物の還流温度において、実施でき
る。

式（ＩＩ）の酸類は下記の方法（またはそれらの明らか
な改変法）の適用により製造できる：−エイチ、ディ、
ハルトシフ（Ｈ，Ｄ、ＨＡ、ＲＴＯＵＧＨ）著、複素環
式化合物類の化学、チオフェンおよびそれの誘導体類（
Ｔｈｅ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ｏｆ　　ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｉｃｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、ｔｈｉｏｐｈｅｎ
ｅ　　ａｎｄ　　ｉｔｓ　　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）
、　インターサイエンス・パブリッシャース・インコー
ホレーテッド（Ｉｎｔｅｒｓｃｔｅｎｃｅ　　ｒｕｂｌ
ｉｓｈｅｒｓ　　Ｉｎｃ、）、二、−ヨーク、３６３頁
（１９５２）； 一ジエイ、ダブリュ、メーソン（Ｊ、Ｗ、ＭＡＳＯＮ）
著、複素環式化合物類の化学、ピリダジンカルボン酸類
（Ｔｈｅ　　Ｃｈｅｍｉ　ｓｔ　ｒｙ　　。

ｆ　　ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　　ｃｏｍｐｏｕｎｄ
ｓ、　　Ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ　　ｃａｒｂｏｘｙｌｉ
ｅ　　ａｃｉｄｓ、）、ジョーン書つィリーφアンドφ
サンズｅインコーボレーテッド（Ｊ　ｏ　ｂｎ　　Ｗｉ
　　ｌｅｙ　　　ａｎｄ　　５ｏｎｓ　　　Ｉｎｃ）　
　、ニューヨーク、４０７頁（１９７３）。

−イー、ビー、オリヴｘｙ　ト（Ｅ　、　Ｐ　、　ＯＬ
Ｉ　ＶＥＴＯ）著、複素環式化合物類の化学、ピリジン
−カルボン酸類（Ｔｈｅ　　Ｃｈｅｍｉ　ｓｔ　ｒｙｏ
ｆ　　ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　　ｃｏｍｐｏｕｎｄ
ｓ　　Ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　　ａ
ｃｉｄｓ）、インターサイエンンス・パブリッシャース
・インニーボレーテッド（Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　
　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　　Ｉｎｃ）、１７９頁（１９
６２）； 一当該酸がシクロヘキサジェニルカルボン酸である場合
には、エイ、エイ、ペトロフ（Ａ、Ａ。

ＰＥＴＲ０Ｖ）他著、ジャーナル・オブシュヘイ・キミ
イ（Ｚｈｕｒ　　０ｂｓｈｃｈｅＥ　　　Ｋｈ　ｉｎ）
、２６．１５８１３　（１９５６）　、ｘム。

イー、クーエン（Ｍ、Ｅ、ＫＵＥＨＮＥ）他著。

オーガニック・シンセセス（Ｏｒｇ、５ｙｎｔｈ、）、
土３．２２　（１９６８）、　ニス、ヒューニッヒ（Ｓ
、Ｈｕｎｉｇ）他著、ヘミッシュ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ
、Ｂｅ　ｒ、）、旦４．２０８８（１９６１）。

記号Ｈｅｔがアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル
オキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキ
ルチオ、ベンジルチオ、未置換もしくは置換されたフェ
ノキシ、ピリジルオキシまたはアルキルピペリジルオキ
シ置換基を有する式（ＩＩＩ）のアミン類は、記号Ｗｅ
ｔがハロゲン置換基（好適には塩素原子）を有する対応
するアミンから、塩基性媒体中でのそれぞれ一般式：％
式％（） ［式中、 Ｒ′はアルキル、アルキルオキシアルキル、アルケニル
もしくはアルキニル基、随意に（弗素原子で、又は２−
位置において塩素もしくは臭素原子で、又はアルキルオ
キシ基でまたはｌもしくは２個のアルキル基で）置換さ
れていてもよいフェニル基、またはピリジルもしくはア
ルキルピペリジル基を示し、そしてＲ”はアルキルまた
はベンジル基を示す】 のヒドロキシル化された誘導体または千オールとの作用
により、または対応するアルコレートもしくはチオレー
トの作用により、製造できる。

反応は一般に強塩基（例えば苛性ソーダ、苛性カリ、第
四級水酸化ア〉′モニウム、ナトリウムエチレート）の
存在下で、５０〜１５０℃の間の温度において、或いは
アルコレートまたは対応する千オレート（例えばナトリ
ウム７ルコレート）の存在下で、例えばアミド（例えば
ジメチルホルムアミド）もしくはエーテル（例えばテト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン）の如き溶媒中でま
たは溶媒なしに、過剰のヒドロキシル化誘導体またはチ
オールの存在下で、７０℃および反応混合物の還流温度
の間の温度において、実施される。

アルコレートまたはチオレートを使用するときには、こ
れは予め２０〜８０℃の間の温度における一般式（ＩＴ
　ａ）のアルコールまたは一般式（■ｂ）のチオールに
対するナトリウムの作用により、或いは０〜２０℃の間
の温度における例えばジメチルホルムアミド、ジメトキ
シエタンまたはテトラヒドロフランの如き溶媒中での水
素化ナトリウムの作用により、製造される。製造された
フルコレートまたはチオレートは、それをその後の反応
で使用するために単離する必要はない。

記号Ｈｅｔがヒドロキシメチル置換基を含有している式
（ＩＩＩ）のアミン類は、アミン官能基が予め（例えば
ベンジル基により）保護されている対応するアルデヒド
の還元により保護できる０反応は記号Ｈｅ　ｔがヒドロ
キシメチル置換基を有する式（Ｉ）の生成物の製造用の
上記の条件下で実施される。出発アルデヒドは上記の出
発物質の製造と同様な方法によっても製造できる。

式（ＩＩＩ）のアミン類は以下の実施例中に記されてい
る方法の適用によりまたは下記の方法もしくはそれらの
明らかな改変法の適用によっても製造できるニ ーニス、カルボニ（Ｓ　、ＣＡＲＢＯＮＩ）著、ガゼッ
タｅシミカ・イタリアーナ（Ｇａｚｚ、Ｃｈｉｍ、Ｉｔ
ａｌｉａｎａ）、旦６．　１４５６　（１９６６）。

−イー、ブイ、ブ５’ｙ　ｙ　（Ｅ　、　Ｖ　、　Ｂ　
ＲＯＷＮ）著、ザ・ジャーナル会オブ・オーガニックψ
ケミストリイ（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、３０．１６
０７　（１９６５）； イー、ジ、−ンズ（Ｅ、ＪＯＮＥＳ）、複素環式化合物
類の化学、キノリン類（ＴｈｅＣｈｅｍｔｓｔｒｙ　　
ｏｆ　　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｔｃ　　ｃｏｍｐｏｕｎ
ｄｓ、ＱｕｉｎｏｌｉｎｅＳ、）、ジョーンｅウィリイ
・アンドψサンズ０インコーポレーテッド、ニューヨー
ク、ｌｌ（１９７７）、ＩＩ部（１９８２）。

−または米国特許３，９４８，９１７および３゜８８４
．９２１に従う方法。

本発明の他の特徴−従うと、Ｒがテトラヒドロピリジル
基である式（Ｉ）の化合物は式：ＣｓＨｓＯＣＯＮＨ−
Ｍｅｔ　　　（Ｖ）［式中。

Ｈｅｔは上記で定義されている通りである〕 のカルバメートに対するテトラヒドロピリジンの作用に
より製造できる。

反応は一般に１例えばニトリル（例えば７セトニトリル
）もしくはエーテル（例えばテトラヒドロフラン）の如
き有機溶媒中でまたは該溶媒類の混合物中で、６０℃お
よび反応混合物の還流温度の間の温度において、行われ
る。

式（Ｖ）のカルバメートは対応するクロロホルメートに
対する式（ｍ）のアミンの作用により製造できる。

工程は一般に、ピリジン中で、０〜４０℃の間の温度に
おいて１例えばピリジンまたはトリアルキルアミン（例
えばトリエチルアミン）の−如き酸に対する受容体の存
在下で、随意に例えばテトラヒドロフランの如き有機溶
媒中で、行われる。

式（Ｉ）の本発明の化合物類は、適宜、例えば結晶化ま
たはクロマトグラフィの如き物理的方法により精製でき
る。

式（Ｉ）の化合物類は有利な製薬学的性質を有する。そ
れらは下記の試験で示されている如く不安解消剤（ａｎ
ｘｉｏｌｙｔｉｃｓ）、催眠薬（ｈｙｐｎｏｔｉｃｓ）
、＃痙剤（ａｎｔｉ−ｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ）、抗て
んかん剤および筋肉弛緩剤としての高水準の活性を示す
。

特に、新規化合物類Ｌ±試験管内で、スクエアース（Ｓ
ｑｕｌｒｅｓ）およびブレストラップ（Ｂｒａｅｓｔｒ
ｕｐ）茗、ネーチャー（Ｎａｔｕｒ’ｅ）、２６６．７
３２　（１９７７）の研究を基にしたジエイ、シー、ブ
ランチヤード（Ｊ、Ｃ，Ｂｌａｎｃｈａｒｄ）およびエ
ル、シュロウ（Ｌ。

Ｊｕｌｏｕ）著、ジャーナル・オプ・ノイロケミストリ
イ（Ｊ、ｏｆ　　ＮｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓＬｒｙ）、４
０，６０１　（１９８３）により記されている技術を使
用すると、５〜約１１０００ｎの濃度においてベンゾジ
アゼピン受容体部位に対する高い親和力を示す。

動物（ハツカネズミ）中で、それらは１０〜約２００ｍ
ｇ／ｋｇの経口的投与量において、エベレッ）　（Ｅｖ
ｅ　ｒｅｔ　ｔ）およびリチャーゾ（Ｒｉｃｈａｒｄｓ
）：ｌ、ザｅジャーナル・オ　　　　　　ゝブｅ　７７
−　マ：ＩＯシイ（Ｊ、’Ｐｈａｒｍａｃ。

！、）、且１．４０２　（１９４４）の技術と同様な技
術を使用すると、ベンテトラゾールにより誘発されるけ
いれんの抑制において活性であることが示されている。

さらに、Ｒが３−もしくは４−位置でアルキル基により
または３−および４−位置でメチレンジオキシ基により
置換されているフェニル基でありそしてＨｅｔが７−位
置で一般式（Ｉ）中で定義されている如き基により置換
された１、８−ナフチリジン−２−イル基であるか、或
いはＲがフェニル基でありそしてＨｅｔが７−位置でヒ
ドロキジメチル、アルキル、ベンジルチオ基もしくは一
般式（Ｉ）中で定義されている如き置換されたフェノキ
シ基またはピリジルオキシもしくはアルキルピペリジル
オキシ基により置換された１、８−ナフチリジン−２−
イル基、であるか、或いはＲがメトキシフェニル基であ
りそしてＨｅｔが７＝位置で臭素原子またはヒドロキシ
メチル、ベンジルチオもしくはフェノキシ基により置換
された１、８−ナフチリジン−２−イル基である、式（
１）の化合物類は免疫刺激剤活性を示す。

免疫刺激剤活性は、試験管中で、１０−６〜１０−６の
モル濃度において、エム、アイ。

シー、ジエンギｚ−，シ（ＦｄＬ　Ｉ　、Ｃ，Ｇｙｏｎ
ｇｙｏＳｓｉ）他藩、セル、イムツル（Ｃｅｌｌ。

Ｉｍｍｕｎｏｌ）、±ｊ、１（１９７９）の技術を基に
した技術を使用してＰ８１５腫瘍細胞（Ｐ８１５　　ｔ
ｕｍｏｕｒ　　ｃｅｌｌｓ）に関して／＼ツカネズミ腹
膜マクロファージ（ｍｏｕｓｅ　　ｐｅｒｉｔｏｎｅａ
ｌ　　ｍａｃｒｓｐｈａｇｅｓ）の細胞増殖抑制活性（
ｃｙｔｏ　　５ｔａｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ）の刺激に
より示され、そして生体内ではハツカネズミ中で同化合
物類は２〜２０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの腹腔内投与量に
おいてエム、エイ、パラント（Ｍ、Ａ、Ｐａｒａｎｔ）
他藩、インフェクション　アンド　イムニテイー（Ｉｎ
ｆｅＣｔ　、Ｉｍｍｕｎ）、、２７．８°２６（１９８
０）の技術と同様な技術を使用して肺炎桿菌（３ｉｅｂ
ｓｉｅｌｌａ　　　ｎｅｕｍｏｎユ」」）感染症に対す
る防御友応を刺激する。

これらの新規な化合物類の免疫刺激剤活性の利点は、特
に伝統的な抗生物質類に対して抵抗性になって来た微生
物類を防除する能力を有する抗−惑染剤としてのそれら
の使用である。

さらに、Ｒが４−メトキシフェニル、３−チェニルまた
は５−メチルチェニル基を示しそしてＨｅｔが７−位置
で塩素原子、メトキシ基またはヒドロキシメチル基で置
換された１、８−ナフチリジン−２−イル基を示すか、
或いはＲが２−チェニル基を示しそしてＨｅｔが７−位
置でメトキシまたはフェノキシ基により置換された１、
８−ナフチリジン−２−イル基を示す、式（Ｄの化合物
類は抗ウィルス活性も示す。

抗ウィルス活性は、試験管内で、インフルエンザＡおよ
びＢウィルス類に対して１．５〜３０ｐｇ／ｃｃの間の
濃度において示された。

さらに、これらの新規な化合物類は、生体内で、３０〜
３００ｍｇ／ｋｇの経口的投与量ニおいて、ハツカネズ
ミ中のインフルエンザ感染（Ａ、Ａｍ　　Ａｒｂｏｒ）
に対する有意な保護活性も示している。

式（Ｉ）の本発明の化合物類は低い毒性を有する。それ
らのＬＤ、。は、ハツカネズミ中に経口的に投与される
ときには３００〜９００ｍｇ／ｋｇ、またはある場合に
は９００ｍｇ／ｋｇ以ト、である。

式（Ｉ）の特に適切な化合物類は、Ｒがシクロプロピル
もしくはシクロブチル、１．４−シクロヘキサジェン−
１−イル、フェニル：１〜２個の弗素原子により、また
はヒドロキシにより、または３−もしくは４−位置で炭
素数が１もしくは２のアルキルによりもしくは炭素数が
１〜４のアルキルオキシにより、または３−および４−
位置でメチレンジオキシにより、または３−位置でジメ
チルアミノにより置換されたフェニルであるか、或いは
Ｒが３−ピリジル、６−アルキルオキシ−３−ピリジル
、チェニル、５−アルキルチェニル、フリル、３−ピリ
ダジニル、または６−アルキル−３−ピリダジニル基で
あり、ここでアルキルの炭素数は１もしくは２であり、
そしてＨｅｔが２−キノリルまたは１，８−ナフチリジ
ン−２−イルを示し、それらは未置換であるかまたは７
−位置テハロゲン、ヒドロキシメチル、炭素数が１〜２
のアルキルもしくはアルキルチオ、炭素数が１−４のア
ルキルオキシ、炭素数が２〜４のアルキルオキシアルキ
ルオキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシ、ベンジ
ルチオ、フェノキシ；弗素により、又は２−位置で塩素
もしくは臭素により、又はアルキルオキシによりまたは
１もしくは２個のそれぞれ炭素数が１もしくは２のアル
キル基により置換されたフェノキシ；３−ピリジルオキ
シまたは１−アルキル−４−ピペリジルオキシにより置
換されており、但し条件としてＨｅｔが２−キノリル基
を示すときにはＲはフェニル以外である、式（Ｉ）の化
合物である。

これらの化合物類の中で、特別に活性である式ＣＩ）の
化合物類は、Ｒがシクロプロピル、ｌ。

４−シクロヘキサジェン−１−イル、フェニル；１〜２
個の弗素原子によりもしくはヒドロキシにより置換され
た。または３−もしくは４−位置で炭素数が１〜２のア
ルキルオキシにより、または３−および４−位置でメチ
レンジオキシにより、または３−位置でジメチルアミノ
により置換されたフェニルであるか、或いはＲが３−ピ
リジルもしくはアルキルの炭素数が１もしくは２の６−
アルキルオキシ−３−ピリジル、チェニルまたはフリル
であり、そしてＨｅｔが１．８−ナフチリジン−２−イ
ルを示し、それは未置換であるかまたは７−位置でハロ
ゲン、アルキル、アルキルオキシもしくは炭素数が１も
しくは２のアルキルチオ、炭素数が２〜４のアルキルオ
キシアルキルオキシ、アリルオキシ、フェノキシ；弗素
により、又は２−位置で塩素もしくは臭素により、又は
アルキルオキシによりまたは１もしくは２個のそれぞれ
炭素数が１もしくは２のアルキル基により置換されたフ
ェノキシ；または３−ピリジルオキシにより置換されて
いる、式（Ｉ）の化合物である。

