JP2004518636A - 偏頭痛の治療および予防方法 - Google Patents
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Abstract
偏頭痛を予防および治療する方法は、薬理学上有効量の特異的置換フェニルアザシクロアルカンを個人に投与する工程を含む。これらの化合物は偏頭痛に伴う兆候を治療または予防することができ、また、通常の偏頭痛治療組成物に伴う望ましくない副作用を回避する。加えて、偏頭痛を治療するのに用いられる他の薬剤をそれと組み合わせて用いることができる。
Description
【0001】
発明の分野
本発明は、置換されたフェニルアザシクロアルカンを用いて偏頭痛およびそれに関連する他の兆候を治療および予防する方法に指向される。
【0002】
発明の背景
偏頭痛は成人集団のほぼ15%に影響する通常の衰弱する障害である。2つの主なタイプの偏頭痛、偏頭痛の85%で起こる前兆を伴わない偏頭痛、および前兆を伴う偏頭痛がある。ドーパミン受容体の活性化は偏頭痛の病理学に関与し得ると仮定されきた。というのは、偏頭痛に関連する兆候の多くはドーパミン受容体の刺激に帰すことができるからである。すなわち、吐気、嘔吐、気分変化、低血圧、および他の自律神経系変化は、ドーパミン作動性神経伝達の活性化に合致する偏頭痛兆候である。偏頭痛におけるドーパミン受容体過敏のさらなる証拠は、非−偏頭痛患者に影響しない用量におけるドーパミン作動性アゴニストによるあくび、吐気、嘔吐、低血圧および偏頭痛発作の他の兆候の誘導によって示されている。
【0003】
これらの知見に照らして、種々のドーパミンアンタゴニストが偏頭痛の急性治療で用いられている。研究において、優れたD2ドーパミン受容体アンタゴニストであるハロペリドールは、投与から25ないし65分内に6人の患者のうち6人において完全にまたは実質的に頭痛を軽減した。Fisher,J Emerg Med,1995;13:119−122。プロクロルペラジンは、偏頭痛の急性治療において高度の効果を示したもう1つのD2ドーパミン受容体アンタゴニストである。プロクロルペラジンの有望なランダム化二重盲検臨床試験において、患者の74%は完全な軽減を有し、さらなる14%は投与から60分以内に部分的な軽減を有した。Jonesら,JMA 1989;261:1174−1176。その貧弱な血液脳関門透過特性のため、末梢D2ドーパミン受容体アンタゴニストであると考えられているドンペリドン。ドンペリドンは、もし障害の前兆期の間に摂取すれば、偏頭痛の発生を妨げることが示されている。Ameryら,Headache 1983;23:37−38。クロルプロマジンは、通常の副作用として中程度の眠気を伴う緊急部門における偏頭痛患者の治療においてかなり効果的であると報告されている。Laneら,Headache 1985;25:302−304。フルナリジンは、有意なドーパミンアンタゴニスト特性およびD2ドーパミン受容体に対する中程度の親和性を有する化合物である。研究において、静脈内フルナリジンは、偏頭痛の急性治療において高度の軽減を供し、「古典的偏頭痛」を持つ患者に最高の応答速度が観察されている。Soyakaら,Headache 1989;29:21−27。メトクロプラミドはD2受容体に対して比較的低い親和性を有する非−フェノチアジンD2ドーパミン受容体アンタゴニストであり、同時経口鎮痛剤の吸収を改良する付加的医療である偏頭痛の治療においてヨーロッパで通常に使用されている。Ellisら,Ann Emerg Med 1993;22:191−195。加えて、メトクロプラミドは、偏頭痛を持つ個人に予防的に与えられると、有利な効果を有することが示されている。Practitioner 1974;212:887−890。ほとんど全ての経験のある臨床家は、偏頭痛の治療において他の薬剤と組み合わせたドーパミンアンタゴニストの使用を推奨してきた。Lance,Headache,Ann Neurol 1981;10:1−10。しかしながら、これらのドーパミンアンタゴニストに伴う通常の問題は、それらは、より高い用量で与えられた場合に潜在的な中枢神経系副作用を有することである。
【0004】
置換されたフェニルアザシクロアルカンがSvenssonらに対する米国特許第5,462,947号および第5,594,024号に開示されており、これは、選択的ドーパミン受容体薬理学特性を保有し、鬱病兆候、老人医学障害、精神分裂病、睡眠発作、MBD、肥満、性的機能の乱れおよび薬物乱用のリハビリのごとき中枢神経系障害を治療するのに有用である。しかしながら、この文献には、偏頭痛の治療で置換されたフェニルアザシクロアルカンを用いることができるという開示はない。
【0005】
発明の概要
本発明は、偏頭痛に罹患した個人に、薬理学上有効量の式(I):
【0006】
【化3】
【0007】
[式中、nは1または2であり;R1およびR2は独立してH(但し、双方がHではない)、−OH、CN、CH2CN、2−または4−CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH=CF2、(CH2)2CF3、エテニル、2−プロペニル、OSO2CH3、OSO2CF3、SSO2CF3、COR、COOR、CON(R)2、CONH2、SOxCH3、SOxCF3、O(CH2)xCF3(ここに、xは0ないし2)、SO2N(R)2、CH=NOR、COCOOR、COCOON(R)2、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、CH2OR、CH2(R)2、NRSO2CF3、NO2、ハロゲン、位置2、3または4におけるフェニル、チエニル、フリル、ピロール、オキサゾール、チアゾール、N−ピロリン、トリアゾール、テトラゾールまたはピリジンであり;
