HU199802B - Process for producing substituted amide derivatives of aminonaphthyridines and aminoquinolines and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing substituted amide derivatives of aminonaphthyridines and aminoquinolines and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU199802B
HU199802B HU852764A HU276485A HU199802B HU 199802 B HU199802 B HU 199802B HU 852764 A HU852764 A HU 852764A HU 276485 A HU276485 A HU 276485A HU 199802 B HU199802 B HU 199802B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
naphthyridine
amino
formula
kpa
reduced pressure
Prior art date
Application number
HU852764A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40799A (en
Inventor
Claude Cotrel
Claude Guyon
Gerard Roussel
Gerard Taurand
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of HUT40799A publication Critical patent/HUT40799A/hu
Publication of HU199802B publication Critical patent/HU199802B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, szubsztituált heterociklusos amidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A szakirodalomból ismert az N-(2-kinolil)-benzamid és oxidjának előállítása [M.A. Solekhova és Yu. V. Kurbatov. Fiz. Khim. Issled. Sintetich. i Prirod. Soedin., Szamarkand, 10-16 (1980) (C.A. 96. 142655y); M.A. Solekhova és Yu.V. Kurbatov: Zh. Org. Khim. 17 (5), 1121 (1981) (C.A. 95. 187028s); Tamura és munkatársai: Chem. Pharm. Bull, 19 (6), 1285- 6 (1971)]. Az (A) általános képletű benzamidszármazékokat a 8400489 számú PCT szabadalmi leírás ismerteti; a vegyületeknek antiaritmiás hatásuk van. A 73.05482 számú nyilvánosságrahozott holland szabadalmi bejelentés és a 3 993 656 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a hörgőtágító, perifériás értágító és magas vérnyomást csökkentő hatású (B) általános képletű 1,8-naftiridin-származékokat ismerteti.
Találmányunk az (I) általános képletű, új szubsztituált amidok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben
R jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ciklohexadienilcsoport, fenilcsoport, 1 vagy 2 fluoratommal vagy hidroxilcsoporttal, a 3- vagy 4- helyzetben alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy a 3- és 4-helyzetben metilén- dioxicsoporttal vagy a 2- vagy 3-helyzetben dialkil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy R 3-piridil-, alkoxi-3-piridil-, tienil-, alkil-tienil-, furil-, tetrahidropiridil- vagy alkil-piridazinilcsoport és Hét l,8-naftiridin-2-il-csoport, amely a 7-helyzetben adott esetben halogénatommal, hidroxi-metil-, alkil-, alkoxi-, alkoxi-alkoxi-csoporttal, 3 vagy 4 szénatomos alkeniloxi- vagy alkeniloxicsoporttal, alkiltio- vagy benziltiocsoporttal, fenoxicsoporttal - amely adott esetben fluoratommal vagy a 2-helyzetben klór- vagy brómatommal vagy alkoxicsoporttal vagy 1 vagy 2 alkilcsoporttal szubsztituált -, piridiloxi- vagy alkil-piperidiloxi-csoporttal szubsztituált, vagy a 7-helyzetben halogénatommal szubsztituált 2-kinolilcsoport, továbbá az előzőkben megnevezett alkilcsoportok és -részek egyenes vagy elágazó szénláncúak és 1-4 szénatomosak.
Ha Hét halogénatommal szubsztituált, ez fluor-, klór- vagy brómatom lehet
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű savat - R az előzőekben meghatározott - vagy reakcióképes származékát egy (III) általános képletű aminnal - Hét az előzőkben meghatározott - reagáltatunk.
Természetesen ha a (Π) általános képletű sav hidroxilcsoportot tartalmaz, ezt a csoportot előzetesen megvédjük bármely olyan módszerrel, amely a molekula többi részét nem befolyásolja. Például védőcsoportként acetilcsoportot alkalmazhatunk, amely bázikus közegben való kezeléssel távolítható el, például etanolos kálium-hidroxiddal.
Hasonlóképpen ha a (III) általános képletű amínban Hét hidroxi-alkilcsoportot tartalmaz, előnyös a hidroxilcsoportot a reakció előtt megvédeni. A védés megvalósítható minden olyan ismert módszerrel, amely a molekula többi részét nem érinti, nevezetesen tetrahidro-piranilcsoport alkalmazásával, amely vizes közegben végzett acidolizissel könnyen eltávolítható. 2
Ha (Π) általános képletű savat alkalmazunk, a peptidszintézisben szokásos kondenzálószer, így karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid, vagy Ν,Ν’- karbonil-diimidazol vagy 2-etoxi-l-etoxikarbónil-l,2-dihidro-kinolin jelenlétében szerves oldószerben, így éterben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, glimben, diglimben, amidban, például dimetilformamidban, nitrilben, például acetonitrilben vagy klórozott oldószerben, például metilén-kloridban, diklór-etánban vagy kloroformban 0 ’C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között dolgozunk. Előnyösen 20 °C-on reagáltatunk.
Ha a (II) általános képletű sav reakcióképes származékát alkalmazzuk, ez anhidridje, vegyes anhidridje, savhalogenidje vagy észtere lehet és utóbbi a (II) általános képletű sav aktivált észtere is lehet. Szerves közegben, adott esetben savmegkötő jelenlétében, például nitrogéntartalmú szerves bázis, így trialkil-amin, piridin, l,8-biciklo(5.4.O)undec-7-én vagy 1,5-diaza-biciklo (4.3.O)non-5-én jelenlétében vagy a fent felsorolt oldószerekben vagy az oldószerek elegyében 0 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között vagy vizes-szerves kétfázisos közegben alkálifém vagy alkáliföldfém így nátrium vagy kálium vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében O és 40 ”C között reagáltatunk. Lehetéges oldószer nélkül is a reakcióelegy olvadékában dolgozni.
A találmány szerint azokat a (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Hét hidroxi-metilcsoportot tartalmaz, előállíthatjuk a megfelelő aldehid redukálásával is.
A redukciót előnyösen nátrium-bór-hidriddel vagy katalitikus hidrogénezéssel nikkel, platina vagy palládium jelenlétében szerves vagy vizes- szerves közegben, például alkoholban, így metanolban, etanolban, éterben, így tetrahidrofuránban, dioxánban, vagy az említett oldószerek elegyében 0 és 50 ’C között valósítjuk meg. A kiindulási aldehidet előállíthatjuk olyan (I) általános képletű vegyület oxidálásával, amelynek képletében Hét metilcsoportot tartalmaz. A reakciót oxidálószerrel, például szelénium-oxiddal szerves oldószerben, például dioxánban a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén végezzük.
A (II) általános képletű savakat a következő szakirodalmi közleményekben ismertetett módszerekkel vagy azokkal analóg módon állíthatjuk elő.
-H.D. Hartough, The Chemistry of heterocyclic compounds, Thiophen and its derivatives, Interscience Publishers Inc. New York, 363. oldal (1952);
-J.W. Mason, The Chemistry of heterocyclic compounds, Pyridazine carboxylic acids, John Wiley and Sons, Inc. New York, 407. oldal (1973);
-E.R Oliveto, The Chemistry of heterocyclic compounds, Pyridine-carboxylic acids, Interscience Publishers Inc., 179. oldal (1962);
-A.A. Petrov és munkatársai, Zhur Obshchei Khim, 26, 1588 (1956), M.E. Kuehne és munkatársai, Org. Synth., 43, 22 (1968), S. Hunig és munkatársai, Chem, Bér., 90, 238 (1957) vagy H. Plieninger és munkatársai, Chem. Bér, 94, 2088 (1961), ha ciklohexadienil-karbonsavakról van szó.
Azok a (III) általános képletű aminok, amelyek képletében Hét alkoxi-, alkoxi- alkoxi-, alkeniloxi-, alkiniloxicsoporttal vagy adott esetben szubsztituált
HU 199802 Β fenoxicsoporttal szubsztituált, piridil-oxi- vagy alkilpiperidiloxicsoporttal szubsztituált vagy alkiltio- vagy benziltiocsoporttal szubsztituált csoportot képvisel, előállítható olyan megfelelő aminból, amelyben Hét halogénatommal, előnyösen klóratommal szubsztituált csoport, (IVa) vagy (IVb) általános képletű hidroxilszánnazékkal, illetve tiollal - a képletekben R’ alkil-, alkoxi-alkil- , alkenil-, alkinilcsoport, adott esetben fluoratommal, a 2-helyzetben klór- vagy brómatommal, vagy alkoxicsoporttal vagy 1 vagy 2 alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy piridil- vagy alkil-piperidilcsoport és R alkil- vagy benzilcsoport - bázikus közegben reagáltatva vagy megfelelő alkoholénál vagy tioláttal reagáltatva.
A reakciót általában erős bázis, például nátrium-, kálium-hidroxid, kvaterner ammónium-hidroxid, nátrium-etilát jelenlétében 50 és 150 ‘C között vagy a megfelelő alkoholét, például nátrium-alkoholát vagy tiolát jelenlétében oldószerben, így amidban, például dimetil-formamidban vagy éterben, például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, vagy oldószer nélkül a hidroxilszármazék vagy a tiol feleslege jelenlétében 70 ’C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között valósítjuk meg.
Ha az alkoholból vagy tiolátból indulunk ki, ezt nátrium és (IVa) általános képletű alkohol vagy (IVb) általános képletű tiol 20 és 80 °C közötti reagáltatásával, vagy nátrium-hidriddel 0 és 20 ’C közötti reagáltatásával oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetoxi-etánban vagy tetrahidrofuránban állítjuk elő. A következő reakcióban való felhasználáshoz a kapott alkohátot vagy tiolátot nem kell elkülöníteni.
Azok a (Hl) általános képletű aminok, amelyek képletében Hét hidroxi- metilcsoport szubsztituenst tartalmaz, előállíthatók olyan megfelelő aldehid redukálásával, amelynek amincsoportja előzetesen védett, például benzilcsoporttal. A reakciót olyan körülmények között valósítjuk meg, amelyet az előzőkben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításánál ismertettünk, amelyek képletében Hét hidroxi-metil-szubsztituenst tartalmaz. A kiindulási aldehidet előállíthatjuk az előbbi eljárás kiindulási anyaga előállításával analóg módon.
A (Hl) általános képletű aminok előállíthatók a példákban leírt módszerekkel is, vagy a következő közleményekben ismertetett módszerekkel analóg módon is:
- S. Carboni, Gazz. Chim. Italiana, 96, 1456 (1966);
- É.V. Brown, J. Org. Chem., 30, 1607 (1965);
- G. Jones, The Chemistry of Heterocyclic compounds, Quinolins, John Wiley and Sons Inc., New York, I. rész (1977), H. rész (1982) vagy 3 948 917 és 3 884 921 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások.
A találmány szerint azokat a (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R tetrahidropiridilcsoport, előállíthatjuk tetrahidropiridinnek egy (V) általános képletű karbamáttal - Hét az előzőkben meghatározott - való reagáltatásával.
A reakciót általában szerves oldószerben, így nitrilben, például acetonitrilben vagy éterben, például tetrahidrofiiránban vagy elegyükben 60 ’C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között valósítjuk meg.
Az (V) általános képletű karbamátot előállíthatjuk a (ΠΙ) általános képletű amin és a megfelelő klórhangyasav-észter reagáltatásával.
Általában piridinben 0 és 40 ’C között savmegkötő, például piridin vagy trialkil-amin, így trietil-amin jelenlétében adott esetben szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban dolgozunk.
A találmány szerint előállított új amidok kívánt esetben tisztíthatók fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatografálással.
Az (I) általános képletű vegyületeknek különösen értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. A következőkben leírt vizsgálatokban jó szorongásoldó, altató, görcsoldó, antiepilepsziás és izomelemyesztő hatást mutattak.
Squires és Braestrup, Natúré, 266, 732 (1977) munkáján alapuló és J.C. Blanchard és L. Julou, J. of Neurochemistry, 40, 601 (1983) közleményében ismertetett módszer szerint vizsgálva jó affinitást mutattak in vitro a benzodiazepin receptorokra 5 és kb. 1000 nmól közötti koncentrációkban.
