BG62430B1 - Първичен и вторичен неврозащитен ефект на флупиртина приневродегенеративни заболявания - Google Patents

Първичен и вторичен неврозащитен ефект на флупиртина приневродегенеративни заболявания Download PDF

Info

Publication number
BG62430B1
BG62430B1 BG100356A BG10035696A BG62430B1 BG 62430 B1 BG62430 B1 BG 62430B1 BG 100356 A BG100356 A BG 100356A BG 10035696 A BG10035696 A BG 10035696A BG 62430 B1 BG62430 B1 BG 62430B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
flupirtine
preparation
medicament
treatment
active substance
Prior art date
Application number
BG100356A
Other languages
English (en)
Other versions
BG100356A (bg
Inventor
Michael Schwarz
Gabriela Pergande
Juergen Engel
Bernd Nickel
Heinz Ulrich
Stefan Szelenyi
Original Assignee
Asta Medica Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Medica Aktiengesellschaft filed Critical Asta Medica Aktiengesellschaft
Publication of BG100356A publication Critical patent/BG100356A/bg
Publication of BG62430B1 publication Critical patent/BG62430B1/bg

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Confectionery (AREA)

Description

Досега флупиртинът се използваше за лечение на остри болезнени състояния, предизвикани от нарушения в локомоторния апарат. Той е прилаган успешно и при пациенти с невралгии, с болки вследствие ракови заболявания, с вазомоторни и мигренозни главоболия, със следоперативни болки, при наранявания, изгаряния, ерозия, при дисменорея и зъбобол. Посочените индикации и дозировките, които трябва да се използват, са дадени в професионалните информационни издания (KatadolonR, моноаналгетик, научен бюлетин, второ преработено издание 04/1992, публикуван от AST A Medica AG).
В ЕР 189 788 са описани комбинирани лекарствени средства от флупиртин и нестероидни противовъзпалителни вещества. Според описаното в German published specififcation 41 22 166,4, предимството на тези комбинации е това, че флупиртинът има не само аналгетични, но също и мускулнорелаксантни свойства.
От химична гледна точка флупиртинът е малеат на 2-амино-З-етил-етоксикарбониламино-6 [5-флуоробензил] -аминопиридина. В ЕР 160 865 е описан синтезът на флупиртин и на неговите фармацевтично приемливи соли. Флупиртинмалеатът има химична структура, която не може да бъде приписана на познатите досега фармацевтични препарати с аналгетично действие. Флупиртинът е безцветен, кристален, почти без миризма прах с леко сладко-горчив вкус. Той е умерено разтворим във вода. Аналгетичният ефект на флупиртина е демонстриран в редица експерименти с животни, върху моделирана вследствие на механично стимулиране (тест на Haffner), термично стимулиране (тест с гореща пластина), електрическо стимулиране (електроодонтотест, стимулиране на зъбна пулпа), химическо стимулиране (тест с надраскване) и химико-механично стимулиране (тест на Randall-Selito) болка у мишка, плъх и куче. Повече информация за действието и страничните ефекти на моноаналгетичния флупиртин е дадена в научния бюлетин (KatadolonR, моноаналгетик, научен бюлетин, второ преработено издание 04/1992, публикуван от ASTA Medica AG).
Фармакологичните изследвания показват, че флупиртинът има и спинално и супраспинално място на действие. Експерименти с блокади с антагонисти показаха, че нито серотонинергичните, нито опиоидните системи могат да бъдат включени в медиацията на болкоуспокояващото действие на флупиртина. Най-вероятното обяснение на предизвиквана от флупиртина аналгезия е включването на низходящи норадренергични модулиращи болката проводящи пътища (I. Szelenyi, В. Nickel, Η. О. Borbe, К. Brune, Br. J. Pharmacol. (1989), 97, 835 - 842), макар че флупиртинът няма афинитет към свързване с ος - или а2 -адренергичните рецептори (В. Nickel et al., Br. J. Pharmacol. (1989) 97, 835).