R3は水素、CF3、CH2CF3、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、C4−9シクロアルキル−メチル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、−(CH2)m−R5(ここに、mは1ないし8)、複素環構造を形成するためにN−原子およびその隣接炭素原子の1つに結合したCH2SCH3またはC4−8アルキルであり;
R4およびRは独立して水素、CF3、CH2CF3、C1−C8アルキル、C3−8シクロアルキル、C4−9シクロアルキルメチル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、または−(CH2)m−R5(ここに、mは1ないし8)から選択され;
R5はフェニル、CN、CF3、CH2CF3、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、C4−9シクロアルキル−メチル、C2−8アルケニルもしくはC2−8アルキニルで置換されたフェニル、2−チオフェニル、3−チオフェニル、−NR6CONR6R7またはCONR6R7であり;および
R6およびR7は独立して水素、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、C4−9シクロアルキル−メチル、C2−8アルケニルまたはC2−8アルキニルである]
の化合物またはその医薬上許容される塩を投与する工程を含むことを特徴とする偏頭痛に罹患した個人において偏頭痛または偏頭痛に関連する兆候の発生を予防する方法に指向される。
【0008】
本発明のもう1つの具体例は、薬理学上有効量の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を偏頭痛発作を有する個人に投与する工程を含むことを特徴とする偏頭痛発作を有する個人において偏頭痛およびそれに伴う兆候を治療する方法に指向される。
【0009】
好ましい具体例において、式(I)の化合物はS−(−)−3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピル−ピペリジンである。本発明で用いる置換されたフェニルアザシクロアルカンはラセミ混合物および純粋なエナンチオマー(RまたはS)双方の形態であり得るが、好ましい化合物は、Cahn−Ingold−Prelog優先規則に従うとS絶対立体配置を有する。N−置換基に応じて、これらのS−エナンチオマーのあるものは右旋性であり、他方、他のものは左旋性である。該化合物は、塩酸塩のごとき医薬上許容される塩の形態で提供することもできる。
【0010】
本発明は、他のドーパミンアンタゴニストに関連する副作用を誘導することなく、置換されたフェニルアザシクロアルカン化合物の使用を介して、偏頭痛およびそれに関連する兆候の発生を予防および治療する方法を提供する。本発明においては、置換されたフェニルアザシクロアルカンは、偏頭痛の予防および治療で用いられる他の医薬と同時に投与することができる。
【0011】
発明の詳細な記載
置換されたフェニルアザシクロアルカン誘導体およびそれらの調製方法は、Svenssonらに対する米国特許第5,462,947号および第5,594,024号に開示されており、それらの特許の開示を、本出願においてそれを引用することによってここに一体化させる。
【0012】
前記したごとく、式(I)の置換されたフェニルアザシクロアルカン化合物を用いて、偏頭痛に罹患した個人において偏頭痛およびそれに関連した兆候の再発を治療し、予防する。本発明によって治療することができる偏頭痛に関連する兆候は、とりわけ、あくび、吐気、嘔吐、眠気、被刺激性、過敏症、高血圧、胃運動機能不全および低血圧を含む。式(I)の化合物の日投与量は0.5ないし2,000mgである。化合物を経口投与する場合、日投与量は約1ないし2,000mgであり、10ないし500mgが好ましい。もし式(I)の化合物を非経口投与するならば、日投与量は約0.5ないし1,000mgであり、5mgないし250mgが好ましい。式(I)の化合物は、アセチル−サリチル酸のごとき鎮痛剤、NSAIDのcox−2阻害剤のごとき抗炎症剤、エルゴタミン、およびスマトリプタン、ナリトリプタンおよびアルモトリプタンのごときトリプタン類を含め、偏頭痛を治療するのに用いられる他の薬剤と組み合わせて、あるいは単一治療として投与することができる。他の公知の偏頭痛医薬を式(I)の化合物と組み合わせて用いることができる。
【0013】
式(I)の化合物は、ラセミ混合物および純粋なRまたはSエナンチオマー双方にて提供することができる。好ましい化合物は、Cahn−Ingold−Prelog優先規則に従うとS絶対立体配置を有し、N−置換基に応じて、右旋性および左旋性であり得る。式(I)の特に好ましい化合物はS−(−)−3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピル−ピペリジンであり、これは塩酸塩のごとき医薬上許容されるその塩の形態で提供することができる。
【0014】