Állatokon - egereken - vizsgálva 10 és kb. 200 mg/kg közötti perorális adagban hatásosnak bizonyultak pentatetrazollal kiváltott görcsök ellen Everett és Richards, J. Pharmacol, 81, 4o2 (1944) módszerén alapuló vizsgálatban.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R 3- vagy 4- helyzetben alkilcsoporttal vagy 3- és 4-helyzetben metilén-dioxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport és Hét l,8-naftiridin-2-ilcsoport, amely a 7- helyzetben az (I) általános képletnél megadott módon szubsztituált, vagy R fenilcsoport és Hét olyan 1,8-naftiridin-2-il-csoport, amely a 7-helyzetben hidroxi-metil-, alkil-, benziltiocsoporttal vagy az (I) általános képletnél megadott módon szubsztituált fenoxicsoporttal szubsztituált vagy piridiloxi- vagy alkil-piperidiloxi-csopoit vagy R metoxi-fenilcsoport és Hét l,8-naftiridin-2-il-csoport, amely 7-helyzetben brómatommal vagy hidroxi-metil, benziltio- vagy fenoxicsoporttal szubsztituált, immunostimuláns hatást mutatnak.
Az immunostimuláns hatást 105 és 106 mól közötti koncentrációban in vitro mutattuk ki egerek peritoneális makrofágjai citosztatikus aktivitásának fokozásával P815 ráksejtekkel szemben M.I.C. Gyöngyösi és munkatársai, Cell. Immunoi, 45, 1 (1979) módszere alapján, valamint egereken in vivő fokozzák a Klebsiella pneumoniae fertőzés elleni védekező reakciókat 2 és 20 mg/kg i.p. közötti adagban M.A. Parant és munkatársai Infect. Immun., 27, 826 (1980) módszere szerint vizsgálva.
A vegyületek immunostimuláns hatásának, valamint fertőzések elleni felhasználhatóságának egyik előnye, hogy olyan kórokozók ellen hatásosak, amelyek a hagyományos antibiotikumokra rezisztensek.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R 4-metoxi-fenil-, 3-tienil- vagy 5-metiltienilcsoport és Hét l,8-naftiridin-2-il-csoport, amely a 7-helyzetben klóratommal, metoxi- vagy hidroximetilcsoporttal szubsztituált, vagy R 2-tienilcsoport és Hét l,8-naftiridin-2-il-csoport, amely a 7-helyzetben metoxi- vagy fenoxicsoporttal szubsztituált, vírusellenes hatást is kifejtenek.
A vírusellenes hatás megállapítható volt 1,5 és 30 3
HU 199802 Β ug/cm3 közötti koncentrációban in vitro A és B influenza vírusokon.
Ezen túlmenően ezek a vegyületek in vivő 30 és 300 mg/kg perorális adagban egereknél kifejezett védóhatást mutattak influenza fertőzéssel szemben (A2 AmArbor).
Egyébként a találmány szerinti vegyületek toxicitása gyenge; LD50 értékük egereken perorálisan meghatározva 300 és 900 mg/kg között van vagy a 900 mg/kg adagot meghaladja.
Különösen értékesek azok az (I) általános képlett! vegyületek, amelyek képletében R ciklopropil-, cikiobutil-, 1,4-ciklohexadien-l-il-, fenilcsoport, 1 vagy 2 fluoratommal vagy hidroxilcsoporttal, 3- vagy 4helyzetben 1-2 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 3- és 4- helyzetben metilén-dioxicsoporttal, vagy 3-helyzetben dimetilaminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy R 3piridil-, 6-alkoxi-3-piridil-, tienil-, 5-alkil-tienil-, furilvagy 6-alkil-3-piridazililcsoport és az említett alkil -részek 1-2 szénatomosak és Hét olyan 1,8-naftiridin-2-il-csoport, amely a 7-helyzetben adott esetben halogénatommal, hidroxi-metilcsoporttal, 1-2 szénatomos alkil- vagy alkiltiocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-4 szénatomos alkoxi-alkoxicsoporttal, alliloxi-, propargiloxi- vagy benziltiocsoporttal, fenoxicsoporttal, fluoratommal vagy a 2-helyzetben klór- vagy brómatommal vagy 1-2 szénatomos alkoxivagy 1- vagy 2- alkilcsoporttal szubsztituált fenoxicsoporttal vagy 3-piridiloxi- vagy l-alkil-4- piperidiloxicsoporttal szubsztituált vagy a 7-helyzetben halogénatommal szubsztituált 2-kinolilcsoport.
Az előnyös vegyületek közül is kitűnnek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R ciklopropil-, 1,4-ciklohexadienil-, fenilcsoport, 1 vagy 2 fluoratommal vagy hidroxilcsoporttal vagy a
3- vagy 4- helyzetben 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoporttal vagy a 3- és 4-helyzetben metilén-dioxicsoporttal vagy a 3-helyzetben dimetil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy R 3-piridil-, 6-alkoxi-3-piridil- csoport, amelyben az alkilrész 1-2 szénatomos, tienil- vagy furilcsoport és Hét 1,8-naftiridin-2-il-csoport, amely a 7-helyzetben adott esetben halogénatommal vagy 1-2 szénatomos alkil-, alkoxivagy alkiltiocsoporttal, 2-4 szénatomos alkoxi-alkilcsoporttal, alliloxi-csoporttal, - adott esetben fluoratommal, 2-helyzetben klór- vagy brómatommal, vagy
1-2 szénatomos alkoxi- vagy 1 vagy 2 alkilcsoporttal szubsztituált - fenoxicsoporttal vagy 3-piridiloxi-csoporttal szubsztituált.
Egészen kiemelkedően értékesek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R ciklopropil-, fenilcsoport, 3- vagy 4-helyzetben fluoratommal, 2 fluoratommal vagy hidroxilcsoporttal,
3- vagy 4-helyzetben metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy R az alkilrészben 1-2 szénatomos
6-alkoxi-piridilcsoport, 2-tÍenil- vagy 3-furilcsoport és Hét 1,8-naftíridin-2-iI-csoport, amely a 7-helyzetben halogénatommal, metoxicsoporttal vagy adott esetben fluoratommal vagy 2- vagy 3-helyzetben metoxicsoporttal szubsztituált fenoxicsoporttal szubsztituált, vagy R 1,4- ciklohexadien-l-il-csoport, 3- és
4- helyzetben metilén-dioxicsoporttal vagy 3-helyzetben dirpetil-aminpcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 3-piridilcsoport és Hét 1,8-naftiridin-S-il-csoport, 4 amely a 7-helyzetben halogénatommal szubsztituált, nevezetesen a következő vegyületek:
N-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)-ciklopropán-karboxamid,
N-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-4-fluor-benzamid,
N-(7-bróm-l,8-naftiridin-2-il)-4-metoxi-benzamid,
N-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)-4-metoxi-benzamid,
N-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)-2-tiofén-karboxamid.
A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik.
1. példa
10,9 g p-tolusavnak 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 12,9 g N,N’-karbonil-diimidazolt adunk. Azonnal gázfejlődés figyelhető meg. A reakcióelegyet 1 óra hosszat kb, 20 ’C -on keverjük, amíg a gázfejlődés befejeződik. Ezután hozzáadunk
8,9 g 2-amino-7-klór-l,8-naftiridint és 20 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet 1000 ml desztillált vízbe öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és levegőn szántjuk.
A kapott 13,6 g terméket (op. 222 ’C) 470 ml forró etanolban oldjuk. Ezután 4 óra hosszat 4 ’C-on tartjuk, a kristályos szilárd anyagot kiszűrjük, 3 ízben 20 ml etanollal mossuk és 40 ’C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szántjuk. 10 g N-(7-klór-l,8naftiridin-2-il)-4-metil-benzamidot kapunk, amely 228 ’C-on olvad.
2. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 5,2 g ciklopropil- karbonsavból, 9,8 g N,N’karbonil-diimidazolból és 7,2 g 2-amino-7-klór-l,8naftiridinből indulunk ki. A vízből való leválasztással kapott 10 g terméket (op. 250 ’C) 530 ml forró
2-propanolban oldjuk. Ezután 4 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, háromszor 20 ml 2-propanollal mossuk és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 7,5 g N-(7-klór-l,8naftiridin-2-il)-ciklopropán-karboxamidot kapunk, amely 250 ’C-on olvad.
3. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 13,7 g ciklopropán- karbonsavból, 25,8 g N,N’-karbonil-diimidazolból és 17,5 g 2-amino-7-metoxi-l,8naftiridinből indulunk ki. A vízből való leválasztással kapott 24,3 g terméket (op. 100 ”C) 40 mm átmérőjű, 400 g kovasavgéllel (0,040-0,063 mm) töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk metilén-klorid és metanol 95:5 tf. arányú elegy ével eluálva és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 6-17. frakciókat 40 C-on csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva 17 g szilárd anyagot kapunk, amely 170 ’C-on olvad. Ezt a terméket 120 ml forró etanolban oldjuk. Két óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kikristályosodott anyagot szűrjük, kétszer 10 ml etanollal mossuk és 40 ’C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 12,5 g N-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-ciklopropán-karboxamidot kapunk. 170 ’C-on olvad.
A 2-amino-7-metoxi-l,8-naftiridint a 3 948 917 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk eíő.
HU 199802 Β
4. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 4,8 g ciklopropán- karbonsavból, 9,07 g Ν,Ν’karbonil-diimidazolból és 10 g 2-amino-7-fenoxi-1,8naftiridinből indulunk ki. A vízből való leválasztással kapott 11,2 g terméket (op. kb. 170 ’C) 200 ml forró etanolban oldjuk, 2 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml etanollal kétszer mossuk, majd 40 ’C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk, 6,4 g N-(7-fenoxi-l,8-naftiridin-2- il)ciklopropán-karboxamidot kapunk, amely 190 ’C-on olvad.
A 2-amino-7-fenoxi-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő.
g 2-amino-7-klór-l,8-naftíridin, 141 g fenol és
19,8 g 85 %-os kálium pasztillák keverékét 20 óra hosszat 120 ’C-on melegítjük. A kapott keveréket 300 ml 4n vizes nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük és 250 ml metilén- kloriddal extraháljuk. A vizes fázist ismét 200 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. A szerves kivonatokat kétszer 150 ml 4n nátrium-hidroxid-oldattal, majd 250 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 40 ’C-on és csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepároljuk.
A kapott 30,5 g terméket (op. 190-194 ’C) 400 ml forró acetonitrilben oldjuk. Ezután 2 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 20 ml acetonitrillel mossuk, majd 45 ’C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 23,4 g 2-amino-7fenoxi-l,8-naftiridint kapunk, amely 196 ’C-on olvad.
5. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 5 g ciklobután- karbonsavból, 10,5 g Ν,Ν’karbonil-diimidazolból és 7 g 2-amino-7-klór-l,8- naftiridinből indulunk ki. A szűrés után kapott 9 g terméket (op. 192 ’C) 150 ml forró acetonitrilben oldjuk Ezután 3 óra hosszat 20 ’C-on tartjuk, a kristályos anyagot kiszűrjük, 25 ml etiléterrel háromszor mossuk és 35 ‘C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 6,3 g N-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il) ciklobután-karboxamidot kapunk, amely 192-194 ’Con olvad.
6. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 6,2 g 1,4-ciklohexadién-l- karbonsavból, 8 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolból és 8 g 2-amino-7-klór1,8- naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 11 g terméket (op. 205 ’C) 250 ml forró etanolban oldjuk. Ezután 2 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 15 ml etanollal háromszor mossuk és 40 ’C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 4,2 g N-(7-klór-l,8-naftiridin-2- il)1,4-ciklohexadién-l-karboxamidot kapunk, amely 210 ’C-on olvad.
Az 1,4-ciklohexadién-l-karbonsavat A. A. Petrov és munkatársai Zhur Obshchei Khim, 26, 1588 (1956)
C.A. 51 1887e (1957) módszere szerint állíthatjuk elő.
7. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 12,4 g 1,4-ciklohexadién-l -karbonsavból, 16,2 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolból és 21,4 g 2-amino-7fenoxi- 1,8-naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 17,2 g terméket (op. 95 ’C) 150 ml forró metanolban oldjuk. Ezután 3 óra hosszat 20 ’C-on tartjuk, a kivált kristályokat kiszűrjük, 15 ml metanollal háromszor mossuk és 40 ’C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 13,2 g N-(7-fenoxi-1,8-naftiridin -2-il)-1,4-ciklohexadién- 1-karboxamidot kapunk, amely 95 ’C-on olvad.
8. példa
5,4 g 2-amino-7-klór-l,8-naftiridinnek 60 ml piridinnel készült oldatához lassan 4,2 g benzoil-kloridot adunk, miközben a hőmérsékletet 30 *C körül tartjuk. Az oldatot 3 óra hosszat körülbelül 20 ’C-on tartjuk, és a terméket 340 ml desztillált vízben leválasztjuk. A kapott szilárd anyagot levegőn való szárítás után 88 ml forró etanolban oldjuk. 3 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűijük, 5 ml etanollal kétszer mossuk, és 40 ’C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 4,95 g N-(7-klór-l,8-naftiridin -2-il)-benzamidot kapunk, amely 198 ’C-on olvad.
9. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 13,4 g benzoesavból, 17,8 g Ν,Ν’-kaibonildiimidazolból és 12,3 g 2-amino-7-metoxi-1,8-naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 20 g terméket (op. 80 ’C) 200 ml forró acetonitrilben oldjuk. 1 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml acetonitrillel kétszer mossuk, majd 40 *C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 7,8 g N-(7-metoxi-l,8-naftiridin -2-il)-benzamidot kapunk, amely 134 ’C-on olvad.
10. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 8,9 g benzoesavból, 11,8 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolból és 15 g 2-amino-7-benziltio-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 25 g terméket (op. kb. 120 ’C) 5 cm átmérőjű, 600 g kovasavgélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon kromatografálással tisztítjuk és metilén-kloriddal eluálunk. 100 ml-es frakciókat gyűjtünk, a 14-56. frakciókat csökkentett nyomáson szárazra bepárolva (4 kPa) 22,4 g szilárd anyagot kapunk, amely 142-144 ’C-on olvad. Ezt a terméket 250 ml forró etanolban oldjuk. Az oldatot 2 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 25 ml etanollal kétszer mossuk, 40 ’C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 19 g N-(7-benziltio-l,8-naftiridin -2-il)-benzamidot kapunk, amely 144-145 ’C-on olvad.
A 2-amino-7-benziltio-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő.
2,3 g nátriumból és 160 ml etanolból készített nátrium-etilát oldathoz 13,6 g benzil-merkaptánt adunk és 1 óra hosszat kb. 20 ’C-on keverjük Ezután hozzáadunk 18 g 2-amino-7-klór-l,8-naftiridint és 6 óra hosszat 60 ’C-on melegítjük. A kapott szuszpenziót 500 ml vízbe öntjük és 250 ml metilén- kloriddal háromszor extraháljuk. Vízzel való mosás és a szerves oldatnak szárítása után csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva 15,4 g 2-amino-7 -benziltio-1,8naftiridint kapunk, amely 167 ’C-on olvad.
HU 199802 Β
11. példa
6,8 g benzoesavnak 180 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 9,1 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt adunk. Azonnali gázfejlődés tapasztalható. A reakcióelegyet 2 óra hosszat kb. 20 ’C-on keverjük, a gázfejlődés megszűnéséig. Ezután hozzáadunk 10 g 2-amino-7-fenoxi-l,8-naftiridint, és 18 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet 800 ml desztillált vízbe öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk.
A kapott 14 g terméket (op. 169 °C) 160 ml forró acetonitrilben oldjuk. 2 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kristályos anyagot kiszűrjük, 8 ml acetonitrillel kétszer mossuk, és 25 ’C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 8 g N-(7-fenoxi-l,8- naftiridin-2-il)-benzamidot kapunk, amely 170 ’C-on olvad.
12. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 11 g benzoesavból, 16,2 g N,N’-karbonil-diimidazolból és 26,7 g 2- amino-7-(4metoxi-fenoxi)1.8- naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott
30,8 g terméket (op. kb. 110 ’C) 150 ml forró acetonitrilben oldjuk. Ezután 3 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kristályos anyagot kiszűrjük, 5 ml acetonitrillel kétszer mossuk, és 50 ’C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 24,7 g N- [7-(4metoxi-fenoxi)-1,8-naftiridin-2-il]-benzamidot kapunk, amely 171 ’C-on olvad.
A 2-amino-7-(4-metoxi-fenoxi)-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő.
A 4. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 35,8 g 2- amino-7-klór-l,8-naftiridinből, 99,2 g
4-metoxi-fenolból és 22,4 g 85 %-os kálium pasztillákból indulunk ki. Nátrium-hidroxid- oldattal való kezelés és mosás után 52,9 g 2-amino-7-(4-metoxifenoxi)-1,8-naftiridint kapunk, amely 200 ’C-on olvad.
13. példa .
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 11,2 g 2- fluor-benzoesavból, 12,9 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 8,9 g 2-amino-7-klór-l,8naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 13,6 g terméket (op. 218 ’C) 450 ml forró 1- propanolban oldjuk. 3 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 20 ml 1-propanollal háromszor mossuk, és 40 ’C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 8,3 g N-(7- klór-l,8-naftiridin-2-il)-2fluor-benzamidot kapunk, amely 222 ’C-on olvad.
14. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 20 g 3- fluor-benzoesavból, 23 g N,N’-karbonil-diimidazolból, és 16,9 g 2-amino-7-klór-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízből való leválasztással kapott 25 g terméket (op. 201 ’C) 230 ml forró acetonitrilben oldjuk. Az oldatot 4 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kristályos anyagot kiszűrjük, 20 ml acetonitrillel kétszer mossuk, és 40 ’C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 21,4 g N-(7-klór1.8- naftiridin-2-il)-3-fluor-benzamidot kapunk, amely 202 ’C-on olvad.
15. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 11,2 g 4- fluor-benzoesavból, 12,9 g NJ4’karbonil-diimidazolból, és 8,9 g 2-amino-7-klór-l,8naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 14,3 g terméket (op. 230 ’C) 800 ml forró 2- propanolban oldjuk. Ezután 4 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kapott kristályokat kiszűrjük, 10 ml 2-propanollal háromszor mossuk, majd 40 ’C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 10,3 g N-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)~4fluor-benzamidot kapunk, amely 236 ’C-on olvad.
16. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 15,4 g 4- fluor-benzoesavból, 17,8 g N,N’karbomil-diimidazolból, és 15,7 g 2-amino-7-bróm1,8-naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott
26.2 g terméket (op. 226 ’C) 300 g kovasavgélt (0,040-0,063 mm) tartalmazó 45 mm átmérőjű oszlopon tisztítjuk, diklór-metánnal eluálunk, és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 10-70. frakciókat 40 ’C-on csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva 18,5 g szilárd anyagot kapunk, amely 228 ’C-on olvad. Ezt a terméket 600 ml forró etanolban oldjuk. 2 óra hosszat 4 ’C- on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml etanollal mossuk, és 40 ’C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk.
13,1 g N-(7-bróm-l,8-naftiridin-2-il)-4-fluor-benzamidot kapunk, amely 228 ’C-on olvad.
17. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 12,1 g 2,6- difluor-benzoesavból, 12,3 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 8,5 g 2-amino-7-kIór-l,8naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 6,8 g terméket (op. 215 ’C) 450 ml forró etanolban oldjuk. 4 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 15 ml etanollal háromszor mossuk, és 40 ’C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk.
7,3 g N-(7-klór-l,8- naftiridin-2-il)-2,6-difluor-benzamidot kapunk, amely 242 ’C-on olvad.
18. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 5,1 g 2,6- difluor-benzoesavból, 5,2 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 4,4 g 2-amino-7-metoxi1,8-naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott
4,5 g terméket (op. 215-217 ’C) 70 ml forró etanolban oldjuk. 1 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml etanollal mossuk, és 45 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk.
3.2 g N-(7-metoxi- 1,8-naftiridin-2-il)-2,6-difluor-benzamidot kapunk, amely 219-220 ’C-on olvad.
19. példa
3,5 g 2-amino-7-metoxi-l,8-naftiridinnek 40 ml piridinnel készült oldatához 4,4 g 3-acetoxi-benzoilkloridot adunk. Az elegyet 1,5 óra hosszat kb. 25 ’C-on keverjük. A kapott szuszpenziót 400 ml desztillált vízben felvesszük, a kivált csapadékot levegőn szárítjuk. A kapott 6,6 g szilárd anyag 172 ’C-on olvad. Ezt a terméket 140 ml forró etanolban oldjuk. 3 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 20 ml etanollal háromszor mossuk, és 50 ’C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk.
5.3 g N-(7-metoxil,8-naftiridin-2-iI)-3-acetoxi- benzamidot kapunk, amely 172 ’C-on olvad.
HU 199802 Β
A fentiek szerint előállított 12 g N-(7-metoxi-l,8nafitiridin-2- il)-3-acetoxi-benzamidot 35 ml 10 %-os kálium-etanolát oldattal 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. A 250 ml vízzel hígított és 20 ml 4n sósavval megsavanyított reakcióelegyből kapott szilárd anyagot levegőn szárítva 9,2 g szilárd anyagot kapunk, amely 260 ’C fölött olvad. A kapott terméket 1500 ml 1- propanolban forrón oldjuk. Ezután 4 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 50 ml 1-propanollal mossuk, és 60 ’C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 6 g N-(7- metoxi1,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-benzamidot kapunk, amely 295 ’C-on olvad.
20. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 4,55 g 4- metoxi-benzoesavból, 6,55 g N,N’kaibonil-diimidazolból, és 5,2 g 2-amino- 1,8-naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 8,35 g terméket (op. 85 ’C, kenőcsös) szűrjük, majd 50 ml fonó 1- propanolban oldjuk. 1 óra hosszat 4 ‘C-on való hűtés után a kivált kristályokat kiszűrjük, 5 ml
1-propanollal kétszer mossuk, majd 35 ’C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk 6,9 g N(1,8-naftiridin-2-il)-4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 150 ’C- on olvad.
A 2-amino-1,8-naftiridint a 3 948 917 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő.
21. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 12,17 g 3- metoxi-benzoesavból, 12,9 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolból, és 8,9 g 2-amino-7-klór-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben való leválasztással kapott 15,5 g terméket (op. 176 ’C) 500 ml forró 2-propanolban oldjuk. 2 óra hosszat 4 ‘C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 25 ml 2-propanollal háromszor mossuk, majd 40 ’C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 11,2 g N-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3metoxi-benzamidot kapunk, amely 178 ‘C-on olvad.
22. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 4,7 g 4- metoxi-benzoesavból, 4,9 g NJ4’karbonil-diimidazolból, és 3,6 g 2-amino-7-klór-l,8naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 4,3 g terméket (op. 208 ’C) 660 ml forró acetonitrilben oldjuk. 3 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 20 ml acetonitrillel háromszor mossuk, és 50 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 3,5 g N-(7- klór-l,8-naftiridin-2-il)-4metoxi-benzamidot kapunk, amely 208 ’C-on olvad.
23. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 10,2 g 4- metoxi-benzoesavból, 10,8 g N,N’karbonil-diimidazolból és 11,2 g 2-amino-7-bróm-l,8naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 9,8 g terméket (op. 220 ’C) 1000 ml fonó acetonitrilben oldjuk. 2 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml acetonitrillel kétszer mossuk, és 40 ’C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 8,3 g N-(7- bróm-l,8-naftiridin-2-il)-4-metoxibenzamidot kapunk, amely 221 ’C-on olvad.
A 2-amino-7-bróm-1,8-naftiridint S. Carboni, Gazz.
