HU227765B1

HU227765B1 - Use of flupirtine to prepare pharmaceutical compositions suitable for the treatment of neurodegenerative diseases

Info

Publication number: HU227765B1
Application number: HU9600355A
Authority: HU
Inventors: Juergen Engel; Bernd Nickel; Gabriela Pergande; Michael Schwarz; Stefan Szelenyi; Heinz Ulrich
Original assignee: Meda Pharma Gmbh & Co Kg
Priority date: 1993-08-17
Filing date: 1994-08-10
Publication date: 2012-02-28
Also published as: RU2166318C2; NZ273292A; CN1129399A; HUT75650A; DE4327516A1; CA2169718A1; EE03204B1; BG62430B1; BG100356A; ES2168309T3; AU7652894A; SK283330B6; YU49215B; KR960703591A; ZA946176B; BR9407293A; JPH09501664A; CZ46596A3; DK0716602T3; SK21496A3

Description

NYOMDAPÉLDÁNY

5/¾

Séták & 9.

Nwv^e^cx?/ •S;S?&&í34tó ϊΤΟ&δ Η’ϊ062 .feíápssH Artő$&>$y ás Πλ Ww. $«4W rax· .'^24· $2$

3-Ή / aüó/y őy/o/M A f1npirt in^x e1sód)eges !

_; < -. _{; ?} (Λ zig/c/h/i ;;. u,//-..../%, má s od 1 ago s (Mdéiseká-ma--a^---ád.eg-ekse^ ne -..: red e g ene r d e iós betegsége ·-/' ejó/l 4oo o

m.p.üü aé/kA fű.upirtín {Rat adói edl üj , centrálisáé haté nett cédát

f. i pasa rájdalomosiiiapítö [aakovlev, hl, Sofla, R.D “TuckensaM.-, áh . ven Seb/.ichtegrolI, A. _; dkiemer, , AehterrathK., Arzneim.- Borsoh./Drog Rés. 3 5 (8), 33 (1335): Ahekei, 3., Here, A.,

Jakovlev, 51, dibes, 1)1 Areaeha.. i'ersch/Drng kés.. 35 (Id), 1432 (1.98 5)]. A f.lupirtin centrális fáj daloméi lapító hatása teás hatás meohanizmas útján érvényesül ránt az őpiát/ópoid típusú anaigefikumoké [Kiekei, B. Postgrad. Med. 3. 33 (Puppl. 3), 1.3 (1957); Szelenyi, I., dickel, Β., Borba, «10., Brune 3., Br, cl rharm.aeoi •13, 89 (1989)1. Slektrofzzdologiai vizsgálatok azt igazolják, hogy a f lapért in mind sutnál is, mind szapraspínális szinten hetolyásoiní tudja a fájdslomérzékelés folyamatát Í.Carlsson, k. tt. Jurta, I-, Bor. ü. Bharataeol . lék, 89 (1987); B lever, RÍ,

Carlsiscn K.H., Brfcei. H.ci, Jurna, I., Sur. 81 Bharmacdl. 151, 559 (13881 ; Nikéi, B. Aledter, A,, Postgrad Bied. 81 83 (Sápul. 3) 41 (1987)j ,

A finpirtint. mostanáig mozgásszervi betegségeknél jelentkező akut fájdalom esi 1 lapé tására. használták. iJgyanusak sikerrel alkalmazták a finpirtint idegi- és rák-eredetű fájdalom, vazomotori.kus és migrénes eredetű fejfájások, műtét és sérülés utáni, égés, erózió és menstruációs· zavar okozta fájdalom, valamint fogfájás csillapítására. Ezeket az indikációs területeket és a szükséges dózisokat az orvosok számára kiadott információs anyag {KatadoiOTőo monoana.Iget.ik.nm, tudományos tájékoztató, második javított kiadás 04/1992, kibocsátó·:. ASTA Medioa AG) is tartalmazza .

Az EP 189 788 számú szabadalmi leírás £lupirtin és valamely nem-szteroid gyulladásnál iá kombinációját tartalmazó gyógyszerkés z. ítményt ismer t e t.