式(I)の化合物は、便宜には、適当な賦形剤と組み合わせて当該化合物を含有する医薬組成物にて投与することができる。そのような医薬組成物は当該分野でよく知られた方法によって調製することができ、当該分野でよく知られた賦形剤を含有することができる。そのような方法および成分の一般的に認められた大要はE.W.MartinによるRemington’s Pharmaceutical Sciences (Mark Publ. Co.,第15版,1975)である。本発明の化合物および組成物は非経口(例えば、静脈内、腹腔内または筋肉内注射による)、局所、経口または直腸投与することができる。
【0015】
経口治療投与では、活性化合物を1以上の賦形剤と組み合わせ、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウエハーの形態で用いることができる。そのような組成物および製剤は少なくとも0.1%の活性化合物を含有すべきである。組成物および製剤のパーセンテイジは、もちろん変化させることができ、便宜には、与えられた単位投与形態の重量の約2ないし約60%とすることができる。そのような治療的に有用な組成物中での活性化合物の量は、有効な投与レベルが得られるようなものである。
【0016】
錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤などは以下の:トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのごときバインダー;リン酸二カルシウムのごとき賦形剤;コーンスターチ、じゃがいもスターチ、アルギン酸などのごとき崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムのごとき滑沢剤;およびスクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームのごとき甘味剤あるいはペパーミント、冬緑油またはチェリーフレーバーのごときフレーバー剤を含有することもできる。前記のリストは単に代表的なものであって、当業者であれば他のバインダー、賦形剤、甘味剤などを考え付くことができるであろう。単位投与形態がカプセル剤である場合、それは、前記タイプの物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコールのごとき液体担体を含有することができる。種々の他の物質をコーティングとして存在させることができるか、あるいは固体単位投与形態の物理的形態を修飾することができる。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤をゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖で被覆することができる。シロップまたはエリキシル剤は活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、およびチェリーまたはオレンジフレーバーのごときフレーバー剤を含有することができる。もちろん、いずれかの単位投与形態を調製するのに用いられるいずれの物質も医薬上許容されるものであって、使用される量で実質的に非毒性とすべきである。加えて、活性化合物は、限定されるものではないが、所望の放出プロフィールを得るために浸透圧に頼るものを含めた持続放出製剤およびデバイスに一体化させることができる(例えば、Alza Corporationによってデザインされ開発されたOROS薬物送達デバイス)。
【0017】
該化合物または組成物は注入または注射によって静脈内または腹腔内投与することもできる。活性化合物またはその塩の溶液は、所望により非毒性界面活性剤と混合した水中で調製することができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびその混合物または油中にて分散物を調製することもできる。貯蔵および使用の通常の条件下では、これらの製剤は微生物の増殖を防止するための防腐剤を含有する。
【0018】
注射または注入に適した医薬投与形態は、所望によりリポソーム中にカプセル化した、滅菌注射または注入溶液あるいは分散液の即席製剤に適合した、有効成分を含む滅菌水性溶液または分散液あるいは滅菌粉末を含むことができる。全ての場合、最終的な投与形態は滅菌されており、流動性であって、製造および貯蔵の条件下で安定とすべきである。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等)、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびその適当な混合物を含む溶媒または液体分散媒体であり得る。適当な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合には所要の粒子サイズの維持によって、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって行うことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含むのが好ましいであろう。注射組成物の延長された吸収は、吸収を遅らせる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物中での使用によって行うことができる。
【0019】
