EP1773306A1 - Medicament destine au traitement des desordres du systeme nerveux central - Google Patents

Medicament destine au traitement des desordres du systeme nerveux central

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EP1773306A1
EP1773306A1 EP05793762A EP05793762A EP1773306A1 EP 1773306 A1 EP1773306 A1 EP 1773306A1 EP 05793762 A EP05793762 A EP 05793762A EP 05793762 A EP05793762 A EP 05793762A EP 1773306 A1 EP1773306 A1 EP 1773306A1
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EP
European Patent Office
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molecules
addiction
sdz
ifenprodil
cyproheptadine
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05793762A
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German (de)
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Inventor
Philippe Bernard
Fabrice Trovero
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Greenpharma SAS
Original Assignee
Key OBS
Greenpharma SAS
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Publication date
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    • A61P25/36—Opioid-abuse

Definitions

  • the pharmacological treatment of addiction is a major public health issue. Long oriented towards cessation assistance in opiate addiction, this type of treatment is also necessary to counter the abuse of other products such as psychostimulants, tobacco or alcohol.
  • the current pharmacopoeia has therefore developed around replacement products (nicotinic patches, opiate analogues ...) whose main mode of action is to limit the physical symptoms induced by weaning.
  • replacement products ie the irrepressible need (or "craving" of the product. This state of dependence is much more robust and obviously represents the major factor of relapse.
  • the treatment of physical signs of withdrawal is the first treatment in detoxification.
  • Substitutes can be used with appropriate doses to counteract withdrawal symptoms.
  • clonidine an alpha2-adrenergic receptor agonist generally used in the treatment of hypertension. Its action on alpha2-adrenergic receptors reduces the hyper-excitability of neurons noradrenergic and consequently limits the effects of stopping opioid use on the autonomic system.
  • Methadone and levomethadyl acetate are two ⁇ -type opioid receptor agonists. Due to slow kinetics of action, methadone causes significant dependence. One of the interests of this type of treatment is to obtain a "controlled" consumption of opioid substance. Buprenorphine
  • Temgesic ® Pain treatment
  • the Temgesic ® form has been replaced by a "high dosage" dosage form, Subutex ® .
  • Nicotine substitution via patches or chewing gums is the only substitution therapy that has shown some effectiveness.
  • Bupropion has recently been proposed in the treatment of smoking. It is an antidepressant that acts by increasing the release of norepinephrine without altering its recapture. Bupropion is also a dopamine reuptake inhibitor, which may explain its "anti-craving" properties. Note also that bupropion is a receptor antagonist central nervous system, which may also contribute to its effectiveness. Nevertheless, clinical studies do not seem to indicate a significant therapeutic effect.
  • Cocaine causes a strong psychological dependence against which no drug has yet shown real effectiveness. Tracks are proposed. Opioid agonists used in heroin withdrawal (buprenorphine and methadone) have been tested for cocaine withdrawal assistance. Problems related to crack use are mainly treated with anxiolytics and sedative neuroleptics to counter anxiety and hyperexcitability.
  • Opioid systems play a key role in regulating drinking behavior by contributing to the reinforcing effects of alcohol intake. Recall that opiates stimulate the activity of dopaminergic systems. Naltrexone, an opioid antagonist, has been tested in clinical trials. Studies have shown that naltrexone decreases alcohol intake, frequency of relapse, and desire to drink, particularly in the case of severe alcohol abuse. It is thus the first pharmacological agent against alcoholism which acts otherwise than by triggering a phenomenon of aversion. the
  • naltrexone is limited because of its gastrointestinal side effects (nausea, vomiting, loss of appetite) (O'Malley et al., 1992, Volpicelli et al., 1992; Kranzler et al., 2000 Naltrindole
  • Acamprosate Although its mechanism of action is not fully understood, a body of evidence suggests that the action of acamprosate passes through a modulation of glutamatergic transmission. It seems that the molecule is effective, at least in the treatment of withdrawal symptoms. Its efficacy with respect to alcohol cravings is still debated. Serotoninergic antidepressants
  • Serotoninergic transmission also plays an important role in the pathophysiology of alcohol dependence.
  • Serotonin reuptake inhibitors are antidepressants that have been tested in the treatment of alcoholism (Naranjo et al., 1984, 1987 and 1990).
  • Therapeutic trials with these serotoninergic substances gave varying results, clinical studies showing no real efficacy.
  • Benzodiazepines are the most used drugs for alcohol withdrawal (for review, Lejoyeux et al., 1998). Benzodiazepines are used effectively at weaning. This effectiveness is discussed over the long term, especially since Patients are continuing this type of treatment to combat symptoms of abstinence such as anxiety and insomnia. The question of the benefit / risk ratio arises, insofar as it is a matter of replacing one abuse product with another in a patient already sensitive to addictive phenomena. Aversive medications
  • the first aversive drug against alcohol was disulfiram, used since 1940. When consumed simultaneously with alcohol, this product triggers unpleasant effects such as nausea, vomiting, increased blood pressure and high blood pressure. heartbeat.
  • behavioral sensitization is a phenomenon that is maintained after weaning for very long periods and the experimental context that triggers it reproduces the factors facilitating relapse.
  • tolerance is the opposite of tolerance. Indeed, in this case, it is the increase of the doses of a product which makes it possible to obtain an equivalent physiological or behavioral response.
  • the best-known example of tolerance is that of the treatment of pain by morphine, where indeed, the evolution of the pathology forces to increase the doses to control the pain (Colpa ⁇ rt, 1997). In this case of pain treatment, psychic dependence does not develop.
  • the behavioral sensitization would correspond to an increase of the glutamate sensitivity released in the ATV by neurons coming from the prefrontal cortex (Tong et al., 1995), this increase is maintained 20 days after the cessation of the cocaine and does not appear not in the presence of D1 dopaminergic receptor antagonists (Kalivas & Duffy, 1998, WoIf & Xue, 1998).
  • D1 dopaminergic receptor antagonists Kalivas & Duffy, 1998, WoIf & Xue, 1998.
  • neuropeptides have this feature of blocking different neurotransmission systems, acting in particular on dopaminergic, noradrenergic, serotoninergic receptors. These products have been tested in the treatment of drug addiction, mainly because of their ability to counteract the acute dopaminergic effects of psychostimulants such as cocaine. Unfortunately, the dopaminergic profile of these substances leads to numerous side effects, especially extra-pyramidal effects.
  • the associated molecules are non-selective, well known pharmacologically and do not have major side effects, they have been chosen from drugs on the market.