特に顕著な式（Ｉ）の化合物類は、Ｒがシクロプロピル
、フェニル：３−もしくは４−位置で弗素によりまたは
２個の弗素原子もしくはヒドロキシで置換された、また
は３−もしくは４−位置でメトキシで置換されたフェニ
ルであるか、或いはＲがフルキルの炭素数が１もしくは
２の６ニアルキルオキシー３−ピリジル、２−チェニル
または３−フリルであり、そしてＨｅｔが７−位置でハ
ロゲン、メトキシ、フェノキシ；または置換フェノキシ
（該置換フェノキシは弗−により、又は２−位置で塩素
もしくはメチルにより、もしくは２−もしくは３−位置
でメトキシにより置換されている）により、置換された
１、８−ナフチリジン−２−イルを示すか；或いはＲが
１．４−シクロヘキサジェン−１−イル、３−および４
−位置でメチレンジオキシによりもしくは３−位置でジ
メチルアミノにより置換されたフェニル、または３−ピ
リジルであり、そしてＨｅｔが７−位置でハロゲンによ
り置換された１、８−ナフチリジン−２−イルを示す、
式（Ｉ）の化合物である。特に好適な化合物類は、 Ｎ−（７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２−イル
）シクロプロパン−カルボキサミド、Ｎ−（７−クロロ
−１，８−ナフチリジン−２−イル）−４−フルオロベ
ンズアミド、 Ｎ−（７−ブロモ−１，８−ナフチリジン−２−イル）
−４−メトキシベンズアミド、 Ｎ−（７−メトキシ−１．８−ナフチリジン−２−イル
）−４−メトキシベンズアミド、およびＮ−（７−メト
キシ−１．８−ナフチリジン−２−イル）−２−チオフ
ェンカルボキサミドである。

下記の実施例は本発明を説明するものである。

１諌勇ユ Ｐ−１ルイル酸（１０，９ｇ）の１ｏＯｃｃの無水テト
ラヒドロフラン中溶液に、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミ
ダゾール（１２，９ｇ）を加えた。直ちに気体の発生が
ａ察された。気体の発生がやむまで、混合物を２０℃付
近の温度で１時間攪拌した０次に２−７ミノー７−クロ
ロー１．８−ナフチリジン（８、９ｇ）を加えそして混
合物を２０時間加熱還流した。混合物を蒸留水（１００
０ｃ　ｃ）中に注ぎ、そして生成した沈澱を濾過により
分離し、水で洗浄し、空気中で乾燥した。

得られた生成物（１３，６ｇ：融点２２２℃）を’ＳＲ
エタノール（４７０ｃ　ｃ）中に溶解させた。４℃に４
時間冷却した後に、結晶化した固体を濾過により分離し
、エタノール（３Ｘ２０ＣＣ）で洗浄し、そして４０℃
において減圧下（０，０６７ｋＰａ）　で乾燥した。Ｎ
−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−
４−メチルベンズアミド（ｌｏｇ）が生じた。融点２２
８℃。

支嵐１ユ 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、シクロプロピルカルボン酸（５，２ｇ）、Ｎ、Ｎ”−
カルボニルジイミダゾール（９、８ｇ）および２−アミ
ノ−７−クロロ−１，８−ナフチリジン（７、２ｇ）で
出発した。

水中での沈澱により生じた生成物（ｌｏｇ；融点２５０
℃）を沸＠２−プロパツール（５３０ｃｃ）中に溶解さ
せた。

４℃に４時間冷却した後に、結晶化した固体を濾過によ
り分離し、２−プロパツール（３Ｘ２０ＣＣ）で洗浄し
、そして４０℃において減圧下（０，０６７ｋＰａ）　
で乾燥した。Ｎ−（７−クロロ−′１，８−ナフチリジ
ンー２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７，５
ｇ）が生じた。

融点２５０℃。

支嵐主」 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、シクロプロパンカルボン酸（１３，７ｇ）、Ｎ、Ｎ’
−カルボニルジイミダゾール（２５，８［）および２−
アミノ−７−メトキシ−１．８−ナフチリジン（１７，
５ｇ）で出発した。水中での沈澱により生じた生成物（
２４，３ｇ；融点１００℃）を、クロマトグラフィによ
り、シリカ（４００ｇ；　ｏ、０４０−０．０６３ｍｍ
）を含有している直径が４０ｍｍのカラム上で塩化メチ
レンおよびメタノールの混合物（９５−５容量）を用い
て溶離しそして１００ｃｃ留分を集めて、精製した。留
分６−１７を４０℃で減圧下（４ｋＰａ）で濃縮乾燥し
た後に、固体（１７ｇ）が生じた。融点１７０℃、この
生成物を沸騰エタノール（１２０ｃｃ）中に溶解させた
。４℃で２時間冷却した後に、結晶化した固体を濾過に
より分離し、エタノール（２Ｘ１０ｃｃ）で洗浄し、そ
して４０℃において減圧下（０，０６７ｋＰａ）で乾燥
した。Ｎ−（７−メトキシ−ｌ。

８−ナフチリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキ
サミド（１２，５ｇ）が生じた。融点１７０℃。

２−アミノ−７−°メトキシー１．８−ナフチリジンは
米国特許明細書３，９４８，９１７中に記されている方
法に従い製造できる。

ＸムＡ」 工程は実施例１中に記されているものと同様であっタカ
、シクロプロパンカルボン酸（４，８ｇ）、Ｎ、Ｎ’−
カルボニルジイミダゾール（ｑ、０７ｇ）および２−ア
ミノ−７−フェノキシ−１，８−ナフチリジン（Ｌｏｇ
）で出発した。水中での沈澱により生じた生成物（１１
、２ｇ；融点約２５０℃）を沸騰エタノール（２００Ｃ
Ｃ）中に溶解させた。４℃に２時間冷却した後に、結晶
化した固体を濾過により分離し、エタノール（２ｘｔｏ
ｃｃ）で洗浄し、そして４０℃において減圧下（０，０
６７ｋＰａ）で乾燥した。Ｎ−（７−フェノキシ−１，
８−ナフチリジン−２−イル）シクロプロパン力ルポモ
サミド（６，４ｇ）が生じた。融点１９０℃。

２−アミノ−７−フェノキシ−１，８−ナフチリジンは
下記の方法で製造できた： ２−アミノ−７−りロローｌ、８−ナフチリジン（２７
ｇ）、フェノール（１４１ｇ）および水酸化カリウムペ
レット（１９，８ｇ；８５％純度）からなる混合物を１
２０℃に２０時間加熱した。生じた混合物を４Ｎ苛性ソ
ーダ水溶液（３００ｃｃ）中に加え、そして塩化メチレ
ン（２５０ｃｃ）で抽出した。

水相を再び塩化メチレン（２Ｘ２００　ｃ　ｃ）で抽出
した。有機抽出物を４Ｎ苛性ソーダ（２×１５０ｃｃ）
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして４０℃
において減圧下（４ｋＰ　ａ）で濃縮乾固した。

生じた生成物（３０，５ｇ；融点１９０−１９４℃）を
沸騰アセトニトリル（４００ｃｃ）中に溶解させた。４
℃に２時間冷却した後に、結晶化した固体を濾過により
分離し、アセトニトリル（２０ｃ　ｃ）で洗浄し、そし
て４５℃において減圧下（０，０６７ｋＰａ）で乾燥し
た。２−アミノ−７−フェノキシ−１，８−ナフチリジ
ン（２３，４ｇ）が生じた。融点１９６℃。

１施１ｊ 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、シクロブタンカルボン酸（５ｇ）、Ｎ、Ｎ′−カルボ
ニルジイミダゾール（１０，５ｇ）および２−アミノ−
７−フェノキシ−１，８−ナフチリジン（７ｇ）で出発
した。１！！過により生じた生成物（９ｇ；融点１９２
℃）を沸騰アセトニトリル（１５０ｃｃ）中に溶解させ
た。２０°Ｃに３時間冷却した後に、結晶化した固体を
濾過により分離し、エチルエーテル（３ｘ２５ｃｃ）で
洗浄し、そして３５℃において減圧下（０，０６６ｋＰ
ａ）で乾燥した。Ｎ−（７−クロロ−１，８−ナフチリ
ジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド（６，３
ｇ）が生じた。融点１９２−１９４℃。

支凰璽Ｊ 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、１．４−シクロヘキサジェン−１−カルボン酸（８，
２ｇ）、Ｎ、Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（８ｇ）
および２−アミノ−７−クロロ−１，８−ナフチリジン
（８ｇ）で出発した。水中での沈澱により生じた生成物
（ｆｉｇ；融点２０５℃）を沸騰エタノール（２５０ｃ
ｃ）中に溶解させた。４℃に２時間冷却した後に、結晶
化した固体を濾過により分離し、エタノール・（３Ｘ１
５ｃｃ）で洗浄し、そして４０℃において減圧下（０，
０６７ｋＰａ）　で乾燥した。Ｎ−（７−クロロ−１，
８−ナフチリジン−２−イル）−１，４−シクロヘキサ
ジェン−１−カルボキサミド（４，２ｇ）が生じた。融
点２１０℃。

１．４−シクロヘキサジェン−１−カルボン酸は、エイ
、エイ、ペトロフ（Ａ、Ａ、Ｐｅｔｒ。

Ｖ）他藩、ジャーナル・オブシュヘイ・キミイ（Ｚｈｕ
ｒ　　０ｂｓｈｃｈｅｉ　　Ｋｈｉｍ）、２旦、１５８
８（１９５８）［ケミカル・アブストラクト（Ｃ，Ａ、
）旦」、１８８７ｅ　（１９５７）］により記されてい
る方法に従い製造できる。

実ＪＪＬＺ 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、１．４−シクロヘキサジェン−１−カルボ７ｓ（１２
，４ｇ）、Ｎ　、Ｎ　”　−’ｈｋカルボニルジイミダ
ゾール６．２ｇ）および２−７ミノー７−フエノキシー
１，８−ナフチリジン（２１，４ｇ）で出発した。水中
での沈澱により生じた生成物（１７，２ｇ、融点９５℃
）を沸騰メタノール（１５０ｃｃ）中に溶解させた。２
０’Ｃ！に３時間冷却した後に、結晶化した固体を濾過
により分離し、メタノール（３Ｘ１５ｃｃ）で洗浄し、
そして４０℃において減圧下（０，０８７ｋＰａ）で乾
燥した。Ｎ−（７−フエツキシー１．８−ナフチリジン
−２−イル）−１，４−シクロヘキサジェン−１−カル
ボキサミド（１３゜２ｇ）が生じた。融点９５℃。

ヱ施惠Ｊ 温度を３０℃付近に保ちながら、２−アミノ−７−クロ
ロ−１，８−ナフチリジン（５，４ｇ）のピリジン（６
０’ｃｃ）中溶液に塩化ベンゾイル（４，２ｇ）をゆっ
くり加えた。溶液を２Ｃ１付近の温度に３０時間保った
後に、生成物を蒸留水（３４０ｃｃ）中で沈澱させた。

空気中での乾燥後に生じた固体を沸騰エタノール（８８
ｃ　ｃ）中に溶解させた。４℃に３時間冷却した後に、
結晶化した固体を濾過により分離し、エタノール（２Ｘ
５ｃｃ）で洗浄し、そして４０”Ｃ！において減圧下（
０，０’６７ｋＰａ）　で乾燥した。Ｎ−（７−クロロ
−１，８−ナフチリジン−２−イル）ベンズアミド（４
，９５ｇ）が生じた。融点１９８℃。

支施廻」 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、安息香＃（１３，４ｇ）、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイ
ミダゾール（１７，８ｇ）および２−アミノ−７−メト
キシ−１．８−ナフチリジン（１２，３ｇ）で出発した
。水中での沈澱により生じた生成物（２０ｇ、融点８０
℃）を沸騰アセトニトリル（２００ｃｃ）中に溶解させ
た。４℃に１時間冷却した後に、結晶化した固体を１！
過により分離し、アセトニトリル（２Ｘ１０ｃｃ）で洗
浄し、そして４０℃において減圧下（０，０８７ｋ　Ｐ
　ａ）で乾燥した。Ｎ−（７−メトキシ−１．８−ナフ
チリジン−２−イル）ベンズアミド（７，８ｇ）が生じ
た。融点１３４°Ｃ０支立±ユ」 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、安息香酸（８，９ｇ）、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミ
ダゾール（１１，８ｇ）および２−アミノー７−ペンジ
ルチ才−１，８−ナフチリジン（１５ｇ）で出発した。

水中での沈澱により生じた生成物（２５ｇ、融点的１２
０℃）を、クロマトグラフィにより、シリカ（６００ｇ
：０゜０６３−０．２ｍｍ）を含有している直径が５ｍ
ｍのカラム上で塩化メチレンを用いて溶離することによ
り精製した。１００ｃｃ留分を集め、そして留分１４−
５６を減圧下（４ｋＰａ）で濃縮乾燥して、固体（２２
，４ｇ）を与えた。融点１４２−１４４℃。この生成物
を沸騰エタノール（２５０ｃｃ）中に溶解させた。４℃
で２時間冷却した後に、結晶化した固体を濾過により分
離し、エタノール（２Ｘ２５　ｃ　ｃ）で洗浄し、そし
て４０℃において減圧下（０，０６７ｋＰａ）で乾燥し
た。Ｎ−（７−ベンジルチオ−１゜８−ナフチリジン−
２−イル）ベンズアミド（１９ｇ）が生じた。融点Ｌ　
４４−１４５℃。

２−アミノ−７−ベンジルチオ−１，８−ナフチリジン
は下記の方法で製造できた： ナトリウム（２、３ｇ）およびエタノール（１６０ｃｃ
）から製造されたナトリウムエチレートの溶液にベンジ
ルメルカプタン（１３，６ｇ）ｔ”加え、そして混合物
を２０℃付近の温度で１時間攪拌した０次に２−アミノ
−７−クロロ−１，８−ナフチリジン（１８ｇ）を加え
、そして混合物を６０℃に６時間加熱した。生じた懸濁
液を木（５００ｃ　ｃ）中に加え、そして塩化メチレン
（３Ｘ２５０ＣＣ）で抽出した。水で洗浄しそして乾燥
した後に、有機溶液を減圧下（４ｋＰａ）で濃縮乾固し
て、２−アミノ−７−ベンジルチオ−１，８−ナフチリ
ジン（１５，４ｇ）を与えた。融点１６７℃。

実ＸＬＬＡ 安息香酸（６，８ｇ）の無水テトラヒドロフラフ（１８
０ＣＣ）中溶液ｉこ、Ｎ、Ｎ”−カルボニルジイミダゾ
ール（９，１ｇ）を加えた。直ちに気体の発生が観察さ
れた。気体の発生がやむまで、混合物を２０℃付近の温
度で２時間攪拌した。次に２−アミノ−７−フェノキシ
−１，８−ナフチリジン（Ｌｏｇ）を加えそして混合物
を１８時間加熱還流した。

混合物を蒸留水（８００ｃ　ｃ）中に注ぎ、そして生成
した沈殿を濾過により分離し、水で洗浄し、空気中で乾
燥した。

生じた生成物（１４ｇ、融点１６９℃）をｉｌｌアセト
ニトリル（１６０ｃｃ）中に溶解させた。

４℃に２時間冷却した後に、結晶化した固体を濾過によ
り分離し、アセトニトリル（２Ｘ８　ｃ　ｃ）で洗浄し
、そして２５℃において減圧下（０，０６７ｋＰａ）で
乾燥した。Ｎ−（７−フェノキシ−１，８−ナフチリジ
ン−２−イル）ベンズアミド（８ｇ）が生じた。融点１
７０℃。