A már ismertetett indikációs területeken, előnyt jelent, hogy sí fiupirtin nemcsak snalget íkus. hanem izomrelaxáns hatással is rendelkezik, (41 22 Idő,4 sz, nemet közrebocsátás! irat). Kémiailag a fiupirtin 2-amino-8- Πρ · fluor-feenzzl) ••amánoj-a-pi.ri.din-karbaminsav-et il · észter-maieát. A iruprrtint és gyógyászatilag elfogadható sóit, illetve ezek előállításán az SP 18 0 885 és SP 1.99 951 számú szabadalmi leírások ismertetik. A sínpáréin-maisát kémiai szerkezet szempontdánok teljesen elüt a többi fájdalomcsillapító hatású gyógyszerekétől. A fiupirtin színtelen, majdnem teljesen szagtalan, enyhén kesernyés-édes kristályos por, és mérsékelten oldódik vízben, A fiupirtin analgetikus hatását számos kísérlet bizonyitja, igy mechanikus (Haffner-teszt), termikus íhoóplate teszt) , elektromos^ (elektromos úton előidézett fájdalom és fogbél irritáoios teszt), kémiai, (wrifhing teszt) és kémiai -mechanikus irritáci.ős (kandall -Sellto teszt) vizsgálatok egéren, patkányon és kutyán. A monoanalgeti.kus hatású fiupirtin hatásáról, és mellékhatásáról további ismertetést a tudományos tájékoztató ad (ΚηΟηθοίοη^Λ, monoaaalgetikum, tudományos: tájékoztató, második javított kiadom 04/1992, kiadó; ASTA Medioa

Farmakológiái vizsgálatokkal kiitatatták, hogy a flupirtínek spinálls és ssupraspináiis támadási pontja is van. Anfcagóniaiákkal végzett blokkolási kísérletek azt matatták, hogy a flupirtin. iá jdal omcs.il lap! tő hatása sem a szerotonin, sem az cpíoldok hat ásmechani zmusával nincs rokonságban. A flnpirtin által előidézett fájdalomcsillapító netán legvalószínűbb magyarázata, kegy az a leszálló noradrenerg fájdalom-nodrláió ingerületvezetési útvonalon érvényesül [I. Szelenyi , B. Bickel, BIO, Bőrbe, K. Brune; br, a. Eharmaeol.. 97, 875-S42 (1989)j, annak ellenére, hogy á tlupirtinnék sem az ag~, sem az tg-adrenerg receptorok iránt nincs affinitása [B, Kickel és munkát ára s-a i : br. ál ahermaool.

, 815 11989)1.

A patkány agy ópiát receptorai iránti affinitás hiánya szintén amellett szói, hogy a flapirtin esetében kizárható az ópiát-tipasú hatásmechanizmus, es a kezelés során tolerancia és függősén kialakulását sem észlelték.

A flupirtin izomrelaxáns hatását patkányon vizsgálva meglepő módon azt találtuk, hogy a flupirtin hatása egy serkentő (excitatorikus) hatású aminoszwai, az k-metil -D-anzpartáttal (NMDA) gátolható, Ez az eredmény arra atal, hogy a flapirtin hatása, legalábbis részben, egy BiMDA-okozta stimuláció gátol óságától fagg. Eszel, a megfigyeléssel megnyílik a lehetőség, hogy a flupírtint excitatorikus aminosav antagonistaként használjuk, azaz olyan betegségek kezelésére alkalmazzak, amelyeknél az excitatorikus amiuvgya.,· sósavak szerepet, játszanak, (pl , agyi ischemia, neurodegeneráciős betegségek, epilepsziás rohamok).

tv ti géieyhviá aul (,gglU,..'h;rWu· _;kj_:y;ddv.. llrjy jUk ó<< 1νζόχ,7Αθρ. j /,-1(1,,(y_ele., teheted! teőpW páéj íysbuénkardl czoghki> ^vtek Atyr^yi·,. kttyp-pí.tete j_oir ny :te tth y á tv i<. te yfőyiyg itete v kitek y... tel ' ' í\oú?yp rhhűüáth OeBtlodhlg plhtO··· / '41 ?á tana )8U. A. ttc.k g tk'.9tsp

O '-vsg.c.· v Ő-S γ-Μ-··

7' yr-tetetk-ite. ,

Ő? Ο,- .1 tetetett · tetettetek· hyν z -n r í, :> 00

Á..MigÍrX^k JMrá&a

Az in vivő kísérleteket nretánnal Í4QQ tig/kg i,pg és y-kloraiőzzal <10 mg/kg i.p..) altatott, 200-210 g-os hX® Mostar patkányokon végeztük. A servós tibíalzst transzkutár tuslektrődákkal stimuláltuk a H-rehilex lei vezetésére (az egyes impulzusok 0,2 ms időtartamúak és erősségük a reflex-küszöb kétszerese). A. talpé zömről elektroné egráf koz (EbQ) Klippel elektrődpárral történik az elővezetés regisztrálás céljából.

A servas tibialisbsa kis erősségű, stimulusok keletkeznek egy, az emberi Hotfmann- (Hí - reflexbez hasonló reflex-válasz hatására, mely előnyösen a. főbb izmok orsós afferensei által kiváltott monoszinaptikas ingerület formájában nyilvánul meg a. spinéiis v-motorikus neuronokbán, A stimuins erősségének fokozásával a H-rsflexet egy másik SbG-knit.ám (a u.m ff-hullám) előzi, meg, melynél a látens állapot rövidebb, és amely az a motorikus neuronok axonjainak birefct ingerlése folytán jön létre. Tíz egymást kővető reflex-választ átlagoltunk számítógépes program segítségével. Az átlagolást elvégeztük az oldószer, vagy a különböző anyagok intraperitoneaiis vagy intrathecaiis beadása után, illetve azt megelőzően (kontroll)- Az b-huiiám es a H-reflex nagyságának meghatározása a csecstől-csúcsig mért amplitúdó alapján történt..

A hátsó láb finom szubkután füelektrőápárral való ingerlésével idéztük elő a flexor reflexet (5 egymást követő 500 Hz frekvenciájú és 0,2 ms időtartamú impulzus, melyek intenzitása a reflex-küszöb háromszorosa). Az ipsilateralfs nervus tibialisról az elektromiográfhoz finom tűelektrődpárrai történek az elvezetés regisztrálás céljából. 7 egymást követő Ebé-választ képeztünk le és átlagoltuk PC segítségével. A műveletet elvégeztük es oldószer vagy az anyagok intraperitoneális vagy íntratbecalis beinjekciózása után és est megelőzően, A flexcr-reflex nagyságát a reflex-görbe és az alapvonal közötti területből számoltuk ki.

Reflex vizsgálatainknál, az oldószer vagy az anyagok beadása után tért értékeket a megfelelő íaix injekció beadását megelőzően óért; kontroli értek %-ában fejeztük ki. A statisztikus analízist Mann-Wnitney-féle U-teszt alapján, végeztük.

A patkányokat az intratheoalis injekció beadásához polietilén (PEiO) katéterrel láttak el. Feltártuk és óvatosan .bemetszettük az atlantooccipítalis izületi membránt a középvonal környezetében. A katétert bevezettük a gerinccsatornába és hegyét a gerincvelőbe nyomtuk, 5 gl. oldószert illetve vizsgálati anyagot injektáltunk be 1 yl/perc sebességgel. Ezt követően további lö yl oldószert adagoltunk ínjekclőban_; begy a vizsgálati anyag teljes mennyisévé biztosai·), bejusson a cerinoesazomába a katéteren át.

A kísérlet végeztével a katéteren át űk-os Evans-kék festéket juttatunk be a katéter-begy helyének megjelölése céljából.

A flupirtist íASTA Medren AG, Németország} , a yobiobin-há.drokloridot tSigma Chemicals, USA; és a prszosrnt (RBü, üt fiziológiás söoldatba. oldottuk. A NCSA üigma} , a hicucullin-metoj obié) íSígma) . a 6,7-dinitro-kihoxalin-2., 3-díon (DNQk., EBI, dsA) és az c-amrno- 3-hidroxi-5 - terül -4 - izoxazol -eropíonsav f ; ATPA} , melyet. Dr. 3’urski bocsátott rendelkezésre, Schering, Németország] oldása kis mennyiségű 1 moios n.átríum-hídroxidban történt, majd az oldatot fiziológiás sőolóattal egészítettük ki a megfelelő térfogatra. A Phaclofent drooris, Nagy- Britannia) 0,2 N sósavban oldottuk és térfogatát ugyancsak frzilőgiás sóoldattai egészítettük kí.