Освен това липсата на афинитет към опиатните рецептори в мозъка на плъх говори също против един подобен на опиатния механизъм на действие на флупиртина. В съответствие с тези резултати трябва да бъде изключен механизъм на действие на флупиртина, съответстващ на този на опиатите. Не са наблюдавани толерантност и зависимост към препарата.
При изследване на ефекта на флупиртина върху мускулната релаксация при плъх изненадващо е установено, че ефектът на флупиртина може да се инхибира от възбуждащата аминокиселина N-метил-О-аспартат (NMDA). Тези открития говорят, че ефектът на флупиртина поне отчасти се медиира чрез инхибиране на осъщественото с посредничеството на N-метил-О-аспартата стимулиране. Това създава възможност за използването му като антагонист на възбуждащите (ексцитаторни) аминокиселини за лечение на свързани с тези аминокиселини заболявания от типа на церебрална исхемия, невродегенеративни заболявания и епилептични пристъпи.
Описание на експериментите:
Експериментите in vivo са проведени върху плъхове. Женски плъхове Wistar (телесно тегло 250 - 280 g) са анастезирани с уретан (400 mg/kg, интраперитонеално) и а хоралоза (80 mg/kg, интраперитонеално). Nervus tibialis е подложен на стимулиране със транскутантен иглен електрод за отвеждане на Нрефлекса (индивидуални правоъгълни импулси с времетраене 2 ms, със сила на стимулиране два пъти по-голяма от рефлексния праг). Направен е запис на електромиограф на отвежданията в мускул от стъпалото при използване на фиксирани върху кожата електроди на Klippel.
Електричното стимулиране на nervus tibialis със слаби по сила стимули води до получаване на ответен рефлекс, аналогичен на (Н)-рефлекса на Hoffmann при човека, който се приписва на моносинаптичното възбуждане на спиналните α-моторни неврони, за предпочитане - от първичните аференти на мускулните вретена. С нарастване на силата на стимулиране Н-рефлексът се предхожда от втора EMG вълна с по-кратко забавяне, така наречената М-вълна, която може да се отдаде на директното стимулиране на аксоните на а моторните неврони. След това чрез компютърна програма са усреднени последователните ответни рефлекси, както преди (контролна), така и след интраперитонеално или след интратекално инжектиране на разтворител или на различни съединения. Размерът на М-вълната и на Н-рефлекса са определени чрез измерване на амплитудата от пик до пик.
За да се прояви флексорният рефлекс е стимулирано изправяне на задните лапи чрез използване на фини субкутантни иглени електроди (5 последователни правоъгълни импулса с честота на стимулиране равна на три пъти рефлексния праг). Записът на EMG отвежданията е направен с двойка фини иглени електроди от ипсилатералния N. tibialis. С използване на компютърна програма са изправени и записани седем последователни ответни сигнала както преди, така и след интраперитонеално или след интратекално инжектиране на разтворител или на различни съединения. Размерът на флексорния рефлекс е получен от площта между рефлексната крива и базовата линия.
При всички изследвания на рефлексите са дадени стойностите, измерени след инжектиране на разтворител или дадено съединение, в проценти спрямо подходящата контролна стойност, получена преди инжектирането. Статистическите анализи са проведени при използване на U-теста на Mann-Whitney.
Преди интратекалното инжектиране плъховете са нахранени с помощта на полиетиленови катетри (РЕ 10). Membrana atlanto occipitalis е открита и внимателно срязана в участъка на средната линия. След това катетърът е въведен в спиналния канал и краят му е вкаран напред в участъка на поясния костен мозък. Инжектирането на разтворителите или веществата е направено в количество 5 μΐ при скорост на вливане 1 μΐ в минута. След това са инжектирани 10 μΐ разтворител, за да е сигурно, че цялото количество от веществото е преминало през катетъра в спиналния канал.
След завършване на експеримента е проверено точното локализиране на катетъра, като за целта през него е инжектиран 2 % разтвор на евансово синьо мастило.