夫凰班ユ」 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、安息香酸（ｌ１ｇ）、Ｎ、Ｎ”−カルボニルジイミダ
ゾール（１６，２ｇ）および２−アミノ−７−（４−メ
トキシフェノキシ）−１，８−ナフチリジン（２６，７
ｇ）で出発した。水中での沈澱により生じ・、た生成物
（３０，８ｇ；融点的１１０℃）を沸騰アセトニトリル
（１５０ｃｃ）中に溶解させた。４℃に３時間冷却した
後に、結晶化した固体を癌過により分離し、アセトニト
リル（２Ｘ５ｃ　ｃ）で洗浄し、そして５０℃において
Ｍ圧下（０，０６７ｋＰａ）で乾燥した。Ｎ−［７−（
４−メトキシフェノキシ）−１，８−ナフチリジン−２
−イル］ベンズ７ミド（２４，７ｇ）が生じた。融点１
７１”０゜２−アミノ−７−（４−メトキシフェノキシ
）−１，８−ナフチリジンは下記の方法で製造できた： 工程は実施例４中に記されているものと同様であったが
、２−アミノ−７−クロロ−１，８−ナフチリジン（３
５，８ｇ−）、４−メトキシフェノール（９９，２ｇ）
および水酸化カリウムペレット（２２，４ｇ；８５％純
度）で出発した。

苛性ソーダを用いる処理および洗浄後に、２−アミノ−
７−（４−メトキシフェノキシ）−１，８−ナフチリジ
ンキシ−１，８−ナフチリジン（５２，９ｇ）が生じた
。融点２００℃。

支廠惠ユ】 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、２−フルオロ安息香ｆｉ（１１，２ｆｆ）、Ｎ、Ｎ′
−カルボニルジイミダゾール（１２、９ｇ）および２−
アミ／−７−りｏｏ−１。

８−ナフチリジン（８、９ｇ）で出発した。水中での沈
澱により生じた生成物（１３，６ｇ；融点２１８℃）を
、沸騰ｌ−プロパツール（４５０ｃｃ）中に溶解させた
。４℃で３時間冷却した後に、結晶化した固体を濾過に
より分離し、１−プロパツール（３Ｘ２０ｃ、ｃ）で洗
浄し、そして４０℃において減圧下（０，０８７ｋＰａ
）で乾燥した。Ｎ−（７−クロロ−１，８−ナフチリジ
ン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド（８゜３ｇ
）が生じた。−融点２２２℃。

Ｌム廻１」 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、３−フルオロ安息香酸（２０ｇ）、Ｎ、Ｎ”−カルボ
ニルジイミダゾール（２３ｇ）および２−アミノ−７−
クロロ−１，８−ナフチリジン（１６，９ｇ）で出発し
た。水中での沈澱により生じた生成物（２５ｇ、融点２
０１℃）を、沸騰アセトニトリル（２３０ｃ　ｃ）中に
溶解させた。４℃で４時間冷却した後に、結晶化した固
体を癌過により分離し、アセトニトリル（２×２０ｃｃ
）で洗浄し、そして４０℃において減圧下（０，０６７
ｋＰａ）で乾燥した。Ｎ−（７−クロロ−１，８−ナフ
チリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド（２
１，４ｇ）が生じた。融点２０２℃。

１凰±」」 工程は実施例１中に配されているものと同様であったが
、４−フルオロ安息香酸（１１、２ｇ）、Ｎ、Ｎ′−カ
ルボニルジイミダゾール（１２、９ｇ）および２−アミ
ノ−７−り、ロロー１゜８−ナフチリジン（８、９ｇ）
で出発した。水中での沈澱により生じた生成物（１４，
３ｇ；融点２３０℃）を、沸騰２−プロパ／−ＪＬ／（
８００ｃｃ）中に溶解させた。４℃で４時間冷却した後
に、結晶化した固体を濾過により分離し、２−プロパツ
ール（３Ｘ１０ｃｃ）で洗浄し、そして４０℃ニオイテ
減圧下（０，０６７ｋＰａ）　で乾燥した。Ｎ−（７−
クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−４−フル
オロベンズアミド（１０、３ｇ）が生じた。融点２３６
℃。

１凰±ユＪ 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、４−フルオロ安息香酸（１５，４ｇ）、Ｎ、Ｎ′−カ
ルポニルジイミダソ゛−ル（１７、８ｇ）および２−ア
ミノ−７−ブロモ−１゜８−ナフチリジン（１５，７ｇ
）で出発した。水中での沈澱により生じた生成・物（２
６，２ｇ；融点２２６℃）を、クロマトグラフィにより
、シリカ（３００ｒ；０．０４０−０．０６３ｍｍ）を
含有している直径が４５ｍｍのカラムヒで純粋なジクロ
ロメタンを用いて溶離しそして１００ｃ　ｃ留分な集め
ることにより、精製した。留分１〇−７０を減圧下（４
ｋＰａ）で濃縮乾燥すると、固体（１８，５ｇ）が生じ
た。融点２２８℃、この生成物を、沸騰エタノール（６
００ｃｃ）中に溶解させた。４℃で２時間冷却した後に
、結晶化した固体を濾過により分離し、エタノール（１
０ＣＣ）で洗浄し、そして４０℃において減圧下（０，
０６７ｋＰａ）で乾燥した。Ｎ−（７−ブロモ−１，８
−ナフチリジン−２−イル）−４−フルオロベンズアミ
ド（１３，１ｇ）が生じた。

融点２２８℃。

実１」１Ｌ１ 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、２．６−ジフルオロ安息香酸（１２゜Ｉｇ）、Ｎ、Ｎ
’−カルボニルジイミダゾール（１２，３ｇ）および２
−アミノ−７−クロロ−１，８−ナフチリジン（８、５
ｇ）で出発した。

水中での沈澱により生じた生成物（６，８ｇ；融点２１
５℃）を、沸騰エタノール（４５０ｃｃ）中に溶解させ
た。４℃で４時間冷却した後に、結晶化した固体を濾過
により分離し、エタノール（３Ｘ１５ｃｃ）で洗浄し、
そして４０℃において減圧下（０，０６７ｋＰａ）　で
乾燥した。Ｎ−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−
２−イル）−２，６−シフルオロベンズアミド（７，３
ｇ）が生じた。融点２４２℃。

１施班ユ」 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、２．６−ジフルオロ安息香酸（５゜ｔｇ）、Ｎ、Ｎ′
−カルボニルジイミダゾール（５，２ｇ）および２−ア
ミノ−７−メトキシ−ｉ、ａ−ナフチリジン（４、４ｇ
’）で出発した。

水中での沈澱により生じた生成物（４，５ｇ：融点２１
５−２１７℃）を、沸騰エタノール（７０ｃｃ）中に溶
解させた。４℃で１時間冷却した後に、結晶化した固体
を濾過により分離し、エタノール（１０ｃｃ）で洗浄し
、そして４５℃において減圧下（０，０６７ｋＰａ）で
乾燥した。

Ｎ−（７−メトキシ−１．８−ナフチリジン−２−イル
）−２，６−シフルオロベンズアミド（３，２ｇ）が生
じた。融点２１９−２２０℃。

Ｘ施輿」」 ２−アミノ−７−メチル−１，８−ナフチリジン（３，
５ｇ）のピリジン（４０ｃ　ｃ）中溶液に、３−７セト
キシベンゾイルクロライド（４゜４ｇ）を加えた。混合
物を２５℃付近の温度において１時間３０分攪拌した。

生じた懸濁液を瀘留水（４００ｃｃ）で抽出し、そして
生じた沈澱を空気中で乾燥して、固体（６、６ｇ）を与
えた。

融点１７２℃、この生成物を沸騰エタノール（１４０ｃ
ｃ）中に溶解させた。４℃で３時間冷却した後に、結晶
化した固体を濾過により分離し、エタノール（３Ｘ２０
ｃｃ）で洗浄し、そして５０℃において減圧下（０，０
６７ｋＰａ）で乾燥した。Ｎ−（７−メトキシ−１．８
−ナフチリジン−２−イル）−３−アセトキシベンズア
ミド（５，３ｇ）が生じた。融点１７２℃、上記の条件
下で生じたＮ−（７−メトキシ−１．８−ナフチリジン
−２−イル）−３−アセトキシベンズアミド（１２ｇ）
を、苛性カリ１０％強度エタノール溶液（３５ｃｃ）中
での加熱選流により処理した。４Ｎ塩酸（２０ｃｃ）で
酸性にされた水（２５０ｃｃ）で希釈した後に生じた固
体を空気中で乾燥して、２６０℃以ヒの温度で融解する
固体（９、２ｇ）を午えた。生じた生成物を沸Ｒ１−プ
ロパツール（１５００ｃｃ）中に溶解させた。

混合物を４℃の温度において４時間冷却した後に、結晶
化した固体を濾過により分離し、ｌ−プロパツール（３
Ｘ５０ｃｃ）で洗浄し、そして６０℃において減圧下（
０，０６７ｋＰａ）で乾燥した。Ｎ−（７−メトキシ−
１．８−ナフチリジン−２−イル）−３−ヒドロキシベ
ンズアミド（６ｇ）が生じた。融点２９５℃。

支凰嵐ヱ」 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、４−メトキシ安息香酸（４，５５ｇ）、Ｎ、Ｎ’−カ
ルボニルジイミダゾール（６，５５ｇ）および２−７ミ
ノー１．８−ナフチリジン（５、２ｇ）で出発した。水
中での沈澱により生じた生成物（８，３５ｇ、融点８５
℃、粘着性）を濾過し、そして沸ｌｌ１１−プロパツー
ル（５０ｃｃ）中に溶解させた。４℃で１時間冷却した
後に、結晶化した固体を濾過により分離し、ｌ−プロパ
ツール（２Ｘ５ｃｃ）で洗浄し、そして３５℃において
減圧下（０，０６７ｋＰａ）　で乾燥した。Ｎ−（１，
８−ナフチリジン−２−イル）−４−メトキシベンズア
ミド（６、９ｇ）が生じた。融点１５０℃。

２−アミノ−１，８−太フチリジンは米国特許３．９４
８，９１７に従い製造できる。

！亙班ヱ」 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、３−メトキシ安息香酸（１２，１７ｇ）、Ｎ、Ｎ′−
カルボニルジイミダゾール（１２、９ｇ）および２−ア
ミノ−７−クロロ−１゜８−ナフチリジン（８、９ｇ）
で出発した。水中での沈澱により生じた生成物（１５、
５ｇ　：融点１７８℃）を沸１６２−プロパツール（５
００ＣＣ）中に溶解させた。４℃で２時間冷却した後に
、結晶化した固体を濾過により分離し、２−プロパツー
ル（３Ｘ２５ｃｃ）で洗浄し、そして４０℃において減
圧下（０，０６７ｋＰａ）で乾燥した。Ｎ−（７−クロ
ロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−メトキシ
ベンズアミド（１１、２ｇ）が生じた。融点１７８℃。

支廠負ヱ」 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、４−メトキシ安息香酸（４，，８ｇ）。

Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４，９ｇ）およ
び２−７ミノー７−クロロー１．８−ナフチリジン（３
、，６ｇ）で出発した。水中での沈澱により生じた生成
物（４，３ｇ：融点２０８℃）を濾過し、そして沸騰ア
セトニトリル（６６０ｃｃ）中に溶解させた。４℃で３
時間冷却した後に、結晶化した固体を濾過により分離し
、７セトニトリル（３Ｘ２０ｃｃ）で洗浄し、そして５
０℃において減圧下（０，０６７ｋＰａ）で乾燥した。

Ｎ−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）
−４−メトキシベンズアミド（３゜５ｇ）が生じた。融
点２０８℃。

犬豊廻ヱ」 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、４−メトキシ安息香酸（１０，２ｇ）、Ｎ、Ｎ’−カ
ルボニルジイミダゾール（ｌＯ、８ｇ）および２−アミ
ノ−７−ブロモ−１゜８−ナフチリジン（１１，２ｇ）
で出発した。水中での沈澱により生じた生成物（９，８
ｇ；融点２２０℃）を濾過し、そして沸騰アセ・トニト
リル（１０００ｃｃ）中に溶解させた。４℃で２時間冷
却した後に、結晶化した固体を濾過により分離し、アセ
トニトリル（２Ｘ１０ＣＣ）で洗浄し、そして４０℃に
おいて減圧下（０，０６７ｋＰ＆）で乾燥した。Ｎ−（
７−ブ０モー１，８−ナフチリジン−２−イル）−４−
メトキシベンズアミド（８、３ｇ）が生じた。融点２２
１℃。

２−７ミノー７−ブロモー１．８−ナフチリジンはニス
、カルポニ（Ｓ、ＣＡＲＢＯＮＩ）のガゼッッタ・シミ
力・イタリアナ（Ｇａｚｚ、Ｃｈｉｎ、Ｉ　ｔ　ａｌ　
、）、９６．１４６４　（１９６６）により記されてい
る方法に従い製造できる。

実ｍ 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、４−メトキシ安息香酸（１２、２ｇ）、Ｎ、Ｎ′−カ
ルボニルジイミダゾール（ｌＯ、３ｇ）および２−アミ
ノ−７−メチル−１゜８−ナフチリジン（９，５ｇ）で
出発した。水中での沈澱により生じた生成物（１４，４
ｇ；融点１１０℃）を濾過し、そして沸騰アセトニトリ
ル（１５０ｃｃ）中に溶解させた。４℃で２時間冷却し
た後に、結晶化した固体を濾過により分離し、アセ上ニ
トリル（２ＸＩＯＣＣ）で洗浄し、そして４５℃におい
て減圧下（０，０６７ｋＰａ）で乾燥した。Ｎ−（７−
メチル−１，８−ナフチリジン−２−イル）−４−メト
キシベンズアミド（１２，７［）が生じた。融点１１９
℃。

２−アミノ−７−メチル−１，８−ナフチリジンはイー
、ブイ、プラウ７（Ｅ、Ｖ、ＢＲＯＷＮ）のザ・ジャー
ナル・才ブ・オーガニック會ケミストリイ（Ｊ　、Ｏｒ
ｇ、Ｃｈｅｍ、）、３０．１６０７　（１９６５）によ
り記されている方法に従い製造できる。

実ｍえｊ 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、３−メトキシ安息香酸（９、１ｇ）、Ｎ、Ｎ′−カル
ボニルジイミダゾール（９，７ｇ）および２−アミノ−
７−メトキシ−１．８−ナフチリジン（７ｇ）で出発し
た。水中での沈澱により生じた生成物（１３ｇ、融点的
７５℃）を９０ｃｃの沸騰アセトニトリル中に溶解させ
た。

４℃に３時間冷却した後に、結晶化した固体を濾過によ
り分離し、アセトニトリル（３Ｘ１０ＣＣ）で洗浄し、
そして５０℃において減圧下（０，０６７ｋＰａ）　で
乾燥した。Ｎ−（７−メトキシ−１．８−ナフチリジン
−２−イル）−３−メトキシベンズアミド（８、７ｇ）
が生じた。

融点１３５℃。

爽隻廻孟Ｊ 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、４−メトキシ安息香酸（１３，２ｇ）、Ｎ、Ｎ′−カ
ルポニルジ・ｆミダゾール（１４，１ｇ）および２−ア
ミノ−７−メトキシ−１．８−ナフチリジン（１１，５
ｇ）で出発した。水中での沈澱により生じた生成物を減
圧下（０，０６７ｋＰａ）　で乾燥し、シリカ（４００
ｇ；　０．０６３−０．２ｍｍ）が充填されている直径
が５ｃｍのカラムトで塩化メチレンを用いて溶離する濾
過により精製した。

１００ｃｃ留分を集めた。留分８−３８を一緒にし、そ
して減圧下（４ｋ　Ｐ　＆）で濃縮乾燥した。生じた生
成物を沸騰アセトニトリル（１５０ｃｃ）中に溶解させ
た。４℃に４時間冷却した後に、結晶化した固体を濾過
により分離し、アセトニトリル（２Ｘ　ｌ　Ｏｅ　Ｃ）
で洗浄し、そして４０℃において減圧下（０，０６７ｋ
Ｐａ）で乾燥した。

Ｎ−（７−メトキシ−１．８−ナフチリジン−２−イル
）−４−メトキシベンズアミド（１０゜９ｇ）が生じた
。融点１１５℃。

２−アミノ−７−メトキシ−１．８−ナフチリジンは米
国特許３，９４８．９１７に従い製造できる。

主１■（灸ｌ 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、４−メトキシ安息香＠（１９，８ｇ）、Ｎ、Ｎ’−カ
ルポニルジ・ｆミダゾール（２１，１ｇ）および２−ア
ミノ−７−ニトキシーｔ、ａ−ナフチリジン（１８，５
ｇ）で出発した。水中での沈澱により生じた生成物（２
８，９ｇ；融点１４４℃）を沸騰エタノール（２８０Ｃ
Ｃ）中に溶解させた。４℃に３時間冷却した後に、結晶
化した固体を濾過により分離し、エタノール（２Ｘ１０
ｃｃ）で洗浄し、そして４０℃において減圧下（０，０
６７ｋＰａ）で乾燥した。Ｎ−（７−二トキシー１．８
−ナフチリジン−２−イル）−４−メトキシベンズアミ
ド（２４ｇ）が生じた。融点１５２℃。