A flumazsnilt (melyet Haefei.y professzorc61 kapónk, Hotfrnsn-La Roche, Svájc) Tmeen 80 le desztillált, víz elegyében oldottuk. Az összes oldat pH érteket 7,2-7,4-re állítottuk be. Oldószerek intraperitoneálís beadása sem a monoszinaptikus H~reflexet, sem a poliszinaptnkus: flexor-reflexet nem .befolyásolta; flupixtin helyi beadása 1-10 mg/testsúly kg dozishafárok között dózis-függően osőkkentette a flexor-ref.lex.et (1., 2. és 3. ábrái. A flupirtin hatása 10 percen belül észlelhető volt, 10 ~3ö perccel az injekció beadása áfán érte el a maximumot, és 20-60 percig tartott az alkalmazott dózistól függően.

Ezzel ellentétben, a H-reflex flupirtin hatására nem változott. Vác a legmagasabb flupirtin dózis (10 mg/kg) sem változtatott a H~reflexen (3. ábra), ugyanakkor ez a dózis a fiexor-reflex mértékét az eredeti értéknek kb. az tok-ára csökkentette, át. hogy a flupirtin különbözőképpen hat a flexor-reflexre és a }k· reflexre, intrathecalis beadás esetén Is beigazolódott. Ά flupirtin 33-330 mmol dózisban csökkentette a fiexor-reflexet intrathecalis adagolás eseten, anélkül, hogy a a-reflex változott volna (4. ábra). .A hatás a beadás után 10 percen belül jelentkezett és 40-60 percig tartóit a választott dózistól függően (5. ábra), Az oldószer intratheealis beadása sem a flexor-reflexre, sem a H-reflexre nincs hatással. Az ki-hulIámon sem az oldószer, set a flupirtin injekciós beadása nem idézett elő változást, s ez az alkalmazott preparátum: stabilitását bizonyítja. Az állatokon végzett farmakelögiaí kísérletek odatart hómén farmakológíai reflex-vizsgálatok is megerősítik. Emberen (p.o, beadás) flupirtin hatására a flexor-reflex csökken, ugyanakkor a H-reflex változatlan sarad.

Azt tisztázandó, hogy a GAöA, a noradrenalin vagy az exoita torikus hatású ami no savak átvitelében bekövetkező változások sze reget j átszanak-e a zirpirtiu zzomrelaxáns hatásában, megvizsgál, tűk nehány olyan anyagnak a tinpirtin izomreiaxáns hatására kifejtett befolyását, melyek a kérdéses receptorokat megtámadó antagonisták, illetve agonisták. A flupirtin (lel mmol) intrathecalis beadása után észlelhető, a flexor-reflexet csökkentő ha tását a vele együtt beadott öáBá^-antagonista bicueullin (1 nmed./ , a ΊΑ1Α-- ant ágon ista phaciofen 1100 nmei/ (1. ábra), az tg -antagonista: prazosin íll nmei/ 17. ábra/ vagy a. grisqualis reoeptor -agonista exoitatorikus amínosav, az ATPA ÍOJ. pm) (ü. ábra) nem; berolyásoila, Szinten nem befolyásolja flupirtin hatását az intraperitoneális mjekoicban beadott benzodiazepin-antagonista fluffiazenii ÍS mg/kg) . A fhamsaeoii nett oldódik vízben, emiatt nem adható be intrathecaiisan, esek intaperitoneáiásan. Ezekkel ellentétben a iirpirtinnel együtt beadott vegyes u-g-tg-antagonista. yohimbin (10 nmei), (?. ábra) vagy az erika· torikus hatású aminosav, az bkDA 10,3. nmei) , IS. ábra) kivédte a flupirtin flexor-reflenre gyakorolt hatását. A bicueullin, phaolofen, prazosin, A.TPA, flumazenil, yohimbin és b'MbA esetében az alkalmazott dózis olyan, hogy e vegyületek önmagukban ne foefelyá solják a reflex nagyságát fe-9< ábra), de a dózis elég nagy ahhoz, hogy kioltsák a öAKA_;.-agonista masoimoi, az 'tg - agonista. tizanidin és az bblDA-antagonista 2-amino-fcsztono-heptanoát (API), valamint a memantin fSchuarz és munkatársai, 1992) spirális reflexekre gyakorolt depressziós hatását.

A kísérletek tehát azt mutatják, hegy mind az inkraperitoneáiisan (1-lü mg/festsnly kg; , mind az intrathecalisan (33--330 nmed) beadott fiupirhin dózis;- függően gyengíti a poli.szinaptikns f i.exor- ref lexef. anélkül, hogy gyengítené a monoszina.pt ikus HoffTsaη (H; -ref 1 oxet.

Ha ezekben a kísérletekben egyidejűleg excitatorikus hatású amínosavként H-metíl -Ib-aszpartátot (HADA) is adnnk, akkor a flupirtín izemre!axáns hatása csökken. Ebből következik, hegy hőbbek között exeit.atori.fcus aminosavak átvitelének gátlásával véltozaathahő a flupirtin hatásac Ebben az esetben az HMDA-receptorokon történő átvitel, különösen meggyengül.

Az., ábrák! sme rtetése

1. ábra; A. hátsó lábon a nervus tíbialís elektromos ingerlésével (E stiouins:, bük; Hz frekvenoia, a reflex-fcűszőb háromszorosa; kiváltott fsexet-reflex (felső rajz; , valamint a .nervus tíbialís elektromos ingerlése (egyetlen stiísulas, a ref len--küszöb kétszerese; ntán a tnipizombol származó Hotfmann (Hí—reflex, es M-huilám (alsó rajzé látható, a gyógyszer' beadás előtt (pre-drng; és 20 perccel 10 mg/kg flupirtin. intraperitonealís beadása után (flupirtin;, Az inger változást nyilak jelzik.

1, ábra; Az oldószer vagy a flupirtin különböző, intraperikoné ális injekcióban beadott dózisai hatására, a flexor-re.iiex nagyságában bekövetkező időbeli változást mutatja, A vízszintes tengelyen, az injekció beadása után eltelt idő, a függőleges tengelyen a flexor-reflex nagysága, az injekció előtti értek t-ában van feltűn* ** ** a * * * * ♦** * : ·* < »· * * * * tetve íe-8 állaton mért érték átlaga + SEM/. Szignó fikarc ha-szintek az oldószert, figyelembe véve: **p<ö,01., ***ρ<0,Öli (Mann-bbitusy U-testr) .

Infcraperitoneálisan beaboto f l.epir tinnak (1-iö: mg/kg) a üszőt nőihez (fent; ás a H-réti ex: (lent) nagyságára gyakorolt hatását matatja. A reflex-nagyság az injekció beadása előtti érték %-ban van megadva (0-8 állaton mért érték átlaga a SEM). C az oldószer, szegnifikancia szintek, az oldószert figyelembe véve: **p<0.01, ***p<0,001 ?Msnn-Wbitney ü-teszt; .

tntratheoalis injekcióéban beadott flupirtinnefc 133-300 nmei; a trezor-reflex (fent) es a H-refiez (lent; nagyságát?;. gyakorolt hatását matatja. A reflex-nagyság az injekció beadása előtti érték %-ában van megadva (7-16 állaton mért értek átlaga, g SEM) , C az oldószer, őzignifikancia szintek, az oldószert figyelembe véve:

* * g < 0,01, * * *p< 0 , 0 0 i (ba ek - Wh i t ney d -teszt; .

Az oldószer vagy a finoirtin klldnbóző, intrathecalisan beadott dózisai hatására (33-330 nmei) a flexor- reflex nagyságában bekövetkező Időbeli változást mutatja. A vízszintes tengelyen az injekció beadása után eltelt idő, a függőleges tengelyen' a llexot - reflex nagysága az injekció beadása; előtti érték %-ában van feltűntetve (7-10; állaton mért érték átlaga e SEM). Szignifikaueza szintek, az oldószert fegyelembe véve; **p<0,hl, **X'-oQ, 0111 (Rann-Wni.tney U-teszt) ,

Az intrathecalIs injekcióban beadott bicucullin IBic; fent) vagy phaciofen íPiac; lent) és ílopirtio. hatása a flexor-reflex nagyságára; a dózisok nmolban vannak megadva; szígnifikanoia szintek az oldószert figyelembe véve: **p<0, ál* * *p<0, Q Q1 (.Mann-Whitney U-teszt) ,

7. ábra; Az intratheoaiis ing ekei. óban beadott yohimbin ÍYoh;

fent) vagy prazosi.n ípraz; lent; és flnpirtin hatása a .flexor-re fi ex nagyságára; a dózisok rundban vannak megadva; szignifikanoia szintek, az oldószert figyelésibe véve: **ρ<α,δ·1, ’⁴nr ,.'001,- a flupirtint figyelembe véve:; +-p<á,ő5, rw<o_;noi (Hann-éhitney U- teszt ) .

•1. ábra: ás intratheoaiis injekcióban beadott b'Ml.A (fent), vagy Al'PA (lent) és fiupirtin. hatása a itenor - réziex nagyságára; a dózisok nmeiben vannak megadva; szignóiiksn~ cia szintek, az oldószert figyelembe véve; **p<ö_;öl; ***p<á,Q01; a flupirtint figyelembe véve; ep<.C:,0P, lopröbl ÍMann-áh. itn.ey ü-teszt) .

1. ábra: Az intraperitoneálzsan beadott flu.mazen.il (Fiam) ás az intratheoaiis injekcióban beadott fiupirtin hatása a flexo-r-reflex nagyságára. Flnmazenii esetében a dózis mg/kg-ban, fiupirtin (Finn! eseteben nmeiben van megadva; szignói ikanoia szintek: **p<ö,0I, ***p<0,G01

Okann-áhiiney b-teszt.) .

A találmány tárgya flupirtint· tartalmazó gyógyszer készít ·· mény neurodegeneráolós es hasonlói rendellenességek kezelésére.

A farmakologiai eredmények alapján a flnpirtin hatóanyagú, készítménnyel pl. a. következő betegségek kezelhetők; agyi itekernie_; |db.é'Ogáe-iásg'Pa'rkldrnonryer j méreg- vagy drog által eleidé Onaé ni·m:t >· zett Parkinsonékéé/ Alzheimer-pőr és különböző eredetű, elbntuiással járó betegségek- Puntiugton-ohorea; sclerosis multiplex.

ί fifi fi izomsorvadássa.l· járó latéra! selerosis; fertőzés okozta neurodegenerációs betegségek, mint pl. AIDS-encephaiopathiaöreutzfold-Jákob-szindróma, rubeola és herpesz veres, valamint Bőrrelia viták,·' által okozott enoephalopathis: ; métából ik/toxikus-eredetű nenrodegeneráeiös betegségek, így pi. bepatikus, alkoholos, hipoxiás, hipo- vagy .hiperglikémiáe; eredetű encer'haierszhia; oldószer- vagy gyógyszer okozta encephalopathis; különböző eredetű degeneratzv rétina-megbetegedések; baleseti agy- ás csontvelő sérülések; különböző eredetű beteges ingerültség, agyi izgatottság pl. gyógyszerek, toxinok, káros anyagok és drogok beadásával és/vagy elvonásával összefüggésben; mentális vagy baleseti eredetű agyi hi ·· perizgalmi állapotok; a perirérzás idegrendszer· neurodegeneráoiős megbetegedései pi. anyagcsere - zavar, gyógyszer-, toxikus anyag: a·'' vagy fertőzés- okozta poiyneuropathia^'és polyneorít is ; valamint nörgőgöros.

1. -A—éiaÍp'iréén.-ée-'a-nóá-'-Paekaí-neon—S'Zeapek-.....pl-;.....b-őapeőmin-agonista szerek külön-külön egymást kővetően, vayy.béőn'binaoiős gyógyszerkészítmény formádában alkaimazhatgő-k'*' Ilyen kombinácios győgyszekészitményben az L-dopa z-OpMŐmy, a flupirtin 5 mg-lQO mg mennyiségben lehet jelen; peágy ha a kombináció egyik komponense dopamin-agonisra, jpA^lehet pl , bromokriptín (0,5-10· flopírtinnei (5-10 vagy lisurib (0,05-0,2 mg) flupirtinnel ÍS-100 awS , gaőv iiznrid 00,05-0,2 eb iinoirtinnei (5-100 mg), vagy geőgolib (0,01-1 mg.) flnpireinnel (5-100 mg). illetve a MAO-B^efíibifoi torbént ismert melegéi in (0,1- 5 mgi flupzrtlnne! (5

A fi up i rt irx a,n t i ox i dánsokka X , ant i - sp i 1 epe i kunok kai, a keringést javító gyógy szerekkel vagy neurolept ikumokkal együtt ia alka1mazható kombinációban, vagy knlőn-kűlön kiszerelésben.

A flupirtin sajátságai lehetővé teszik, hogy önmagában alkalmazzuk nsuroleptikus fájdalom esetén, alkalmazható azonban más neurolept-ikumokkal együtt is.

Gyógyszerforma tekintetében pl. a következők vehetők számításba : tabletta, fiImbevenatos tabletta, kemény es lágy zselatin kapszula, pellett, yrannla, bevonatos tabletta, kúp, mikrokapszula, vizes vagy olajos szaszpenzaö, olajos oldat, intramuszkalária és intratheoalis beadásra alkalmas injekciós oldat, intravénás beadásra alkalmas injekciós oldat és infúziós oldat. Gyógyszerekben a flupirtin bármely fiziológiailag elfogadható sója, pl. klórig, maleát, szulfát vagy ginkonát formájában lehet jelen.. A dótis-értékeket mindig flupirtin bázisra vonatkoztatva adjuk meg, ha tehát a flnpirtint sója formájában alkalmazzuk, akkor a dózist a mól.súly f igyelembevételével át kell számolni.

A flupirtint szabályzott hatóanyag-beadása készítmény formájában is előállíthatjuk pl. a 39 12 292 számú német közrebocsátási iratban ismertetett eljárással.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a flupirtint lú-3000 mg, előnyösen 2Q-20Ö0 y, s különösen előnyösen 50-1500 mg menyiségben tartalmazhatfák, bszúrozott formában a gyógyszer orálisan, rekeálisan. Aitravénásan, intratheoalisan vagy intramuszkulárisan adható be napi 1-5, előnyösen 1-3, különösen 1-2 alkalommal .

Claims

1. Flupláln hatóanyag alkalmazása agyi ischémia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.

2. Flupirtln hatóanyag alkalmazása neurodegeneráelós betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, kivéve a Parkínson-kórt.

3. Flupirtln hatóanyag alkalmazása Alzheimer-kór kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.

4. Rúpiáin hatóanyag alkalmazása Huntington-cherea. kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására,

5. Flupirtln hatóanyag alkalmazása multiplex selerosls kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására,

6. Flupirtln hatóanyag alkalmazása Izomsorvadással járó latéra! selerosls kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.

7. FlupiPIn hatóanyag alkalmazása fertőzés okozta neurodegeneráeiős betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, kivéve a Parkínson-kórt

8. Rúpiáin hatóanyag alkalmazása anyagcserezavar vagy toxikus anyag okozta neurodegeneráelós betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, kivéve a Parkínson-kórt,

9. Rúpiáin hatóanyag alkalmazása retina degenerációé vagy íschemiás megbetegedéseinek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.

10. Rúpiáin hatóanyag alkalmazása trauma által kiváltott agy- és csontvelő-károsodás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására,

11. Rúpiáin hatóanyag alkalmazása az agy túlzott izgalmi állapotával járó szindrómák kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.

12. Rúpiáin hatóanyag alkalmazása a perifériás idegrendszer neurödegenerációs szindrómáinak kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.