Флупиртин (ASTA Medica AG, Германия), йохимбинхидрохлорид (Sigma Chemicals, САЩ) и празозин (RBI, САЩ) се разтварят в солев физиологичен разтвор. NMDA (Sigma), бикукулин метиодид (Sigma), 6,7-динитрохиноксалин-2,3-дион (DNQX) (RBI, САЩ) и АТРА (любезно предоставена от Dr. Turski, Schering, Германия) се разтварят в малък обем от 1 Mol NaOH и необходимият обем се допълва с физиологичен разтвор. В 0,2 N НС1 се разтваря Phaclofen (Tocris, Великобритания) и крайният обем се постига също с допълване на физиологичен разтвор.
Fumacenil (любезно предоставен от Prof.
Haefely, Hoffman-La Roche, Швейцария) се разтваря в Tween 80 (полиоксиетилен сорбитанмоноолеат) и дестилирана вода. Стойностите на pH на всичките разтвори са настроени на
7,2 - 7,4. Нито моносинаптичния Н-рефлекс, нито полисинаптичния флексорен рефлекс се повлияват по време на интраперитонеалното инжектиране на разтворител, докато системното подаване на флупиртин в дози от 1 до 10 mg/kg телесно тегло предизвиква понижение на флексорния рефлекс в зависимост от дозирането (фиг. 1 и фиг. 3). Ефектът на флупиртина се проявява след 10 min, достига максимума между 10 и 30 min след инжектирането и продължава от 20 до 60 min в зависимост от дозировката.
За разлика от това Н-рефлексът не се повлиява от флупиртина. Дори най-високата дозировка флупиртин 10 mg/kg, която понижава флексорния рефлекс с 50 % от началната стойност, не оказва влияние върху Н-рефлекса (фиг. 3).
При интратекалното подаване на флупиртина се потвърждава различното му въздействие върху флексорния рефлекс и Нрефлекса. В дозировка от 33 - 330 nmol флупиртинът намалява флексорния рефлекс след интратекалното му подаване, без да променя Н-рефлекса (фиг. 4). И тук ефектът се проявява след 10 min и продължава от 20 до 60 min в зависимост от избраната дозировка (фиг. 5). Интратекалното инжектиране на разтворител не се отразява нито на флексорния ефект, нито на Н-рефлекса. М-вълните не се променят и при подаването на разтворител и при инжектирането на флупиртин. Това доказва стабилността на избрания препарат. Фармакологичните данни от опитите с животни се потвърдиха при фармакологичните изследвания върху хора. Също и при човека при орално приемане флупиртинът отслабва само флексорния рефлекс, докато Н-рефлексът остава непроменен.
За да се установи дали промените в трансмисията на γ -амино-маслената киселина (GABA), на норадреналина или на възбуждащите аминокиселини се включват в действието на флупиртина върху мускулната релаксация, изследвано е влиянието на редица вещества, които като агонисти или антагонисти атакуват тези рецептори, върху мускулно-релаксантния ефект на флупиртина. Депре сивното действие върху флексорния рефлекс след интратекално подаване на флупиртин (165 nmol) не се повлиява при успоредно въвеждане на GАВАА-антагониста бикукулин (1 nmol) и САВАв-антагониста Phaclofen (100 nmol) (фиг. 6), на α'-антагониста празозин (10 nmol) (фиг. 7) или на възбуждащата аминокиселина АТРА ( а -амино-З-хидрокси-5тертил-4-изоксазол-проприонова киселина) (0,1 pm) (фиг. 8), при което се образува силен агонист върху квисквалатния рецептор. Ефектът на флупиртина не се повлиява и от интраперитонеално инжектиране на бензодиазепиновия антагонист флумазенил (5 mg/kg). Флумазенилът се подава системно, тъй като поради неразтворимостта си във вода не може да бъде приложен интратекално. Обратно на това, успоредното въвеждане на смесения α, - а2 -антагонист йохимбин (10 nmol) (фиг. 7) или на възбуждащата аминокиселина N-метил-О-аспартат (NMDA) (0,1 nmol) (фиг. 8) предотвратяват действието на флупиртина върху флексорния рефлекс. Бикукулинът, факлофенът, празозинът, а-амино-3-хидрокси-5-тертил-4-изоксазол-проприонова киселина, флумазенилът, йохимбинът и N-метил-Оаспартатът са подадени в дозировка, която сама по себе си не повлиява силата на рефлекса (фиг. 6 - 9), но която във всеки случай е достатъчна да противодейства на депресивния ефект на САВАА-агониста мусцимол, на а2 агониста тизанидин и на NMDA-антагониста 2-амино-фосфонохептаноат (АР7) и мемантин (Schwarz et al., 1992) върху спиналните рефлекси.
Следователно експериментите показват, че полисинаптичните флексорни рефлекси намаляват по сила в зависимост от дозировката както при интраперитонеално (1-10 mg/kg телесно тегло), така и при интратекално (33 330 nmol) въвеждане на флупиртина, без да се уврежда моносинаптичния (Н)-рефлекс на Hoffmann.
При тези експерименти успоредното въвеждане на възбуждащата аминокиселина Nметил-Б-аспартат понижава мускулно-релаксантния ефект на флупиртина. В съответствие с тези открития ефектът на флупиртина е постигнат чрез инхибиране на трансмисионните и възбуждащите аминокиселини. В такъв случай трансмисията чрез посредничеството на NMDA-рецепторите е особено увредена.
Описание на приложените фигури
Фигура 1 показва флексорен рефлекс (горния запис) на М. tibialis, възбуден чрез електрическо стимулиране (5 стимула, честота 500 Hz, три пъти по-силни от рефлексния праг) на изправяне на задните лапи; и (Н)рефлекс на Hoffmann и М-вълна (долният запис) , получени от стъпалния мускул след електрическо стимулиране (еднократно стимулиране, три пъти по-силно от рефлексния праг) на N. tibialis (преди подаване на лекарственото средство) и 20 min след интраперитонеално инжектиране на флупиртин, 10 mg/kg. Артефакторите на дразненията са означени със стрелки.
Фигура 2 - продължителност на ефекта на разтворителя или на различните дози флупиртин след интраперитонеалното му инжектиране върху размера на флексорния рефлекс. Абциса: време в минути след инжектирането, ордината: размер на флексорния рефлекс, в проценти от съответната му стойност, преди инжектирането (средна стойност ± стандартната грешка от 6 - 8 животни за всеки един случай).
Означения: ** за < 0,01, *** за < 0,001 разтворител (U-тест на Mann-Whitney)
Фигура 3 - ефект на интраперитонеалното инжектиране на флупиртин (1-10 mg/ kg) върху амплитудата на флексорния рефлекс (горна диаграма) и на Н-рефлекса (долна диаграма). Амплитудата е изразена като процент от съответната стойност преди инжектиране (средна стойност ± стандартната грешка от 6 - 8 животни за всеки един случай).
С: разтворител, означения: ** за < 0,01, *** за < 0,001 разтворител (U-тест на MannWhitney)
Фигура 4 - ефект на интраперитонеалното инжектиране на флупиртин (33 - 330 nmol) върху амплитудата на флексорния рефлекс (горна диаграма) и на Н-рефлекса (долна диаграма). Амплитудата е изразена като процент от съответната стойност преди инжектиране (средна стойност ± стандартната грешка от 7 - 10 животни за всеки един случай).
С: разтворител, дозировка в nmol, означения: ** за < 0,01, *** за < 0,001 разтворител (U-тест на Mann-Whitney)
Фигура 5 - продължителност на ефекта на разтворителя или на различни дози флу пиртин (33 - 330 nmol) след интратекалното им инжектиране върху размера на флексорния рефлекс. Абциса: време в минути след инжектирането, ордината: размер на флексорния рефлекс в проценти от съответната му стойност преди инжектирането (средна стойност ± стандартната грешка от 7 - 10 животни за всеки един случай).