  • the invention relates to the use of a molecule alone or in a combination chosen from the group of molecules having a simultaneous antagonistic action on the alphal-noradrenergic receptors, glutamatergic NMDA and serotoninergic 5HT2, for the preparation of a medicament intended to treat pathologies of the central nervous system.
  • pathologies are selected from pharmaco-dependence, psychosis, smoking, disorders related to alcohol consumption, schizophrenia, psychotic states. Acute and chronic, dementia, mood disorders, attention disorders, sleep disorders, impulsivity disorders, hyperactivity, acute and chronic psychotic states, substance dependence states addictions, alcohol addiction, psychostimulant addiction, addiction to the
  • the group of molecules having a simultaneous antagonistic action on the alphal-noradrenergic, glutamatergic NMDA and serotoninergic 5HT2 receptors consists of the following molecules: 1-naphthyl) -piperazine, séganserine, olanzapine, sarprogelate, mirtazapine, aripiprazole, mepiprazole, 4-
  • composition comprising at least two molecules chosen from the group of molecules having a simultaneous antagonistic action on the alphal-noradrenergic, glutamatergic NMDA and serotoninergic 5HT2 receptors constituted by the following molecules:
  • composition characterized in that the content of the molecule in the composition is between 0.1 mg and 1000 mg.
  • composition characterized in that the associated molecules are Ifenprodil and Cyproheptadine.
  • Cyproheptadine was selected for its antiserotoninergic activity, particularly for its affinity for 5HT2 and 5HT1C receptors.
  • Ifenprodil Vadilex ® Treatment of painful manifestations of arteriopathies in ischemic thrust, neuroprotective agent. 5 to 15 mg / day.
  • Ifenprodil has been selected for its antagonistic properties with respect to NMDA and alphal-noradrenergic receptors.
  • Cyproheptadine no effect on locomotor activity at 2 mg / kg in mice (Semenova and Tiku, 1997, Costall et al., 1998). Cyproheptadine antagonizes the hyperlocomotor effect of opiates (Gurtu, 1990). Ifenprodil has anxiolytic effects (Fraser et al., 1996). Ifenprodil reduces the stimulating effects of alcohol, but does not block the expression of sensitization (Broadbent 2003). Ifenprodil reduces the physical signs induced by alcohol withdrawal (Malinowska et al., 1999).
  • AH 11110 amosulalol, corynanthine, HEAT, naftopidil, niguldipine, bunazosin, dapiprazole, prazosin, tamsulosin, RS 100329, RS 17053, terazosin, WB 4101, urapidil, 5-methylurapidil, (-) - MK801, (+) - MK801, (+/-) - 1- (1,2 diphenylethyl) piperidine, (2R, 3S) -Chlorpheg, (R) -4-carboxyphenyglycine, (R) -CPP, (RS) -CPP, arcane, CGP 37849, CGP 39551, CGS 19755, D-AP5, D-AP7, DL-AP5, DL-AP7, L-AP5, loperamide, LY 235959, memantine, SDZ 220-040, SDZ 220-581, synthaline, and
  • the principle of the behavioral sensitization test is based on the measurement of locomotor activity. This is measured in the open-field test.
  • the open-field motor and exploratory activity test The animals used are male C57 / BL6J mice aged 9 weeks at the beginning of the experiment.
  • the open-fields used to measure the activity are 4 square plexiglas transparent enclosures. Each open field is placed in a frame equipped with photocells to record animal movements.
  • the products used have known psychotropic properties. At certain doses they can induce hypolocomotor effects. Since the principle of the study is based on the measurement of locomotor activity, it is preferable to have a preliminary evaluation of these effects in the experimental conditions used. The first step of the protocol consisted of measuring the effects of the products on the locomotor activity, in order to establish a range of doses that do not lead to a major incapacitating effect.
  • Products All products are dissolved in physiological saline (0.9% NaCl) so that the injection volume is 10 ml / kg of body weight.
  • IFENPRODIL was tested at the following doses: 1 mg / kg; 3 m g / kg and 10mg / kg.
  • CYPROHEPTADINE was tested at the following doses: 0.3 mg / kg; 1 mg / kg; 3 mg / kg and 10 mg / kg. Summary of locomotor activity results: Ifenprodil alone has no significant effect on locomotion at doses below 10 mg / kg. Cyproheptadine alone begins to have a significant effect at doses greater than 3 mg / kg. results indicate that it is better not to use higher doses in the following experiments. Experiments were also conducted to evaluate the effect of the combination of products: IFENPRODIL (3 mg / kg) + CYPROHEPTADINE (1 mg / kg): decrease
  • IFENPRODIL (3 mg / kg) + CYPROHEPTADINE (0.3 mg / kg): decrease IFENPRODIL (I mg / kg) + CYPROHEPTADINE (0.1 mg / kg): no effect
  • the animals are treated with amphetamine.
  • Groups receive an administration of one of the products or a combination of both.
  • Sessions 9 to 12 Ifenprodil 0 mg / kg + cyproheptadine 0 mg / kg.
  • the control group receives amphetamine as the other two groups.
  • the products injected alone or in combination have no significant effect on amphetamine-induced hyperactivity.
  • the effect of ifenprodil is undoubtedly related to its antagonistic properties vis-à-vis both alphal-adrenergic and glutamatergic NMDA-type receptors.
  • the effect of cyproheptadine is undoubtedly related to its antagonistic properties with respect to serotonergic receptors, in particular of the 5HT2 type. These effects are not durable, they disappear after repeated treatment.
  • FIG 3 shows that when the treatment is stopped, the response to amphetamine is identical to that of the controls.
  • the combination of products has therefore reduced awareness; it has not only antagonized the locomotor effect of amphetamine.
  • This use according to the invention of molecules alone or in combination makes it possible to formulate new medicinal products intended to treat or prevent pathologies of the central nervous system, in particular pharmaco-addictions, psychoses, smoking, alcohol-related disorders. , schizophrenia, acute and chronic psychotic states, dementia, mood disorders, attention disorders, sleep disorders, impulsivity disorders, hyperactivity, acute and chronic psychotic states addictive addictions, alcohol dependence, psychostimulant addiction, opioid dependence, benzodiazepine dependence, gambling disorders, tobacco addiction.
  • Clozapine is an atypical neuroleptic of reference, which has a very good affinity for serotoninergic 5HT2 and noradrenergic alpha .
  • the molecules chosen according to the invention have demonstrated a real effect at the active doses in the preceding experiments (lmg / kg ifenprodil + lmg / kg cyproheptadine).

Abstract

L'invention concerne l'utilisation d'une molécule seule ou en une combinaison choisie dans le groupe des molécules ayant une action antagoniste simultanée sur les récepteurs alphal-noradrénergiques, NMDA glutamatergiques et 5HT2 sérotoninergiques, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies du système nerveux central .