２−アミノ−７−ニトキシー１．８−ナフチリジンは、
ニス、カルボニ（Ｓ　、ＣＡＲＢＯＮＩ）、ガゼッタ中
シミカ・イタリアナ（Ｇａｚｚ、ｃｈｉｍ、Ｉｔａｌ　
、）、９６．１４５６（１９６６）により記されている
方法に従い製造できる。

叉１■Ｌζ１ 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、４−メトキシ安息香酸（１６，７ｇ）、Ｎ、Ｎ′−カ
ルボニルジイミダゾール（１９，４ｇ）および２−アミ
ノ−７−インブロポキシー１．８−ナフチリジン（２５
ｇ）で出発した０反応混合物を水中に注ぎ、そして酢酸
エチルで抽出した。減圧下（４ｋＰａ）で濃縮乾固した
後に、生じた油（３９ｇ）をジエチルエーテル（１００
ｃｃ）の存在下で攪拌して、結晶化した固体（２３ｇ　
：融点７８℃）を与えた。生じた生成物を沸騰イソプロ
ピルエーテル（１００ｃｃ）中に溶解させた。４℃に２
時間冷却した後に、結晶化した固体を濾過により分離し
、ジエチルエーテル（２Ｘ１０ｃｃ）で洗浄し、そして
４０℃において減圧下（（１０６７ｋＰａ）で乾燥した
。

Ｎ−（７−インブロポキシー１，８−ナフチリジン−２
−イル）−３−メトキシベンズアミド（１２、９ｇ）が
生じた。融点８２℃。

２−アミノ−７−イツプロボキシー１．８−ナフチリジ
ンは下記の方法で製造できた：工程は実施例２９中に記
されているものと同様であったが、２−アミノ−７−ク
ロロ−１，８−ナフチリジン（３５，９ｆｆ）、２−プ
ロパツール（１５０ｃｃ）およびナトリウム（９、２ｇ
）で出発した。過剰の２−プロパツールを減圧下（４ｋ
Ｐａ）で蒸発させ、そして残液を蒸留水で抽１１１して
、結晶化した固体（３８，７ｇ、融点１６２℃）を生じ
た。ｆｉｇの生じた固体を沸随酢耐エチル（５０ｃｃ）
中に溶解させた。４℃に２時間冷却した後に、結晶化し
た固体を濾過により分離し、ジエチルエーテル（２，Ｘ
５ｃｃ）で洗外し、そして５０℃において減圧下（０，
０６７ｋＰａ）で乾燥した。２−アミノ−７−インブロ
ポキシー１．８−ナフチリジン（６＋　９　ｇ）が生じ
た。融点１７０℃。

支ム血ヱＪ 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、４−メトキシ安息香酸（５，８ｇ）、Ｎ、Ｎ’−カル
ボニルジイミダゾール（６，５ｇ）および２−アミノ−
７−（２−メトキシエトキシ）−１，８−ナフチリジン
（８、５ｇ）で出発した。水中での沈澱により生じた生
成物（８ｇ：融点７５℃、粘着性）を、クロマトグラフ
ィにより、シリカ（２５０ｇ、０．０６３−０．２ｍｍ
）を含有している直径が４０ｍｍのカラム上で塩化メチ
レンおよびメタノールの（９９，５：０．５容量）混合
物を用いて溶離することにより精製した。１００ｃｃ留
分を集め、留分１２−３１を一緒にしそして４０℃にお
いて減圧下（４ｋＰａ）−ｔ’濃縮乾燥して、固体（１
０，３ｇ）を与えた。融点１１４℃、この生成物を沸騰
四塩化炭素（５０ｃｃ）中に溶解させた。４℃に１６時
間冷却した後に、結晶化した固体を濾過により分離し、
四塩化炭素（２Ｘ５ｃｃ）で洗浄し、そして４０℃にお
いて減圧下（０，０６７ｋＰａ）　で乾燥した。Ｎ−［
７−（２−メトキシエトキシ）−１，８−ナフチリジン
−２−イル］−４−メトキシベンズアミド（８、５ｇ）
が生じた。融点ｌ１４℃。

２−アミノ−７−（２−メトキシエトキシ）−１，８−
ナフチリジンは下記の方法で製造できた： ２−メトキシエタノールのフルコレートを対応するアル
コール（１００ｃｃ）およびナトリウム（９，２ｇ）か
ら製造した。気体の発生がやんだときに、２−アミノ−
７−クロロ−１，８−ナフチリジン（３５，９ｇ）を加
え、反応混合物を１２０℃で２時間３０分攪拌し、次に
冷却後に水（１００ｃｃ）中に注いだ、生成した固体を
１Ｉｉｉｄし、そして空気中で乾燥した（３０ｇ；融点
１７５℃）、１０ｇの生じた生成物を２−プロパツール
（１７５ｃｃ）中に溶解させた。４℃に３時間冷却した
後に、結晶化した固体を濾過により分離し、２−プロパ
ツール（１０ｃｃ）で洗浄し、そして５０℃において減
圧下（０，０６７ｋＰａ）で乾燥した。２−アミノ−７
−（２−メトキシエトキシ）−１，８−ナフチリジン（
８、９ｇ）が生じた。融点１７６℃。

！庭土１」 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、４−メトキシ安息香酸（９，６ｇ）、Ｎ、Ｎ’−カル
ボニルジイミダゾール（１０，２ｇ）および？−アリル
オキシー７−アミノー１゜８−ナフチリジン（８、５ｇ
）で出発した。水中での沈澱により生じた生成物（１３
，９ｇ、融点的７０℃）を、クロマトグラフィにより、
シリカ（２５０ｇ；０．０４０−０．０６３ｍｍ）を含
有している直径が４０ｍｍのカラム上で環化メチレンお
よびメタノールの（９９：１容量）混合物を用いて溶離
することにより精製した。１００ＣＣ留分を集め、留分
９−２３を一緒にしそして４０℃において減圧下（４ｋ
Ｐａ）で濃縮乾燥して、脂肪性の固体（１０ｇ）を与え
た。この生成物をイソプロピルエーテル（５０ｃ　ｃ）
中に溶解させた。２０℃で３０分間攪拌した後に、結晶
化した固体を濾過により分離し、イソプロピルエーテル
（２Ｘ１０ｃｃ）で洗浄し、そして３０℃において減圧
下（０，０６７ｋＰａ）で乾燥した。

Ｎ−（７−ア°リルオキシ−１，８−ナフチリジン−２
−イル）−４−メトキシベンズアミド（８゜９ｇ）が生
じた。融点１０８℃。

２−アリルオキシ−７−アミノ−１，８−ナフチリジン
は下記の方法で！８！造できた：工程は実施例２９中に
記されているものと同様であったが、２−アミノ−７−
クロロ−１，８−ナフチリジン（１７，９ｇ）、アリル
アルコール（７５ｃ　ｃ）およびナトリウム（４，６ｇ
）で出発した。

反応混合物を水中に注いだ後に、結晶化した固体（１７
，６ｇ）が生じた。融点１３８℃、７ｇの得られた生成
物を沸隅四塩化炭素（２１ＯＣＣ）中に溶解さすた。４
℃に３時間冷却した後に、結晶化した固体を濾過により
分離し、四塩化炭素（３ｘｌＯｃｃ）で洗浄し、そして
５０℃において減圧下（０，０６７ｋＰａ）で乾燥した
。

２−７リルオキシー７−７ミノー１．８−ナフチリジン
（６，４ｇ）が生じた。融点１３８℃。

！鬼班ユ」 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、４−メトキシ安息香酸（１１，５ｇ）、Ｎ、Ｎ′−カ
ルボニルジイミダゾール（１２ｇ）および２−アミノ−
７−ブロパルギルオキシー１．８−ナフチリジン（ｌｏ
ｇ）で出発した。水中での沈澱により生じた生成物（１
５，３ｇ；融点１４０℃）を沸騰ｘｐソノ−＋１／（１
９０ＣＣ）中に溶解させた。４℃に３時間冷却した後に
、結晶化した固体を一過により分離し、エタノール（３
Ｘ２０ｃｃ）で洗浄し、そして５（１において減圧下（
０，０６７ｋＰａ）で乾燥した。Ｎ−（７−ブロパルギ
ルオキシー１．８−ナフチリジン−２−イル）−４−メ
トキシベンズアミド（１０，１ｇ）が生じた。融点１４
０℃。

２−アミノ−７−ブロパルギルオキシー１．８−ナフチ
リジンは下記の方法で製造できた：工程は実施例２９中
に記されているものと同様であったが、２−アミノ−７
−クロロ−１，８−ナフチリジン（１７９ｇ）、プロパ
ルギルアルコール（７５０ＣＣ）およびナトリウム（４
６ｇ）で出発した。水中での沈＊＊に、生じたゴム（ｘ
２０ｇ）を攪拌しながらイソプロピルエーテル（５００
ｃｃ）中で抽出した。生じた生成物（ｌ１４．５ｇ；融
点的１５０℃）を、クロマトグラフィにより、シリカ（
１１Ｎｒ；０．０６３−０．２ｍｍ）を含有している直
径が５０ｍｍのカラム上で塩化メチレンを用いて溶離し
、そして１００ｃｃ留分（留分１１〜２０）および次に
５００ｃｃ留分（留分２１〜２６）を集めることにより
精製した。留分６−２６を４０℃において減圧下（４ｋ
Ｐａ）で濃縮乾燥した後に、生じた残液をエチルエーテ
ルで攪拌しながら洗浄し、濾過し、そして乾燥した。固
体（２１ｇ）が生じた。

融点１８４℃、ｔｏ、ａｇのこの生成物を沸ＩＩ７セト
ニトリル（１００ｃｃ）中に溶解させた。４℃に３時間
冷却した後に、結晶化した固体を濾過により分離し、ア
セトニトリル（３Ｘ２０ｃｃ）で洗浄し、そして４０℃
において減圧下（０，０６７ｋＰａ）で乾燥した。２−
アミノ−７−ブロバルギルオキシー１．８−ナフチリジ
ン（６，８ｇ）が生じた。

！崖！１λ 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、４−メトキシ安息香酸（１１，８ｇ）、Ｎ、Ｎ”−カ
ルボニルジイミダゾール（１２，８ｇ）および？−アミ
ノー７−メチルチオーｉ、ａ−ナフチリジン（９，６ｓ
ｒ）で出発した。

水中での沈澱により生じた生成物（１５，８ｇ：融点１
００℃）を沸ｌ１２−プロパツール（１８０ｃｃ）中に
溶解させた。４℃に１時間冷却した後に、結晶化した固
体を濾過により分離し、２−プロパツール（１０ｃｃ）
で洗浄し、次にイソプロピルエーテル（２Ｘ１０ｃｃ）
で洗浄し、そして４０℃において減圧下（０，０６７ｋ
Ｐａ）　で乾燥した。Ｎ−（７−メチルチオ−１，８−
ナフチリジン−２−イル）−４−メトキシベンズアミド
（１３，８ｇ）が生じた。融点１３０℃。

２−メチルチオ−７−アミノ−１，８−ナフチリジンは
下記の方法で製造できた＝ Ｏ℃に保たれているメチルメルカプタンのジメチルホル
ムアミド（２００ｃ　ｃ）中のほぼ飽和の溶液に、水素
化ナトリウム（１３，３ｇ）を鉱油中５０％強度懸濁液
状で少量ずつ加えた６次にこの溶液に２−アミノ−７−
クロロ−１，８−ナフチリジン（２５ｇ）を加え、そし
て混合物を１００℃に２時間加熱した。冷却後に、反応
混合物を水（５００ｃｃ）中に注ぎ、そして塩化メチレ
ン（５Ｘ２５０ｃＣ）で抽出した。有機抽出物を次に蒸
留水（２Ｘ２００ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして４０℃において減圧下（４ｋＰａ）で
濃縮乾燥した。生じた生成物（２２，９ｇ：融点１３０
℃）を沸騰エタノール（１５０ｃｃ）中に溶解させた。

４℃に２時間冷却した後に、結晶化した固体を濾過によ
り分離し、エタノール（１０ｃｃ）で洗浄し、次にイソ
プロピルエーテル（３Ｘ１０ｃｃ）で洗浄し、そし−１
１”４０℃において減圧下（０，０６７ｋＰａ）で乾燥
した。２−７ミノー７−メチルチオー１゜８−ナフチリ
ジン（９，８ｇ）が生じた。融点１５８℃。

１凰握ユ】 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、４−メトキシ安息香酸（４、１ｇ）、Ｎ、Ｎ’−カル
ボニルジイミダゾール（４，４ｇ）および２−アミノ−
７−フェノキシ−１，８−ナフチリジン（４，７５ｇ）
で出発した。生じた生成物（８、８ｇ’）を、クロマト
グラフィにより、シリカ（１４０ｇ；０．０６３−０．
２ｍｍ）を含有している直径が３ｃｍのカラム上で塩化
メチレンおよび酢酸エチル（９９：１容量）混合物を用
いて溶離することにより精製した。５０ｃｃ留分を集め
、そして留分７−２０を４０’０において減圧下（４ｋ
Ｐａ）で濃縮乾燥して、固体（５，９ｇ）を与えた。融
点的１５０”ｃ！、、：ｆ７＋生成物を沸騰エタノール
（７０ｃ　ｃ）中に溶解させた。４℃に２時間冷却した
後に、結晶化した固体を濾過により分離し、エタノール
（２Ｘ１０ＣＣ）で洗浄し、そして４０℃において減圧
下（０，０６７ｋＰａ）で乾燥した。Ｎ−（７−フェノ
キシ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−４−メトキ
シベンズアミド（１０ｇ）が生じた。融点１６０℃。

支施輿ｌ」 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、４−メトキシ安息香＃（６，１ｇ）。

Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（６，５ｇ）およ
び２−アミノ−７−（２−フルオロフェノキシ）−１，
８−ナフチリジン（７，６５ｇ）で出発した。水中での
沈澱により生じた生成物（５，５ｇ；融点２００℃）を
沸騰エタノール（１８０ｃｃ）中に溶解させた。４℃に
２時間冷却した後に、結晶化した固体を濾過により分離
し、エタノール（２Ｘ１０ｃｃ）で洗浄し、そして４０
℃において減圧下（０，０６７ｋＰａ）　で乾燥した。

Ｎ−［（７−（２−フルオロフェノキシ）−１，８−ナ
フチリジン−２−イル］−４−メトキシベンズアミＦ（
３，８ｇ）が生じた。融点２０８℃。

２−アミノ−７−（２−フルオロフェノキシ）−１，８
−ナフチリジンは下記の方法で製造できた： 工程は実施例３７中に記されているものと同様であった
が、２−アミノ−７−クロロ−１，８−ナフチリジン（
１８ｇ）、２−フルオロフェノール（４４，８ｇ）およ
び水酸化カリウムペレット（１３，２ｇ；８５％純度）
で出発した。苛性ソーダを用いる処理および洗浄後に、
生じた生成物（２４ｇ；融点２０２℃）を沸騰エタノー
ル（２００ｃｃ）中に溶解させた。４℃に１６時間冷却
した後に、結晶化した固体を濾過により分離し、エタノ
ール（２Ｘ１５ｃｃ）で洗浄し、そして４０℃において
減圧下（０，０６７ｋＰａ）　で乾燥した。２−アミノ
−７−（２−フルオロフェノキシ−１，８−ナフチリジ
ン（１４，９ｇ）が生じた。融点２０６℃。

支施±１ｊ 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、４−メトキシ安息香酸（６，１ｇ）、Ｎ、Ｎ”−カル
ボニルジイミダゾール（６，５ｇ）および２−アミノ−
７−（３−フルオロフェノキシ）−１，８−ナフチリジ
ン（７，６５ｇ）で出発した。水中での沈澱により生じ
た生成物（１４ｇ）を沸騰エタノール（１１０ｃｃ）中
に溶解させた。４℃に２時間冷却した後に、結晶化、し
た固体を濾過により分離し、エタノール（２×１０　ｃ
　ｃ）で洗浄し、そして４５℃において減圧下（０，０
６７ｋＦａ）　で乾燥した。　Ｎ−［（７−（３−フル
オロフェノキシ）−１，８−ナフチリジン−２−イル］
−４−メトキシベンズアミド（７ｇ）が生じた。融点１
５１℃。