Означения: * за < 0,005, ** за < 0,01, *** за < 0,001 разтворител (U-тест на MannWhitney)
Фигура 6 - ефект на интратекалното инжектиране на бикукулин (Bic; горна диаграма) или факлофен (Phac; долна диаграма) върху размера на флексорния рефлекс, дозировка в nmol, означения: ** за < 0,01, *** за < 0,001 използван за сравнение разтворител (U-тест на Mann-Whitney)
Фигура 7 - ефект на интратекалното инжектиране на йохимбин (Yoh; горна диаграма) или празолин (Praz; долна диаграма) и флупиртин върху размера на флексорния рефлекс, дозировка в nmol, означения: ** за < 0,01, *** за < 0,001 разтворител; + за 0,05, +++ за 0,01 флупиртин (U-тест на MannWhitney)
Фигура 8 - ефект на интратекалното инжектиране на N-метил-О-аспартат (NMDA) (горна диаграма) или на а -амино-3-хидрокси-5-тертил-4-изоксазол-проприонова киселина (АТРА) (долна диаграма) и флупиртин върху размера на флексорния рефлекс, дозировка в nmol, означения: ** за < 0,01, *** за < 0,001 разтворител; + за 0,05, +++ за 0,01 флупиртин (U-тест на Mann-Whitney)
Фигура 9 - ефект на интраперитонеалното инжектиране на флумазенил и интратекалното инжектиране на флупиртин върху размера на флексорния рефлекс. Дозировка в mg/ kg (за флумазелина) и в nmol (за флупиртина), означения: ** за < 0,01, *** за < 0,001 (U-тест на Mann-Whitney)
Задачата на изобретението е да предостави лечебен състав, съдържащ като активна съставка флупиртин, за прилагане при невродегенеративни нарушения и подобни заболявания.
Заболяванията, които въз основа на фармакологичните резултати могат да бъдат лекувани с флупиртин, са например церебрална исхемия, идиопатична болест на Parkinson, токсичен или лекарствен паркинсонов синдром, болест на Alzheimer и синдроми на церебрална деменция от различен произход, хорея на Huntington; множествена склероза, амиотрофна латерална склероза, предизвикани от инфекции невродегенеративни заболявания от типа на енцефалопатия вследствие заболяване от СПИН, болест на Creutzfeld-Jakob, енцефалопатия, предизвикана от рубеолен или херпесен вирус и борелиози, метаболитни токсични невродегенеративни заболявания от типа на провокирани от хепатит, алкохолизъм, хипоксия, хипоили хипергликемия енцефалопатии, както и енцефалопатии, предизвикани от разтворители или лекарствени препрати, дегенеративни изменения на ретината от различен произход, провокирани от травми заболявания на главния и костния мозък, симптоми на церебрална свръхвъзбудимост от различен произход, от типа на церебрална свръхвъзбудимост, индуцирана от приемане/или отнемане на медикаменти, от токсини, от патогенни фактори и лекарствени препарати, церебрална свръхвъзбудимост от психичен или травмен произход, невродегенеративни синдроми на периферната нервна система от типа на полиневропатии и полиневрити, индуцирани от метаболизма, от медикаменти, токсини и инфекции. Може да бъде използван също и бронхоспазмолитичният ефект.
Възможно е също прилагането на флупиртин заедно с антипаркинсови средства от типа на L-допа и различни допаминови агонисти - поотделно, на серии или под формата на комбинирани лекарствени средства. Според изобретението дозировката в прилаганото комбинирано лекарствено средство при използване на L-допа като елемент на комбинацията е 2 mg - 200 mg L-допа1 и 5 mg - 100 mg флупиртин, а когато като елемент на комбинацията се използват допаминови агонисти, например бромокриптин - 0,5 mg - 10 mg бромокриптин и 5 mg - 100 mg флупиртин, когато като елемент на комбинацията се използва лизурид 0,05 mg - 0,2 mg лизурид и 5 mg - 100 mg флупиртин, когато като елемент на комбинацията се използва перголид - 0,01 mg - 1 mg перголид и 5 mg - 100 mg флупиртин, когато се използва МАО-В инхибиторът селегилин - 0,1 mg - 5 mg селегилин и 5 mg - 100 mg флупиртин.
1 Като точна комбинация с бензеразид или карбидопа
По подобен начин флупиртинът може да се прилага заедно с антиоксиданти, антиепилептици, усилващи кръвообращението лекарствени препарати и невролептици поотделно или като комбинирано лекарствено средство.
Свойствата на флупиртина позволяват използването му и в невролептичната аналгезия, самостоятелно или заедно с други невролептици. Дозираните форми, които могат, например, да бъдат обект на внимание, са таблетките, филм-таблетките, твърдите желатинови капсули, меките желатинови капсули, пилюлите, дражетата, гранулатите, супозиториите, микрокапсулите, водните или маслени суспензии, маслените разтвори, инжекционните разтвори за интрамускулно и интратекално прилагане, инжекционните разтвори и инфузионните разтвори за интравенозно вливане. Всичките физиологично приемливи соли на флупиртина са подходящи соли за приготвянето на лекарствени средства. Ако се използват соли на флупиртина, трябва да се направи преизчисление по отношение на молекулната маса.
Възможно е превръщането на флупиртина в освобождаваща се форма, като се използват методите, описани в German published specification 39 12 292.
Количеството на флупиртина в лекарствените средства от изобретението е 10 mg 3000 mg, за предпочитане - 20 mg - 2000 mg и най-добре 50 mg - 1500 mg. Цитираните индивидуални дози от лекарственото средство могат да бъдат подавани орално, ректално, интравенозно, интратекално или интрамускулно, 1-5 пъти дневно, за предпочитане 1-3 пъти дневно, и най-добре 1-2 пъти дневно.

Claims (12)

  1. Патентни претенции
    1. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на церебрална исхемия.
  2. 2. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на невродегенеративни заболявания, с изключение на болестта на Parkinson.
  3. 3. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на болестта на Alzheimer.
  4. 4. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено сред ство за лечение на хорея на Huntington.
  5. 5. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на множествена склероза.
  6. 6. Приложение на активното вещество 5 флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на амиотрофна латерална склероза.
  7. 7. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на предизвикани от инфекции невродегенеративни заболявания, с изключение на болестта на Parkinson.
  8. 8. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на метаболитнотоксични невродегенеративни заболявания, с изключение на болестта на Parkinson.
  9. 9. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на дегенеративни и исхемични заболявания на ретината.
  10. 10. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на предизвикани от травма увреждания на главния и костния мозък.
  11. 11. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на синдроми на церебрална свръхвъзбудимост.
  12. 12. Приложение на активното вещество флупиртин за получаване на лекарствено средство за лечение на невродегенеративни синдроми на периферната нервна система.
BG100356A 1993-08-17 1996-02-14 Първичен и вторичен неврозащитен ефект на флупиртина приневродегенеративни заболявания BG62430B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4327516A DE4327516A1 (de) 1993-08-17 1993-08-17 Primäre und sekundäre neuroprotektive Wirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen von Flupirtin
PCT/EP1994/002649 WO1995005175A1 (en) 1993-08-17 1994-08-10 The primary and secondary neuroprotective effect of flupirtine in neurodegenerative diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100356A BG100356A (bg) 1996-07-31
BG62430B1 true BG62430B1 (bg) 1999-11-30

Family

ID=6495312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100356A BG62430B1 (bg) 1993-08-17 1996-02-14 Първичен и вторичен неврозащитен ефект на флупиртина приневродегенеративни заболявания

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5721258A (bg)
EP (1) EP0716602B1 (bg)
JP (1) JPH09501664A (bg)
KR (1) KR100341952B1 (bg)
CN (1) CN1086291C (bg)
AT (1) ATE210442T1 (bg)
AU (1) AU694447B2 (bg)
BG (1) BG62430B1 (bg)
BR (1) BR9407293A (bg)
CA (1) CA2169718C (bg)
CZ (1) CZ289040B6 (bg)
DE (2) DE4327516A1 (bg)
DK (1) DK0716602T3 (bg)
EE (1) EE03204B1 (bg)
ES (1) ES2168309T3 (bg)
HR (1) HRP940464A2 (bg)
HU (1) HU227765B1 (bg)
IL (1) IL110681A (bg)
NO (1) NO309842B1 (bg)
NZ (1) NZ273292A (bg)
PT (1) PT716602E (bg)
RU (1) RU2166318C2 (bg)
SK (1) SK283330B6 (bg)
UA (1) UA43351C2 (bg)
WO (1) WO1995005175A1 (bg)
YU (1) YU49215B (bg)
ZA (1) ZA946176B (bg)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19539861A1 (de) * 1995-10-26 1997-04-30 Asta Medica Ag Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen
DE19541405A1 (de) * 1995-11-07 1997-05-15 Asta Medica Ag Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die mit einer Beeinträchtigung des hämatopoetischen Zellsystems einhergehen
DE19625582A1 (de) * 1996-06-27 1998-01-02 Asta Medica Ag Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen die mit einer unphysiologisch hohen Zellsterberate einhergehen
ES2235368T3 (es) * 1997-10-27 2005-07-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Derivados de amida para tratar alteraciones neurodegenerativas de la retina.