Chim. Ital. 96, 1464 (1966) módszere szerint állíthatjuk elő.
24. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 12,2 g 4- metoxi-benzoesavból, 10,3 g NJ4’kaibonil-diimidazolból, és 9$ g 2-amino-7-metil-l,8naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 14,4 g terméket (op. 110 ’C) 150 ml forró acetonitrilben oldjuk 2 óra hosszat 4 ’C-on való hűtés után a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml acetonitrillel kétszer mossuk, és 45 ’C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa szárítjuk. 12,7 g N-(7-metil-l,8-naftiridin-2-il)-4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 119 ’Con olvad.
A 2-amino-7-metil-1,8-naftiridint Ε. V. Brown, J. Org. Chem, 30, 1607 (1965) módszere szerint állíthatjuk elő.
25. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 9,1 g 3-metoxi-benzoesavból, 9,7 g N.N’-karbonil-diimidazolból, és 7 g 2-amino-7-metoxi-l,8-naftiridinbol indulunk ki. A vízben leválasztott 13 g terméket (op. kb. 75 ’C) 90 ml forró acetonitrilben oldjuk. 3 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml acetonitrillel háromszor mossuk, és 50 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 8,7 g N-(7- metoxi-l,8-naftiridin-2il)-3-metoxi-benzamidot kapunk, amely 135 ’C-on olvad.
26. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 13,2 g 4- metoxi-benzoesavból, 14,1 g NJ4’karbonil-diimidazolból, és 11,5 g 2-amino-7-metoxi1,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott terméket csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk, majd 400 g kovasavgéllel (0,063-0,2 mm) töltött 5 cm átmérőjű oszlopon tisztítjuk, és metilén-kloriddal eluáljuk. 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 8-38. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepároljuk. A kapott terméket 150 ml forró acetonitrilben oldjuk 4 óra hosszat 4 ’C- on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml acetonitrillel kétszer mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 10,9 g N-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-4-metoxi- benzamidot kapunk, amely 115 ’C-on olvad.
A 2-amino-7-metoxi-1,8-naftiridint a 3 948 917 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő.
27. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 19,8 g 4- metoxi-benzoesavból, 21,1 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 18,5 g 2-amino-7-etoxi1,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott
28,9 g terméket (op. 144 ’C) 280 ml fonó etanolban oldjuk. 3 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml etanollal kétszer mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 24 g N-(7-etoxi-l,8- naftiridin-2-il)-4-metoxibenzamidot kapunk, amely 152 ’C-on olvad.
HU 199802 Β
A 2-amino-7-etoxi-l,8-naftiridint S. Carboni, Gazz. Chim. Ital. 96, 1456 (1966) módszere szerint állíthatjuk elő.
28. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 16,7 g 4- metoxi-benzoesavból, 19,4 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 25 g 2-amino-7-izopropoxi-l,8-naftiridinből indulunk ki. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Csökkentett nyomáson (4 kPa) való bepárlás után a kapott 39 g olajat 100 ml dietiléter jelenlétében keverve 23 g kristályos anyagot kapunk, amely 78 ’C-on olvad. A kapott terméket 100 ml forró izopropiléteiben oldjuk. 2 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml dietiléteirel kétszer mossuk, és 40 ’C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk.
12.9 g N-(7-izopropoxi-l,8-naftiridin-2-il)-4-metoxibenzamidot kapunk, amely 82 ’C-on olvad.
A 2-amino-7-izopropoxi-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő.
A 29. példában ismertetett módon járunk el, de
35.9 g 2-amino-7- klór-l,8-naftiridinből, 150 ml 2propanolból, és 9,2 g nátriumból indulunk ki. A
2-propanol feleslegét csökkentett nyomáson (4 kPa) elpárologtatjuk, és a maradékot desztillált vízben felvesszük. 38,7 g kristályos anyagot kapunk, amely 162 ’C-on olvad. 11 g kristályos anyagot 50 ml forró etilacetátban oldunk. 2 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, 5 ml dietiléterrel kétszer mossuk, és 50 ’C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 6,9 g 2-amino-7izopropoxi-l,8-naftiridint kapunk, amely 170 ’C-on olvad.
29. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 5,8 g 4- metoxi-benzoesavból, 6,5 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 8,5 g 2-amino-7-(2-metoxi-etoxi)-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 8 g terméket (op. 75 ’C, kenőcsös) 250 g kovasavgéllel (0,063-0,2 mm) töltött 40 mm átmérőjű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, és metilén-klorid.metanol 99,5:0,5 tf. arányú elegyével eluálunk. 100 ml-es frakciókat gyűjtünk, a 12-31. frakciókat egyesítjük, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva 10,3 g szilárd anyagot kapunk, amely 114 ’C-on olvad. Ezt a terméket 50 ml forró széntetrakloridban oldjuk. 16 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 5 ml széntetrakloriddal kétszer mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 8,5 g N-[7(2-metoxi- etoxi)-1,8-naftiridin-2-il]-4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 114 ’C-on olvad.
A 2-amino-7-(2-metoxi-etoxi)-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő.
100 ml megfelelő alkoholból, és 9,2 g nátriumból
2-metoxi-etanol alkoholátot állítunk elő. Miután a gázfejlődés csillapodott, hozzáadunk 35,9 g 2-amino-7-klór-l,8-naftiridint, és a reakcióelegyet 2,5 óra hosszat 120 ’C-on keverjük, majd lehűtés után 100 ml vízbe öntjük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, és levegőn szárítjuk (30 g, op. 175 ’C). A termékből 10 g-ot 175 ml fonó 2-propanolban oldunk. 3 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályos anyagot 8 kiszűrjük, 10 ml 2-propanollal mossuk, és 50 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk, 8,9 g 2- amino-7-(2-metoxi-etoxi)-l,8-naftiridint kapunk, amely 176 ’C-on olvad.
30. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 9,6 g 4- metoxi-benzoesavból, 10,2 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 8,5 g 2-alliloxi-7-amino1,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott
13,9 g terméket (op. kb. 70 ’C) 250 g kovasavgéllel (0,040-0,063 mm) töltött 40 mm átmérőjű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, és metilénklorid és metanol 99:1 tf. arányú elegyével eluálunk. 100 ml-es frakciókat gyűjtünk, a 9-23. frakciókat egyesítjük, majd 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva 10 g zsírszerű szilárd anyagot kapunk. Ezt a terméket 50 ml izopropiléterben felvesszük. 30 percig 20 ’C-on keverjük, a kapott kristályokat kiszűrjük, 10 ml izopropiléterrel mossuk, és 30 'C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 8,9 g N-(7- alliloxí-1,8-naftiridin-2-il)-4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 108 ’C-on olvad.
A 2-alliloxi-7-amino-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő.
A 29. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 17,9 g 2- amino-7-klór-l,8-naftiridinből, 75 ml allilalkoholból, és 4,6 g nátriumból indulunk ki. Miután a reakcióelegyet vízbe öntöttük, 17,6 g kristályos anyagot kapunk, amely 138 ’C-on olvad. 7 g kapott terméket 210 ml fonó széntetrakloridban oldunk. 3 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kristályos terméket kiszűrjük, 10 ml széntetrakloriddal háromszor mossuk, és 50 ’C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 6,4 g 2-alliloxi-7-amino-l,8naftiridint kapunk, amely 138 ’C-on olvad.
31. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 11,5 g 4- metoxi-benzoesavból, 12 g NJ4’karbonil-diimidazolból, és 10 g 2- amino-7-propargiloxi-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 15,3 g terméket (op. 140 ’C) 190 ml forró etanolban oldjuk. 3 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, majd a kristályos terméket kiszűrjük, 20 ml etanollal háromszor mossuk, és 50 ’C-on csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 10,1 g N-(7- propargiloxi-1,8naftiridin-2-il)-4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 140 ’C-on olvad.
A 2-amino-7-propargiloxi-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő.
A 29. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 179 g 2- amino-7-klór-l,8-naftiridinből, 750 ml propargilalkoholból, és 46 g nátriumból indulunk ki. Vízből leválasztás után a kapott 120 g gumiszerű anyagot keverés közben 500 ml izopropiléterben felvesszük. A kapott 114,5 g szilárd anyagot (op. kb. 150 ’C) 1 kg kovasavgéllel töltött (0,063-0,2 mm) 50 mm átmérőjű oszlopon való kromatografálással tisztítjuk metilén-kloriddal eluálva, és 100 ml-es (11—
20. frakció), majd 500 ml-es (21-26. frakciók) frakciókat szedve. A 6-26. frakciókat csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepároljuk, a kapott maradékot keverés közben etiléterrel mossuk, majd szűrjük és szárítjuk. 21 g szilárd anyagot kapunk, amely 184
HU 199802 Β *C-on olvad. 10,8 g kapott terméket 100 ml forró acetonitrilben oldunk. 3 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, 20 ml acetonitrillel háromszor mossuk, majd 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 6,8 g 2-amino7-propargiloxi-l,8-naftiridint kapunk.
32. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 11,8 g 4- metoxi-benzoesavból, 12,6 g NJ4’kaibonil-diimidazolból, és 9,6 g 2-amino-7-metiltio1,8-naftiridinból indulunk ki. A vízben leválasztott
15,8 g terméket (op. 100 ’C) 180 ml 2-propanolban forrás közben oldjuk. 1 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kikristályosodott anyagot kiszűrjük, 10 ml 2-propanollal, majd 10 ml izopropiléterrel kétszer mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 13,6 g N-(7-metiltio-l,8- naftiridin-2-il)-4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 130 ’C-on olvad.
A 2-metil-tio-7-amino-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő.
Metil-merkaptánnak 200 ml dimetil-formamiddal készült majdnem telített oldatához 0 ’C-on, kis részletekben 13,3 g nátrium- hidridnek 50 %-os, ásványolajjal készült szuszpenzióját adjuk. Ezután az oldathoz 25 g 2-amino-7-klór-l,8-naftiridint adunk, és az elegyet 2 óra hosszat 100 ‘C-on melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük, és 250 ml metilén-kloriddal ötször extraháljuk. A szerves kivonatokat 200 ml desztillált vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (4 kPa )szárazra bepároljuk. A kapott 22,9 g terméket (op. 130 ’C) 150 ml forró etanolban oldjuk. 2 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kristályos anyagot kiszűrjük, 10 ml etanollal, majd 10 ml izopropoiléterrel háromszor mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk.
9,6 g 2-amino-7-metiltio-l,8-naftiridint kapunk, amely 158 ’C-on olvad.
33. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva, de 4,1 g 4- metoxi-benzoesavból, 4,4 g N,N’-karbonil-diimidazolból és 4,75 g 2-amino-7-fenoxi-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 8,8 g terméket 140 g kovasavgélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó 3 cm átmérőjű oszlopon kromatografálással tisztítjuk, metilén-klorid, és etilacetát 99:1 tf. arányú elegyével eluálunk. 50 ml-es frakciókat gyűjtünk, a
7-20. frakciókat egyesítjük, és 40 ‘C-on, csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva 5,9 g szilárd anyagot kapunk, amely kb. 150 ’C-on olvad. Ezt a terméket 70 ml forró etanolban oldjuk. Ezután 2 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, 10 ml etanollal kétszer mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 10 g N-(7-fenoxi-l,8-naftiridin-2-il)-4-metoxi- benzamidot kapunk, amely 160 ’C-on olvad.
34. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 6,1 g 4- metoxi-benzoesavból, 6,5 g N,N’katbonil-diimidazolból, és 7,65 g 2-amino-7-(2-fluorfenoxi)-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 5,5 g terméket (op. 200 ’C) 180 ml forró etanolban oldjuk. 2 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűijük, 10 ml etanollal kétszer mossuk, és 40 ’C- on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 3,8 g N-[7-(2- fluor-fenoxi)-l,8-naftiridin-2-il]-4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 208 ’C-on olvad.