Description

MEDICAMENT DESTINE AU TRAITEMENT DES DESORDRES DU SYSTEME
NERVEUX CENTRAL
Le traitement pharmacologigue de la dépendance est un enjeu majeur de santé publique. Longtemps orienté vers l'aide au sevrage dans la toxicomanie opiacée, ce type de traitement est également nécessaire pour contrecarrer la consommation abusive d'autres produits tels que les psychostimulants, le tabac ou l'alcool. La pharmacopée actuelle s'est donc développée autour des produits de substitution (patchs nicotiniques, analogues opiacés...) dont le mode d'action principal est de limiter les symptômes physiques induits par le sevrage. Pour autant, il existe très peu de substances qui visent à contrecarrer les états de dépendance psychique, c'est à dire le besoin irrépressible (ou « craving ») du produit. Cet état de dépendance est beaucoup plus robuste et représente bien évidemment le facteur majeur de rechute.
Les traitements actuels
Toxicomanie à l'héroïne
Le traitement des signes physiques du sevrage est la première prise en charge dans la cure de désintoxication.
Les produits de substitution peuvent être utilisés avec des doses adaptées pour contrecarrer les symptômes du sevrage.
La clonidine
Le produit le plus largement utilisé dans ce but est la clonidine, agoniste des récepteurs alpha2-adrénergiques utilisé d'une façon générale dans le traitement de l'hypertension. Son action sur les récepteurs alpha2- adrénergiques réduit l'hyper-excitabilité des neurones noradrénergigues et par voie de conséquence limite les effets de l'arrêt de la prise d'opiacés sur le système autonome.
La méthadone et le levomethadyl acétate La méthadone et le levomethadyl acétate sont deux agonistes des récepteurs opiacés de type μ. En raison d'une cinétique d'action lente, la méthadone entraîne une dépendance importante. Un des intérêts de ce type de traitement est d'obtenir une consommation « contrôlée » de substance opioïde. La buprénorphine
C'est un agoniste partiel des récepteurs opiacés de type μ et un antagoniste des récepteurs de type G. L'arrêt du traitement entraîne un syndrome de sevrage. Le produit existe en comprimés (Temgésic®, traitement de la douleur) et le broyage des comprimés peut donner lieu à des administrations intraveineuses, recherchées par le toxicomane pour augmenter les effets euphorisants. La forme Temgésic® a été remplacée par une forme galénique « haut dosage », le Subutex®.
Le traitement du tabagisme
La substitution de nicotine via des patchs ou des gommes à mâcher est la seule thérapie substitutive qui a montré une certaine efficacité.
Le bupropion a récemment été proposé dans le traitement du tabagisme. C'est un antidépresseur qui agirait en augmentant la libération de noradrénaline sans en modifier la recapture. Le bupropion est aussi un inhibiteur de recapture de dopamine, ce qui pourrait expliquer ses propriétés « anti-craving ». Notons aussi que le bupropion est un antagoniste des récepteurs nicotiniqu.es centraux, ce qui pourrait aussi contribuer à son efficacité. Néanmoins, les études cliniques ne semblent pas indiquer un effet thérapeutique important.
Le traitement de la toxicomanie aux psychostimulants
La cocaïne entraîne une dépendance psychique forte contre laquelle aucun médicament n'a encore montré de réelle efficacité. Des pistes sont proposées. Les agonistes opiacés utilisés dans le sevrage à l'héroïne (buprénorphine et méthadone) ont été testés pour l'aide au sevrage à la cocaïne. Les problèmes liés à la consommation de crack sont traités principalement par des anxiolytiques et des neuroleptiques sédatifs afin de contrecarrer les états d'anxiété et d'hyperexcitabilité.
Le traitement de l'alcoolisme
Des traitements pharmacologiques sont proposés dans le traitement de l'alcoolisme. Néanmoins, il n'existe pas à l'heure actuelle de traitement satisfaisant. Antagonistes opiacés
Les systèmes opioïdes jouent un rôle clef dans la régulation du comportement de consommation en contribuant aux effets renforçants de la prise d'alcool. Rappelons que les opiacés stimulent l'activité des systèmes dopaminergiques. La naltrexone, un antagoniste opiacé, a été testée dans des essais cliniques. Les études ont alors montré que la naltrexone diminuait la prise d'alcool, la fréquence de rechute et le désir de boire, en particulier dans le cas d'alcoolisation grave. C'est donc le premier agent pharmacologique contre l'alcoolisme qui agit autrement qu'en déclenchant un phénomène d' aversion. l'
Malheureusement, l'usage de la naltrexone est limité en raison de ses effets secondaires au niveau gastro¬ intestinal (nausées, vomissements, baisse de l'appétit) (O'Malley et al., 1992 ; Volpicelli et al., 1992 ; Kranzler et al., 2000 Le naltrindole
C'est un antagoniste des récepteurs opiacés type δ, qui a montré une certaine efficacité dans les modèles animaux. L'acamprosate Même si son mécanisme d'action n'est pas totalement élucidé, un faisceau d'arguments permet de penser que l'action de acamprosate passe par une modulation de la transmission glutamatergique. Il semblerait que la molécule soit efficace, au moins dans le traitement des symptômes de sevrage. Son efficacité vis-à-vis de l'appétence à l'alcool est encore débattue. Les antidépresseurs sêrotoninergiques
La transmission sérotoninergique joue également un rôle important dans la pathophysiologie de la dépendance alcoolique. Les inhibiteurs de la recapture de sérotonine sont des antidépresseurs qui ont été testés dans le traitement de l'alcoolisme (Naranjo et al., 1984, 1987 and 1990) . Les essais thérapeutiques à partir de ces substances sêrotoninergiques ont donné des résultats variables, les études cliniques ne mettant pas en évidence de réelle efficacité. Les benzodiazêpines
Les benzodiazêpines sont les médicaments les plus utilisés pour le sevrage alcoolique (pour revue, Lejoyeux et al., 1998) . Les benzodiazêpines sont utilisées avec efficacité au moment du sevrage. Cette efficacité est discutée sur le long cours, d'autant plus que les patients poursuivent ce type de traitement pour lutter contre des symptômes de l'abstinence tels que l'anxiété et l'insomnie. La question du rapport bénéfice/risque se pose, dans la mesure où il s'agit de remplacer un produit d'abus par un autre chez un patient déjà sensible aux phénomènes de dépendance. Les médications aversives
Le premier médicament aversif contre l'alcool fut le disulfirame, utilisé depuis 1940. Lorsqu'il est consommé simultanément avec de l'alcool, ce produit déclenche des effets désagréables telles que des nausées, des vomissements, une augmentation de la pression artérielle et du rythme cardiaque.
L'ëtat de la recherche
Les connaissances actuelles de la neurobiologie permettent de décrire les grands systèmes de neurotransmisssion impliqués dans les états de dépendance. D'une manière générale, le rôle clef des systèmes dopaminergiques ascendants est clairement admis. Ces neurones dopaminergiques ont leur corps cellulaires dans une structure cérébrale profonde, l'aire tegmentale ventrale (ATV) . Leurs projections vont vers l'avant du cerveau, essentiellement dans le cortex frontal et dans le noyau accumbens . La plupart des substances déclenchant des effets plaisants, voire euphorisants, induisent une activation de ces neurones dopaminergiques. L'activation répétée de ces neurones déclencherait des processus de régulation qui seraient à l'origine de • l'état de dépendance. L'état de dépendance serait le reflet d'un besoin d'activation soutenue de ces neurones. La recherche de substances actives contre les dépendances nécessite une bonne connaissance des mécanismes cérébraux qui sous-tendent l'addiction. L'utilisation de modèles expérimentaux chez l'animal, en particulier chez le rongeur, rend possible cette recherche. Chez l'animal, les substances addictives déclenchent une hyperactivité locomotrice. Cette hyperactivité est un très bon index expérimental des propriétés motivationnelles du produit. C'est le cas des psychostimulants tels que la cocaïne et l'amphétamine. D'autres substances, qui induisent à certaines doses des effets sédatifs, hypnotiques ou relaxants, ont des profils de réponses comportementales plus compliqués. C'est le cas de l'alcool et des opiacés qui présentent des courbes de réponse biphasiques. En revanche, pour tous ces produits, la répétition des administrations à des doses identiques entraîne une augmentation progressive de la réponse comportementale locomotrice. Ce phénomène s'appelle « sensibilisation comportementale ». Si l'on considère que les propriétés renforçantes sont le dénominateur commun de ces produits, on peut admettre que ce phénomène reflète bien les propriétés motivationnelles d'un produit. A l'inverse, d'autres substances déclenchent en aigu une hyperactivité locomotrice, sans qu'apparaisse une sensibilisation comportementale après des administrations répétées. Ces produits ne sont pas renforçants et n'entraînent pas de comportement d'abus.
Tous les produits qui déclenchent une sensibilisation comportementale chez l'animal présentent des propriétés renforçantes et sont donc potentiellement des substances d'abus. Il est intéressant de constater que ce paradigme expérimental permet également de reproduire d'autres aspects de la toxicomanie chez l'homme. En effet, la sensibilisation comportementale est un phénomène gui se maintient après le sevrage pendant de très longues périodes et le contexte expérimental qui la déclenche reproduit les facteurs facilitant la rechute
(environnement associé à l'administration de la drogue) .
L'analogie avec le comportement toxicomaniaque chez l'homme est complétée par le fait que, chez l'animal, l'auto-administration d'héroïne entraîne également une sensibilisation des réponses locomotrices à l'héroïne (De Vries et al . , 1998) .
Notons que la sensibilisation comportementale représente l'inverse de la tolérance. En effet, dans ce cas, c'est l'augmentation des doses d'un produit qui permet d'obtenir une réponse physiologique ou comportementale équivalente. L'exemple de tolérance le plus connu est celui du traitement de la douleur par la morphine, où effectivement, l'évolution de la pathologie oblige à augmenter les doses pour contrôler la douleur (Colpaërt, 1997) . Dans ce cas de traitement de la douleur, la dépendance psychique ne se développe pas .
De nombreux travaux ont été réalisés en utilisant la sensibilisation comportementale comme modèle expérimental. Cependant, les mécanismes susceptibles d'expliquer le maintien du phénomène à long terme (plusieurs mois) restent encore méconnus.
D'une façon générale, la sensibilisation comportementale a été associée à la modification de la réactivité des neurones dopaminergiques localisés dans l'ATV et innervant le noyau accumbens . Deux éléments ont été dissociés, l'induction de la sensibilisation, qui semble en lien avec des événements ayant lieu au niveau de l'ATV, et l'expression de cette sensibilisation, qui paraît plus être liée à la libération de dopamine dans le noyau accumbens. Ainsi :
- La répétition des injections d'une substance psycho- active entraîne une augmentation des taux extracellulaires de dopamine dans l'ATV. Cet effet est médié par une désensibilisation des récepteurs dopaminergiques de type D2. Ces phénomènes pourraient intervenir au moment de l'induction de la sensibilisation.
- Le blocage des récepteurs dopaminergiques de type Dl présents sur les terminaisons glutamatergiques et GABAergiques empêche l'induction de la sensibilisation
(Stewart & Vezina, 1989 ; Kalivas & Duffy, 1995 ; Vezina, 1996) .
- Le blocage des récepteurs glutamatergiques de type NMDA de l'ATV empêche l'induction de la sensibilisation (Kalivas, 1995) , les récepteurs NMDA du noyau accumbens ne sont pas mis en jeu (Vezina et al., 2000) . - Le cortex préfrontal et ses projections au niveau de l'ATV jouent un rôle important (pour revue voir WoIf et al., 1998) . La sensibilisation comportementale correspondrait à une augmentation de la sensibilité au glutamate libéré dans l'ATV par des neurones issus du cortex préfrontal (Tong et al., 1995) , Cette augmentation se maintient 20 jours après l'arrêt de la cocaïne et n'apparaît pas en présence d'antagonistes des récepteurs dopaminergiques de type Dl (Kalivas & Duffy, 1998 ; WoIf & Xue, 1998) . - En ce qui concerne la sensibilisation comportementale induite par les administrations répétées d'opiacés, elle semble indépendante des récepteurs Dl et D2 (Vezina & Stewart, 1989 ; Jeziorski & White, 1995) , mais, comme pour les psychostimulants, elle met en jeu les récepteurs glutamatergigues de type NMDA. Le cortex préfrontal est également impliqué (Tzschentke & Schmidt, 2000) . - La stimulation des récepteurs 5HT1A, en diminuant l'action inhibitrice de la transmission sérotoninergique sur les neurones dopaminergiques, augmente la sensibilisation à la cocaïne. (De la Garza & Cunningham, 2000) . - Le blocage sélectif des récepteurs alphal-adrénergiques réduit les effets de l'amphétamine (Blanc et al., 1994) . Ces résultats indiquent que les grands systèmes de neurotransmission interagissent au cours du développement et du maintien de la sensibilisation comportementale. L'activité des systèmes glutamatergiques, noradrénergiques et sérotoninergiques semble particulièrement impliqués dans la modulation des systèmes dopaminergiques qui sous-tend ce phénomène. D'autre part, ces effets ont pour la plupart été corrélés avec les observations réalisées dans d'autres tests d'addiction tels que le test de préférence de place et le test d' auto-administrâtion de drogues. Certains médicaments de la classe des antipsychotiques
(neuroleptiques) présentent cette particularité de bloquer différents systèmes de neurotransmission, en agissant en particulier sur les récepteurs dopaminergiques, noradrénergiques, sérotoninergiques. Ces produits ont été testés dans le traitement de la toxicomanie, en raison essentiellement de leur capacité à contrecarrer les effets dopaminergiques aigus des psychostimulants tels que la cocaïne. Malheureusement, le profil dopaminergique de ces susbtances entraîne de nombreux effets secondaires, en particulier des effets extra-pyramidaux.
Ces résultats montrent néanmoins la relation étroite entre une activité antipsychotique et une efficacité anti-dépendance. Cette relation peut être attribuée à l'implication des mêmes systèmes de neurotransmission. L'ensemble de ces données montrent que l'on peut moduler la sensibilisation comportementale en agissant pharmacologiquement sur différents systèmes de neurotransmission.
Il est possible qu'un blocage simultané de plusieurs systèmes de neurotransmission ciblés, aboutisse à une réduction conséquente de l'initiation et/ou de l'expression de la sensibilisation comportementale. En d'autres termes, la combinaison d'antagonistes, en particulier des systèmes glutamatergique, noradrénergique et sérotoninergique pourrait présenter une synergie d'action au niveau central. Cette action pharmacologique aurait pour conséquence de réduire significativement les états de dépendance. A la lumière de ce que nous avons précédemment décrit sur l'efficacité des substances antipsychotiques, il n'est pas exclu que des substances efficaces contre la dépendance présentent également des propriétés antipsychotiques potentielles. L'absence de propriétés dopaminergiques limiterait alors les effets extra¬ pyramidaux.
Ainsi malgré les recherches effectuées et les traitments proposés, aucun ne permet de traiter de façon satisfaisante les pathologies ci-dessus développées sans entrainer des effets secondaires importants. L' invention
Les problèmes ci-dessus développés ont été résolus par la demanderesse en testant les effets d'une combinaison de molécules ciblant particulièrement les systèmes de neurotransmission glutamatergique, sérotoninergique et noradrénergique sur la sensibilisation comportementale à 1'amphétamine.
Les molécules associées sont non sélectives, bien connues pharmacologiquement et ne présentant pas d'effets secondaires majeurs, elles ont été choisies parmi des médicaments sur le marché.
L'invention concerne l'utilisation d'une molécule seule ou en une combinaison choisie dans le groupe des molécules ayant une action antagoniste simultanée sur les récepteurs alphal-noradrénergiques, NMDA glutamatergiques et 5HT2 sérotoninergiques, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies du système nerveux central .
Elle concerne également, l'utilisation telle que ci- dessus citée, aractérisée en ce que les pathologies sont choisies parmi les pharmaco-dépendances, les psychoses, le tabagisme, les troubles liés à la consommation d'alcool, la schizophrénie, les états psychotiques aigus et chroniques, les démences, les troubles de l'humeur, les troubles de l'attention, les troubles du sommeil, les troubles de l'impulsivité, l'hyperactivité, les états psychotiques aigus et chroniques, les états de dépendance aux substances addictives, la dépendance à l'alcool, la dépendance aux psychostimulants, la dépendance aux l'
opiacés, la dépendance aux benzodiazépines, la dépendance au tabac, la dépendance aux jeux.
Elle concerne également, l'utilisation telle que ci- dessus citée,, caractérisée en ce que le groupe des molécules ayant une action antagoniste simultanée sur les récepteurs alphal-noradrénergiques, NMDA glutamatergiques et 5HT2 sérotoninergiques est constitué par les molécules suivantes : 1- (1-naphtyl) -pipérazine, ségansérine, olanzapine, sarprogelate, mirtazapine, aripiprazole, mépiprazole, 4-
(4-fluorobenzoyl) -1- (4-phenylbutyl)piperidine, AMI-193, amperozide, cinansérine, clozapine, cyclobenzaprine, kétansérine, MDL 11,939, métergoline, mëthiothépine, méthysergide, miansérine, N-desméthylclozapine, pipérazine, pirenpérone, ritansérine, RS 102221, sertindole, SB 200646, SB 204741, SDZ SER 082, spiperone, AH 11110, amosulalol, corynanthine, HEAT, naftopidil, niguldipine, bunazosin, dapiprazole, prazosin, tamsulosin, RS 100329, RS 17053, terazosin, WB 4101, urapidil, 5-methylurapidil, (-)-MK801, (+)-MK801, (+/-)- 1-(1,2 diphenylethyl)piperidine, (2R, 3S) -Chlorpheg, (R)- 4-carboxyphenyglycine, (R)-CPP, (RS)-CPP, arcaine, CGP 37849, CGP 39551, CGS 19755, D-AP5, D-AP7, DL-AP5, DL- AP7, L-AP5, loperamide, LY 235959, memantine, SDZ 220- 040, SDZ 220-581, synthaline, et leurs sels pharmologiquement acceptables.
Elle concerne également, l'utilisation telle que ci- dessus citée, caractérisée en ce que au moins l'une des molécules est Ifenprodil . Elle concerne également, l'utilisation telle que ci- dessus citée, caractérisée en ce que au moins l'une des molécules est la cyproheptadine.
Elle concerne également, l'utilisation telle que ci- dessus citée, caractérisée en ce que les molécules sont administrées à une dose journalière comprise entre 0,1 mg et 1000 mg par jour.
Elle concerne également, une composition pharmaceutique comprenant au moins deux molécules choisies dans le groupe des molécules ayant une action antagoniste simultanée sur les récepteurs alphal-noradrénergiques, NMDA glutamatergiques et 5HT2 sérotoninergiques constitué par les molécules suivantes :
1- (1-naphtyl) -pipérazine, ségansérine, olanzapine, sarprogelate, mirtazapine, aripiprazole, mépiprazole, 4- (4-fluorobenzoyl) -1- (4-phenylbutyl)piperidine, AMI-193, amperozide, cinansérine, clozapine, cyclobenzaprine, kétansêrine, MDL 11,939, métergoline, méthiothépine, méthysergide, miansérine, N-desméthylclozapine, piperazine, pirenpérone, ritansérine, RS 102221, sertindole, SB 200646, SB 204741, SDZ SER 082, spiperone, AH 11110, amosulalol, corynanthine, HEAT, naftopidil, niguldipine, bunazosin, dapiprazole, prazosin, tamsulosin, RS 100329, RS 17053, terazosin, WB 4101, urapidil, 5-methylurapidil, (-)-MK801, (+) -MK801, (+/-)- 1-(1,2 diphenylethyl)piperidine, (2R, 3S) -Chlorpheg, (R)- 4-carboxyphenyglycine, (R)-CPP, (RS)-CPP, arcaine, CGP 37849, CGP 39551, CGS 19755, D-AP5, D-AP7, DL-AP5, DL- AP7, L-AP5, loperamide, LY 235959, memantine, SDZ 220- 040, SDZ 220-581, synthaline, et leurs sels pharmologiquement acceptables, associées à un véhicule ou à un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique.
Elle concerne également, une composition pharmaceutique caractérisée en ce que la teneur en molécule dans la composition est, comprise entre 0,1 mg et 1000 mg.
Elle concerne également, une composition pharmaceutique caractérisée en ce que les molécules associées sont l'Ifenprodil et la cyproheptadine.
Résultats expérimentaux ;
Parmi les molécules testées, les résultats obtenus avec l'ifenprodil et la cyproheptadine sont présentés ci- après.
Rappel sur les molécules :
La cyproheptadine : Périactine®
Traitement symptornatique des manifestations allergiques diverses, 4 à 20 mg/jour. Activité antihistaminique et antisérotoninergique.
La cyproheptadine a été retenue pour son activité antisérotoninergique, en particulier pour son affinité pour les récepteurs 5HT2 et 5HT1C.
L'ifenprodil : Vadilex® Traitement des manifestations douloureuses des artériopathies en poussée ischémique, agent neuroprotecteur. 5 à 15 mg/jour.
L'ifenprodil a été retenu pour ses propriétés antagonistes vis-à-vis des récepteurs NMDA et alphal- noradrénergiques. l'
Ces deux molécules sont donc particulièrement bien décrites et des données pharmacologiques chez animal sont disponibles. On retiendra celles qui sont directement liées à notre domaine d'étude :
Cyproheptadine : pas d'effet sur l'activité locomotrice à 2 mg/kg chez la souris (Semenova and Tiku, 1997 ; Costall et al., 1998) . La cyproheptadine antagonise l'effet hyperlocomoteur des opiacés (Gurtu, 1990) . L'ifenprodil a des effets anxiolytiques (Fraser et al., 1996) . L'ifenprodil réduit les effets stimulants de l'alcool, mais ne bloque pas l'expression de la sensibilisation (Broadbent 2003) . L'ifenprodil réduit les signes physiques induit par le sevrage alcoolique (Malinowska et al., 1999) .
Isolément, dans certaines conditions expérimentales, ces deux molécules réduisent les effets locomoteurs aigus des substances addictives sans pour autant avoir d'effet évident sur le développement de la sensibilisation après administrations répétées .
Les résultts obtenus avec ces deux molécules isolément sur l'hyperactivité locomotrice induite par l'amphétamine puis en combinaison sur le développement de la sensibilisation induite après des administrations répétées sont exposés ci-après.
Cet exemple, décrit plus précisément ci-dessous, n'est pas limitatif. Les autres molécules permettant d'obtenir des résultats similaires sont choisies dans le goupe constitué par les molécules suivantes : l'l'l'
1- (1-naphtyl) -pipérazine, ségansérine, olanzapine, sarprogelate, mirtazapine, aripiprazole, mépiprazole, 4-
(4-fluorobenzoyl) -1- (4-phenylbutyl)piperidine, AMI-193 , amperozide, cinansérine, clozapine, cyclobenzaprine, kétansérine, MDL 11,939, métergoline, méthiothépine, méthysergide, rαiansérine, N-desméthylclozapine, piperazine, pirenp'érone, ritansérine, RS 102221, sertindole, SB 200646, SB 204741, SDZ SER 082, spiperone,
AH 11110, amosulalol, corynanthine, HEAT, naftopidil, niguldipine, bunazosin, dapiprazole, prazosin, tamsulosin, RS 100329, RS 17053, terazosin, WB 4101, urapidil, 5-methylurapidil, (-)-MK801, (+)-MK801, (+/-)- 1-(1,2 diphenylethyl)piperidine, (2R, 3S) -Chlorpheg, (R)- 4-carboxyphenyglycine, (R)-CPP, (RS)-CPP, arcaine, CGP 37849, CGP 39551, CGS 19755, D-AP5, D-AP7, DL-AP5, DL- AP7, L-AP5, loperamide, LY 235959, memantine, SDZ 220- 040, SDZ 220-581, synthaline, ainsi que leurs sels.
Exemple 1 Matériel
Le principe du test de sensibilisation comportementale repose sur la mesure de l'activité locomotrice. Celle-ci est mesurée dans le test de open-field.
Le test d'activité motrice et exploratoire en open-field Les animaux utilisés sont des souris mâles C57/BL6J âgées de 9 semaines au début de expérience.
Les open-fields utilisés pour mesurer l'activité sont 4 enceintes carrées en plexiglas transparent . Chaque open- field est disposé dans un cadre doté de cellules photoélectriques permettant d'enregistrer les déplacements de animal . l'
Effets des produits sur l'activité locomotrice Les produits utilisés ont des propriétés psychotropes connues. A certaines doses ils peuvent induire des effets hypolocomoteurs . Dans la mesure où le principe de l'étude repose sur la mesure de l'activité locomotrice, il est préférable d'avoir une évaluation préalable de ces effets dans les conditions expérimentales utilisées. La première étape du protocole a consisté à mesurer les effets des produits sur l'activité locomotrice, afin d'établir une gamme de doses qui n'entraînent pas d'effet incapacitant majeur. Produits : Tous les produits sont mis en solution dans du sérum physiologique (NaCl 0,9%) de façon à ce que le volume d'injection soit de 10 ml/kg de poids corporel.
IFENPRODIL a été testé aux doses suivantes : 1 mg/kg ; 3 mg/kg et 10 mg/kg. CYPROHEPTADINE a été testé aux doses suivantes : 0.3 mg/kg ; 1 mg/kg ; 3 mg/kg et 10 mg/kg. Résumé des résultats sur activité locomotrice : L'ifenprodil seul n'a pas d'effet significatif sur la locomotion à des doses inférieures à 10 mg/kg La cyproheptadine seule commence à avoir un effet significatif à des doses supérieures à 3 mg/kg Ces résultats indiquent qu'il est préférable de ne pas utiliser des doses supérieures dans la suite des expériences . Les expériences ont également été conduites pour évaluer l'effet de la combinaison des produits : IFENPRODIL (3 mg/kg) + CYPROHEPTADINE (1 mg/kg) : diminution
IFENPRODIL (3 mg/kg) + CYPROHEPTADINE (0.3 mg/kg) : diminution IFENPRODIL (I mg/kg) + CYPROHEPTADINE (0.1 mg/kg) : aucun effet
IFENPRODIL (0.3 mg/kg) + CYPROHEPTADINE (0.3 mg/kg) : aucun effet
Dans le protocole de sensibilisation à l'amphétamine, les doses utilisées pour la combinaison des produits ont été choisies en fonction de ces premières observations et optimisées ensuite au cours du protocole. IFENPRODIL (0.3 mg/kg) + CYPROHEPTADINE (0.3 mg/kg) IFENPRODIL (1 mg/kg) + CYPROHEPTADINE (1 mg/kg) IFENPRODIL (3 mg/kg) + CYPROHEPTADINE (1 mg/kg)
Protocole de sensibilisation comportementale
Au cours de ce protocole, les animaux sont traités à l'amphétamine. Des groupes reçoivent préalablement une administration d'un des produits ou la combinaison des deux.
Protocole
Chaque passage se déroule de la façon suivante :
- t=0 : mise dans l'open-field
- t=15 min : lère injection (NaCl, IFENPRODIL,
CYPROHEPTADINE ou IFENPRODIL + CYPROHEPTADINE)
- t= 30 min : 2 ,èemmee injection (NaCl ou amphétamine)
- t=90 min : sortie de l'open-field l'
Lors de la lere séance, les animaux reçoivent du NaCl à la
: ère et à la 2eme injection. L'expérience se déroule sur plusieurs séances, espacées de 2 à 10 jours.
Les expériences sont conduites sur 5 groupes d' animaux ayant reçu les traitements suivants à chaque séance. Les doses sont indiquées sur les figures 1, 2 et 3.
Résultats
Figure 1 : Effet d'un traitement par ifenprodil et par la cyproheptadine sur la sensibilisation induite par l'amphétamine (n = 4 animaux par groupe)
Séances 2 et 3 : ifenprodil 1 mg/kg et cyproheptadine 1 mg/kg
Séances suivantes : ifenprodil 3 mg/kg et cyproheptadine
1 mg/kg
En ordonnée : distance en cm (moyenne ± E.S.M.) Figure 2 : Effet d'un traitement par la combinaison ifenprodil + cyproheptadine sur la sensibilisation induite par l'amphétamine (n = 4 animaux par groupe)
Séances 2 et 3 : ifenprodil 1 mg/kg et cyproheptadine 1 mg/kg
Séances suivantes : ifenprodil 3 mg/kg et cyproheptadine
1 mg/kg
En ordonnée : distance en cm (moyenne ± E.S.M.)
Tableau récapitulatif
Effet sur l'activité locomotrice (cm parcourus, moy ± E.S.M.) des traitements seuls et en combinaison à la première séance et à la dernière séance de sensibilisation.
(*) P < 0.05, significativement différent du groupe amphétamine. l'
Figure 3 : Effet d'un traitement par la combinaison ifenprodil + cyproheptadine au cours et à l'arrêt des administrations d'amphétamine (n = 4 animaux par groupe) Séances 2 à 4 : Ifenprodil 0,3 mg/kg + cyproheptadine 0.3 mg/kg
Séances 5 à 8 : Ifenprodil 1 mg/kg + cyproheptadine 1 mg/kg
Séances 9 à 12 : Ifenprodil 0 mg/kg + cyproheptadine 0 mg/kg. Le groupe témoin reçoit de l'amphétamine comme les deux autres groupes.
En ordonnée : distance en cm (moyenne ± E.S.M.)
Conclusion
Aux doses utilisées, les produits injectés isolément ou en combinaison n'ont pas d'effet significatif sur 1'hyperactivité induite par l'amphétamine.
L' ifenprodil et la cyproheptadine administrés séparément ont des effets limités sur le développement et l'expression du phénomène de sensibilisation comportementale à l'amphétamine. L'effet de ifenprodil est sans doute lié à ses propriétés antagonistes vis-à- vis à la fois des récepteurs alphal-adrénergiques et glutamatergiques de type NMDA. L'effet de la cyproheptadine est sans doute lié à ses propriétés antagonistes vis-à-vis des récepteurs sérotoninergiques, en particulier de type 5HT2. Ces effets ne sont pas durables, ils disparaissent après un traitement répété. L' ifenprodil et la cyproheptadine administrés en combinaison réduisent de manière significative le développement de la sensibilisation (p < 0.05) . C'est le blocage non sélectif et simultané des récepteurs alphal- noradrénergiques, NMDA-glutamatergiques et 5HT2- sérotoninergiques qui est sans doute à l'origine de cette action.
La figure 3 montre qu'à l'arrêt du traitement, la réponse à l'amphétamine est identique à celle des témoins. La combinaison des produits a donc réduit la sensibilisation ; elle n'a pas uniquement antagonisé l'effet locomoteur de l'amphétamine.
Ces expériences montrent que l'ifenprodil et la cyproheptadine administrés en combinaison à des doses qui n'ont pas d'effet incapacitant majeur et peuvent réduire de manière très significative la sensibilisation induite par les psychostimulants. Ces résultats indiquent que cette combinaison de produits peut contrecarrer les effets renforçants des différentes substances addictives, et par voie de conséquence réduire les états de dépendance.
Des études avec d'autres substances addictives (opiacés, alcool...) montrent des résultats intéressants. Elles sont mises en œuvre pour évaluer l'efficacité de l'utilisation selon l'invention de molécules seules ou en combinaison sur d'autres modèles expérimentaux de l'addiction comme la consommation libre et la préférence de place. D'autre part, l'efficacité de l'utilisation selon l'invention de molécules seules ou en combinaison sur les systèmes de neutransmission noradrénergiques, glutamatergiques et sérotoninergiques, ainsi que ses effets sur les psychostimulants, font de cette combinaison de ce type de molécules, des substances antipsychotiques originales et intéressantes. Exemple 2
Par l'utilisation selon l'invention de molécules seules ou en combinaison a été démontré un véritable effet in vivo pour des teneurs relativement variables pouvant être comprises entre 0,1 mg et 1000 mg dans les compositions pharmaceutiques. Ces valeurs sont en accord avec les doses efficaces connues de chacun des médicaments pris isolément. Les modes d'administration et la galénique correspondent également aux modes d'administration classiques connus par l'homme de métier.
Cette utilisation selon l'invention de molécules seules ou en combinaison permet la formulation de nouveaux médicaments destinés à traiter ou prévenir des pathologies du système nerveux central notamment les pharmaco-dépendances, les psychoses, le tabagisme, les troubles liés à la consommation d'alcool, la schizophrénie, les états psychotiques aigus et chroniques, les démences, les troubles de l'humeur, les troubles de l'attention, les troubles du sommeil, les troubles de l'impulsivité, l'hyperactivité, les états psychotiques aigus et chroniques, les états de dépendance aux substances addictives, la dépendance à l'alcool, la dépendance aux psychostimulants, la dépendance aux opiacés, la dépendance aux benzodiazépines, les troubles liés aux jeux, la dépendance au tabac.
Exemple 3
Etant donné le profil pharmacologique des molécules choisies vis-à-vis des récepteurs noradrénergiques et sérotoninergiques, une activité antipsychotique a été recherchée. Les substances ont été testées dans le modèle l'
d'hyperactivité locomotrice induite par le MK801. Ce modèle est particulièrement sensible aux antipsychotiques atypiques qui présentent une bonne affinité pour les récepteurs sérotoninergiques et noradrénergiques . Dans ce modèle et dans nos conditions expérimentales, la clozapine (Img/kg) réduit de 56% hyperactivité induite par le MK 801. La clozapine est un neuroleptique atypique de référence, qui possède une très bonne affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 et noradrénergiques alphal .
Les molécules choisies l'invention ont démontré un véritable effet aux doses actives dans les expériences précédentes (lmg/kg ifenprodil + lmg/kg cyproheptadine) .
Effet de la combinaison lmg/kg ifenprodil + lmg/kg cyproheptadine sur l'activité locomotrice induite par le MK801 (cm parcourus, moy ± E.S.M.) •
(*) P < 0.05, significativement différent du groupe MK 801. (n = 6 animaux par groupe)
La combinaison ifenprodil + cyproheptadine aux doses efficaces dans le modèle d'addiction antagonise à 45% 1'hyperactivité induite par le MK801.

Claims

l'REVENDICATIONS
1. Utilisation d'une molécule seule ou en une combinaison choisie dans le groupe des molécules ayant une action antagoniste simultanée sur les récepteurs alphal- noradrénergiques, NMDA glutamatergiques et 5HT2 sérotoninergiques, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies du système nerveux central .
2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les pathologies sont choisies parmi les pharmaco- dépendances, les psychoses, le tabagisme, les troubles liés à la consommation d'alcool, la schizophrénie, les états psychotiques aigus et chroniques, les démences, les troubles de l'humeur, les troubles de l'attention, les troubles du sommeil, les troubles de l'impulsivité, hyperactivité, les états psychotiques aigus et chroniques, les états de dépendance aux substances addictives, la dépendance à l'alcool, la dépendance aux psychostimulants, la dépendance aux opiacés, la dépendance aux benzodiazépines, la dépendance au tabac, la dépendance aux jeux.
3. Utilisation selon l'une quelconque des revendiations précédentes, caractérisée en ce que le groupe des molécules ayant une action antagoniste simultanée sur les récepteurs alphal-noradrénergiques, NMDA glutamatergiques et 5HT2 sérotoninergiques est constitué par les molécules suivantes :
1- (1-naphtyl) -pipérazine, ségansérine, olanzapine, ' sarprogelate, mirtazapine, aripiprazole, mépiprazole, 4- l'
(4-fluorobenzoyl) -1- (4-phenylbutyl)piperidine, AMI-193, amperozide, cinansérine, clozapine, cyclobenzaprine, kétansérine, MDL 11,939, métergoline, méthiothépine, méthysergide, miansérine, N-desméthylclozapine, piperazine, pirenpérone, ritansérine, RS 102221, sertindole, SB 200646, SB 204741, SDZ SER 082, spiperone, AH 11110, amosulalol, corynanthine, HEAT, naftopidil, niguldipine, bunazosin, dapiprazole, prazosin, tamsulosin, RS 100329, RS 17053, terazosin, WB 4101, urapidil, 5-methylurapidil, (-)-MK801, (+) -MK801, (+/-)- 1-(1,2 diphenylethyl)piperidine, (2R, 3S) -Chlorpheg, (R)- 4-carboxyphenyglycine, (R)-CPP, (RS)-CPP, arcaine, CGP 37849, CGP 39551, CGS 19755, D-AP5, D-AP7, DL-AP5, DL- AP7, L-AP5, loperamide, LY 235959, memantine, SDZ 220- 040, SDZ 220-581, synthaline, et leurs sels pharmologiquement acceptables .
4. Utilisation selon l'une quelconque des revendiations précédentes, caractérisée en ce que au moins l'une des molécules est Ifenprodil .
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendiations précédentes, caractérisée en ce que au moins l'une des molécules est la cyproheptadine.
6. Utilisation selon l'une quelconque des revendiations précédentes, caractérisée en ce que les molécules sont administrées à une dose journalière comprise entre 0,1 mg et 1000 mg par jour.
7. Composition pharmaceutique comprenant au moins deux molécules choisies dans le groupe des molécules ayant une action antagoniste simultanée sur les récepteurs alphal- noradrénergiques, NMDA glutamatergiques et 5HT2 sérotoninergiques constitué par les molécules suivantes : 1- (1-naphtyl) -pipérazine, ségansérine, olanzapine, sarprogelate, mirtazapine, aripiprazole, mépiprazole, 4- (4-fluorobenzoyl) -1- (4-phenylbutyl)piperidine, AMI-193, amperozide, cinansérine, clozapine, cyclobenzaprine, kétansêrine, MDL 11,939, métergoline, méthiothépine, méthysergide, miansérine, N-desméthylclozapine, piperazine, pirenpérone, ritansérine, RS 102221, sertindole, SB 200646, SB 204741, SDZ SER 082, spiperone, AH 11110, amosulalol, corynanthine, HEAT, naftopidil, niguldipine, bunazosin, dapiprazole, prazosin, tamsulosin, RS 100329, RS 17053, terazosin, WB 4101, urapidil, 5-methylurapidil, (-)-MK801, (+)-MK801, (+/-)- 1-(1,2 diphenylethyl)piperidine, (2R, 3S) -Chlorpheg, (R)- 4-carboxyphenyglycine, (R)-CPP, (RS)-CPP, arcaine, CGP 37849, CGP 39551, CGS 19755, D-AP5, D-AP7, DL-AP5, DL- AP7, L-AP5, loperamide, LY 235959, memantine, SDZ 220- 040, SDZ 220-581, synthaline, et leurs sels pharmologiquement acceptables, associées à un véhicule ou à un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique.
8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce que la teneur en molécule dans la composition est, comprise entre 0,1 mg et 1000 mg.
9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 7 à 8, caractérisée en ce que les molécules associées sont l'Ifenprodil et la cyproheptadine.
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