AU1359801A (en) * 1999-11-05 2001-06-06 Vela Pharmaceuticals Inc. Methods and compositions for treating reward deficiency syndrome
US6821995B1 (en) 1999-12-01 2004-11-23 Duke University Method of treating batten disease
AU1353901A (en) * 1999-12-01 2001-06-12 Duke University Method of treating batten disease
DE10327674A1 (de) 2003-06-20 2005-01-05 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin
DE10328260A1 (de) * 2003-06-23 2005-01-27 Schmidt, K.-G., Dr. med. Flupirtine-Präparat
CN1917876A (zh) * 2003-12-16 2007-02-21 Cns生物有限公司 方法和组合物
WO2006065204A1 (en) * 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Substituted aminopyridines and uses thereof
EP1688141A1 (en) 2005-01-31 2006-08-09 elbion AG The use of flupirtine for the treatment of overactive bladder and associated diseases, and for the treatment of irritable bowel syndrome
US20060258708A1 (en) * 2005-05-16 2006-11-16 Andrulis Peter J Jr Method for treating Parkinson's disease and other neurological diseases
US20080279930A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Bernd Terhaag Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof
DE102011006425A1 (de) 2010-03-31 2011-10-06 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zubereitung und deren Verwendung
DE102010030053A1 (de) 2010-06-14 2011-12-15 Awd.Pharma Gmbh & Co.Kg Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin
EP3027188A4 (en) * 2013-07-31 2017-03-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and flupirtine
WO2019014547A1 (en) * 2017-07-14 2019-01-17 Texas Tech University System FUNCTIONALIZED PYRIDINE CARBAMATES HAVING ENHANCED NEUROPROTECTOR ACTIVITY
DE102017007385A1 (de) 2017-08-02 2019-02-07 Christoph Hoock Maleatfreie feste Arzneimittelformen

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4481205A (en) * 1980-09-13 1984-11-06 Degussa Aktiengesellschaft 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine-maleate
DE3369315D1 (en) * 1982-10-27 1987-02-26 Degussa Derivatives of 2-amino-3-acylamino-6-benzylamino pyridine with an anti-epileptic activity
DE3337593A1 (de) * 1982-10-27 1984-05-03 Degussa Ag, 6000 Frankfurt 2-amino-3-acylamino-6-benzylamino-pyridin-derivate mit antiepileptischer wirkung
NO860825L (no) * 1985-03-23 1986-09-24 Degussa Fremgangsmaate til fremstilling av 2-amino-3-nitro-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin samt 2-amino-3-karbetoksyamino-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin.