滅菌注射溶液は、前記した他の種々の成分と共に必要量の活性化合物を適当な溶媒に配合し、必要であれば、続いて濾過滅菌することによって調製することができる。滅菌注射溶液の調製用の滅菌粉末の場合、調製の好ましい方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これは、先の滅菌−濾過溶液中に存在する有効成分+いずれかのさらなる所望の成分の粉末を生じる。粉末の滅菌は、照射および無菌結晶化方法を通じて達成することもできる。選択された滅菌方法は当業者の選択である。
【0020】
あくびはドーパミン作動性神経伝達の活性化にリンクされた挙動である。従って、ラットにおけるキンピロール−誘導あくびのブロックは、偏頭痛兆候の潜在的アンタゴニストを研究するための動物モデルとして用いられてきた。
【0021】
実施例
雄Sprague Dawleyラットを本実施例で用いた。テスト前および実験時において、動物を12日間の順化に付し、それらの体重は280ないし330グラムの範囲であった。ラットを、ケージ当り4匹動物とする標準サイズのスチールケージに収容し、12時間の明/暗スケジュールに維持し、光照射は午前6時から午後6時までとした。全てのテストは午前8時および午後2時の間に行った。6匹の動物を群当たり用いた。
【0022】
生理食塩水ビヒクル中の0.1mg/kgの量のドーパミンD2アゴニストキンピロールまたは生理食塩水ビヒクルそれ自体を動物に投与した15分前に、生理食塩水ビヒクル中の10または30mg/kgの量のS−(−)−3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピル−ピペリジンまたはビヒクルそれ自体を注射した。次いで、動物を個々に6’’×6’’プレキシグラス観察ケージに入れ、あくびの数を引き続いての30分間カウントした。結果を図1に示し、データは30分当りのあくびの平均合計数として表す。偏差解析を統計的計算で用い、<0.05の確率レベルを統計的に有意と見なした。
【0023】
ドーパミンD2アゴニストキンピロールは30分間当り13ないし15のあくびの平均を生じ、他方、ビヒクル処理動物ではあくび挙動は観察されなかった。(図1中で「Cmpd 1」として示したS−(−)−3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピル−ピペリジンは、キンピロールによって誘導されたあくび挙動の用量依存的かつ完全な拮抗作用を生じた)。加えて、30mg/kgの用量にて単独で与えたこの化合物はあくび挙動を誘導しなかった。あくびは偏頭痛発作の間のほとんどの患者において発生する挙動兆候の一部であるので、本発明の方法は、偏頭痛およびそれに関連する兆候の予防および治療で用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、「Cmpd 1」として示されるS−(−)−3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピル−ピペリジンによるラットにおけるキンピロール−誘導あくびの拮抗を示す。
発明の分野
本発明は、置換されたフェニルアザシクロアルカンを用いて偏頭痛およびそれに関連する他の兆候を治療および予防する方法に指向される。
【0002】
発明の背景
偏頭痛は成人集団のほぼ15%に影響する通常の衰弱する障害である。2つの主なタイプの偏頭痛、偏頭痛の85%で起こる前兆を伴わない偏頭痛、および前兆を伴う偏頭痛がある。ドーパミン受容体の活性化は偏頭痛の病理学に関与し得ると仮定されきた。というのは、偏頭痛に関連する兆候の多くはドーパミン受容体の刺激に帰すことができるからである。すなわち、吐気、嘔吐、気分変化、低血圧、および他の自律神経系変化は、ドーパミン作動性神経伝達の活性化に合致する偏頭痛兆候である。偏頭痛におけるドーパミン受容体過敏のさらなる証拠は、非−偏頭痛患者に影響しない用量におけるドーパミン作動性アゴニストによるあくび、吐気、嘔吐、低血圧および偏頭痛発作の他の兆候の誘導によって示されている。
【0003】
これらの知見に照らして、種々のドーパミンアンタゴニストが偏頭痛の急性治療で用いられている。研究において、優れたD2ドーパミン受容体アンタゴニストであるハロペリドールは、投与から25ないし65分内に6人の患者のうち6人において完全にまたは実質的に頭痛を軽減した。Fisher,J Emerg Med,1995;13:119−122。プロクロルペラジンは、偏頭痛の急性治療において高度の効果を示したもう1つのD2ドーパミン受容体アンタゴニストである。プロクロルペラジンの有望なランダム化二重盲検臨床試験において、患者の74%は完全な軽減を有し、さらなる14%は投与から60分以内に部分的な軽減を有した。Jonesら,JMA 1989;261:1174−1176。その貧弱な血液脳関門透過特性のため、末梢D2ドーパミン受容体アンタゴニストであると考えられているドンペリドン。ドンペリドンは、もし障害の前兆期の間に摂取すれば、偏頭痛の発生を妨げることが示されている。Ameryら,Headache 1983;23:37−38。クロルプロマジンは、通常の副作用として中程度の眠気を伴う緊急部門における偏頭痛患者の治療においてかなり効果的であると報告されている。Laneら,Headache 1985;25:302−304。フルナリジンは、有意なドーパミンアンタゴニスト特性およびD2ドーパミン受容体に対する中程度の親和性を有する化合物である。研究において、静脈内フルナリジンは、偏頭痛の急性治療において高度の軽減を供し、「古典的偏頭痛」を持つ患者に最高の応答速度が観察されている。Soyakaら,Headache 1989;29:21−27。メトクロプラミドはD2受容体に対して比較的低い親和性を有する非−フェノチアジンD2ドーパミン受容体アンタゴニストであり、同時経口鎮痛剤の吸収を改良する付加的医療である偏頭痛の治療においてヨーロッパで通常に使用されている。Ellisら,Ann Emerg Med 1993;22:191−195。加えて、メトクロプラミドは、偏頭痛を持つ個人に予防的に与えられると、有利な効果を有することが示されている。Practitioner 1974;212:887−890。ほとんど全ての経験のある臨床家は、偏頭痛の治療において他の薬剤と組み合わせたドーパミンアンタゴニストの使用を推奨してきた。Lance,Headache,Ann Neurol 1981;10:1−10。しかしながら、これらのドーパミンアンタゴニストに伴う通常の問題は、それらは、より高い用量で与えられた場合に潜在的な中枢神経系副作用を有することである。
【0004】
置換されたフェニルアザシクロアルカンがSvenssonらに対する米国特許第5,462,947号および第5,594,024号に開示されており、これは、選択的ドーパミン受容体薬理学特性を保有し、鬱病兆候、老人医学障害、精神分裂病、睡眠発作、MBD、肥満、性的機能の乱れおよび薬物乱用のリハビリのごとき中枢神経系障害を治療するのに有用である。しかしながら、この文献には、偏頭痛の治療で置換されたフェニルアザシクロアルカンを用いることができるという開示はない。
【0005】
発明の概要
本発明は、偏頭痛に罹患した個人に、薬理学上有効量の式(I):
【0006】
【化3】
【0007】
[式中、nは1または2であり;R1およびR2は独立してH(但し、双方がHではない)、−OH、CN、CH2CN、2−または4−CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH=CF2、(CH2)2CF3、エテニル、2−プロペニル、OSO2CH3、OSO2CF3、SSO2CF3、COR、COOR、CON(R)2、CONH2、SOxCH3、SOxCF3、O(CH2)xCF3(ここに、xは0ないし2)、SO2N(R)2、CH=NOR、COCOOR、COCOON(R)2、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、CH2OR、CH2(R)2、NRSO2CF3、NO2、ハロゲン、位置2、3または4におけるフェニル、チエニル、フリル、ピロール、オキサゾール、チアゾール、N−ピロリン、トリアゾール、テトラゾールまたはピリジンであり;
R3は水素、CF3、CH2CF3、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、C4−9シクロアルキル−メチル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、−(CH2)m−R5(ここに、mは1ないし8)、複素環構造を形成するためにN−原子およびその隣接炭素原子の1つに結合したCH2SCH3またはC4−8アルキルであり;
R4およびRは独立して水素、CF3、CH2CF3、C1−C8アルキル、C3−8シクロアルキル、C4−9シクロアルキルメチル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、または−(CH2)m−R5(ここに、mは1ないし8)から選択され;
R5はフェニル、CN、CF3、CH2CF3、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、C4−9シクロアルキル−メチル、C2−8アルケニルもしくはC2−8アルキニルで置換されたフェニル、2−チオフェニル、3−チオフェニル、−NR6CONR6R7またはCONR6R7であり;および
R6およびR7は独立して水素、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、C4−9シクロアルキル−メチル、C2−8アルケニルまたはC2−8アルキニルである]
の化合物またはその医薬上許容される塩を投与する工程を含むことを特徴とする偏頭痛に罹患した個人において偏頭痛または偏頭痛に関連する兆候の発生を予防する方法に指向される。
【0008】
本発明のもう1つの具体例は、薬理学上有効量の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を偏頭痛発作を有する個人に投与する工程を含むことを特徴とする偏頭痛発作を有する個人において偏頭痛およびそれに伴う兆候を治療する方法に指向される。
【0009】
好ましい具体例において、式(I)の化合物はS−(−)−3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピル−ピペリジンである。本発明で用いる置換されたフェニルアザシクロアルカンはラセミ混合物および純粋なエナンチオマー(RまたはS)双方の形態であり得るが、好ましい化合物は、Cahn−Ingold−Prelog優先規則に従うとS絶対立体配置を有する。N−置換基に応じて、これらのS−エナンチオマーのあるものは右旋性であり、他方、他のものは左旋性である。該化合物は、塩酸塩のごとき医薬上許容される塩の形態で提供することもできる。
【0010】
本発明は、他のドーパミンアンタゴニストに関連する副作用を誘導することなく、置換されたフェニルアザシクロアルカン化合物の使用を介して、偏頭痛およびそれに関連する兆候の発生を予防および治療する方法を提供する。本発明においては、置換されたフェニルアザシクロアルカンは、偏頭痛の予防および治療で用いられる他の医薬と同時に投与することができる。
【0011】
発明の詳細な記載
置換されたフェニルアザシクロアルカン誘導体およびそれらの調製方法は、Svenssonらに対する米国特許第5,462,947号および第5,594,024号に開示されており、それらの特許の開示を、本出願においてそれを引用することによってここに一体化させる。
【0012】
前記したごとく、式(I)の置換されたフェニルアザシクロアルカン化合物を用いて、偏頭痛に罹患した個人において偏頭痛およびそれに関連した兆候の再発を治療し、予防する。本発明によって治療することができる偏頭痛に関連する兆候は、とりわけ、あくび、吐気、嘔吐、眠気、被刺激性、過敏症、高血圧、胃運動機能不全および低血圧を含む。式(I)の化合物の日投与量は0.5ないし2,000mgである。化合物を経口投与する場合、日投与量は約1ないし2,000mgであり、10ないし500mgが好ましい。もし式(I)の化合物を非経口投与するならば、日投与量は約0.5ないし1,000mgであり、5mgないし250mgが好ましい。式(I)の化合物は、アセチル−サリチル酸のごとき鎮痛剤、NSAIDのcox−2阻害剤のごとき抗炎症剤、エルゴタミン、およびスマトリプタン、ナリトリプタンおよびアルモトリプタンのごときトリプタン類を含め、偏頭痛を治療するのに用いられる他の薬剤と組み合わせて、あるいは単一治療として投与することができる。他の公知の偏頭痛医薬を式(I)の化合物と組み合わせて用いることができる。
【0013】
式(I)の化合物は、ラセミ混合物および純粋なRまたはSエナンチオマー双方にて提供することができる。好ましい化合物は、Cahn−Ingold−Prelog優先規則に従うとS絶対立体配置を有し、N−置換基に応じて、右旋性および左旋性であり得る。式(I)の特に好ましい化合物はS−(−)−3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピル−ピペリジンであり、これは塩酸塩のごとき医薬上許容されるその塩の形態で提供することができる。
【0014】
式(I)の化合物は、便宜には、適当な賦形剤と組み合わせて当該化合物を含有する医薬組成物にて投与することができる。そのような医薬組成物は当該分野でよく知られた方法によって調製することができ、当該分野でよく知られた賦形剤を含有することができる。そのような方法および成分の一般的に認められた大要はE.W.MartinによるRemington’s Pharmaceutical Sciences (Mark Publ. Co.,第15版,1975)である。本発明の化合物および組成物は非経口(例えば、静脈内、腹腔内または筋肉内注射による)、局所、経口または直腸投与することができる。
【0015】
経口治療投与では、活性化合物を1以上の賦形剤と組み合わせ、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウエハーの形態で用いることができる。そのような組成物および製剤は少なくとも0.1%の活性化合物を含有すべきである。組成物および製剤のパーセンテイジは、もちろん変化させることができ、便宜には、与えられた単位投与形態の重量の約2ないし約60%とすることができる。そのような治療的に有用な組成物中での活性化合物の量は、有効な投与レベルが得られるようなものである。
【0016】
錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤などは以下の:トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのごときバインダー;リン酸二カルシウムのごとき賦形剤;コーンスターチ、じゃがいもスターチ、アルギン酸などのごとき崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムのごとき滑沢剤;およびスクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームのごとき甘味剤あるいはペパーミント、冬緑油またはチェリーフレーバーのごときフレーバー剤を含有することもできる。前記のリストは単に代表的なものであって、当業者であれば他のバインダー、賦形剤、甘味剤などを考え付くことができるであろう。単位投与形態がカプセル剤である場合、それは、前記タイプの物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコールのごとき液体担体を含有することができる。種々の他の物質をコーティングとして存在させることができるか、あるいは固体単位投与形態の物理的形態を修飾することができる。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤をゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖で被覆することができる。シロップまたはエリキシル剤は活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、およびチェリーまたはオレンジフレーバーのごときフレーバー剤を含有することができる。もちろん、いずれかの単位投与形態を調製するのに用いられるいずれの物質も医薬上許容されるものであって、使用される量で実質的に非毒性とすべきである。加えて、活性化合物は、限定されるものではないが、所望の放出プロフィールを得るために浸透圧に頼るものを含めた持続放出製剤およびデバイスに一体化させることができる(例えば、Alza Corporationによってデザインされ開発されたOROS薬物送達デバイス)。
【0017】
該化合物または組成物は注入または注射によって静脈内または腹腔内投与することもできる。活性化合物またはその塩の溶液は、所望により非毒性界面活性剤と混合した水中で調製することができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびその混合物または油中にて分散物を調製することもできる。貯蔵および使用の通常の条件下では、これらの製剤は微生物の増殖を防止するための防腐剤を含有する。
【0018】
注射または注入に適した医薬投与形態は、所望によりリポソーム中にカプセル化した、滅菌注射または注入溶液あるいは分散液の即席製剤に適合した、有効成分を含む滅菌水性溶液または分散液あるいは滅菌粉末を含むことができる。全ての場合、最終的な投与形態は滅菌されており、流動性であって、製造および貯蔵の条件下で安定とすべきである。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等)、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびその適当な混合物を含む溶媒または液体分散媒体であり得る。適当な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合には所要の粒子サイズの維持によって、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって行うことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含むのが好ましいであろう。注射組成物の延長された吸収は、吸収を遅らせる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物中での使用によって行うことができる。
【0019】
滅菌注射溶液は、前記した他の種々の成分と共に必要量の活性化合物を適当な溶媒に配合し、必要であれば、続いて濾過滅菌することによって調製することができる。滅菌注射溶液の調製用の滅菌粉末の場合、調製の好ましい方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これは、先の滅菌−濾過溶液中に存在する有効成分+いずれかのさらなる所望の成分の粉末を生じる。粉末の滅菌は、照射および無菌結晶化方法を通じて達成することもできる。選択された滅菌方法は当業者の選択である。
【0020】
あくびはドーパミン作動性神経伝達の活性化にリンクされた挙動である。従って、ラットにおけるキンピロール−誘導あくびのブロックは、偏頭痛兆候の潜在的アンタゴニストを研究するための動物モデルとして用いられてきた。
【0021】
実施例
雄Sprague Dawleyラットを本実施例で用いた。テスト前および実験時において、動物を12日間の順化に付し、それらの体重は280ないし330グラムの範囲であった。ラットを、ケージ当り4匹動物とする標準サイズのスチールケージに収容し、12時間の明/暗スケジュールに維持し、光照射は午前6時から午後6時までとした。全てのテストは午前8時および午後2時の間に行った。6匹の動物を群当たり用いた。
【0022】
生理食塩水ビヒクル中の0.1mg/kgの量のドーパミンD2アゴニストキンピロールまたは生理食塩水ビヒクルそれ自体を動物に投与した15分前に、生理食塩水ビヒクル中の10または30mg/kgの量のS−(−)−3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピル−ピペリジンまたはビヒクルそれ自体を注射した。次いで、動物を個々に6’’×6’’プレキシグラス観察ケージに入れ、あくびの数を引き続いての30分間カウントした。結果を図1に示し、データは30分当りのあくびの平均合計数として表す。偏差解析を統計的計算で用い、<0.05の確率レベルを統計的に有意と見なした。
【0023】
ドーパミンD2アゴニストキンピロールは30分間当り13ないし15のあくびの平均を生じ、他方、ビヒクル処理動物ではあくび挙動は観察されなかった。(図1中で「Cmpd 1」として示したS−(−)−3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピル−ピペリジンは、キンピロールによって誘導されたあくび挙動の用量依存的かつ完全な拮抗作用を生じた)。加えて、30mg/kgの用量にて単独で与えたこの化合物はあくび挙動を誘導しなかった。あくびは偏頭痛発作の間のほとんどの患者において発生する挙動兆候の一部であるので、本発明の方法は、偏頭痛およびそれに関連する兆候の予防および治療で用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、「Cmpd 1」として示されるS−(−)−3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピル−ピペリジンによるラットにおけるキンピロール−誘導あくびの拮抗を示す。
Claims (20)
- 偏頭痛に罹患した個人に、薬理学上有効量の式(I):
R3は水素、CF3、CH2CF3、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、C4−9シクロアルキル−メチル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、−(CH2)m−R5(ここに、mは1ないし8)、複素環構造を形成するためにN−原子およびその隣接炭素原子の1つに結合したCH2SCH3またはC4−8アルキルであり;
R4およびRは独立して水素、CF3、CH2CF3、C1−C8アルキル、C3−8シクロアルキル、C4−9シクロアルキルメチル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、または−(CH2)m−R5(ここに、mは1ないし8)から選択され;
R5はフェニル、CN、CF3、CH2CF3、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、C4−9シクロアルキル−メチル、C2−8アルケニルもしくはC2−8アルキニルで置換されたフェニル、2−チオフェニル、3−チオフェニル、−NR6CONR6R7またはCONR6R7であり;および
R6およびR7は独立して水素、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、C4−9シクロアルキル−メチル、C2−8アルケニルまたはC2−8アルキニルである]
の化合物またはその医薬上許容される塩を投与する工程を含むことを特徴とする偏頭痛に罹患した個人において偏頭痛または偏頭痛に関連する兆候の発生を予防する方法。 - 式(I)の該化合物がS−(−)−3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピル−ピペリジンである請求項1記載の方法。
- 加えて、鎮痛剤、抗炎症剤、エルゴタミンおよびトリプタンよりなる群から選択される少なくとも1つのメンバーを該個人に投与する工程を含む請求項1記載の方法。
- 式(I)の化合物を0.5ないし2000mgの日量で投与する請求項1記載の方法。
- 式(I)の化合物を5ないし500mgの日量で投与する請求項4記載の方法。
- 該兆候が疼痛、あくび、眠気、気分変化、低血圧、吐気および嘔吐である請求項1記載の方法。
- 式(I)の化合物を1ないし2000mgの日量で経口投与する請求項1記載の方法。
- 日量が10ないし500mgである請求項7記載の方法。
- 式(I)の化合物を0.5ないし1000mgの日量で非経口投与する請求項1記載の方法。
- 日量が5ないし250mgである請求項9記載の方法。
- 偏頭痛発作を有する個人に、薬理学上有効量の式(I):
R3は水素、CF3、CH2CF3、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、C4−9シクロアルキル−メチル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、−(CH2)m−R5(ここに、mは1ないし8)、複素環構造を形成するためにN−原子およびその隣接炭素原子の1つに結合したCH2SCH3またはC4−8アルキルであり;
R4およびRは独立して水素、CF3、CH2CF3、C1−C8アルキル、C3−8シクロアルキル、C4−9シクロアルキルメチル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、または−(CH2)m−R5(ここに、mは1ないし8)から選択され;
R5はフェニル、CN、CF3、CH2CF3、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、C4−9シクロアルキル−メチル、C2−8アルケニルもしくはC2−8アルキニルで置換されたフェニル、2−チオフェニル、3−チオフェニル、−NR6CONR6R7またはCONR6R7であり;および
R6およびR7は独立して水素、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、C4−9シクロアルキル−メチル、C2−8アルケニルまたはC2−8アルキニルである]
の化合物またはその医薬上許容される塩を投与する工程を含むことを特徴とする偏頭痛および偏頭痛に関連する兆候を治療する方法。 - 式(I)の該化合物がS−(−)−3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピル−ピペリジンである請求項11記載の方法。
- 加えて、鎮痛剤、抗炎症剤、エルゴタミンおよびトリプタンよりなる群から選択される少なくとも1つのメンバーを該個人に投与する工程を含む請求項11記載の方法。
- 式(I)の化合物を0.5ないし2000mgの日量で投与する請求項11記載の方法。
- 式(I)の化合物を5ないし500mgの日量で投与する請求項14記載の方法。
- 該兆候が疼痛、あくび、眠気、気分変化、低血圧、吐気および嘔吐である請求項11記載の方法。
- 式(I)の化合物を1ないし2000mgの日量で経口投与する請求項11記載の方法。
- 日量が10ないし500mgである請求項17記載の方法。
- 式(I)の化合物を0.5ないし1000mgの日量で非経口投与する請求項11記載の方法。
- 日量が5ないし250mgである請求項19記載の方法。
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