２−アミノ−７−（３−フルオロフェノキシ−１，８−
ナフチリジンは下記の方法で製造できた： 工程は実施＠３７中に記されているものと同様であった
が、２−アミノ−７−クロロ−１，８−ナフチリジン（
１８ｇ）、３−フルオロフェノール（４４，８ｇ）およ
び水酸化カリウムペレット（１３，２ｇ；８５％純度）
で出発した。苛性ソーダを用いる処理および洗浄後に、
生じた生成物（２３，５ｇ；融点１６１”Ｃｉ）を沸騰
アセトニ　　　　−トリル（１２０ｃｃ）中に溶解ぎせ
た。４℃に２時間冷却した後に、結晶化した固体を濾過
により分離し、アセトニトリル（２ＸＩＯｃｃ）で洗浄
し、そして４０℃において減圧下（０，０６７ｋＰａ）
で乾燥した。２−７ミノー７−（３−フルオロフェノキ
シ−１，８−ナフチリジン（１４、９ｇ）が生じた。融
点１８５℃。

支施輿１Ｊ 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、４−メトキシ安息香酸（１４，３ｇ）、Ｎ、Ｎ′−カ
ルボニルジイミダゾール（１５，２ｇ）および２−アミ
ノ−７−（４−フルオロフェノキシ）−１，８−ナフチ
リジン（１５゜２ｇ）で出発した。水中での沈澱により
生じた生成物（２２，６ｇ；融点的７０℃）を沸騰エタ
ノール（１３０ｃｃ）中に溶解させた。４℃に３時間冷
却した後に、結晶化した固体を濾過により分離し、エタ
ノール（２Ｘ１５ｃｃ）で洗浄し、そして２５℃におい
て減圧下（０，０６７ｋＰａ）で乾燥した。　Ｎ　−［
（７−（４−：ｙルオロフェノキシ）−１，８−ナフチ
リジン−２−イル］−４−メトキシベンズアミド（１７
ｇ）が生じた。融点１００℃。

２−アミノ−７−（４−フルオロフェノキシ−１，８−
ナフチリジンは下記の方法で製造できた： 工程は実施例４中に記されているものと同様であったが
、°２−アミノー７−クロロー１．８−ナフチリジン（
１７，９ｇ）、４−フルオロフェノール（４４，８ｇ）
および水酸化カリウムペレット　（１３，２ｇ、８５％
純度）で出発した。

１１５℃に２時間加熱しそして実施例４中に記されてい
る如く処理した後に、２−アミノ−７−（４−フルオロ
フェノキシ−１，８−ナフチリジン（１５，２ｇ）が生
じた。融点２１０℃。

支族班１１ 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、′４−メトキシ安息香酸（１８，４ｇ）、Ｎ、Ｎ’−
カルボニルジイミダゾール（１７、５ｇ）および２−ア
ミノ−７−（２−クロロフェノキシ）　−１，８−ナフ
チリジン（１８，５ｇ）で出発した。水中での沈澱によ
り生じた生成物（２８ｇ、融点的８０℃）を沸騰エタ・
′−ル（８００ｃ　ｃ）中に溶解させた。４℃に１５時
間冷却した後に、結晶化した固体を濾過により分離し、
エタノール（２Ｘ２０ｃｃ）で洗浄し、そして４０℃に
おいて減圧下（０，０６７ｋＰａ）　で乾燥した。Ｎ−
［（７−（２−クロロフェノキシ）−１，８−ナフチリ
ジン−２−イル］−４−メトキシベンズアミド（１７，
８ｇ）が生じた。

融点１９０℃。

２−アミノ−７−（２−クロロフェノキシ）−１，８−
ナフチリジンは下記の方法で製造できた： ２−アミノ−７−クロロ−１，８−ナフチリジン（１７
，９ｇ）、２−クロロフェノール（５１，４ｇ）および
水酸化カリウムベレット（１３，２ｇ；８５％純度）か
らなる混合物を１２０℃に４時間加熱した。生じた混合
物を４Ｎ苛性ソーダ（１００ｃｃ）中に注ぎ、そして生
じた沈澱を濾過により分離し、ｐＨ＝７となるまで水で
洗浄した。４０℃において減圧下（０，０６７ｋＰａ）
で乾燥した後に、２−７ミノー７−（２−クロロフェノ
キシ）−１，８−す７チリジン（２０，６ｇ）が生じた
。融点１６６℃。

１１１」 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、４−メトキシ安息香酸（９、７ｇ）、Ｎ、Ｎ′−カル
ボニルジイミダゾール（１０，４ｇ）および２−アミノ
−７−（２−ブロモフェノキシ）−１，８−ナフチリジ
ン（１２，４ｇ）で出発した。水中での沈澱により生じ
た生成物（１７，６ｇ、融点的７０℃）を、クロマトグ
ラフィにより、シリカ（２５０ｇ；　０．０４０−０．
０６３ｍｍ）を含有している直径が４５ｍｍのカラム上
で塩化メチレンおよびメタノールの（９９：１容量）混
合物を用いて溶離しそして５０ｃｃ留分を集めることに
より精製した。留分５−１７を４０℃において減圧下（
４ｋ　Ｐ　＆）で濃縮乾燥すると、固体（１０，４ｇ）
が生じた。融点的７０℃、この生成物を沸騰エタノール
（２７０ｃｃ）中に溶解させた。４℃に３時間冷却した
後に、結晶化した固体を濾過により分離し、エタノール
（２Ｘ１５ＣＣ）で洗浄し、そして４０”Ｏにおいて減
圧下（０，０６７ｋＰａ）で乾燥り、り、Ｎ−［７−（
２−ブロモフェノキシ＞−ｔ、ａ−ナフチリジン−２−
イル］−４−メトキシベンズアミド（８，８ｇ）が生じ
た。融点１８３℃。

２−７ミノー７−（２−ブロモフェノキシ）−１，８−
ナフチリジンは下記の方法で製造できた： 工程は実施例４中に記されているものと同様であったが
、２−アミノ−７−クロロ−１，８−ナフチリジン（１
９，７ｇ）、２−ブロモフェノール（８１，５ｇ）およ
び水酸化カリウムペレット（１５，１５ｇ；８５％純度
）で出発した。１２０℃に１０時間加熱しそして実施例
４中に記されている如く処理した後に、生じた生成物（
２１゜５ｇ：融点１６０℃）を、クロマトグラフィによ
り、シ！Ｊ力（３００ｇ；０．０４０−０．０６３ｍｍ
）を含有している直径が４５ｍｍのカラム上で塩化メチ
レンおよびメタノールの（９５：５容量）混合物を用い
て溶離しそして１００ｃｃ留分を集めることにより精製
した。留分２−１０を４０℃において減圧下（４ｋＰａ
）で濃縮乾燥した後に、２−７ミノー７−（２−ブロモ
フェノキシ）−１，８−ナフチリジン（１２，８ｇ）が
生じた。融点的２０６℃。

１嵐±１」 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、４−メトキシ安息香酸（１５ｇ）、Ｎ、Ｎ′−カルボ
ニルジイミダゾール（１６ｇ）および２−７ミノー７−
（２−メチルフェノキシ）−１，８−ナフチリジン（１
５，６ｇ）で出発した。水中での沈澱により生じた生成
物（１９ｇ；融点５０℃）を、クロマトグラフィにより
。

シリカ（２７０ｇ；０．０４０−０．０６３ｍｍ）を含
有している直径が４５ｍｍのカラム上で純粋なジクロロ
メタンを用いて溶離することにより精製した。１００ｃ
ｃ留分を集めた。留分３−４０を４０℃において減圧下
（４ｋＰａ）でｅｍ乾燥した後に、固体（１４ｇ）が生
じた。融点的５０℃、この生成物をエタノール（１２０
ｃｃ）中に溶解させた。４℃に４時間冷却した後に、結
晶化した固体を濾過により分離し、エタノール（１０ｃ
ｃ）で洗浄し、そして４０℃において減圧下（０，０６
７ｋＰａ）　で乾燥した。　Ｎ−（７−（２−メチルフ
ェノキシ）−１，８−ナフチリジン−２−イル］−４−
メトキシベンズアミド（１１，１ｇ）が生じた。融点１
５３℃。

２−アミノ−７−（２−メチルフェノキシ）−１，８−
ナフチリジンは下記の方法で製造できた： 工程は実施例４中に記されているものと同様であったが
、２−アミノ−７−クロロ−１，８−ナフチリジン（１
７，９５ｊｒ）、２−メチルフェ、ｔ−ル（４３，２ｇ
＞および水酸化カリウムペレット（１３，２ｇ；８５％
純度）で出発した。

苛性ソーダでの処理および洗浄後に、得られた生成物（
２１，２ｇ；融点１８８℃）を、沸騰アセトニトリル（
１００ｃｃ）中に溶解させた。４℃に４時間冷却した後
に、結晶化した固体を濾過により分離し、アセトこトリ
ル（１０ｃｃ）で洗浄し、そして４０℃において減圧下
（０，０６７ｋＰａ）で乾燥した。２−７ミノー７−（
２−メチルフェノキシ）−１，８−ナフチリジン（１５
、６ｇ）が生じた。融点１９２℃。

！左廻Ａ」 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、４−メト午シ安、Ｃ５香酸（８−５ｇ）、Ｎ、Ｎ’−
カルボニルジイミダゾール（９ｇ）および２−ミノ−７
−（３−メチルフェノキシ）−１，８−ナフチリジン（
９ｇ）で出発した。水中での沈澱により生じた生成物（
１０ｇ、融点１１０℃）を、シリカ（１５０ｇ、０．０
４０−０゜０６３ｍｍ）を含有している直径が４５ｍｍ
のカラム上で純粋なジクロロメタンを用いて溶離し、そ
して１００ｃｃ留分を集めることにより一過により精製
した。留分１−３０を４０℃において減圧下（４ｋＰａ
）で＜ｆｉ乾燥すると、固体（９ｇ）が生じた。融点１
５８℃、この生成物を沸１エタノール（１２０ｃｃ）中
に溶解させた。４℃に４時間冷却した後に、結晶化した
固体を濾過により分離し、エタノール（ｌｏｃｃ）で洗
浄し、そして４０℃において減圧下（０，０６７ｋＰａ
）で乾燥した。Ｎ−［７−（３−メチルフェノキシ）　
−ｔ　、ａ−ナフチリジン−２−イル〕−４−メトキシ
ベンズアミド（７、２ｇ）が生じた。融点ｔＳＯ℃。

２−７ミノー７−（３−メチルフェノキシ）−１，８−
ナフチリジンは下記の方法で製造できた： 工程は実施例４中に記されているものと同様であったが
、２−アミノ−７−クロロ−１，８−ナフチリジン（１
７，９５ｇ）、３−メチルフェノール（４３，２ｇ）お
よび水酸化カリウムペレｙト（１３，２１；８５％純度
）で出発した。

苛性ソーダでの処理および洗浄後に、得られた生成物（
２１，６ｇ；融点１４８℃）を、１ｓ騰酢酸エチル（２
００ｃｃ）中に溶解させた。４℃に１８時間冷却した後
に、結晶化した固体を濾過により分離し、酢酸エチル（
ｌｏｃｃ）で洗浄し、そして４０℃において減圧下（０
，０６７ｋＰａ）で乾燥した。２−７ミノー７−（３−
メチルフェノキシ’）−１，８−ナフチリジン（９ｇ）
が生じた。融点１５２℃。

！息廻１ユ 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、４−メトキシ安息香酸（１６，７ｇ）、Ｎ、Ｎ’−カ
ルボニルジイミダゾール（１７、８ｇ）および２−アミ
ノ−７−（２，６−シメチルフエノキシ）−１，８−ナ
フチリジン（２１，２ｇ）で出発した０反応混合物を水
中に注ぎ、そして塩化メチレンで抽出した。有機相を減
圧下（４ｋＰａ）で濃縮乾燥した後に、固体残渣（３３
ｇ）を沸騰アセトン（１７０ｃｃ）中に溶解させた。４
℃に２時間冷却した後に、結晶化した固体を濾過により
分離し、アセトン（１０ＣＣ）で洗浄し、そして４０℃
において減圧下（０，０８７ｋＰ＆）で乾燥した。生じ
た固体（１１，５ｆ：融点約１００℃）をアセトン（５
０ｃｃ）中で再結晶化することによ゛す、Ｎ−［７−（
２、６−シメチルフエノキシ）−１，８−ナフチリジン
−２−イル］−４−メトキシベンズアミド（９，１ｇ）
が生じた。融点１７４℃。

２−７ミノー７−（２，６−シメチルフエノキシ）−１
，８−ナフチリジンは下記の方法で製造できた： 工程は実施例４中に記されているものと同様であったが
、２−アミノ−７−クロロ−１，８−ナフチリジン（１
７，９５ｇ）、２．６−シメチルフエノール（４８，６
ｇ）および水酸化カリウムベレッ）　（１３−２ｇ；８
５％純度）で出発した。苛性ソーダを用いる４処理およ
び洗浄後に、生じた生成物（２４，８ｇ；融点２０４℃
）を、クロマトグラフィにより、シリカ（３６０ｇ：０
゜０４０−０．０８３ｍｍ）を含有している直径が４５
ｍｍのカラム上で純粋な塩化メチレンを用いて溶離しそ
して１ｏＯｃｃ留分を集めることにより精製した。留分
１−４８を４０℃において減圧下（４ｋＰａ）で濃縮乾
燥した後に、２−アミノ−７−（２，６−シメチルフエ
ノキシ）−１，８−ナフチリジン（２１，２ｇ）が生じ
た。融点約２１８℃。

１凰±１」 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、４−メトキシ安息香酸（１０，２ｇ）、Ｎ、Ｎ′−カ
ルボニルジイミダゾール（１０，９ｇ）および？−アミ
ノ−７−（２−メトキシフェノキシ）−１，８−ナフチ
リジン（１３゜４ｇ）で出発した。水中での沈澱により
生じた生成物（１８ｇ、融点１６７℃）を佛ＩＮ！エタ
ノール（４００ｃｃ）中に溶解させた。４℃に２時間冷
却した後に、結晶化した固体を濾過により分離し、エタ
ノール（２Ｘ　１０　ｃ　ｃ）で洗浄し、そして４５℃
において減圧下（０，０６７ｋＰａ）　で乾燥した。Ｎ
−［７−（２−メトキシフェノキシ）−１，８−ナフチ
リジン−２−イル］−４−メトキシベンズアミド（１４
ｇ）が生じた。融点１６Ｂ−１７０℃。

火見±ＩＪ 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、４−メトキシ安息香ａ（１５，９ｇ）、Ｎ、Ｎ′−カ
ルボニルジイミダゾール７ｇ＞および２−アミノ−７−
（３−メ［キンフェノキシ）−１．８−ナフチリジン（
１７．７ｇ）で出発した。水中での沈澱により生じた生
成物（１２．１ｇ；融点１４８℃）を、シリカ（１８０
ｇ：０．０４０−０．０６３ｍｍ）を含堝している直径
が４５ｍｍのカラム上で純粋なジグロロメタンを用いて
溶離しそして１００ｃｃ留分を集めることにより精製し
た．留分１−５０を４０℃において減圧下（４　ｋ　Ｐ
　ａ）で濃縮乾燥すると，固体（Ｌｏｇ）が生じた．融
点約１４８℃。

この生成物を沸騰エタノール（１３０ｃｃ）中に溶解さ
せた．４℃に１８時間冷却した後に、結晶化した固体を
濾過により分離し、エタノール（１０ｃｃ）で洗浄し、
そして４０℃において減圧下（０　、０６７ｋＰａ）　
で乾燥した，Ｎ−　［７−（３−メトキシフェノキシ）
−１．８−ナフチリジン−２−イル］−４−メトキシベ
ンズアミド（９ｇ）が生じた．融点１５０℃。

２−アミノ−７−（３−メトキシフェノキシ）−１．８
−ナフチリジンは下記の方法で製造できた： 工程は実施例４中に記されているものと同様であったが
、２−アミノ−７−クロロ−１．８ーナフチリジン（１
７．９５ｇ）、３−メトキシフェノール（４９．６ｇ）
および水酸化カリウムペレッ）　（１３．２ｇ；８５％
純度）で出発した。

苛性ソーダを用いる処理および洗浄後に、生じた生成物
（２３．８ｇ：融点１５６℃）を洟程エタノール（２０
０ｃｃ）中に溶解させた．４℃に１８時間冷却した後に
、結晶化した固体を濾過により分離し、エタノール（１
０ｃｃ）で洗浄し、そして４０℃において減圧下（０．
０６７ｋＰａ）で乾燥した．２−７ミノー７−（３−メ
トキシフェノキシ）−ｔ　、ａ−ナフチリジン（１７．
７ｇ）が生じた。融点１６０℃。

炎庭Ｕ 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、４−メトキシ安息香酸（９　、　５　ｇ）、Ｎ，Ｎ′
−カルボニルジイミダゾール ｇ）および２−アミノ−７−（メトキシフェノキシ）−
１．８−ナフチリジン（ｔｏ．７ｇ）で出発した．水中
での沈澱により生じた生成物（１４、３ｇ；融点１０６
℃）を、グロマトグラフィにより，シリカ（２００ｇ；
０．０４０−０．０６３ｍｍ）を含有している直径が３
５ｍｍのカラム上で純粋な塩化メチレンおよびメタノー
ルの（９８：２容量）混合物を用いて溶離しそして５０
ｃｃ留分を集めることにより精製した．留分２２−２８
を減圧下（４ｋＰａ）で濃縮乾燥した後に、固体（ｉｏ
．８ｇ）を与えた．融点約１５０℃．この生成物を沸騰
エタノール（２５０ｃｃ）中に溶解させた。４℃に３時
間冷却した後に、結晶化した固体を濾過により分離し、
エタノール（２Ｘ１０ｃｃ）で洗浄し、そして４０℃に
おいて減圧下（０．０６７ｋＰａ）ｆｆｉ乾燥した，Ｎ
−［（７−（４−メトキシフェノキシ）−１．８−ナフ
チリジン−２−イル］−４−メトキシベンズアミド（９
ｇ）が生じた．融点１６３℃。

Ｘ豊輿１」 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、４−メトキシ安息香酸（３　、　６　ｇ）、Ｎ，Ｎ′
−カルボニルジイミダゾール（４　、　０　５ｇ）およ
び２−アミノ−７−（３−ピリジル）オキシ−１，８−
ナフチリジン（６，５ｇ）で出発した。水中での沈澱に
より生じた生成物（３，９ｇ；融点的１１０℃）を、ク
ロマトグラフィにより、シリカ（８０ｇ；０．０４０−
０．０６３ｍ　ｍ　）を含有している直径が２５ｍｍの
カラム五で純粋な塩化メチレンを用いて溶離しそして５
０ＣＣ留分を集めることにより精製した。留分１６−２
８を一緒にしそして減圧下（４ｋｐ　ａ）で濃縮乾燥し
て、結晶化した固体（３、２ｇ）を与えた。融点的１７
４℃、単離した生成物を沸騰酢酸エチル（１２５ｃｃ）
中に溶解させた。４℃に２時間冷却した後に、結晶化し
た固体を濾過により分離し、酢酸エチル（２Ｘ３ｃｃ）
で洗浄し、そして５０℃において減圧下（０，０６７ｋ
Ｐ＆）で乾燥した。Ｎ−［（７−（３−ピリジル）オキ
シ−１，８−ナフチリジン−２−イル］−４−メトキシ
ベンズアミド（２、５ｇ）が生じた。融点１８４℃。

２−アミノ−７−（３−ピリジル）オキシ−１，８−ナ
フチリジンは下記の方法で製造できた： 工程は実施例４中に記されているものと同様であったが
、２−アミノ−７−クロロ−１，８−ナフチリジン（１
７，９ｇ）、３−ヒドロキシピリジン（３８ｇ）および
水酸化カリウムペレシト（１１，２ｇ、８５％純度）で
出発した。水中での沈澱および酢酸エチルを用いる抽出
後に生じた生成物（４、７ｇ）を沸騰酢酸エチル（８０
ＣＣ）中に溶解させた。４℃に３時間冷却した後に、結
晶化した固体を濾過により分離し、酢酸エチル（２×５
ＣＣ）で洗浄し、そして空気中で２０℃において乾燥し
た。２−アミノ−７−（３−ピリジル）オキシ−１，８
−ナフチリジン（２゜１ｇ）が生じた。融点１７８℃。

！凰廻１Ｊ 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、４−メトキシ安息香酸（４、６ｇ）、Ｎ、Ｎ′−カル
ボニルジイミダゾール（４，９ｇ）および２−アミノ−
７−（ｌ−メチル−４−ピペリジル）オキシ−１，８−
ナフチリジン（５，１ｇ）で出発した。水中での沈澱に
より生じた生成物（６，５ｇ；融点的８０℃）を塩化メ
チレン（１００ｃｃ）中に溶解させ、生成物を２Ｎ塩酸
（１００ＣＣ）で抽出し、得られた水相を塩化メチレン
（２Ｘ５０ｃｃ）で洗浄し、そして塩化メチレン（１０
０ｃｃ）の存在下で４Ｎ苛性ソーダ（５０ｃｃ）で中和
した。水で洗浄しそして乾燥した後に、有機相を４０℃
において減圧下（４ｋＰａ）で濃縮乾燥して、無定形生
成物（６，３ｇ）を与えた。この生成物をｍｓメチルシ
クロヘキサン（５０ｃｃ）中に溶解させた。２０℃に１
時間冷却した後に、結晶化した固体を濾過により分離し
、メチルシクロヘキサン（２０ＣＣ）で洗浄し、そして
５０′Ｃにおいて減圧下（０，０６７ｋＰａ）で乾燥し
た。Ｎ−［（７−（１−メチル−４−ピペリジル）オキ
シ−１，８−ナフチリジン−２−イル］−４−メトキシ
ベンズアミド（５，８ｇ）が生じた。融点２００℃。

２−アミノ−７−（１−メチル−４−ピペリジル）オキ
シ−１，８−ナフチリジンは下記の方法で製造できた： 工程は実施例２９中に記されているものと同様であった
が、２−アミノ−７−クロロ−１，８−ナフチリジン（
２７ｇ）、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（７
１ｇ）およびナトリウム（８ｇ）で出発した。水で処理
した後に、反応混合物を塩化メチレンで抽出して、無定
形固体（３３，４ｇ）を与えた。この固体を、クロマト
グラフィにより、シリカ（３３５ｇ；０．０４０−０．
０６３ｍｍ）を含有している直径が６０ｍｍのカラム上
で塩化メチレンおよびメタノールの（９０：１０容量）
混合物を用いて溶離しそして１００ｃｃ留分を集めるこ
とにより精製した。留分１２−３５を減圧下（４ｋＰａ
）で濃縮乾燥すると、固体（ｔｏ、ａｇ）が生じた。融
点的１００℃、この生成物を８騰シクロヘキサン（５０
ＣＣ）中に溶解させた。４℃に１時間冷却した後に、結
晶化した固体を濾過により分離し、シクロヘキサン（２
０ｃｃ）で洗浄し、そして４０℃において減圧下（０，
０６７ｋＰａ）で乾燥した。

２−アミノ−７−（ｌ−メチル−４−ピペリジル）オキ
シ−１，８−ナフチリジン（４，３ｇ）が生じた。融点
１７４°Ｃ０ １凰ｍ 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、４−二トキシ安息香ｆｉ（１３，３ｇ）、Ｎ、Ｎ’−
カルボニルシイミグゾール（１２，９ｇ）および２−ア
ミノ−７−クロロ−１゜８−ナフチリジン（８，９ｇ）
で出発した。水中での沈澱により生じた生成物（１５，
３ｇ；融点的１７０℃）を沸騰アセトニトリル（５００
ＣＣ）中に溶解させた。４℃に１６時間冷却した後に、
結晶化した固体を濾過により分離し、アセトニトリル（
３Ｘ２５ｃｃ）で洗浄し、そして４０℃におイテ減圧下
（０，０６７ｋＰａ）で乾燥した。

Ｎ−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−・イル
）−４−エトキシベンズアミド（８ｇ）が生じた。融点
２０８℃。

１隻±１」 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、４−エトキシ安息香酸（８ｇ）、Ｎ。

Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（７、８ｇ）および２
−７ミノー７−メトキシー１．８−ナフチリジン（５，
６ｇ）で出発した。水中での沈澱により生じた生成物（
９，４ｇ；融点７４℃）を、沸騰アセトニトリル（９４
ｃ　ｃ）中に溶解させた。４℃に３時間冷却した後に、
結晶化した固体を濾過により分離し、アセトニトリル（
３Ｘ２０ＣＣ）で洗浄し、そして３０℃において減圧下
（０，０６７ｋＰａ）　で乾燥した。Ｎ−（７−メトキ
シ−１．８−ナフチリジン−２−イル）−４−エトキシ
ベンズアミド（７ｇ）が生じた０Ｍ点１４５℃。

叉ム廻１」 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、４−ブトキシ安息香酸（１５，５ｇ）、Ｎ、Ｎ′−カ
ルボニルジイミダゾール（１２，９ｇ）および２−アミ
ノ−７−クロロ−１゜８−ナフチリジン（８、９ｇ）で
出発した。水中での沈澱により生じた生成物（約１８ｇ
；融点１４０℃）を、クロマトグラフィにより、シリカ
（２００ｇ；０．０６３−０．２ｍｍ）が充填されてい
る直径が４０ｍｍのカラム上で溶離剤として塩化メチレ
ン管用いそして５９　ＣＣ１，１７分を集めることによ
り精製した。留分８−１２を４０℃において減圧下（４
ｋＰａ）で濃縮乾燥した後に、Ｎ−（７−クロロ−１，
８−ナフチリジン−２−イル）−４−ブトキシベンズア
ミド（６，２ｇ）が生じた。融点１９７℃。

Ｘ過Ｉｔｉ歴 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、３．４−メチレンジオキシ安息香酸（１６，６ｇ）、
Ｎ、Ｎ−′−カルボニルジイミダゾール（１６，２ｇ）
および２−アミノ−７−クロロ−１，８−ナフチリジン
（１１，７ｇ）で出発した。水中での沈澱により生じた
生成物（１５，７ｇ、融点２５６℃）を１−プロパツー
ル（１０００ｃＣ）中に溶解させた。４℃に１６時間冷
却した後に、結晶化した固体を濾過により分離し、ｌ−
プロパツール（３Ｘ２０ｃｃ）で洗浄し、そして４０℃
において減圧下（０，０６７ｋＰａ）で乾燥した。Ｎ−
（７−りｏロー１．Ｂ−ナフチリジン−２−イル）−３
，４−メチレンジオキシベンズアミド（８，４ｇ）が生
じた。融点２５６℃。

！凰班ｊ」 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、３−ジメチルアミノ安息香酸（６，６ｇ）、Ｎ、Ｎ′
−カルポニルジイミダゾール（６、５ｇ）および２−ア
ミノ−７−クロロ−１，８−ナフチリジン（ｓ、４ｇ）
で出発した。

水中での沈澱により生じた生成物（９ｇ；融点２１２℃
）を沸騰アセトニトリル（４００ｃ　ｃ）中に溶解させ
た。４℃に３時間冷却した後に、結晶化した固体を濾過
により分離し、アセトニトリル（３ｘ２０ｃｃ）で洗節
し、そして４０℃において減圧下（０，０６７ｋＰａ）
で乾燥した。Ｎ−（７−クロロ−ｔ、ａ−ナフチリジン
−２−イル）−３−ジメチルアミノベンズ７ミド（６，
２ｇ）が生じた。融点２１５℃。

支凰勇ｊ」 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、３−ジメチルアミノ安息香酸（１８゜６ｇ）、Ｎ、Ｎ
’−カルボニルジイミダゾール（ｔ７．８ｇ）および２
−アミノ−７−メトキシ−１．８−ナフチリジン（１２
，３ｇ）で出発した。水中での沈澱により生じた生成物
（２４，７ｇ：融点８２−８４℃）を、クロマトグラフ
ィにより、シリカ（２２０ｇ　、　０　、０４（１−０
、０６：ｊ　ｍ　ｍ　）を含有している直径が４．５ｃ
ｍのカラム上でジクロロメタンおよびメタノールの（９
８：２容量）混合物を用いて溶離することによりＭ製し
た。１ｏｏｃｃ留分を集め、留分７−２２を一緒にしそ
して減圧下（４ｋＰａ）で濃縮乾燥した後に、固体（２
４ｇ）を与えた。融点９０℃、この生成物を清勝アセト
ニトリル（１２０ＣＣ）中に溶解させた。４℃に１時間
冷却した後に、結晶化した固体を濾過により分離し、イ
ソプロピルエーテル（２Ｘ　１０　ｃ　ｃ）で洗浄し、
そして４０℃において減圧下（０，５ｍｍＨｇ）で乾燥
した。Ｎ−（７−メトキシ−１．８−ナフチリジン−２
−イル）−３−ジメチルアミノベンズアミド（５，７ｇ
）が生じた。融点１３０℃。

１凰史１】 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、３−ジメチルアミノ安息香酸（２３゜１ｇ）、Ｎ、Ｎ
′−カルボニルジイミダゾール（２２，７ｇ）および２
−アミノ−７−フェノキシ−１，８−ナフチリジン（２
３，７ｇ）で出発した。水中での沈澱により生じた生成
物（４４ｇ；融点的９０℃）を沸随アセトニトリル（１
０００ｃ　ｃ）中に溶解させた。４℃に３時間冷却した
後に、結晶化した固体を濾過により分離し、アセトニト
リル（３Ｘ５０ｃｃ）で洗浄し、そして４０℃において
減圧下（０，０６７ｋＰａ）で乾燥した。Ｎ−（７−フ
ェノキシ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−ジメチ
ルアミノベンズアミド（３２ｇ）が生じた（融点１２０
℃）。

！轟±１」 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、ニコチン酸（３，７ｇ）、Ｎ、Ｎ’−カルボ二ルジイ
ミタ゛ソ゛−ル（４、９ｇ）および２−アミノー７−ク
ロロー１，８−ナフチリジン（３、６ｆＫ）で出発した
。混合物中で沈澱した生成物を濾過により分離し、テト
ラヒドロフラン（３Ｘ２０ＣＣ）および水（３Ｘ５０　
ｃ　ｃ）で洗浄し、そして次に５０℃において減圧下（
０，０６７ｋＰａ）で乾燥した。生じた生成物（４，７
５ｇ；融点２００℃）を沸騰アセトニトリル（４３５ｃ
　ｃ）中に溶解させた。４℃に２時間冷却した後に、結
晶化した固体を濾過により分離し、アセトニトリル（３
Ｘ２０　ｃ　ｃ）で洗浄し、そして５０℃において減圧
下（０，０６７ｋＰａ）　で乾燥した。Ｎ−（７−クロ
ロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−ピリジル
カルボキサミド（３，９ｇ）が生じた（融点２００℃）
。

１凰カＩＪ 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、ニコチン酸（７，４ｇ）、Ｎ、Ｎ′−カルボニルジイ
ミダゾール（９、７ｇ）および２−アミノー７−メトキ
シー１．８−ナフチリジン（７ｇ）で出発した。濾過、
水洗および乾燥後に１反応中に生じた結晶化した固体（
１０，３ｇ：融点２４５℃）を沸騰１−プロパツール（
９００ｃｃ）中に溶解させた。４℃に３時間冷却した後
に、結晶化した固体を濾過により分離し、１−プロパツ
ール（３Ｘ２０ｃｃ）で洗節し、そして５０℃において
減圧下（０，０８７ｋＰａ）　で乾燥した。Ｎ−（７−
メトキシ−１．８−ナフチリジン−２−イル）−３−ピ
リジルカルボキサミド（８゜７ｇ）が生じた（融点２４
７℃）。

支ム■１ｊ 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、６−メドキシピリジンー３−カルボンＭ（１，７ｇ）
、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１，８ｇ）お
よび２−アミノ−７−クロロ−１，８−ナフチリジン（
１，９５ｇ）で出発した。生じた生成物（２、５ｇ　、
融点２７０℃）をジメチルホルムアミド／メタノール（
１：　６）混合物（１９０ｃｃ）中に溶解させた。

４℃に１時間冷却した後に、結晶化した固体を濾過によ
り分離し、メタノール（２Ｘ　１０　ｃ　ｃ）で洗浄し
、そして４０℃において減圧下（０，０６６ｋＰａ）で
乾燥した。Ｎ−（７−グロロー１．８−ナフチリジン−
２−イル）−６−メド４〜ジピリジン−３−力Ｊレボキ
サミド（２、１ｇ）が生じた。融点２７０℃。

６−メドキシピリジンー３−カルボン酸は下記の方法で
製造できた； ６−クロロピリジン−３−カルボン酸（４，１５ｇ）の
メタノール（４０ｃ　ｃ）中懸濁液に、ナトリウムメチ
レートの４Ｍメタノール溶液（４０ｃｃ）を加えた。混
合物を６０時間加熱還流した。溶媒を減圧下（４ｋ　Ｐ
　ａ）で蒸留除去した。

残渣を蒸留水（１００ｃｃ）中で抽出し、そして混合物
を１１　、９Ｍ塩酸水溶液を用いてＰ）１５に酸性化し
た。生じた沈澱を濾過により分離し、蒸留水（５Ｘ１０
ｃｃ）で洗浄し、そして空気中で乾燥した。６−メドキ
シピリジンー３−カルボン酸（３，３ｇ）が生じた。融
点１８０℃。

炎施班ｊ１ 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、６−メドキシビリジンー３−カルボンｍ　（４，７ｇ
）、Ｎ、Ｎ”−カルボニルジイミダゾール（４、９，ｇ
）および２−アミノ−７−フェノキシ−１，８−ナフチ
リジン（９、１ｇ）で出発した。水中での沈澱により生
じた生成物（１１ｇ；融点１１５°ｃ）　ｌＨＩアセ＋
−＝　トリル（５０ＣＣ）中に溶解させた。２０℃に１
０時間冷却した後に、結晶化した固体を濾過により分離
し、ジイソプロピルエーテル（３Ｘ１０ｃｃ）で洗浄し
、そして３０℃において減圧下（０，０６７ｋＰａ）で
乾燥した。Ｎ−（７−フェノキシ＝１．８−ナフチリジ
ン−２−イル）−６−メドキシピリジンー３−カルボキ
サミド（７ｇ）が生じた。融点１１５−４２０℃。

１庭±１」 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、２−チオフェンカルボン酸（９ｇ）、Ｎ、Ｎ′−カル
ボニルジイミダゾール（１１、３ｇ）および２−アミノ
−７〜クロロ−１，８−ナフチリジン（９、５ｇ）で出
発した。水中での沈澱により生じた生成物（９，６ｇ：
融点２４２℃）を謂騰エタノール（７００ｃｃ）中に溶
解させた。４°Ｃに１時間冷却した後に、結晶化した固
体を濾過により分離し、エタノール（２Ｘ２５ＣＣ）で
洗浄し、そして４０℃において減圧下（０，０６７ｋＰ
ａ）　で乾燥した。Ｎ−（７−クロロ−１，８−ナフチ
リジン−２−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（
７、５ｇ）が生じた。融点２４４°Ｃ０ 笑誕億１」 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、３−チオフェンカルボン酸（１６ｇ）、Ｎ、Ｎ’−カ
ルボニルジイミダゾール（２０，１ｇ）および２−アミ
ノ−７−クロロ−１゜８−ナフチリジン（１６，８ｇ）
で出発した。水中での沈澱により生じた生成物（１（１
６ｇ。

融点２５０℃）をＳはアセトニトリル（９８０ｃｃ）中
に溶解させた。４℃に２時間冷却した後に、結晶化した
固体ｔａ過により分離し、アセトニトリル（２Ｘ２５ｃ
ｃ）で洗浄し、そして４０℃において減圧下（０，０６
７ｋＰａ）で乾燥した。Ｎ−（７−クロロ−１，８−ナ
フチリジン−２−イル）−３−チオフェンカルボキサミ
ド（７，５ｇ）が生じた。融点２５４℃。

！凰丞ＩＪ 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、２−チオフェンカルボン酸（１４ｇ）、Ｎ、Ｎ’−カ
ルボニルジイミダゾール（１７，８ｇ）および２−アミ
ノ−７−メトキシ−１．８−ナフチリジン（１２，３ｇ
）で出発した。水中での沈澱により生じた生成物（１９
，５ｇ；融点２１６℃）を沸騰エタノール（７５０ｃｃ
）中に溶解させた。４℃に３時間冷却した後に、結晶化
した固体を濾過により分離し、エタノール（２Ｘ２５ｃ
ｃ）で洗浄し、そして４０℃において減圧下（０，０６
７ｋＰａ）で乾燥した。Ｎ−（７−メトキシ−１．８−
ナフチリジン−２−イル）−２−チオフェンカルボキサ
ミド（ｔｓ、ｓｇ）が生じた。融点２２０℃。

実上り１１ユ 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、２−チオフェンカルボン酸（４ｇ）、Ｎ、Ｎ′−カル
ボニルジイミダゾール（５，１ｇ）および２−アミノ−
７−クロロ−１，８−ナフチリジン（７ｇ）で出発した
。水中での沈澱により生じた生成物（８，８ｇ；融点１
７５℃）を沸騰メタノール（１５０ｃｃ）中に溶解させ
た。

４℃に３時間冷却した後に、結晶化した固体を濾過によ
り分離し、メタノール（３Ｘ　Ｉ　Ｏｃ　ｃ）で゛洗浄
し、そして４０℃において減圧下（Ｏ、ＯＳ７　ｉｃ　
Ｐ　ａ　）で乾燥した。Ｎ−（７−フエツキシー１．８
−ナフチリジン−２−イル）−２−チオフェンカルボキ
サミド（６ｇ）が生じた。融点１７６℃。

犬立輿ｊ」 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、３−チオフェンカルボン酸（５ｇ）、Ｎ、Ｎ′−カル
ボニルジイミダゾール（６，３ｇ）および２−アミノ−
７−フェノキシ−１，８−ナフチリジン（８、３ｇ＞で
出発した。水中での沈澱により生じた生成物（ｔｔ、ｓ
ｇ；融点１１０℃）を清勝アセトニトリル（５０ｃ　ｃ
）中に溶解させた。４℃に２時間冷却した後に、結晶化
した固体をｉｌ！過により分離し、ジイソプロピルエー
テル（３ｘｌＯｃｃ）で洗浄し、そして３５℃におい一
１１圧下（０，０６７ｋＰａ）で乾燥′した。Ｎ−（７
−フェノキシ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３
−チオフェンカルボキサミド（８，２ｇ）が生じた。融
点９５℃。

Ｌ五±１」 工程は実施例ｉ中に記されているものと同一であったが
、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（４，１ｇ）
、Ｎ、Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（５，６ｇ）お
よび２−アミノ−７−クロロ−１，８−ナフチリジン（
４−８５ｇ）で出発した。水中での沈澱により生じた生
成物（３，８ｇ；融点２２０℃）を沸騰アセトニトリル
（１５０ｃｃ）中に溶解させた。４℃に４時間冷却した
後に、結晶イヒした固体を濾過により分離し、アセトニ
トリル（２Ｘ１０ｃｃ）で洗浄し、そして４０℃ニオイ
テ減圧下（０，０６６ｋＰ＆）で乾燥した。Ｎ−（７−
クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−５−メチ
ルチオフェン−２−カルボキサミド（３，１ｇ）が生じ
た。融点２２２℃。

１厳例１」 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、２−フランカルボン酸（８、９５ｇ）、Ｎ、Ｎ’−カ
ルボニルジイミダゾール（１２、８ｇ）および２−アミ
ノ−７−メトキシ−ｔ、ａ−ナフチリジン（１０，５ｇ
）で出発した。水中での沈澱により生じた生成物（１５
゜５ｇ；融点１９９℃）を沸騰エタノール（５００ＣＣ
）中に溶解させた。４℃に２時間冷却した後に、結晶化
した固体を濾過により分離し、エタノール（２ＸＩＯｃ
ｃ）で洗浄し、そして４５℃において減圧下（０，０６
７ｋＰａ）で乾燥した。Ｎ−（７−メドキシ７１．８−
ナフチリジン−２−イル）−２−フランカルボキサミド
（１３、５ｇ）が生じた。融点２０１’０゜！光射ヱｊ 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、２−フランカルボン＃（７，５ｇ）。

Ｎ、Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（１０，９ｇ）お
よび２−アミノ−７−フェノキシ−１，８−ナフチリジ
ン（１１，９ｇ）で出発した。水中での沈澱により生じ
た生成物（１５、７ｇ　；融点１６４℃）を沸騰エタノ
ール（２００ｃｃ）中に溶解させた。４℃に２時間冷却
した後に、結晶化した固体をｉ！！過により分離し、エ
タノール（１５ＣＣ）で洗浄し、そして４０℃において
減圧下（０，０６７ｋＰａ）？乾燥した。Ｎ−（７−フ
ェノキシ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−フ
ランカルボキサミド（１４，４ｇ）が生じた。融点１８
７℃。

実】０九旦ｊ 工程は実施例１中に記されているものと同様であったが
、３−フランカルボン酸（７−５ｇ）、Ｎ、Ｎ′−カル
ボニルジイミダゾール（１０，９ｇ）および２−アミノ
−７−フェノキシ−１，８−ナフチリジン（１１，９ｇ
）で出発した。水中での沈澱により生じた生成物（１３
ｇ：融点的９０℃）を沸騰アセトニトリル（８０ｃ　ｃ
）中に溶解させた。４℃に２時間冷却した後に、結晶化
した固体を濾過により分離し、アセトニトリル（２Ｘ　
ｌ　Ｏｃ　ｃ）で洗浄し、そして４０℃において減圧下
（０，０６７ｋＰａ）で乾燥した。　Ｎ−（７−フェノ
キシ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−フラン
カルボキサミド（１０，７ｇ）が生じた。融点１０２℃
。

Ｘム廻１１ ６−メチルピリダジン−３−カルボン酸（１２ｇ）の無
水テトラヒドロフラン（２５０ｃ　ｃ）中溶液に、Ｎ、
Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（２０ｇ）を加えた。

気体のゆっくりした発生が観察された。気体の発生がや
むまで混合物を２０℃付近の温度において攪拌した０次
に２−アミノ−７−クロロ−１１８−ナフチリジン（ｌ
　ｌ　ｇ）を加え、そして混合物を２０時間加熱還渣し
た。

生じた沈澱を濾過により分離し、エタノールで洗浄し、
次に固体−液体抽出器中で２０時間にわたってインプロ
パツール（ＬＯＯＯｃｃ）を用いてａ流下で抽出した。

このようにして得られたインプロパツール溶液を４℃に
２時間冷却した後に、結晶化した固体を濾過により分離
し、そして次に熱い（１２０℃）ジメチルホルムアミド
（３００ｃｃ）中に溶解させた。

４℃に３時間冷却した後に、結晶化した固体を濾過によ
り分離し、メタノール（２Ｘ２０ｃｃ）で洗浄し、そし
て４０℃において減圧下（０，０６６ｋＰａ）で乾燥し
た。Ｎ−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イ
ル）−６−メチルピリダジン−３−カルボキサミド（４
、５ｇ）が生じた。融点２５８℃。

ｌｌ魚」」 工程は実施例８中に記されているものと同様であったが
、無水ピリジン（１２０ｃｃ）中（７）２−アミノ−７
−クロロキノリン（１０，７ｇ）および塩化ベンゾイル
（１５，５ｇ）で出発した。水中での沈Ｖにより生じた
生成物（１８ｇ；融点１２７℃）を沸騰シクロヘキサン
（１０００ｃｃ）中に溶解させた。４℃に１時間冷却し
た後に、結晶化した固体を濾過により分離し、そして４
５℃において減圧下（０，０６７ｋＰａ）で乾燥した。

生成物（１２，９ｇ）、融点１３５℃、が生じ、それを
再び沸騰アセトン（６０ｃｃ）中で結晶化させた。４℃
に１Ｉ１１！？間冷却した後に、再結晶化した固体を８
！！過により分離し、アセトン（２×５ｃｃ）で洗浄し
、そして４０’Ｃにおいて減圧下（０，０６７ｋＰａ）
で乾燥した。Ｎ−（７−クロロ−２−キノリル）ベンズ
アミド（９ｇ）が生じた、融点１３３℃。

災生班１」 Ｎ−（７−ホルミル−１，８−ナフチリジン−２−イル
）−４−メトキシベンズ７ミド（６，６５ｇ）のメタノ
ール（１５０ｃｃ）中溶液に、ホウ水素化ナトリウム（
０、４１ｇ）を２０℃において１５分間加え、そして気
体の発生がやむまで混合物を２０℃付近の温度において
１時間にわたり攪拌した。生じた懸濁液を酢酸でｐＨ４
にされている蒸留水（８００ｃｃ）中に加えた。１＆！
過および乾燥により得られた固体（８，１５ｇ：融点２
１２℃）を沸騰ジオキサン（’１８０ｃｃ）中に溶解さ
せた。混合物を２０℃付近の温度において３時間冷却し
た後に、結晶化した固体を濾過により分離し、ジオキサ
ン（２Ｘ１５ｃｃ）で洗浄し、そして５０℃において減
圧下（０，０６６ｋＰａ）で乾燥した。Ｎ−（７−ヒド
ロキシメチル−１，８−ナフチリジン−２−イル）−４
−メトキシベンズアミド（４，４ｇ）が生じた。融点２
１８℃。

Ｎ−（７−ホルミル−１，８−ナフチリジン−２−イル
）−４−メトキシベンズ７ミドは下記の方法で製造でき
た： Ｎ−（７−メチル＝ｔ、ａ−ナフチリジン−２−イル）
−４−メトキシベンズアミド（２９，３ｇ）のジオキサ
ン中溶液に酸化セレン（３３，１ｇ）を加え、そして次
に混合物を還流下で３時間加熱した。生じた懸濁液を熱
時に濾過し、濾液を墳化メチレン（２５００ｃｃ）中で
抽出し、そして蒸留水（５Ｘ１０００ＣＣ）で洗浄した
。有機溶液を乾燥し、そして減圧下（４ｋＰａ）で濃縮
乾燥して、生成物（ｔｔ、ｔｇ）、融点１９０℃、を与
え、それを沸騰アセトニトリル（５００ＣＣ）中に溶解
させた。４℃に２時間冷却した後に、結晶化した固体を
濾過により分離し、アセトニトリル（２Ｘ２５ｃｃ）で
洗浄し、そして５０℃において減圧下（０，０６７ｋＰ
ａ）で乾燥した。Ｎ−（７−ホルミル−１，８−ナフチ
リジン−２−イル）−４−メトキシベンズアミド（６゜
６５ｇ）が生じた。融点１９４℃。

Ｘム廻１」 ２−クロロ−７−フエツキシカルポニルアミノー１．８
−ナフチリジン（１５ｇ）の無水テトラヒドロフラン（
５００ｃｃ）中溶液に、無水アセトニトリル（５００ｃ
　ｃ）および１，２，５．６−チトラヒドロピリジン（
４、２ｇ）を加えた。

混合物を還流下で４５分間加熱した。溶液を減圧下（４
ｋＰａ）で１ｏＯｃｃの容φとなるまで濃縮した。４℃
に２時間冷却した後に、結晶化した固体を濾過により分
離し、７セトニトリル（３Ｘ１５　ｃ　ｃ）で洗浄し、
そして４０℃において減圧下（０，０６７ｋＰ＆）で乾
燥した。Ｎ−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２
−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロビリジン−１
−力ルポキサミド（１０，５ｇ）が生じた。融点１７３
℃。

２−クロロ−７−２エノキシカルボニルアミノ−１，８
−ナフチリジンは下記の方法で製造できた： ２０℃付近の温度に保たれている２−アミノ−７−クロ
ロ−１，８−ナフチリジン（９、２ｇ）のピリジン（１
３０ｃｃ）中溶液に、クロロ蟻酸フェニル（９，８ｇ）
を１５分間にわたって加えた。混合物を２０℃付近の温
度で３時間攪拌した。混合物を蒸留水（１０００ｃｃ）
中に注いだ、生成した沈澱を濾過により分離しそして水
で洗浄した。

生じた生成物（２５ｇ：融点的２００’Ｃ）を沸騰アセ
トニトリル（５００ｃ　ｃ）中に溶解させた。４℃に３
時間冷却した後に、結晶化した固体をｅ過により分離し
、アセトニトリル（３Ｘ５０ＣＣ）で洗浄し、そして４
０℃において減圧下（０，０６７ｋＰ＆）　で乾燥した
。２−りｏｏ　−７−フエツキシカルポニルアミノー１
．８−ナフチリジン（７，４ｇ）が生じた。融点２０８
℃。