IN172468B (bg) * 1990-07-14 1993-08-14 Asta Medica Ag

Also Published As

Publication number Publication date
RU2166318C2 (ru) 2001-05-10
NZ273292A (en) 1999-09-29
CN1129399A (zh) 1996-08-21
HUT75650A (en) 1997-05-28
DE4327516A1 (de) 1995-02-23
CA2169718A1 (en) 1995-02-23
EE03204B1 (et) 1999-08-16
BG100356A (bg) 1996-07-31
ES2168309T3 (es) 2002-06-16
AU7652894A (en) 1995-03-14
SK283330B6 (sk) 2003-06-03
YU49215B (sh) 2004-11-25
HU227765B1 (en) 2012-02-28
KR960703591A (ko) 1996-08-31
ZA946176B (en) 1995-03-20
BR9407293A (pt) 1996-10-01
JPH09501664A (ja) 1997-02-18
CZ46596A3 (en) 1996-05-15
DK0716602T3 (da) 2002-03-25
SK21496A3 (en) 1997-01-08
HU9600355D0 (en) 1996-04-29
PT716602E (pt) 2002-05-31
CA2169718C (en) 2002-11-12
US5721258A (en) 1998-02-24
IL110681A (en) 1999-08-17
KR100341952B1 (ko) 2003-04-11
NO960607L (no) 1996-02-15
UA43351C2 (uk) 2001-12-17
EP0716602A1 (en) 1996-06-19
DE69429435D1 (de) 2002-01-24
IL110681A0 (en) 1994-11-11
CZ289040B6 (cs) 2001-10-17
WO1995005175A1 (en) 1995-02-23
YU51294A (sh) 1998-05-15
HRP940464A2 (en) 1997-06-30
DE69429435T2 (de) 2002-06-13
NO309842B1 (no) 2001-04-09
CN1086291C (zh) 2002-06-19
AU694447B2 (en) 1998-07-23
ATE210442T1 (de) 2001-12-15
NO960607D0 (no) 1996-02-15
EP0716602B1 (en) 2001-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62430B1 (bg) Първичен и вторичен неврозащитен ефект на флупиртина приневродегенеративни заболявания
Gibson Pharmacokinetics, efficacy, and safety of analgesia with a focus on tramadol HCl
Namba et al. Antiepileptogenic and anticonvulsant effects of NBQX, a selective AMPA receptor antagonist, in the rat kindling model of epilepsy
Philip et al. Post herpetic neuralgia
Priano et al. Transdermal treatment options for neurological disorders: impact on the elderly
EP1112067B1 (en) Use of acetylcholinesterase inhibitors for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of functional and/or organic pain syndromes
KR20230141875A (ko) N-메틸 d-아스파르트산염 수용체 (NMDAR) 길항제로서의 케타민
Siddall et al. Brief Review Pain Mechanisms And Management: An Update
KR20040010744A (ko) 의약을 사용한 중독성 물질 또는 마약성 물질 의존성치료를 위한 활성 성분 조합
JP2018522020A (ja) 鎮咳組成物及び方法
KR20050121236A (ko) 치매 환자에서 초조 증상을 치료하기 위한 카르바마제핀유도체의 용도
MXPA00008273A (es) Metodo para el tratamiento del dolor, incluyendo el dolor cronico y especifico de la mujer.
JPH045231A (ja) 慢性痛用鎮痛剤
Siddall et al. Recent advances in pain management
EP1878443B1 (en) Therapeutic agent for neuropathic pain
Schaffler et al. Analgesic effects of low-dose intravenous orphenadrine in the state of capsaicin hyperalgesia
EP1180058A1 (en) Combinations of gaba analogs and tricyclic compounds to treat depression
WO2024173748A1 (en) Use of (s)-3-amino-4-(difluoromethylenyl) cyclopent-1-ene-1-carboxylic acid in the treatment of multiple sclerosis
EA010691B1 (ru) Комбинация дерамциклана и опиоидов в качестве обезболивающего средства
JP2004518636A (ja) 偏頭痛の治療および予防方法
RU2173150C1 (ru) Фармацевтическая композиция для биокоррекции симпатико-адреналовой системы
EDWARDS Systemic medications of use in pain treatment
US20160263082A1 (en) Method For Treating Nicotine Withdrawal Symptoms
JP2003335666A (ja) 過興奮している神経細胞を特異的に抑制する薬剤