A 2-amino-7-(2-fluor-fenoxi)-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő. ‘
A 37. példában leírt módon járunk el, de 18 g
2- amino-7-klór-l,8- naftiridinből, 44,8 g 2-fluor-fenolból, és 13,2 g 85 %-os kálium pasztillákból indulunk ki. Nátrium-hidroxid-oldattal való kezelés és mosás után a kapott 24 g terméket (op. 202 ’C) 200 ml forró etanolban oldjuk. 16 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 15 ml etanollal kétszer mossuk, és 40 ’C- on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 14,9 g 2-amino-7- (2-fluor-fenoxi)-l,8-naftiridint kapunk, amely 206 ’C-on olvad.
35. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 6,1 g 4- metoxi-benzoesavból, 6,5 g Ν,Ν’karbonil-diimidazolból, és 7,65 g 2-amino-7-(3-fluorfenoxi)-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 14 g terméket 10 ml forró etanolban oldjuk. 2 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml etanollal kétszer mossuk, és 45 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 7 g N-[7-(3-fluor-fenoxi)-l,8-naftiridin- 2-il]-4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 151 ’C-on olvad.
A 2-amino-7-(3-fluor-fenoxi)-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő.
A 37. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 18 g 2- amino-7-klór-l,8-naftiridinből, 44,8 g
3- fluor-fenolból, és 13,2 g 85 %-os kálium pasztillákból indulunk ki. Nátrium-hidroxid- oldattal való kezelés és mosás után a kapott 23,5 g terméket (op. 161 ’C) 120 ml forró acetonitrilben oldjuk. 2 óra hosszat 4 ‘C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml acetonitrillel kétszer mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 16,5 g 2-amino-7-(3-fluor-fenoxi)-1,8-naftiridint kapunk, amely 165 ’C-on olvad.
36. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 14,3 g 4- metoxi-benzoesavból, 15,2 g N,N’karbonil-diimidazolből, és 15,2 g 2-amino-7-(4-fluorfenoxi)-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 22,6 g terméket (op. kb. 70 ’C) 130 tnl forró etanolban oldjuk. 3 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 15 ml etanollal kétszer mossuk, és 25 ’C- on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 17 g N-[7-(4- fluor-fenoxi)-l,8-naftiridin-2-il]-4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 100 ’C-on olvad.
A 2-amino-7-(4-fluor-fenoxi)-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő.
A 4. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 17,9 g 2- amino-7-klór-l,8-naftÍridinből, 44,8 g
4- fluor-fenolból, és 13,2 g 85 %-os kálium pasztillákból indulunk ki. 2 óra hosszat 115 ’C- on melegítve, és a 4. példában leírt módon kezelve, 15,2 g 2amÍno-7-(4-fluor-fenoxi)-l,8-naftiridint kapunk, amely 210 ’C-on olvad.
HU 199802 Β
37. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 16,4 g 4- metoxi-benzoesavból, 17,5 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 18,5 g 2-amino-7-(2-klórfenoxi)-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 28 g terméket (op. kb. 80 ’C) 800 ml forró etanolban oldjuk. 15 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kritályokat kiszűquk, 20 ml etanollal kétszer mossuk, és 40 ’C- on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 17,8 g N-[7-(2- klór-fenoxi)-l,8-naftiridin-2-il]-4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 190 ’C-on olvad.
A 2-amino-7-(2-klór-fenoxi)-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő.
17,9 g 2-amino-7-klór-l,8-naftiridin, 51,4 g 2-klórfenol, és 13,2 g 85 %-os kálium pasztillák keverékét 4 óra hosszat 120 ’C- on melegítjük. A kapott elegyet 100 ml 4n nátrium-hidroxid- oldatba öntjük, a képződött csapadékot kiszűrjük, és vízzel mossuk, amíg pH értéke 7 lesz. 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítva 20,6 g 2-amino-7-(2-klór-fenoxi)-l,8- naftiridint kapunk, amely 166 ’C-on olvad.
38. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 9,7 g 4- metoxi-benzoesavból, 10,4 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 12,4 g 2-amino-7-(2-brómfenoxi)-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 17,6 g terméket (op. kb. 70 ’C) 250 g kovasavgéllel töltött (0,040-0,063 mm) 45 mm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk, és metilén-kloridmetanol 99:1 tf. arányú elegyével eluálva 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az 5-17. frakciókat 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva
10,4 g szilárd anyagot kapunk, amely kb. 70 ’C-on olvad. Ezt a terméket 270 ml forró etanolban oldjuk. 3 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, 15 ml etanollal kétszer mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk.
8,8 g N-[7-(2-bróm-fenoxi)-l,8-naftiridin- 2-il]-4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 183 ’C-on olvad.
A 2-amino-7-(2-bróm-fenoxi)-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő.
A 4. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 19,7 g 2- amino-7-klór-l,8-naftiridinből, 81,5 g 2-bróm-fenolbótés 15,15 g 85 %-os kálium pasztillákból indulunk ki. 10 óra hosszat 120 ’C-on melegítve, és a 4. példában leírt körülmények között kezelve, a kapott 21,5 g terméket (op. 160 ’C) 300 g kovasavgéllel (0,040-0,063 mm) töltött 45 mm átmérőjű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, metilén-klorid és metanol 95:5 tf. arányú elegyével eluálva, és 100 ml-es frakciókat gyűjtve. A 2-10. frakciókat 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva 12,8 g 2-amino-7-(2-bróm-fenoxi)1,8-naftiridint kapunk, amely 206 ’C-on olvad.
39. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 15 g 4- metoxi-benzoesavból, 16 g N,N’-karbonil-diimidazolból, és 15,6 g 2-amino-7-(2-metil-fenoxi)-l,8-naftiridinből indulunk ki.
A vízben leválasztott 19 g terméket (op. 50 ’C) 270 g kovasavgéllel (0,040-0,063 mm) töltött 45 mm átmérőjű oszlopon kromatografálással tisztítjuk, és tiszta diklór-metánnal eluálunk. 100 ml-es frakciókat gyűjtünk A 3-40. frakciókat csökkentett nyomáson (4 kPa) és 40 ’C-on szárazra bepárolva 14 g szilárd anyagot kapunk, amely kb. 50 ‘C-on olvad. Ezt a terméket 120 ml forró etanolban oldjuk. 4 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml etanollal mossuk, és 40 ’C- on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 11,1 g N-[7-(2metil-fenoxi) 1,8-naftiridin-2-il]-4-metoxibenzamidot kapunk, amely 153 ’C-on olvad.
A 2-amino-7-(2-metil-fenoxi)-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő.
A 4. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 17,95 g 2- amino-7-klór-l,8-naftiridinből, 43,2 g 2-metil-fenolból, és 13,2 g 85 %-os kálium pasztillákból indulunk ki. Nátrium-hidroxid- oldattal való kezelés és mosás után 21,2 g terméket (op. 188 ’C) kapunk, amelyet 100 ml forró acetonitrilben oldunk. 4 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 100 ml acetonitrillel mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 15,6 g
2- amino-7-(2-metil-fenoxi)-1,8-naftiridint kapunk, amely 192 ’C-on olvad.
40. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 8,5 g 4- metoxi-benzoesavból, 9 g N,N’-karbonil-diimidazolból, és 9 g 2- amino-7-(3-metil-fenoxi)-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 10 g terméket (op. 110 ’C) 150 g kovasavgéllel (0,040-0,063 mm) töltött 45 mm átmérőjű oszlopon kromatografálással tisztítjuk, tiszta diklór-metánnal eluálunk, és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az 1-30. frakciókat 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva 9 g szilárd anyagot kapunk, amely 158 ’C-on olvad. Ezt a terméket 120 ml forró etanolban oldjuk. 4 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml etanollal mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 7,2 g N-[7-(3-metil- fenoxi)-l,8-naftiridin-2il]-4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 160 ’C-on olvad.
A 2-amino-7-(3-metil-fenoxi)-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő.
A 4. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 17,95 g 2- amino-7-klór-l,8-naftiridinből, 43,2 g
3- metil-fenolból, és 13,2 g 85 %-os kálium pasztillákból indulunk ki. Nátrium-hidroxid- oldatul való kezelés és mosás után a kapott 21,6 g terméket (op. 148 ’C) 200 ml forró etil-acetátban oldjuk. 18 óra hosszat 4 ’C- on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml etil-acetáttal mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 9 g 2-amino-7-(3metil-fenoxi)-l,8-naftiridint kapunk, amely 152 ’C-on olvad.
41. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 16,7 g 4- metoxi-benzoesavból, 17,8 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 21,2 g 2-amino-7-(2,6-dimetil-fenoxi)-l,8-naftiridinből indulunk ki. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva, a kapott 33 g szilárd maradékot 170 ml forró acetonban oldjuk. 2 óra hosszat 4 ’C-on
-101
HU 199802 Β hűtjük, a kristályos anyagot kiszűrjük, 10 ml acetonnal mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) száritjuk. A kapott 11,5 g sziláid anyagot (op. kb. 100 ’C) 50 ml acetonból átkristályosítva 9,1 g N-[7- (2,6-dimetil-fenoxi)-1,8-naftaridin-2-il]-4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 174 ’C-on olvad.
A 2-amino-7-(2,6-dimetil-fenoxi)-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő.
A 4. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 17,95 g 2- amino-7-klór-l,8-naftiridinből, 48,6 g
2,6-dimetil-fenolból, és 13,2 g 85 %-os kálium pasztillákból indulunk ki. Nátrium- hidroxid-oldattal való kezelés és mosás után a kapott 24,8 g terméket (op. 204 ’C) 360 g kovasavgéllel (0,040-0,063 mm) töltött 45 mm átmérőjű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, tiszta metilén-kloriddal eluálunk, és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az 1-48. frakciókat 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva 21,2 g
2- amino-7-(2,6-dimetil-fenoxi)-l,8- nafíiridint kapunk, amely 218 ’C-on olvad.
42. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 10,2 g 4- metoxi-benzoesavból, 10,9 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 13,4 g 2-amino-7-(2-metoxi-fenoxi)-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 18 g terméket (op. 167 ’C) 400 ml forró etanolban oldjuk. 2 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml etanollal kétszer mossuk, és 45 ’C- on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 14 g N-[7-(2- metoxi-fenoxi)-l,8-naftiridin-2-il]-4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 168— 170 ’C-on olvad.
43. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 15,9 g 4- metoxi-benzoesavból, 17 g NJM’kaibonil-diimidazolból, és 17,7 g 2-amino-7-(3-metoxi-fenoxi)-l,8-naftÍridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 12,1 g terméket (op. 148 ’C) 180 g kovasavgéllel (0,040-0,063 mm) töltött 45 mm átmérőjű oszlopon szűrve tisztítjuk, tiszta diklór-metánnal eluálunk, és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az 1-50. frakciókat 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva 10 g~ szilárd anyagot kapunk, amely 148 ’C-on olvad. Ezt a terméket 130 ml forró etanolban oldjuk. 18 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml etanollal mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítva 9 g N-[7-(3-metoxi-fenoxi>l,8- naftiridin-2-il]-4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 150 ’C-on olvad.
A 2-amino-7-(3-metoxi-fenoxi)-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő.
A 4. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 17,95 g 2- amino-7-klór-l,8-naftíridinből, 49,6 g
3- metoxi-fenolból, és 13,2 g 85 %-os kálium pasztillákból indulunk ki. Nátrium-hidroxid- oldattal való kezelés és mosás után a kapott 23,8 g terméket (op. 156 ’C) 200 ml forró etanolban oldjuk. 18 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml etanollal mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 17,7 g 2-amino-7-(3metoxi-fenoxi)-l,8-naftiridint kapunk, amely 160 ’Con olvad.
44. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 9,5 g 4- metoxi-benzoesavból, 10,2 g NJí’karbonil-diimidazolból, és 10,7 g 2-amino-7-(4-metoxi-fenoxi)-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 14,3 g terméket (op. 106 ’C) 200 g kovasavgéllel (0,040-0,063 mm) töltött 35 mm átmérőjű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, metilénklorid és metanol 92:2 tf. arányú elegyével eluálunk, és 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 22-28. frakciókat csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva
10,8 g szilárd anyagot kapunk, amely 150 ’C-on olvad. Ezt a terméket 250 ml forró etanolban oldjuk. 3 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűijük, 10 ml etanollal kétszer mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) száritjuk. 9 g N-[7-(4-metoxi-fenoxi)-l,8-naftiridin-2-ilJ-4-metoxi- benzamidot kapunk, amely 163 ’C-on olvad.
45. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 3,6 g 4- metoxi-benzoeavból, 4,05 g NJ4’karbonil-diimidazolból, és 6,5 g 2-amino-7-(3-piridiloxi)-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 3,9 g terméket (op. kb. 110 ’C) 80 g kovasavgéllel (0,040-0,063 mm) töltött 25 mm átmérőjű oszlopon kromatografálással tisztítjuk, metilén-kloriddal eluálunk, és 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 16-28. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva 3,2 g szilárd kristályos anyagot kapunk, amely 174 ’C-on olvad. Az elkülönített terméket 125 ml forró etil-acetátban oldjuk. 2 óra hosszat 4 ’C- on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ml etil-acetáttal kétszer mossuk, és 50 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 2,5 g N-[7-(3-piridiloxi)-l,8-naftiridin-2-il]-4- metoxi-benzamidot kapunk, amely 184 ‘C-on olvad.
A 2-amino-7-(3-piridiloxi)-l,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő.
A 4. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 17,9 g 2- amino-7-klór-l,8-naftiridinből, 38 g
3- hidroxid-piridinből, és 11,2 g 85 %-os kálium pasztillákból indulunk ki. A vízben leválasztott, és etil-acetáttal extrahált 4,7 g terméket 80 ml etil-acetátban oldjuk, 3 óra hosszat 4 ‘C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 5 ml etiléterrel kétszer mossuk, és 20 ’C-on levegőn szárítjuk. 2,1 g 2-amino-7-(3piridiloxi)-1,8- nafíiridint kapunk, amely 178 ‘C-on olvad.
46. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 4,7 g 4- metoxi-benzoesavból, 4,9 g NJ4’karbonil-diimidazolból, és 5,1 g 2-amino-7-(l-metil4- piperidiloxi)-l,8-naftiridinból indulunk ki. A vízben leválasztott 6,5 g terméket (op. kb. 80 ’C) 100 ml metilén-kloridban oldjuk, 100 ml 2n sósavval extraháljuk, a vizes fázist 50 ml metilén-kloriddal kétszer mossuk, és 50 ml 4n nátrium-hidroxid-oldattal 100 ml metilén-klorid jelenlétében semlegesítjük. Vízzel való mosás és szárítás után a szerves fázist 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva,
6,3 g amort terméket kapunk. Ezt az anyagot 50 ml forró metil- ciklohexánban oldjuk. 1 óra hosszat 20 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 20 ml
-111
HU 199802 Β metil-ciklohexánnal mossuk, és 50 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 5,6 g N-[7-(l- metil-4-piperidiloxi)-l,8-naftiridin-2-il]- 4-metoxi-benzamidot kapunk, amely 200 ’C-on olvad.
A 2-amino-7-( 1 -metil-4-piperidiloxi)-1,8-naftiridint a következő módon állíthatjuk elő.
A 29. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 27 g 2- amino-7-klór-l,8-naftiridinből, 71 g
4-hidroxi-l-metil- piperidinből, és 8 g nátriumból indulunk ki. Vízzel való kezelés után a reakcióelegyet metilén-kloriddal kezelve, 33,4 g amorf szilárd anyagot kapunk. A terméket 335 g kovasavgéllel (0,0400,063 mm) töltött 60 mm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk, metilén-klorid és metanol 90:10 tf. arányú elegyével eluálunk, és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 12-35. frakciókat csökkentett nyomáson (4 kPa) szárazra bepárolva, 10,4 g szilárd terméket kapunk, amely kb. 100 ’C-on olvad. Ezt a terméket 50 ml forró ciklohexánban oldjuk. 1 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 20 ml ciklohexánnal mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 4,3 g 2-amino-7-(l-metiI-4-piperidiloxi)-l,8-naftiridint kapunk, amely 174 ’C-on olvad.
47. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 13,3 g 4- etoxi-benzoesavból, 12,9 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 8,9 g 2-amino-7-klór-l,8naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 15,3 g terméket (op. 170 ’C) 500 ml forró acetonitrilben oldjuk. 16 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűijük, 25 ml acetonitrillel háromszor mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 8 g N-(7- klór-l,8-naftiridin-2-il)-4etoxi-benzamidot kapunk, amely 208 ’C-on olvad.
48. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 8 g 4-etoxi- benzoesavból, 7,8 g N,N’-karbonil-diimidazolból, és 5,6 g 2- amino-7-metoxi-l,8naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 9,4 g terméket (op. 74 ’C) 94 ml forró acetonitrilben oldjuk. 3 ótra hosszat 4 'C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 20 ml acetonitrillel háromszor mossuk, és 30 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 7 g N-(7- metoxi-l,8-naftiridin-2-il)4-etoxi-benzamidot kapunk, amely 145 ’C-on olvad.
49. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 15,5 g 4- butoxi-benzoesavból, 12,9 g N,N’karbonil-diimidazolból, és 8,9 g 2-amino-7-klór-l,8naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 18 g terméket (op. 140 ’C) 200 g kovasavgéllel (0,063-0,2 mm) töltött 40 mm átmérőjű oszlopon kromatografálva tisztítjuk, metilén-kloriddal eluálunk, és 60 ml-es frakciókat gyűűjtünk. A 8-12. frakciókat szárazra bepárolva 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (4 kPa)
6,2 g N-(7-klór-l,8-naftiridin-2- il)-4-butoxi-benzamidot kapunk, amely 197 ’C-on olvad.
50. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 16,6 g 3,4- metiléndioxi-benzoesavból, 16,2 g 12
Ν,Ν’-karbonil-diimidazolből, és 11,7 g 2-amino-7klór-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 15,7 g terméket (op. 256 ’C) 1000 ml 1-propanolban oldjuk. 16 óra hosszat 4 ’C-on hútjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 20 ml 1-propanollal háromszor mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 8,4 g N-(7-klór-l,8- naftiridin-2-Íl)-3,4-metilén-dioxi-benzamidot kapunk, amely 256 ’C-on olvad.
51. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 6,6 g 3- (dimetil-amino)-benzoesavból, 6,5 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolból, és 5,4 g 2-amino-7-klór1,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 9 g terméket (op. 212 ’C) 400 ml forró acetonitrilben oldjuk. 3 óra hosszat 4 C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 20 ml acetonitrillel háromszor mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067kPa) szárítjuk. 6,2 g N-(7- klór-l,8-naftiridin2-il)-3-(dimetil-amino)-benzamidot kapunk, amely 215 ’C-on olvad.
52. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 18,6 g 3- (dimetil-amino)-benzoesavból, 17,8 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolból, és 12,3 g 2-amino-7metoxi-l,8-naftiridinből indukunk ki. A vízben leválasztott 24,7 g terméket (op. 82-84 ’C) 220 g kovasavgéllel (0,040-0,063 mm) töltött 4,5 cm átmérőjű oszlopon kromatografálással tisztítjuk, és diklór-metán és metanol 98:2 tf. arányú elegyével eluálunk. 100 ml-es frakciókat gyűjtünk, a 7-22. frakciókat egyesítjük, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (4 kPa) bepárolva 24 g szilárd anyagot kapunk, amely 90 ’C-on olvad. Ezt a terméket 120 ml forró acetonitrilben oldjuk. 1 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml izopropiléterrel kétszer mossuk, és 40 °C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 5,7 g N-(7-metoxi-l,8-naftiridin- 2il)-3-(dimetil-amino)-benzamidot kapunk, amely 130 ’C-on olvad.
53. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 23,1 g 3- (dimetil-amino)-benzoesavból, 22,7 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolból, és 23,7 g 2-amino-7fenoxi-l,8-naftiridinból indulunk ki. A vízben való leválasztással kapott 44 g terméket (op. kb. 90 ’C) 1000 ml forró acetonitrilben oldjuk. 3 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 50 ml acetonitrillel háromszor mossuk, és 40 C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 32 g N-(7fenoxi-1,8-naftiridin-2-il)-3-(dimetil- amino)-benzamidot kapunk, amely 120 ’C-on olvad.
54. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 3,7 g nikotinsavból, 4,9 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolból, és 3,6 g 2- amino-7-klór-l,8-naftiridinből indulunk ki. A reakcióelegyből kivált terméket kiszűijük, 20 ml tetrahidrofuránnal háromszor, 50 ml vízzel háromszor mossuk, majd 50 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk A kapott 4,75 g terméket (op. 200 ’C) 435 ml forró acetonitrilben
-121
HU 199802 Β oldjuk. 2 óra hosszat 4 C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 20 ml acetonitrillel háromszor mossuk, és 50 ‘C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 3,9 g N-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-piridil-3-karboxamidot kapunk, amely 200 *C-on olvad.
55. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 7,4 g nikotinsavból, 9,7 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolból, és 7 g 2-amino- 7-metoxi-l,8-naftiridinból indulunk ki. Szűrés, vizes mosás és szárítás után a kapott kristályokat (10,3 g), (op. 245 *C) 900 ml
1- propanolban oldjuk. 3 óra hosszat 4 *C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 20 ml 1-propanollal háromszor mossuk, és 50 “C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk 8,7 g N-(7- metoxi-1,8nafitiridin-2-il)-piridil-3-karboxamidot kapunk, amely 247 ‘C-on olvad.
56. példa
Az 1. példában leírtakkal azonos módon járunk el, de 1,7 g 6- metoxi-piridin-3-karbonsavból, 1,8 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolból, és 1,95 g 2-amino-7klór-l,8-naftiridinből indulunk ki. A kapott 2,1 g terméket (op. 270 *C) 190 ml 1:6 tf. arányú dimetilformamid és metanol elegyben oldjuk. 1 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml metanollal kétszer mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,066 kPa) szárítjuk. 2,1 g N-(7klór-1,8-naftiridin-2-il)-6-metoxi-piridin-3- karboxamidot kapunk, amely 270 *C-on olvad.
A 6-metoxi-piridin-3-karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő.
4,15 g 6-klór-piridin-3-karbonsavnak 40 ml metanollal készült szuszpenziójához 40 ml 4 mólos nátrium-metilát metanolos oldatát adjuk. A reakcióelegyet 60 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson (4 kPa) ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml desztillált vízben felvesszük,
11,9 mólos vizes sósavval 5 pH értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűijük, 10 ml desztillált vízzel ötször mossuk, és levegőn szárítjuk. 3,3 g 6-metoxi-piridin-3- karbonsavat kapunk, amely 180 ’C-om olvad.
57. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 4,7 g 6- metoxi-piridin-3-karbonsavból, 4,9 g Ν,Ν’-karbonil- diimidazolból, és 9,1 g 2-amino-7-fenoxi-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 11 g terméket (op. 115 ’C) 50 ml forró acetonitrilben oldjuk. 10 óra hosszat 20 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml diizopropiléterrel háromszor mossuk, 30 ‘C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 7 g N-(7-fenoxi-l,8-naftiridin2- il)-6-metoxi-piridin-3-karboxamidot kapunk, amely 115-120 ‘C-on olvad.
58. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 9 g tiofén-2- karbonsavból, 11,3 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolból, és 9,5 g 2- amino-7-klór-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 9,6 g terméket (op. 242 ’C) 700 ml forró etanolban oldjuk. 1 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűijük, két ízben 25 ml etanollal mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk.
7,5 g N-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il>- tiofén-2-karboxamidot kapunk, amely 244 ’C-on olvad.
59. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 16 g tiofén- 3-karbonsavból, 20,1 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolból, és 16,8 g 2- amino-7-klór-l,8naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 10,6 g terméket (op. 250 ’C) 980 ml forró acetonitrilben oldjuk. 2 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 25 ml acetonitrillel kétszer mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 7,5 g N-(7-klór-l,8-naftiridin-2- il)-tiofén-3kaiboxamidot kapunk, amely 254 ’C-on olvad.
60. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 14 g 2- tiofén-karbonsavból, 17,8 g Ν,Ν’-karbonil-diimidaziolból, és 12,3 g 2-amino-7-metoxi-l,8naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 19,5 g terméket (op. 216 ’C) 750 ml forró etanolban oldjuk 3 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 25 ml etanollal kétszer mossuk, és 40 ‘C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 15,6 g N-(7-metoxi- l,8-naftiridin-2-il)-tiofén2-karboxamidot kapunk, amely 220 ’C- on olvad.
61. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 4 g tiofén- 2-karbonsavból, 5,1 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolból, és 7 g 2- amino-7-klór-l,8-naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 8,8 g terméket (op. 175 ’C) 150 ml forró metanolban oldjuk. 3 óra hosszat 4 ‘C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml metanollal háromszor mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 6 g N-(7-fenoxi-l,8-naftiridin-2-il)- tiofén2-karboxamidot kapunk, amely 176 ’C-on olvad.
62. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 5 g tiofén- 3-karbonsavból, 6,3 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolból, és 8,3 g 2- amino-7-fenoxi-l,8naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 11,6 g tenméket (op. 110 ’C) 50 ml forró acetonitrilben oldjuk. 2 óra hosszat 4 ‘C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml diizopropiléterrel háromszor mossuk, és 35 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 8,2 g N-(7-fenoxi-l,8-naftiridin-2-il)tiofén-3-karboxamidot kapunk, amely 95 ‘C-on olvad.
63. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 4,1 g 5- metil-tiofén-2-karbonsavból, 5,6 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolból, és 4,85 g 2-amino-7klór-l,8-naftiridinből indulunk ki. A kapott 3,8 g terméket (op. 220 ’C) 150 ml forró acetonitrilben oldjuk. 4 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml acetonitrillel kétszer mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,066 kPa) szántjuk. 3,1 g N-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-5- metil-tiofén-2-karboxamidot kapunk, amely 222 ’C-on olvad.
-131
HU 199802 Β
64. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 8,95 g furán-2-karbonsavból, 12,8 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolból, és 10,5 g 2-amino-7-metoxi-l,8naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 15,5 g terméket (op. 199 *C) 500 ml fonó etanolban oldjuk. 2 óra hosszat 4 ’C-on hútjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml etanollal kétszer mossuk, és 45 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 13,5 g N-(7-metoxi- l,8-naftiridin-2-il)-furán2- karboxamidot kapunk, amely 201 ’C-on olvad.
65. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 7,5 g furán- 2-karbonsavból, 10,9 g N,N’-karbonil-diimidazolból, és 11,9 g 2- amino-7-fenoxi-l,8naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 15,7 g terméket (op. 164 ’C) 200 ml forró etanolban oldjuk. 2 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 15 ml etanollal mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk.
14,4 g N-(7-fenoxi-l,8- naftiridin-2-il)-furán-2-karboxamidot kapunk, amely 167 ’C-on olvad.
66. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 7,5 g furán- 3-karbonsavból, 10,9 g N,N’-karbonil-diimidazolból, és 11,9 g 2- amino-7-fenoxi-l,8naftiridinből indulunk ki. A vízben leválasztott 13 g terméket (op. kb. 90 ’C) 80 ml forró acetonitrilben oldjuk. 2 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml acetonitrillel kétszer mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 10,7 g N- (7-fenoxi-l,8-naftiridin-2-il)-furán3- karboxamidot kapunk, amely 102 ’C-on olvad.
67. példa g 6-metil-piridazin-3-karbonsavnak 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 20 g Ν,Ν’-karbonil- diimidazolt adunk. Lassú gázfejlődés figyelhető meg. Az elegyet kb. 20 ’C-on a gázfejlődés befejeződéséig keverjük. Ezután hozzáadunk 11 g 2-amino-7-klór-l,8-naftiridint, és 20 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, etanollal mossuk, levegőn szárítjuk, majd folyékony-szilárd extraháló készülékben 1000 ml izopropanollal 20 óra hosszat visszafolyatás közben extraháljuk. Ezután 2 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük a kapott izopropanolos oldatot, a kivált kristályokat kiszűrjük, majd 300 ml forró (120 ’C-os) dimetilformamidban oldjuk. 3 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 20 ml metanollal kétszer mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,066 kPa) szárítjuk. 4,5 g N-(7-kIór-l,8- naftiridin2-il)-6-metil-piridazin-3-karboxamidot kapunk, amely 258 ’C-on olvad.
68. példa
A 8. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 10,7 g 2- amino-7-klór-kinolinnak 120 ml vízmentes piridinnel készült oldatából és 15,5 g benzoilkloridból indulunk ki. A vízben leválasztott 16 g terméket(op. 127 ’C) kiszűrjük, majd 1000 ml forró ciklohexánban oldjuk. 1 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, és 45 ’C-on, csök14 kentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 12,9 g terméket kapunk, amely 130 ’C-on olvad. Ezt 60 ml forró acetonból átkristályosítjuk. 1 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kikristályosodott szilárd anyagot kiszűrjük, 5 ml acetonnal kétszer mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 9 g N-(7-klór-2-kinolil)-benzamidot kapunk, amely 133 ’C-on olvad.
69. példa
6,65 g N-(7-formil-l,8-naftiridin-2-il)-4-metoxibenzamidnak 150 ml metanollal készült oldatához 20 ’C-on 15 perc alatt 0,41 g nátrium-bóihidridet adunk, majd 1 óra hosszat 20 ’C-on a gázfejlődés befejeztéig keverjük. A kapott szuszpenziót 800 ml desztillált vízbe öntjük, és ecetsavval 4 pH értékre savanyítjuk. A kiszűrt és szárított 6,15 g szilárd anyagot (op. 212 ’C) 180 ml forró dioxánban oldjuk.
óra hosszat kb. 20 ’C-on szárítjuk, a kivált kristályokat kiszűrjük, 15 ml dioxánnal kétszer mossuk, és 50 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 4,4 g N-(7- hidroximetil-l,8-naftiridin-2-il)-4metoxi-benzamidot kapunk, amely 218 ’C-on olvad.
Az N-(7-formil-l,8-naftiridin-2-il)-4-metoxi-benzamidot a következő módon állíthatjuk elő.
29,3 g N-(7-metil-l,8-naftiridin-2-il)-4-metoxi-benzamidnak 1000 ml dioxánnal készült oldatához 33,1 g szelénium-oxidot adunk, majd 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A kapott szuszpenziót forrón szűrjük, a szüredéket 2500 ml metilén- kloridban felvesszük, és 1000 ml desztillált vízzel ötször mossuk. A szerves oldatot szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (4 kPa) bepárolva 11,1 g terméket kapunk, amely 190 ’C-on olvad. Ezt a terméket 500 ml forró acetonitrilben oldjuk, majd 2 óra hosszat 4 °C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 25 ml acetonitrillel kétszer mossuk, és 50 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 6,65 g N-(7-formill,8-naftiridin-2-il)-4- metoxi-benzamidot kapunk, amely 194 ’C-on olvad.
70. példa g 7-klór-2-(fenoxi-karbonil-amino)-l,8-naftiridinnek 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 500 ml vízmentes acetonitrilt, és 4,2 g
1,2,5,6-tetrahidro-piridint adunk, majd 45 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot csökkentett nyomáson (4 kPa) 100 ml-re bepároljuk. 2 óra hosszat ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 15 ml acetonitrillel háromszor mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk. 10,5 g N-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l,2,5,6- tetrahidro-piridin-l-karboxamidot kapunk, amely 173 ’C-on olvad.
A7-klór-2-(fenoxi-karbonil-amino)-l,8-naftiridint a következő módon állítjuk elő.
9,2 g 2-amino-7-klór-l,8-naftiridinnek 130 ml piridinnel készült és kb. 20 ’C-os oldatához 15 perc alatt 9,6 g klór-hangyasav- fenilésztert adunk. Az elegyet 3 óra hosszat kb. 20 ’C-on keverjük, majd 1000 ml desztillált vízbe öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk. A kapott 25 g terméket (op. kb. 200 ’C) 500 ml forró acetonitrilben oldjuk. 3 óra hosszat 4 ’C-on hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben 50 ml acetonitrillel mossuk, és 40 ’C-on, csökkentett nyomáson (0,067 kPa) szárítjuk.
-141
HU 199802 Β
7,4 g 7-klór-2-(fenoxi-karbonil-amino)-l,8- naftiridint kapunk, amely 208 ’C-on olvad.
71. példa
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de 14 g 2- fluor-benzoesavból, 16,2 g NJí’-karbonil-diimidazolból, és 13,7 g 2-amino-7-metoxi-l,8naftiridinből indulunk ki. A vízből leválasztott 22 g terméket (op. 181 ’C) 350 ml forró acetonitrilben oldjuk 3 óra hosszat 4 ’C-on hűljük, a kivált kristályokat kiszűrjük, kétszer 15 ml acetonitrillel mossuk, és 45 ’C-on, 0,07 kPa nyomáson szárítjuk. 20 g N-(7-metoxi-1,8- naftiridin-2-il)-2-fluor-benzamidot kapunk, amely 183 ’C-on olvad.
A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képletű vegyületeket adalékkal, hígítóval és/vagy bevonattal tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. Ezek a gyógyszerkészítmények perorálisan, rektálisan, parenterálisan vagy perkután alkalmazhatók.
A perorális beadáshoz alkalmas szilárd készítmények tabletták, pirulák, porok (általában zselatin kapszulákban) vagy granulátumok lehetnek. Ezekben a készítményekben a hatóanyag egy vagy több közömbös hígítóanyaggal, például szacharózzal, tejcukorral vagy amidonnal összekevert állapotban van. Ezek a készítmények a hígítóanyagokon kívül más anyagokat, például csúsztatószereket, így magnéziumsztearátot is tartalmazhatnak.
A perorális beadáshoz alkalmas folyékony készítmények gyógyszerészetileg elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixírek lehetnek, amelyek közömbös hígítóanyagokat, például vizet vagy paraffinolajat tartalmazhatnak. Ezek a készítmények a hígítókon kívül szintén tartalmazhatnak egyéb segédanyagokat, például nedvesítőszereket, édesítőket vagy ízesítőket.
A parenterális beadáshoz alkalmas készítmények vizes vagy nemvizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Oldószerként vagy hordozóanyagként propilénglikolt, polietilénglikolt, növényi olajokat, elsősorban olívaolajat vagy injekciós célra alkalmas szerves észtereket, például olajsav- etilésztert tartalmazhatnak. A készítményekhez egyéb adalékok, elsősorban nedvesítőszerek, emulgeálószerek és diszpergálószerek is adhatók. A sterilizálást több módszerrel végezhetjük, például baktériumszűrővel, a készítménybe sterilizálószer beépítésével, besugárzással vagy hevítéssel. A készítmények előállíthatók steril szilárd készítmények formájában is, amelyek közvetlenül alkalmazás előtt steril vízben, vagy más steril injektálható közegben oldhatók.
A rektális beadáshoz alkalmas készítmények a kúpok, amelyek a hatóanyagon kívül hordozóanyagot, például kakaóvajat, vagy viaszt tartalmazhatnak.
A perkután kezeléshez alkalmas készítmények krémek, kenőcsök, oldatok vagy bedörzsölő kenőcsök, amelyekben a hatóanyag folyékony vagy kenőcsös hordozóanyagban van, előnyösen olyan anyagban, amely elősegíti a bőrön való áthatolást.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények az emberi gyógyászatban elsősorban nyugtató, altató, görcsoldó, antiepileptikus és izomelemyesztő hatásuk, és esetenként fertőzésgátló és immunitást fokozó hatásuk alapján alkalmazhatók.
A gyógyászati adag a kívánt hatástól, és a kezelés időtartamától függ, általában felnőttek napi adagja perorálisan 10-500 mg.