本発明はまた、式（Ｉ）の生成物をコーティングも包含
している相容性のそして製薬学的に許容可能な希釈剤ま
たは佐薬と組み合わせて含有している製薬学的組成物類
も提供する。これらの組成物類は経口的に、直腸に、非
経口的にまたは経皮的に使用できる。

経口的投与用の固体組成物類としては１錠剤、丸薬、粉
剤（一般にゼラチンカプセル中）または粒剤を使用でき
る。これらの組成物類中では、本発明に従う活性生成物
は１種以上の例えば蔗糖、乳糖または澱粉の如き不活性
希釈剤と混合されている。これらの組成物類は希釈剤以
外の物質類、例えばステアリン酸マグネシウムの如き潤
滑剤、も含有できる。

経口的投与用の液体組成物類としては、製薬学的に許容
可能な乳化液、溶液、懸蜀液、シロップおよび例えば水
もしくは液体パラフィンの如き不活性希釈剤を含有して
いるエリキシルを使用できる。これらの組成物類は希釈
剤以外の物質類、例えば湿潤剤、甘味剤または香料生成
物類、も含有できる。

非経口的投与用の本発明に従う組成物類は、殺菌性の水
性もしくは非−水性の溶液、懸濁液または乳化液である
ことができる。溶媒または賦形薬として、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、植物油類、特にオ
リーブ油、または注射用有機エステル類、例えばオレイ
ン酸エチル。

を使用できる。これらの組成物類は佐薬類、特に湿潤剤
類、乳化剤類および分散剤類、も含有できる。殺菌は数
種の方法で、例えば殺菌性フィルターを使用し殺菌剤を
組成物と共に加えることにより、照射により、または加
熱により、実施できる。それらは使用時に殺菌水または
他の注射用殺菌性媒体中に溶解可能な殺菌性固体組成物
類の形状に製造することもできる。

直腸投与用の組成物類には、活性生成物の他に、例えば
ココアバターまたは生薬ワックスの如き賦形薬を含有で
きる生薬類が包含される。

皮膚投与用の組成物類にはクリーム、ポマード、ローシ
ョンおよび塗膏剤が包含され、そこでは活性生成物は、
好適には皮膚上での泳動を促進する賦形薬と組合わされ
て、液体またはペースト状の賦形薬と一緒にされている
。

本発明に従う組成物類はそれらの不安症剤、催眠薬、鎮
痙剤、抗てんかん剤および筋肉弛緩剤活性のために並び
に適宜それらの感染に対する活性および免疫−回復促進
（ｉｍｕｎｏ　−ｒｅ　ｓ　ｔ　。

ｒａｔｉｖｅ）活性のために、人間の治療において特に
有用である。

人間の治療においては、投与量は求められる効果および
治療期間に依存しており、それらは−股に一人の人間に
対して１日当たり１０〜５００ｍｇの間である。

−・般に、医師が年令および体重、並びに治療する患者
に特有の全ての他の要素により最も適していると決定し
た投与量を決めるであろう。

下記の実施例は本発明に従う組成物類を説す１するもの
である。

Ｘ崖負ｊ 一般的な技術により、下記の組成を有する１０ｍｇ投与
量の活性生成物を含有している錠剤を製造したニ ーＮ−（７−クロロ−１，８− ナフチリジン−２−イル）− ４−メトキシベンズアミド　　　　　０．０１０ｇ−澱
粉　　　　　　　　　　　　　　０．２００ｇ−沈澱シ
リカ　　　　　　　　　　　０．０３８ｇ−ステアリン
酸マグネシウム　　　　　０．００４ｇ！五勇Ｊ 一般的な技術により、下記の組成を有する１０ｍｇ投与
量の活性生成物を含有している錠剤を製造した： −Ｎ−（７−クロロ−１，８− ナフチリジン−２−イル）− ４−フルオロベンズアミド　　　　　０．ＯＩＱｇ−澱
粉　　　　　　　　　　　　　　０．２００ｇ−沈澱シ
リカ　　　　　　　　　　　０．０３８ｇ−ステアリン
酸マグネシウム　　　　　０．００４ｇＸ嵐１Ｓ 一般的な技術により、下記の組成を有する１０ｍｇ投与
量の活性生成物を含有している錠剤を製造したニ ーＮ−（７−メトキシ−１．８− ナフチリジン−２−イル）− シクロプロパンカルボ牛すミド　　　０．０１０ｇ−澱
粉　　　　　　　　　　　　　　０．２００ｇ−沈澱シ
リカ　　　　　　　　　　　Ｑ、０３８ｇ−ステアリン
酸マグネシウム　　　　　０．００４ｇ！凰思ニ ー・般的な技術により、下記の組成を有する１０ｍｇ投
与；・の活性生成物を含有している錠剤を製造したニ ーＮ−（７−メトキシ−ｌ、８− ナフチリジン−２−イル）− ２−チオフェンカルボ箪すミド　　　０．０１０ｇ−澱
粉　　　　　　　　　　　　　　０．２００ｇ−沈澱シ
リカ　　　　　　　　　　　０．０３８ｇ−ステアリン
酸マグネシウム　　　　　０．００４ｇ毒性　マウス（
ｍｉ　ｃ　ａ　）に経口的に投与して、それらの５０％
の死亡を引き起こす化合物の量ＣＬＤｓｏ）を決定した
。

生体外試験 スカイアーズ（Ｓｑｕｉｒｅｓ）及びブレストラップ（
Ｂｒａｇｓｔｒｕｐ）によ）ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ
）　。

Ｌ見ヱ、７３２−７３４　（１９７７）に記載された方
法をモデルとしたこの方法は、問題の化合物の存在下に
、ベンゾジアゼピン受容Ｌ　　）　ＩＪ　−ｆ−ラム化
フルニトラゼパＡ　（ｔｒｉｔｉａｔｅｄ　ｆｌｕｎｉ
ｔｒａｚｅ−２０ｍ）のリガンドの特異的結合を測定す
ることから成る。

化合物がベンゾジアゼピン受容体部位に対する親和力を
有するならば、リガンドの特異的結合は減少する。この
方法を下記の条件下に実施した：受容体のソース：全ラ
ット大脳皮質（ｅｓｔｉｒｅデαｔｃａｒｅｂｒａｌ　
ｃｏｒｔｅｘ）のＰＬ７ラクシヨン（リソソーム及び膜
）；試験した濃度二〇、ｌダ蛋白質／ゴ。試験緩衝液：
２０℃、ｐＨ７，４の５　Ｑ　ｍ　ｔｓｆ　）リス−Ｈ
Ｃｌ　　（ＴｒｉＳ−ＨＣｌ　）。

リガンドを６ｖ／＋７のアルブミンを含有するｐ　Ｈ７
，４の５０　ｙａ　Ａ（）リスーＭＣＩ緩衝液中に溶解
した；試ｙＩａ度：最終反応混合物中１．５　’ｎ　Ｍ
。

生成物を３〜６の濃度で試験した。リガンドの特異的結
合は試験されるべき化合物の不存在下に比較のため評価
した。

非特異的結合は１０μｍジアゼパムの存在下に決定され
た。

ＩＣ５ｏはリガンドの特異的結合を５０％減じる濃度で
ある。

生体内試験 ベンテトラゾールにより誘発されたけいれん（ｃｏｎｖ
ｓｃｌｓｉｏｎｓ）　。体重ｔｓ〜２２．９のマウスを
使用した。各マウスはベンテトラゾール１５０ｗｑ／ｍ
の一定投与量〔マウス体重に９肖り溶液２５ｍ１中に含
有された単位投与量体ｒＬｉｔａｒｙ　ｄｏｓｔｔ）　
）を皮下経由で受は取った。問題の化合物をぺ／テトラ
ゾールの４５分前又は１時３０分前に経口投与した；上
記単位投与量は・マウス体重ゆ当す２５ゴの容量中に含
有されていた。

投与量当り５匹のマウス及び化合物当り３つの投与量を
使用した。

ベンテトラゾールの注射の後、マウスをその側部が１３
αである５つの区画に分けられた箱の中に入れ、従って
各マウスは観察の期間中隔離された。これらの箱を透明
な１０−ドイト１じＲｏｄｏｉｄ’）のシートで覆った
。ベンテトラゾールｘｓｏｑ／’ｑｓ、ｃ、の投与量で
処理された対照マウスのすべては、１５分より短い時間
に多かれ少なかれ激しいけいれんを示し、そして速やか
に死亡。マウスをベンテトラゾールの注射の３０分後に
観察した。

この３０分の間隔においてけいれんを示さなかったこれ
らのマウスは防記されていると見なした。

化合物のＡＤｗ値は、その効果の高さにおいてベンテト
ラゾールにより生じたけいれんを上記動物の５０チに抑
える投与量である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： Ｒ−ＣＯＮＨ−Ｈｅｔ ［式中、 Ｒは炭素数が３〜６のシクロアルキル、シクロヘキサジ
   ェニル、フェニル、或いは１もしくは２個の弗素原子に
   よりまたはヒドロキシ基により置換されたフェニル、或
   いは３−もしくは４−位置でアルキルもしくはアルキル
   オキシにより、または３−および４−位置でメチレンジ
   オキシにより、または２−もしくは３−位置でジアルキ
   ルアミノにより置換されたフェニルを示すか、或いはＲ
   は３−ピリジル、アルキルオキシ−３−ピリジル、チェ
   ニル、アルキルチェニル、フリル、テトラヒドロピリジ
   ル、ピリダジニルまたはアルキルピリダジニルを示し、
   そして Ｈｅｔは２−キノリルまたは１，８−ナフチリジン−２
   −イルを示し、それぞれは未置換であるか或いは７−位
   置でハロゲン、ヒドロキシメチル、アルキル、アルキル
   オキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、炭素数が３〜
   ４のアルケニルオキシ、炭素数が３〜４のアルキニルオ
   キシ、アルキルチオ、ベンジルチオ、フェノキシ；置換
   フェノキシ（該置換 フェノキシは弗素により、または２−位置で塩素もしく
   は臭素により、またはアルキルオキシまたは１もしくは
   ２個のアルキル類により置換されている）；ピリジルオ
   キシまたはアルキルピペリジルオキシにより置換されて
   おり、 但し条件として、Ｈｅｔが２−キノリルを示すときには
   Ｒはフェニル以外であり、そして上記のアルキル類はそ
   れぞれ線状または分枝鎖状でありかつそれの炭素数は１
   〜４であ る］ の置換されたアミド。 ２、Ｒがシクロプロピル、シクロブチル、１，４−シク
   ロヘキサジェン−１−イル、フェニル；１〜２個の弗素
   原子により、またはヒドロキシにより、または±３−も
   しくは４−位置で炭素数が１〜２のアルキルによりもし
   くは炭素数が１〜４のアルキルオキシにより、または３
   −および４−位置でメチレンジオキシにより、または３
   −位置でジメチルアミノにより置換されたフェニルであ
   るか、或いはＲが３−ピリジル、６−アルキルオキシ−
   ３−ピリジル、チェニル、５−アルキルチェニル、フリ
   ル、３−ピリダジニル、または６−アルキル−３−ピリ
   ダジニル基であり、ここでアルキルの炭素数は１もしく
   は２であり、そしてＨｅｔが２−キノリルまたは１，８
   −ナフチリジン−２−イルを示し、それらは未置換であ
   るかまたは７−位置でハロゲン、ヒドロキシメチル、炭
   素数が１〜２のアルキル、炭素数が１〜２のアルキルチ
   オ、炭素数が１〜４のアルキルオキシ、炭素数が２〜４
   のアルキルオキシアルキルオキシ、アリルオキシ、プロ
   ピニルオキシ、ベンジルチオ、フェノキシ；置換フェノ
   キシ（該置換フェノキシは弗素により、又は２−位置で
   塩素もしくは臭素により、又はアルキルオキシによりま
   たは１もしくは２個のそれぞれ炭素数が１もしくは２の
   アルキル類により置換されている）；または３−ピリジ
   ルオキシもしくは１−アルキル−４−ピペリジルオキシ
   により置換されており、但し条件としてＨｅｔが２−キ
   ノリル基を示すときにはＲはフェニル以外である、特許
   請求の範囲第１項記載の置換されたアミド。 ３、Ｒがシクロプロピル、１，４−シクロヘキサジェン
   −１−イル、フェニル；１〜２個の弗素原子によりもし
   くはヒドロキシにより置換された、または３−もしくは
   ４−位置で炭素数が１〜２のアルキルオキシにより、ま
   たは３−および４−位置でメチレンジオキシにより、ま
   たは３−位置でジメチルアミノにより置換されたフェニ
   ルであるか、或いはＲが３−ピリジル、アルキルの炭素
   数が１もしくは２の６−アルキルオキシ−３−ピリジル
   、チェニルまたはフリルであり、そしてＨｅｔが１，８
   −ナフチリジン−２−イルを示し、それは未置換である
   かまたは７−位置でハロゲン、アルキル、アルキルオキ
   シ、炭素数が１もしくは２のアルキルチオ、炭素数が２
   〜４のアルキルオキシアルキルオキシ、アリルオキシ、
   フェノキシ；置換フェノキシ（該置換フェノキシは弗素
   により、又は２−位置で塩素もしくは臭素により、又は
   アルキルオキシによりまたは１もしくは２個のそれぞれ
   炭素数が１もしくは２のアルキル類により置換されてい
   る）；または３−ピリジルオキシにより置換されている
   、特許請求の範囲第１項記載の置換されたアミド。 ４、Ｒがシクロプロピル、フェニル；３−もしくは４−
   位置で弗素によりまたは２個の弗素原子もしくはヒドロ
   キシで置換された、または３−もしくは４−位置でメト
   キシで置換されたフェニルであるか、或いはＲがアルキ
   ルの炭素数が１もしくは２の６−アルキルオキシ−３−
   ピリジル、２−チェニルまたは３−フリルであり、そし
   てＨｅｔが７−位置でハロゲン、メトキシ、フェノキシ
   、または置換フェノキシ（該置換フェノキシは弗素によ
   り、又は２−位置で塩素もしくはメチルにより、もしく
   は２−もしくは３−位置でメトキシにより置換されてい
   る）により、置換された１，８−ナフチリジン−２−イ
   ルを示すか；或いはＲが１，４−シクロヘキサジェン−
   １−イル、３−および４−位置でメチレンジオキシによ
   りもしくは３−位置でジメチルアミノにより置換された
   フェニル、または３−ピリジルであり、そしてＨｅｔが
   ７−位置でハロゲンにより置換された１，８−ナフチリ
   ジン−２−イルを示す、特許請求の範囲第１項記載の置
   換されたアミド。 ５、Ｎ−（７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２−
   イル）シクロプロパン−カルボキサミド。 ６、Ｎ−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イ
   ル）−４−フルオロベンズアミド。 ７、Ｎ−（７−ブロモ−１，８−ナフチリジン−２−イ
   ル）−４−メトキシベンズアミド。 ８、Ｎ−（７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２−
   イル）−４−メトキシベンズアミド。 ９、Ｎ−（７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２−
   イル）−２−チオフェンカルボキサミド。 １０、式： ［式中、 Ｒは特許請求の範囲第１項で定義されている通りである
   ］ の酸、またはこの酸の反応性誘導体を、式：Ｈ＿２Ｎ−
   Ｈｅｔ ［式中、 Ｈｅｔは特許請求の範囲第１項で定義されている通りで
   ある］ のアミンと反応させ、ここで出発物質類中のヒドロキシ
   ル基は保護されており、そして次に存在している保護基
   を除去することからなる、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物の製造方法。 １１、該酸を酸無水物、混合無水物、酸ハライドまたは
   エステルの形で使用する、特許請求の範囲第１０項記載
   の方法。 １２、Ｈｅｔがアルデヒド基を含有している対応する化
   合物を還元することからなる、記号Ｈｅｔがヒドロキシ
   メチル置換基を含有している特許請求の範囲第１項記載
   の化合物の製造方法。 １３、テトラヒドロピリジンを式： Ｃ＿６Ｈ＿５ＯＣＯＮＨ−Ｈｅｔ ［式中、 Ｈｅｔは特許請求の範囲第１項中に定義されている通り
   である］ のカルバメ−トと反応させることからなる、Ｒがテトラ
   ヒドロピリジル基である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物の製造方法。 １４、相容性の製薬学的に許容可能な希釈剤または補助
   薬と組合わされた、特許請求の範囲第１項記載の化合物
   を含有している製薬学的組成物。