Általánosan az orvos határozza meg az adagolást az életkortól, a testsúlytól, és a kezelendő beteg egyéb jellegzetességeitől függően.
A következő példák a találmány szerinti néhány gyógyszerkészítmény előállítását szemléltetik.
A. példa
A következő alkotórészekből szokásos módon 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő. N-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-4-metoxi-benzamid 0,010 g amidőn 0,200 g lecsapott kovasavgél 0,036 g magnézium-sztearát 0,004 g
B. példa
A következő alkotórészekből szokásos módon 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő. N-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-4-fluor-benzamid 0,010 g amidőn 0,200 g lecsapott kovasavgél 0,036 g magnézium-sztearát 0,004 g
C. példa
A következő alkotórészekből szokásos módon 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő. N-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)-ciklopropán-karboxamid 0,010 g amidőn 0,200 g lecsapott kovasavgél 0,036 g magnézium-sztearát 0,004 g
D. példa
A következő alkotórészekből szokásos módon 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő. N-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)-tiofén-2-karboxamid 0,010 g amidőn 0,200 g lecsapott kovasavgél 0,036 g magnézium-sztearát 0,004 g

Claims (4)

1. Eljárás az (I) általános képletű szubsztituált amidok előállítására - a képletben R jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ciklohexadienilcsoport, fenilcsoprt, 1 vagy 2 fluoratommal vagy hidroxilcsoporttal, a 3- vagy 4-helyzetben alkilvagy alkoxicsoporttal, vagy a 3- és 4-helyzetben metilén- dioxicsoporttal, vagy a 2- vagy 3-helyzetben dialkil- aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy R
3-piridil-, alkoxi-3-piridil-, tienil-, alkil-tienil-, furil-, tetrahidropiridil- vagy alkil-piridazinilcsoport, és Hét
1,8- naftiridin-2-il-csoport, amely a 7-helyzetben adott esetben halogénatommal, hidroxi-metil-, alkil-, alkoxi-, alkoxi-alkoxi- csoporttal, 3 vagy 4 szénatomos alkeniloxi- vagy vagy alkiniloxi- csoporttal, alkiltio- vagy benziltiocsoporttal, fenoxicsoporttal - amely utóbbi adott esetben fluoratommal vagy a 2-helyzetben klórvagy brómatommal vagy alkoxicsoporttal, vagy 1 vagy 2 alkilcsoporttal szubsztituált-, piridiloxi- vagy alkilpiperidiloxi-csoporttal szubsztituált, vagy a 7-helyzetben halogénatommal szubsztituált 2-kinolilcsoport;
-151
HU 199802 Β és az előzőékben meghatározott alkilcsoportok és -részek egyenes vagy elágazó szénláncúak, és 1-4 szénatomosak - azzal jellemezve, hogy
a) egy (U) általános képletű savat - R az előzőkben meghatározott - vagy reakcióképes származékát egy (Hl) általános képletű aminnal - Hét az előzőkben meghatározott - reagáltatunk, majd adott esetben a jelenlévő hidroxi-védőcsopoto(ka)t eltávolítjuk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Hét hidroxi-metilcsoportot tartalmaz, R a fenti jelentésű, egy megfelelő aldehidet redukálunk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R tetrahidropiridil-csoportot jelent, tetrahidropiridint egy (V) általános képletű karbamáttal - Hét az előzőkben meghatározott - reagál tatunk (Elsőbbsége: 1985. 07. 18.)
2. Eljárás az (I) általános képletű szubsztítuált amidok előállítására - a képletben
R jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben a 2-, 3- vagy 4-helyzetben fluoratommal, a
3- vagy 4-helyzetben alkil- vagy alkoxicsoporttal, vagy a 3- és 4-helyzetben metilén-dioxi- csoporttal szubsztítuált fenilcsoport, vagy 3-piridil-, alkoxi-3piridil-, tienil-, alkil-tienil- vagy alkil-piridazinilcsoport, és Hét jelentése l,8-naftiridin-2-il-csoport, amely a 7- helyzetben adott esetben halogénatommal vagy alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztítuált, vagy 7-helyzetben halogénatommal szubsztítuált 2-kinolilcsoport; és az előzőkben meghatározott alkilcsoportok és
-részek egyenes vagy elágazó szénláncúak, és 1-4 szénatomosak - azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű savat - R a fent meghatározott - vagy reakcióképes származékát egy (ΙΠ) általános képletű aminnal - Hét a fenti jelentésű - reagáltatjuk.
(Elsőbbsége: 1984. 07. 19.)
3. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - R és Hét az 1. igénypontban meghatározott
- tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
(Elsőbbsége: 1985. 07. 18.)
4. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - R és Hét a 2. igénypontban meghatározott
- tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU852764A 1984-07-19 1985-07-18 Process for producing substituted amide derivatives of aminonaphthyridines and aminoquinolines and pharmaceutical compositions comprising same HU199802B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8411442A FR2567887B1 (fr) 1984-07-19 1984-07-19 Nouveaux amides substitues, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40799A HUT40799A (en) 1987-02-27
HU199802B true HU199802B (en) 1990-03-28

Family

ID=9306273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU852764A HU199802B (en) 1984-07-19 1985-07-18 Process for producing substituted amide derivatives of aminonaphthyridines and aminoquinolines and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4642308A (hu)
EP (1) EP0172083B1 (hu)
JP (1) JPS6163656A (hu)
KR (1) KR860001100A (hu)
AT (1) ATE33652T1 (hu)
AU (1) AU572672B2 (hu)
CA (1) CA1224787A (hu)
CS (1) CS253730B2 (hu)
DD (1) DD240011A5 (hu)
DE (1) DE3562250D1 (hu)
DK (1) DK327285A (hu)
ES (1) ES8604584A1 (hu)
FI (1) FI79313C (hu)
FR (1) FR2567887B1 (hu)
GR (1) GR851774B (hu)
HU (1) HU199802B (hu)
IL (1) IL75817A (hu)
MA (1) MA20487A1 (hu)
NO (1) NO161673C (hu)
NZ (1) NZ212764A (hu)
OA (1) OA08069A (hu)
PH (1) PH21301A (hu)
PL (1) PL145331B1 (hu)
PT (1) PT80840B (hu)
SU (1) SU1417797A3 (hu)
YU (1) YU118785A (hu)
ZA (1) ZA855409B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1265803A (fr) * 1985-07-11 1990-02-13 Claude Cotrel Amides substitues, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2592882B2 (fr) * 1986-01-16 1988-03-11 Rhone Poulenc Sante Nouveaux amides substitues, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
US4753941A (en) * 1986-01-16 1988-06-28 Rhone-Poulenc Sante Amides based on certain 1,8-naphtyridine-2-amines useful as anxiolytics
US5197518A (en) * 1991-06-27 1993-03-30 Double Containment Systems Centering support assembly for double containment pipe systems
GB9711257D0 (en) * 1997-05-30 1997-07-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6340690B1 (en) * 1999-02-22 2002-01-22 Bio-Chem Pharma Inc. Antiviral methods using [1,8]naphthyridine derivatives
TW200526631A (en) * 2003-10-07 2005-08-16 Renovis Inc Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
US20080300243A1 (en) * 2005-02-28 2008-12-04 Kelly Michael G Amide Derivatives as Ion-Channel Ligands and Pharmaceutical Compositions and Methods of Using the Same
US7576099B2 (en) 2005-02-28 2009-08-18 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
US20150011569A1 (en) * 2011-12-15 2015-01-08 Philadelphia Health & Education Corporation D/B/A Drexel University College Of Medicine NOVEL P13K p110 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
CN105646487B (zh) * 2016-03-15 2017-12-05 红河学院 一类溴代1,8‑萘啶衍生物及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1006725A (fr) * 1948-08-31 1952-04-28 Cilag Spa Nouveaux dérivés de la naphtyridine et procédé pour leur préparation
GB661515A (en) * 1948-08-31 1951-11-21 Cilag Ltd Process for the production of naphthyridine derivatives
US3389142A (en) * 1966-09-29 1968-06-18 Bristol Myers Co Esters of 2-substituted 1, 2-dihydroquinoline-nu-carboxylic acids and thione acids
US3576809A (en) * 1968-05-06 1971-04-27 Miles Lab 2-substituted derivatives of 6-methoxyquinoline
US3624097A (en) * 1969-07-22 1971-11-30 Warner Lambert Co N-pyridine 5-aminooxazoles
US4466965A (en) * 1982-07-26 1984-08-21 American Hospital Supply Corporation Phthalazine compounds, compositions and use

Also Published As

Publication number Publication date
IL75817A (en) 1988-06-30
AU4509085A (en) 1986-01-23
DK327285A (da) 1986-01-20
FR2567887B1 (fr) 1986-12-19
DD240011A5 (de) 1986-10-15
ATE33652T1 (de) 1988-05-15
CA1224787A (fr) 1987-07-28
PH21301A (en) 1987-09-28
ES8604584A1 (es) 1986-02-01
DK327285D0 (da) 1985-07-18
YU118785A (en) 1988-10-31
NO161673B (no) 1989-06-05
FI79313C (fi) 1989-12-11
GR851774B (hu) 1985-11-26
ZA855409B (en) 1986-04-30
KR860001100A (ko) 1986-02-22
FI852821L (fi) 1986-01-20
HUT40799A (en) 1987-02-27
PT80840B (pt) 1988-02-17
PL254570A1 (en) 1986-10-21
ES545336A0 (es) 1986-02-01
NO161673C (no) 1989-09-13
US4642308A (en) 1987-02-10
EP0172083B1 (fr) 1988-04-20
IL75817A0 (en) 1985-11-29
EP0172083A1 (fr) 1986-02-19
JPS6163656A (ja) 1986-04-01
CS253730B2 (en) 1987-12-17
FI852821A0 (fi) 1985-07-18
FI79313B (fi) 1989-08-31
PT80840A (fr) 1985-08-01
OA08069A (fr) 1987-03-31
SU1417797A3 (ru) 1988-08-15
AU572672B2 (en) 1988-05-12
NZ212764A (en) 1988-05-30
MA20487A1 (fr) 1986-04-01
PL145331B1 (en) 1988-09-30
FR2567887A1 (fr) 1986-01-24
NO852877L (no) 1986-01-20
DE3562250D1 (en) 1988-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69315920T2 (de) Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung
US10383861B2 (en) 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10226448B2 (en) 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10285983B2 (en) 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B] pyridines and therapeutic uses thereof
KR100757282B1 (ko) 아미드 유도체
KR100669839B1 (ko) 소염제로서의 방향족 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 제조방법
EP1176956B1 (en) Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
CN102869656B (zh) 四氢苯并噻吩化合物
US20180221352A1 (en) 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
EP1765810B1 (en) 2,4-diaminoquinazolines for the treatment of spinal muscular atrophy
JP2002526538A (ja) 化学化合物
US20180228780A1 (en) 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
JP2004536845A (ja) サイトカイン媒介疾患の治療方法
KR20010099609A (ko) 사이토킨의 생성 억제제로서 유용한 아미드 유도체
JP2003502279A (ja) 抗炎症性インドール誘導体
AU2005254945B8 (en) 2,4-Diaminoquinazolines for spinal muscular atrophy
JP2004502687A (ja) キナゾリンジトシル酸塩化合物
EP0420511A2 (en) Heterocyclic derivatives
JPH05507093A (ja) 抗ウイルス化合物および抗高血圧化合物
JP2002537397A (ja) 抗炎症剤としての多環ヘテロ環式誘導体
CN101677547A (zh) 作为ikk2抑制剂的吲哚甲酰胺
EA015529B1 (ru) 3-(имидазолил)пиразоло[3,4-b]пиридины
HU199802B (en) Process for producing substituted amide derivatives of aminonaphthyridines and aminoquinolines and pharmaceutical compositions comprising same
UA43853C2 (uk) Арилалкілпіридазинони, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція та спосіб її отримання
AU2006225700B2 (en) Pyrimidine compound crystal or amorphous form and process for producing the same

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee