KR101858055B1 - 탐스로신을 유효성분으로 포함하는 인지기능 개선용 조성물 - Google Patents
탐스로신을 유효성분으로 포함하는 인지기능 개선용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 탐스로신을 유효성분으로 포함하는 인지기능 개선용 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 세포사멸 수준의 변화 없이 신경조직의 발생을 유도하고, NMDA 수용체에 의한 이온통로의 전류 크기를 선택적으로 증가시켜 기억력, 학습능력 및 공간지각능력을 향상시킬 수 있는 탐스로신을 유효성분으로 포함하는 인지기능 개선용 약학적 조성물, 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강식품 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 탐스로신은 NMDA 수용체에 의한 이온통로의 전류크기만 선택적으로 증가시켜 기억력, 학습능력 및 공간지각능력을 향상시키므로, 인지기능을 개선하는데 유용하게 사용되고, 나아가 신경퇴행성 질환 치료에 적용할 수 있다.
Description
본 발명은 탐스로신(tamsulosin)을 유효성분으로 포함하는 인지기능 개선용 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 세포사멸 수준의 변화 없이 신경조직의 발생을 유도하고, NMDA 수용체에 의한 이온통로의 전류 크기만 선택적으로 증가시켜 기억력, 학습능력 및 공간지각능력을 향상시킬 수 있는 탐스로신을 유효성분으로 포함하는 인지기능 개선용 약학적 조성물, 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 및 건강식품 조성물에 관한 것이다.
사람의 뇌는 학습, 기억, 운동 등을 총괄하는 중요한 부위로서 신경세포들이 서로 연결되어 거대한 신경망이 형성되어 있는데, 이 신경망은 학습과 기억을 포함하는 신경계적 기반이 된다. 신경계에 존재하는 뇌세포는 어릴 때부터 분화 성장 및 파괴를 되풀이하고 있으며, 자연환경이나 음식, 운동 및 훈련과정을 통해 세포성장이 촉진되거나, 다양한 원인에 의해 세포에 산화적 손상이 생겨 세포퇴화 또는 괴사가 일어나기도 한다. 뇌세포의 활성도가 왕성한 어린이의 경우는 뇌세포의 분화가 잘 일어나는 것은 물론, 성장과 판단력이 증강되고, 기억력이 증진되며 학습능력이 향상된다. 반면 나이가 들어갈수록 뇌기능은 저하되고 집중력이 약화되며, 스트레스 등의 외적 요인과 같은 다양한 원인에 의하여도 기억력이 저하되거나 학습능력이 저하되는 등 여러 인지기능이 저하된다.
이러한 문제점을 해결하기 위해, 국내에는 현재까지 인지기능을 향상시키는 조성물 관련 특허가 많이 공개 또는 등록되어 있다. 예를 들면, 공개번호 제2014-0144785호에는 유자 추출물을 유효성분으로 포함하는 기억력 및 학습능력 증진용 조성물이 개시되어 있고, 공개번호 제2014-0142630호에는 연근 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선 기능성 식품 및 기억력 손상 치료용 약학적 조성물이 개시되어 있으며, 공개번호 제2014-0132469호에는 가시오가피, 당귀, 백복신, 석창포, 녹용으로 이루어진 혼합 추출물을 함유하는 기억력 및 집중력 증진 조성물이 개시되어 있다. 이처럼 인지기능을 향상시키는 화학약제 및 천연 조성물이 시중에 나와 있지만, 아직은 효능이 확실한 우수한 제제가 개발되지 못하고 있는 실정이며, 화학 약제들은 간독성, 불면증, 고혈압, 구토 등의 많은 부작용을 유발한다고 보고되고 있다. 따라서 부작용이 적으면서, 인지기능 개선에 뛰어난 효과를 가지는 제제의 개발이 요구된다.
한편, 탐스로신은 알파 1-아드레날린 길항제 중 하나로 분류되는 약제로, 현재 전립선 비대증의 증상을 가진 환자에게서 배설성 요로조영술을 감소시키거나 관련된 증상들을 안정화시키기 위해 사용된다고 보고된다(Barendrecht 등., 2008 참조). 특히, 인간을 대상으로 한 연구에서 알파 1-아드레날린 길항제의 치료에 의해 주간 빈도, 야뇨증, 및 요실금이 유의적으로 감소된다고 보고된 바 있으며(Athanasopoulos 등., 2003 참조), 이 같은 치료는 방광용적을 증가시키고 빈도는 감소시킨다고 보고되고 있다(Jeong and Lee, 2000 참조). 또한, 일부 연구에서는 인간에게 있어 항무스카린(antimuscarinic) 약제와 알파 1-아드레날린 길항제를 함께 치료에 이용하면, OAB 증상이 향상된다고 보고된다(Athanasopoulos and Perimenis, 2005; Kaplan et al., 2008 참조). 이처럼, 아직까지는 탐스로신에 대하여 전립선 비대증 환자에게 많이 사용되는 약물의 하나로 인식되고 있는 것이 일반적이다.
그러나 최근 본 발명자들은 종래 전립선 비대증(BPH) 증상에 대한 효과적인 치료를 위해 사용되는 약제로 널리 알려져 있는 탐스로신이, 해마의 치아뇌회(hippocampal dentate gyrus)에서 이의 세포사멸 수준은 변화시키지 않고 신경조직발생을 유도하며, NMDA 수용체에 의한 이온 통로의 전류 크기만 선택적으로 증가시켜 기억력, 학습능력 및 공간지각능력을 향상시킴으로써 인지기능을 개선시키는 새로운 용도를 가진다는 점을 확인하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 상기의 결과는 탐스로신이 NMDA 수용체를 통해 인지기능을 개선시키기 위한 조성물로 이용될 수 있다는 것을 시사한다.
본 발명의 목적은 탐스로신을 유효성분으로 포함하는 인지기능 개선용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 탐스로신을 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 탐스로신을 유효성분으로 포함하는 인지기능 개선용 건강식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 탐스로신을 유효성분으로 포함하는 인지기능 개선용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어, "탐스로신(tamsulosin)"은 전립선 비대증(BPH) 증상 치료를 위해 사용되는 알파 1-아드레날린 수용체 길항제(antagonist) 또는 대항제로, 알파 블로커(alpha blocker)라고 불리기도 한다. 본 발명에서 용어, 길항제란, 어떤 생체작용물질(아고니스트, agonist)의 수용체로 결합에 길항적으로 작용하지만 자신은 각 수용체를 통한 생리작용을 나타내지 않는 물질을 의미한다.
본 발명에서 용어, "인지"는 지식과 정보를 효율적으로 조작하는 능력으로, 뇌를 이용해 생각하고, 말하고, 기억하고, 판단하고, 실행하는 모든 과정을 의미한다. 구체적으로, 상기 인지기능은 기억력, 학습능력 또는 공간지각능력일 수 있다. 구체적으로, 상기 기억력은 장기기억력 또는 단기기억력일 수 있으며, 보다 구체적으로, 상기 기억력은 단기기억력일 수 있다.
본 발명에서 용어, "개선"은 상기 탐스로신을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용하여 인지기능 퇴화 또는 저하가 의심되거나 이미 퇴화 또는 저하가 일어난 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 말한다.
본 발명의 일 실시예에서는 탐스로신이 처리된 쥐의 경우 스텝-다운 어보이던스 테스트에서의 지속시간이 용량-의존적으로 증가하고(도 1), 8 방향 방사성 미로실험에서 모든 물을 찾는데 걸린 시간 및 8번의 성공적인 수행 전의 에러의 수는 감소시키고, 첫 번째 에러 전에 올바른 선택을 한 수는 증가시킨다는 것을 확인하였는바(도 2), 상기 실시예를 통해 탐스로신이 기억력, 학습능력 및 공간지각능력과 같은 인지기능을 개선시키는 효과가 우수하다는 것을 확인하였다.
본 발명의 인지기능 개선용 약학적 조성물은 NMDA 수용체에 의한 이온통로의 전류크기만 선택적으로 증가시키는 것일 수 있다.
본 발명에서 용어, "NMDA 수용체"는 N-메틸-D-아스파트산염(N-methyl-D-aspartate)의 약어로, 신경세포에 있는 신경수용체이다. 단백질로 이루어져 있고, 도파민 D1 수용체와 직접적인 상호작용을 하면서 상호작용의 결과에 따라 세포의 사멸을 조절하거나, 정상적인 세포 사이의 통신을 유도하는 기능을 한다.
본 발명에서 용어, "이온통로"는 세포막에 존재하면서 세포의 안과 밖으로 이온을 통과시키는 막 단백질을 의미한다. 구체적으로, 본 발명에서는 상기 NMDA 수용체에 의해 이온 통로의 개폐가 이루어진다.
본 발명에서 용어, "선택적으로"가 의미하는 바는, 대뇌에 존재하는 글루탐산 수용체 중 리간드 개폐형 이온채널에 해당하는 것으로는 AMPA 수용체, NMDA 수용체, 및 Kainate 수용체가 있는데, 상기 수용체 중 AMPA 수용체 및 Kainate 수용체에 의한 이온통로에는 아무런 영향 없이, NMDA 수용체에 의한 이온통로의 전류크기만 증가시키는 것을 말한다.
본 발명에서 용어, "AMPA 수용체"는 AMPA(α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid)에 의해 선택적으로 활성화하는 채널형 글루타민산의 아형이다. 통상 고등동물 중추신경세포의 AMPA 수용체 채널은 주로 Na+와 K+을 투과시켜 중추에서 빠른 흥분성 시냅스전달의 대부분을 담당하는 중요한 생리기능을 하고 있다.
본 발명에서 용어, "Kainate 수용체"는 약어로 KARs라고도 불리며, 신경전달물질 글루타메이트에 반응하는 리간드개폐형 이온성 수용기이다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 탐스로신을 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에서 탐스로신이 처리된 쥐의 경우 기억력, 학습능력 및 공간지각능력과 같은 인지기능을 개선시키는 효과가 우수하다는 것을 확인하였고, 특히, 나이든 그룹의 쥐에 탐스로신을 처리한 경우, 세포사멸과 관련된 단백질은 발현이 급격히 억제되고 신경조직발생과 관련된 단백질의 발현은 급격히 유도된다는 것을 확인하였는바, 상기 실시예를 통해 탐스로신을 유효성분으로 포함하는 조성물이 인지기능의 저하와 관련된 신경퇴행성 질환을 예방하거나 치료하는데 사용될 수 있음을 알 수 있다.
본 발명에서 용어, "신경퇴행성 질환"은 신경세포가 퇴화하고 기능을 잃거나, 사멸하는 경우의 증상들과 관련된 질환을 의미한다.
본 발명에서 용어, "예방"은 상기 탐스로신을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용하여 신경퇴행성 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다.
본 발명에서 용어, "치료"는 상기 탐스로신을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용하여 신경퇴행성 질환을 증상이나 상처 등을 다스리거나 낫게 하는 모든 행위를 말한다.
구체적으로, 상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병, 알츠하이머병, 루게릭 병, 헌팅턴 병, 전측두엽 치매, 피질-기저핵 퇴행증, 또는 진행성 핵상마비로 구성될 수 있다. 구체적으로, 상기 신경퇴행성 질환은 치매 또는 알츠하이머병일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 허용가능한 담체"는 생물체를 자극하지 않고 투여 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 말한다. 액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용되는 약제학적 담체로는, 멸균, 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 하나 이상의 성분을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정군제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 의하면, 본 발명은 상기 탐스로신을 유효성분으로 포함하는 인지기능 개선용 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인지기능을 개선하는 방법을 제공한다.
본 발명의 용어 "개체"란 인지기능이 퇴화 또는 저하되었거나 또는 저하될 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 인지기능의 퇴화 또는 저하를 효과적으로 예방 또는 개선할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나, 기존의 인지기능 개선용 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명의 용어 "투여"란 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며 상기 조성물의 투여경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡술제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물 이외에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로스, 또는 락토오즈, 젤라틴 등을 섞어 조제한다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 우제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드, 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화 하는 것이 바람직하다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 우제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내 주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생릭식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예, 올리인산에칠 등), 알코올 류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산 나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제(예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
상기 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 본 발명에서 용어, "약학적으로 유효가능한 양"은 의학적 예방 또는 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 예방 또는 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 탐스로신을 유효성분으로 포함하는 인지기능 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
구체적으로, 상기 인지기능은 기억력, 학습능력 또는 공간지각능력일 수 있다. 구체적으로, 상기 기억력은 장기기억력 또는 단기기억력일 수 있으며, 보다 구체적으로, 상기 기억력은 단기기억력일 수 있다.
본 발명의 조성물의 유효성분인 탐스로신은 이미 안정성이 확인되었으므로, 평소의 식습관에 따라 장기간 동안 상식할 경우, 인지기능 퇴화 또는 저하를 예방함은 물론 이미 퇴화되거나 저하된 인지기능을 개선시키는 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명에서 용어, "예방"은 상기 탐스로신을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용하여 인지기능의 퇴화 또는 저해를 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 말한다.
본 발명에서 용어, "개선"은 상기 탐스로신을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용하여 인지기능의 퇴화 또는 저하의 의심 및 이미 퇴화 또는 저하된 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 하는 모든 행위를 말한다.
본 발명의 탐스로신을 유효성분으로 포함하는 조성물을 식품 첨가물로 사용하는 경우, 식품 또는 음료에 상기 조성물을 그래도 첨가하거나 또는 다른 식품 첨가물과 함께 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 식품 첨가물을 식품 또는 음료의 제조시에 첨가할 경우, 이의 첨가량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 첨가량은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
아울러, 상기 식품 또는 음료의 종류는 특별히 이에 제한되지 않으나, 통상적인 의미에서의 식품 또는 음료를 모두 포함하고, 바람직하게는 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등을 포함한다.
이제 본 발명의 탐스로신을 유효성분으로 포함하는 식품 첨가물을 식품에 첨가할 경우에는, 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜 등의 보조성분과 함께 첨가될 수 있고, 상기 보조성분의 함량은 특별히 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 탐스로신을 유효성분으로 포함하는 식품 첨가물을 음료에 첨가할 경우에는, 통상의 음료와 같이 여러 가지 감미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 포함할 수 있다. 이 때, 상기 감미제는 특별히 이에 제한되지 않으나, 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있고, 상기 천연 탄수화물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 단당류(예를 들어, 포도당, 과당 등), 이당류(예를 들어, 말토오스, 수크로스 등), 다당류(예를 들어, 덱스트린, 사이클로덱스트린 등), 당알콜(예를 들어, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등) 등을 사용할 수 있으며, 상기 천연 탄수화물의 함량은 특별히 제한되지 않는다.
상기 건강식품 조성물은 정제, 캅셀제, 분말제, 액상제 및 환제로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나의 형태로 가공될 수 있다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 탐스로신은 해마의 세포사멸 수준의 변화 없이 신경조직발생을 유도하고, NMDA 수용체에 의한 이온통로의 전류크기만 선택적으로 증가시켜 기억력, 학습능력 및 공간지각능력을 향상시키므로, 인지기능을 개선하는데 유용하게 사용될 수 있으며, 나아가 신경퇴행성 질환 치료에 적용할 수 있다.
도 1은 탐스로신이 기억력에 미치는 영향을 알아보기 위한 스텝-다운 어보이던스 테스트(tep-down avoidance test)의 결과를 나타낸 것으로, CON은 대조군 그룹, T-0.001은 0.001 mg/kg 탐스로신 처리 그룹, T-0.01은 0.01 mg/kg 탐스로신 처리 그룹, T-0.1은 0.1 mg/kg 탐스로신 처리 그룹, 및 T-1은 1 mg/kg 탐스로신 처리 그룹을 나타난다. 상기 데이터는 평균 ± 평균의 표준오차(SEM)로 나타낸다. *는 대조군과 비교할 때 P < 0.05인 것을 의미하고, §는 0.1 mg/kg 탐스로신 처리 그룹과 비교할 때 P < 0.05인 것을 의미한다.
도 2는 탐스로신이 학습능력 및 공간지각능력에 미치는 영향을 알아보기 위한 8 방향 방사상 미로실험(radial 8-arm maze test)결과를 나타낸 것이다.
도 3은 탐스로신이 세포사멸 수준 변화에 미치는 영향을 알아보기 위해, DNA 단편화에 미치는 효과에 관한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 탐스로신이 해마에서 Bcl-2 및 Bax 발현에 미치는 효과를 알아보기 위해, 웨스턴 블랏으로 상기 단백질의 발현량을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 탐스로신이 해마 치아뇌회에서 신경조직발생에 미치는 영향을 알아보기 위해, BrdU-양성세포의 수를 면역화학염색으로 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 탐스로신이 해마에서 BDNK 및 TrkB 발현에 미치는 효과를 알아보기 위해, 웨스턴 블랏으로 상기 단백질의 발현량을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 탐스로신이 해마의 CA1 뉴런에서 NMDA 수용체 유도 이온 흐름에 미치는 효과에 관해 나타낸 것이다. (A)는 NMDA의 농도가 증가됨에 따라 유도된 전류의 전형적인 그래프를 나타내고, (B)는 NMDA-유도 이온 전류의 용량-의존적인 그래프를, (C)는 0.1 ㎛, 1 ㎛, 및 3 ㎛ 탐스로신이 처리될 때 100 ㎛의 NMDA 유도 전류에 대한 대표적인 그래프를 나타내며, (D)는 탐스로신이 NMDA-유도 이온 전류에 용량 의존적으로 미치는 효과에 관한 그래프에 대해 나타낸 것이다.
도 8은 탐스로신이 해마의 CA1 뉴런에서 AMPA 유도 이온 흐름에서 미치는 효과에 관한 것이다. (A)는 AMPA의 농도가 증가됨에 따라 유도된 전류의 전형적인 그래프를 나타내고, (B)는 0.3 ㎛의 탐스로신이 처리될 때의 100 ㎛의 AMPA-유도 이온 전류의 대표적인 그래프를 나타내며, (C)는 평균 ± 평균의 표준오차(SEM)를 나타내는 히스토그램에 관해 나타낸 것이다.
도 9는 탐스로신이 해마의 CA1 뉴런에서의 카이네이트(kainate) 유도 이온 흐름에서 미치는 효과에 관한 것이다. (A)는 카이네이트의 농도가 증가됨에 따라 유도된 전류의 전형적인 그래프를 나타내고, (B)는 0.3 ㎛의 탐스로신이 처리될 때 100 ㎛의 카이네이트-유도 이온 전류의 대표적인 그래프를 나타내며, (C)는 평균 ± 평균의 표준오차(SEM)를 나타내는 히스토그램에 관해 나타낸 것이다.
도 2는 탐스로신이 학습능력 및 공간지각능력에 미치는 영향을 알아보기 위한 8 방향 방사상 미로실험(radial 8-arm maze test)결과를 나타낸 것이다.
도 3은 탐스로신이 세포사멸 수준 변화에 미치는 영향을 알아보기 위해, DNA 단편화에 미치는 효과에 관한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 탐스로신이 해마에서 Bcl-2 및 Bax 발현에 미치는 효과를 알아보기 위해, 웨스턴 블랏으로 상기 단백질의 발현량을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 탐스로신이 해마 치아뇌회에서 신경조직발생에 미치는 영향을 알아보기 위해, BrdU-양성세포의 수를 면역화학염색으로 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 탐스로신이 해마에서 BDNK 및 TrkB 발현에 미치는 효과를 알아보기 위해, 웨스턴 블랏으로 상기 단백질의 발현량을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 탐스로신이 해마의 CA1 뉴런에서 NMDA 수용체 유도 이온 흐름에 미치는 효과에 관해 나타낸 것이다. (A)는 NMDA의 농도가 증가됨에 따라 유도된 전류의 전형적인 그래프를 나타내고, (B)는 NMDA-유도 이온 전류의 용량-의존적인 그래프를, (C)는 0.1 ㎛, 1 ㎛, 및 3 ㎛ 탐스로신이 처리될 때 100 ㎛의 NMDA 유도 전류에 대한 대표적인 그래프를 나타내며, (D)는 탐스로신이 NMDA-유도 이온 전류에 용량 의존적으로 미치는 효과에 관한 그래프에 대해 나타낸 것이다.
도 8은 탐스로신이 해마의 CA1 뉴런에서 AMPA 유도 이온 흐름에서 미치는 효과에 관한 것이다. (A)는 AMPA의 농도가 증가됨에 따라 유도된 전류의 전형적인 그래프를 나타내고, (B)는 0.3 ㎛의 탐스로신이 처리될 때의 100 ㎛의 AMPA-유도 이온 전류의 대표적인 그래프를 나타내며, (C)는 평균 ± 평균의 표준오차(SEM)를 나타내는 히스토그램에 관해 나타낸 것이다.
도 9는 탐스로신이 해마의 CA1 뉴런에서의 카이네이트(kainate) 유도 이온 흐름에서 미치는 효과에 관한 것이다. (A)는 카이네이트의 농도가 증가됨에 따라 유도된 전류의 전형적인 그래프를 나타내고, (B)는 0.3 ㎛의 탐스로신이 처리될 때 100 ㎛의 카이네이트-유도 이온 전류의 대표적인 그래프를 나타내며, (C)는 평균 ± 평균의 표준오차(SEM)를 나타내는 히스토그램에 관해 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1: 실험 동물 및
탐스로신의
처리
모든 실험은 미국국립보건원(NIH) 및 대한의학회의 동물보호 가이드라인에 따라 수행하였다. 실험에서 이용된 Sprague-Dawley 쥐들은 4 개월된 어린 쥐들(Young-aged rats) 40 마리와 25 개월된 나이든 쥐들(Old-aged rats) 40 마리로, 상기 쥐들을 각각 랜덤으로 그룹마다 8 마리씩 대조군(CON), 0.001 mg/kg의 탐스로신이 처리된 그룹(T-0.001), 0.01 mg/kg의 탐스로신이 처리된 그룹(T-0.01), 0.1 mg/kg의 탐스로신이 처리된 그룹(T-0.1), 및 1.0 mg/kg의 탐스로신이 처리된 그룹(T1)의 다섯 그룹으로 분류하였다. 탐스로신이 처리된 그룹의 쥐들에게는 4주 연속으로 하루에 한 번씩 각 그룹에 해당되는 양의 탐스로신(Harnal®, Astellas Pharma Inc., 도쿄, 일본)을 경구로 투여하였다.
실시예
2: 스텝-다운
어보이던스
테스트(
Step
-
down
avoidance
test
)
단기기억을 평가하기 위해 스텝-다운 어보이던스 테스트에서의 지속 시간을 측정하였다. 쥐들을 2.5 cm의 높이의 7 × 25-cm 플랫폼에 두었다. 상기 플랫폼 표면은 45 × 25-cm의 격자무늬 평행 스테인리스 철근으로 되어 있고, 직경은 0.1 cm, 간격은 1 cm이다.
상기 쥐들을 탐스로신이 처리되기 시작한 후 4주 동안 스텝-다운 어보이던스 테스트를 이용하여 훈련하였다. 훈련시간동안, 상기 동물들은 2초 동안 0.2-mA 스크램블된 바닥 충격을 받고 즉시 내려왔다. 훈련 2 시간 후, 각 그룹의 지속시간(초)을 측정하였다. 지속시간은 플랫폼에서 쥐가 상기 격자무늬 표면에서 내려와서 4 개의 발을 모두 바닥에 놓을 때까지의 경과시간으로 정의되었다. 180초 이상의 지속시간은 180 초로 계산하였다.
그 결과, 탐스로신이 처리된 경우에는 도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 스텝-다운 어보이던스 테스트에서의 지속시간이 용량-의존적으로 증가하였다. 상기의 결과는 4주 동안의 탐스로신 처리가 쥐에서의 기억력을 향상시킨다는 것을 나타낸다.
실시예
3: 8 방향 방사상 미로실험(
Radial
8-
arm
maze
test
)
8 방향 방사상 미로실험을 이용하여 학습능력 및 공간지각능력을 테스트하였다. 상기 방사상 미로실험 장치는 중심부에 팔각의 플레이트(지름이 30 cm)와 8 개의 방열 암(arm, 길이가 50 cm이고 너비가 10 cm)로 구성되어 있다. 상기 장치는 바닥에서 1 m 위에 놓여져 있다. 물로 가득찬 작은 용기(지름이 3 cm, 깊이가 1 cm)는 각 암(arm) 끝에 위치하고 있다.
상기 쥐들에 대하여 8 방향 방사성 미로실험 테스트를 하기 전에 3 번의 훈련을 하였다. 훈련은 탐스로신이 처리되기 시작한 후 21, 24, 및 27 일에 수행되었다. 훈련시간동안, 상기 쥐들은 24 시간동안 물을 빼앗기고 난 후, 각 시간이 끝난 후 5 분 동안 물을 찾아다닐 수 있도록 허락해 놓았다.
상기 훈련 이후에, 탐스로신 처리가 시작되고 난 후의 4 주가 되는 시점에 테스트를 수행하였다. 암(arm)의 끝에서 물을 찾는데 걸린 시간을 측정하였고, 쥐가 모든 8 개의 암에서 물을 찾았을 때나 경과시간이 8 분보다 초과되었을 때 상기 테스트를 종료하였다. 첫번째 에러 전에 올바른 선택을 한 수를 계산하였고, 이전에 방문한 암(arm) 속으로 다시 들어간 수를 에러로 계산하였다.
그 결과, 도 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 탐스로신이 처리된 것은 모든 물을 찾는데 걸린 시간과 8 번의 성공적인 수행 전의 에러의 수를 감소시켰고, 첫 번째 에러 전에 올바른 선택을 한 수는 증가시켰다. 상기의 결과들은 4주 동안의 탐스로신 처리가 쥐에서의 학습능력 및 공간지각능력을 향상시킨다는 것을 나타낸다.
실시예
4: 해마
치아뇌회에서
탐스로신의
TUNEL
-양성 세포의 수에 미치는 효과 확인
4-1. 티슈(
tissue
)의 제조
스텝-다운 어보이던스 테스트에서의 지속시간을 측정한 후 즉시 동물들을 희생시켰다. 그들을 Zoletil 50®(10 mg/kg,i.p.; VibacLaboratories, Carros, France)을 이용하여 마취하고, 50 mM의 인산완충식염수(phosphate-buffered saline, PBS)를 경심관류로 살포한 후, 100 mM의 인산 버퍼(PB, pH 7.4)에 4 %의 파라포름알데히드로 구성된 용액으로 고정하였다. 뇌를 제거하여 상기와 같은 고정액을 이용해 밤새 저장하고, 항냉동(cryoprotection)을 위해 30 %의 수크로스로 이동시켰다. TUNEL 염색을 위해, 동결보호제(Leica, Nussloch, Germany)를 이용하여 40 ㎛ 두께의 코로나 섹션으로 제조하였다. 각 쥐의 해마 치아뇌회(hippocampal dentate gyrus)에서 평균 10 개의 섹션을 수집하였다.
4-2.
TUNEL
염색
세포사멸을 확인하기 위하여 제조자의 프로토콜에 따라(Ko et al., 2009; Jeon et al., 2014), In Situ Cell Death Detection Kit®(Roche,Mannheim,Germany)를 이용하여 DNA 단편화를 관찰하였다. 상기 섹션들을 에탄올-아세트산(2:1)에서 후고정하고 수세하였다. 이 후 그들을 프로테이나아제 K(100 μg/ml)로 배양한 후 수세하고, 3 % H2O2에서 배양하였다. 이 후, 0.5 % Triton X-100으로 삼투화하고, 다시 수세한 후, TUNEL 반응 혼합액에서 배양하였다. 이 후 섹션들을 수세한 후, 0.03 % 3,3′-diaminobenzidine(DAB)을 포함한 Converter-POD로 관찰하였다. 대비 염색제(counter-stain)로 Mayer's hematoxylin (DAKO, Glostrup, Denmark)을 사용하였다. 상기 슬라이드들을 상온에서 밤새 자연건조하고, 에탄올 농도를 이용하여 건조한 후, Permount®(Fisher Scientific, NewJersey, NJ, USA)를 사용하여 커버슬립하였다.
4-3. 결과
도 3(위)은 해마의 치아뇌회에서 TUNEL-양성을 나타내는 현미경 사진에 관한 것이다. 탐스로신의 처리는 TUNEL-양성 세포의 수에는 유의미한 효과를 미치지 않았다(도 3, 아래). 상기의 결과들은 4주 동안의 탐스로신 처리가 해마의 세포사멸을 유도하지 않는다는 것을 나타낸다.
실시예
5:
탐스로신이
해마에서
Bcl
-2 및
Bax
발현에 미치는 효과 확인
탐스로신이 세포사멸에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 젊은 그룹의 쥐와 나이든 그룹의 쥐 해마에서 세포사멸과 관련된 인자인 Bcl-2 및 Bax의 발현 정도를 웨스턴 블랏(Western Blot)으로 측정하였다.
도 4에서 확인할 수 있는 바와 같이, 젊은 그룹의 쥐 및 나이든 그룹의 쥐 모두에서 세포사멸과 관련된 인자 Bcl-2 단백질은 탐스로신을 처리할수록 더 많이 발현되었고, Bax 단백질은 그 발현정도가 감소되는 것을 확인하였다. 또한, 탐스로신의 처리량이 커질 때마다 Bcl-2/Bax의 비율도 함께 증가하는 것을 확인하였다. 이것은 탐스로신의 처리가 해마의 세포사멸을 유도하지 않는다는 것을 나타내며, 나이든 쥐에서 그 효과가 더 크다는 것을 나타낸다.
실시예
6:
탐스로신이
해마
치아뇌회에서
신경조직발생에 미치는 효과 확인
또한, 탐스로신이 신경조직발생에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 젊은 그룹의 쥐와 나이든 그룹의 쥐의 치아뇌회에서의 BrdU-positive 세포의 수를 면역조직화학(immunohistochemistry) 및 염색을 이용하여 측정하였다.
도 5에서 알 수 있는 바와 같이, 젊은 그룹의 쥐 및 나이든 그룹의 쥐에서 모두 BrdU-positive 세포의 수가 탐스로신의 투여 용량에 의존적으로 증가하는 것을 확인하였으며, 특히, 나이든 그룹의 쥐에서 상기 세포의 수가 급격하게 증가하는 것을 확인하였다. 상기 결과는 탐스로신의 처리가 신경조직의 발생을 유도하며, 특히, 나이든 쥐에서 그 효과가 크다는 것을 나타낸다.
실시예
7:
탐스로신이
해마에서
BDNK
및
TrkB
발현에 미치는 효과
탐스로신이 신경조직발생에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 젊은 그룹의 쥐와 나이든 그룹의 쥐의 해마에서 신경조직발생과 관련된 인자인 BDNK 및 TrkB의 발현 정도를 웨스턴 블랏(Western Blot)으로 확인하였다.
도 6에서 확인되는 바와 같이, 젊은 그룹의 쥐와 나이든 그룹의 쥐 해마에서는 탐스로신의 용량 의존적으로 BDNK 및 TrkB의 발현이 증가되는 것을 확인할 수 있었으며, 특히, 나이든 그룹의 쥐에서 신경세포생성이 급격하게 증가하는 것을 확인하였다. 상기 결과 또한, 탐스로신의 처리가 신경조직발생을 유도하며, 나이든 쥐에서 그 효과가 크다는 것을 나타낸다.
실시예
8:
탐스로신이
NMDA
-유도 이온 전류,
AMPA
-유도 이온 전류 및 kainate-유도 이온 전류에 미치는 효과 확인
8-1. 해마
CA1
뉴런의 제조
해마 CA1 뉴런을 다음과 같은 기술을 사용하여 분리하였다. 양 성(sex)을 가진 10- 내지 15일된 Sprague-Dawley 쥐를 Zoletil 50®-유도 마취(50 mg/kg, i.m.)로 희생시켰다. 상기 쥐들의 뇌를 제거하여, 횡단 슬라이스(두께 400 ㎛)를 마이크로슬라이서(microslicer, DTK-1000, DSK, Tokyo, Japan)로 제조하였다. 상기 슬라이스들을 상온에서 30분간 과산화 수소수(95 % O2 및 5 % CO2)에서 사전배양 하였다. 이 후, 상기 슬라이스들을 32 ℃에서 40 내지 60분간 프로나아제(pronase, 프로테이아제 XIV, 1 mg / 6 ml의 과산화된 배양용액) 효소를 처리한 후, 1시간 동안 효소-프리 배양에서 배양하였다.
해마 CA1 부위를 쌍안 현미경(SZ-ST, Olympus, Tokyo, Japan)으로 확인하고, 전해질로 잘 닦인 투여 바늘로 상기 슬라이스들에 미세한 구멍을 뚫었다. 상기의 구멍 뚫린 해마 CA1 뉴런들을 표준 용액으로 채운 35-mm 플라스틱 배양 그릇(Falcon, Franklin Lakes, NJ, USA)에 불로 연단된 작은 글라스 파스퇴르피펫으로 기계적으로 분리하였다. 상기 분리 절차는 역립 위상차 현미경(CK-2, Olympus, Tokyo, Japan)을 이용하여 수행하였다. 상기 분리된 뉴런들을 20 분 내에 용기 바닥에 부착하였다. 이러한 세포들을 분리 후 6 시간 이상 동안 전기 생리학적인 연구를 실행할 수 있도록 보존하였다.
8-2. 배양용액의 제조
상기 배양용액의 이온 조성은 다음과 같다(단위 mM): NaCl 124, KCl 5, KH2PO4 1.2, MgSO4 1.3, CaCl2 2.4, 글루코스 10, 및 NaHCO3 24. 상기 pH를 95 % O2 및 5 % CO2의 지속적인 버블링(bubbling)에 의해 7.4로 조정하였다. 상기 표준 외적 용액의 조성은 다음과 같다(단위: mM): NaCl 150, KCl 5, MgCl2 1,CaCl2 2, 글루코스 10, 및 N-2-hydroxyethylpiperazine-N'-2-ethanesulphonic acid(HEPES) 10. 상기 pH를 tris-hydroxymethylaminomethane(Tris-base)를 이용하여 7.4로 조정하였다. 니스타틴-천공 패치 기록(nystatin-perforated patch recording)을 위한 내부의 피펫 용액의 조성물은 다음과 같다(단위: mM):KCl 150 및 HEPES 10. 상기 pH를 Tris-base를 첨가하여 7.2로 조정하였다. 10 mg/ml의 니스타틴을 포함하는 저장액을 제조하고 최종농도 200 ㎍/ml에 도달하기 위해 내부의 패치 피펫 용액에 첨가하였다.
8-3. 전기 생리학적 측정
전기 생리학적 기록은 전압 클램프 조건 하에서 니스타틴-천공 기록 모드에서 수행하였다. 패치 피펫은 2단계 풀러(puller, PB-7, Narishige, Tokyo, Japan)에 바깥지름 1.5 mm인 유리 모세관으로부터 제조되었다. 상기 내부 피펫 용액을 채우는 기록 전극과 기준 전극 사이의 저항은 6-8 MΩ 이었다. 안정한 천공 패치의 형성 후에, 연속된 저항은 16 내지 25 MΩ의 범위였다. 전기적인 시뮬레이션, 전기 기록 및 전기의 여과(2.9 kHz에서)는 EPC-7 패치-클램프 증폭기(List-Electronic, Darmstadt/Eberstadt, Germany)로 얻었다. 상기 전류 및 전압은 또한 펜 레코더(Recti-Horiz-8K, NEC San-ei, Tokyo, Japan)를 이용하여 관찰하였다. 모든 실험들은 실온(22-24 ℃)에서 수행하였다.
8-4. 결과
8-4-1.
탐스로신이
NMDA
-유도 전류에 미치는 효과
NMDA는 용량의존적으로 전류를 안쪽으로 유발시켰다(도 7A 및 7B). 100 ㎛ NMDA 단독에 의해 유도된 이온 전류의 크기를 대조군 값으로 사용하였다. NMDA 유도된 이온 전류의 초기 증폭은 탐스로신이 처리될 때까지 기록되는 기간 동안 5 % 미만으로 다양화되는 것으로 보여진다. NMDA-유도된 이온 전류의 크기는 용량 의존적으로 탐스로신 동시 처리에 의해 향상되었다(도. 7C 및 7D). 상기 결과들은 탐스로신이 해마 CA1 뉴런에서의 NMDA-유도된 이온 전류를 상승시킨다는 것을 보여준다.
8-4-2.
탐스로신이
AMPA
-유도 이온 전류에 미치는 효과
AMPA는 용량 의존적으로 전류를 안쪽으로 유발시켰다(도 8A). 100 ㎛ AMPA 단독에 의해 유도된 전류의 크기를 대조군 값으로 사용하였다. AMPA 유도 이온 전류의 초기 증폭은 기록되는 기간 동안 5 % 미만으로 다양화되는 것으로 보여진다. 상기 AMPA 유도 이온 전류는 0.3 ㎛ 탐스로신의 동시 적용에 의해 변화되지 않았다(도 8B 및 8C). 상기 결과들은 탐스로신이 해마 CA1 뉴런에서 AMPA 유도 이온 전류에는 유의미한 효과를 주지 않는다는 것을 나타낸다.
8-4-3.
탐스로신이
kainate
-유도 이온 전류에 미치는 효과
카이네이트는 용량 의존적으로 전류를 안쪽으로 유발시켰다(도 9A). 100 ㎛ 카이네이트 단독에 의해 유도된 전류의 크기를 대조군 값으로 사용하였다. 카이네이트 유도 이온 전류의 초기 증폭은 기록되는 기간 동안 5 % 미만으로 다양화되는 것으로 보여진다. 상기 카이네이트 유도 이온 전류는 0.3 ㎛ 탐스로신의 동시 적용에 의해 변화되지 않았다(도 9B 및 9C). 상기 결과들은 탐스로신이 해마 CA1 뉴런에서 카이네이트 유도 이온 전류에 유의미한 효과를 주지 않는다는 것을 나타낸다.
종합적으로 상기의 실험 결과들은, 본 발명의 탐스로신은 세포사멸 수준을 변화시키지 않으면서 신경조직의 발생을 유도하고, NMDA 수용체에 의한 이온 통로의 전류 크기만 선택적으로 증가시켜 기억력, 학습능력 및 공간지각능력을 증가시킴으로써 인지기능을 개선할 수 있다는 점을 나타내는 것이다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (7)
- 탐스로신(tamsulosin) 0.1mg/kg 내지 1mg/kg을 유효성분으로 포함하는 조성물을 인간을 제외한 노화된 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 노화된 개체의 해마에서 Bcl-2/Bax 발현비를 증가시키는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 개체는 쥐인, Bcl-2/Bax 발현비를 증가시키는 방법.
- 삭제
- 삭제
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- 삭제
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020150109919A KR101858055B1 (ko) | 2015-08-04 | 2015-08-04 | 탐스로신을 유효성분으로 포함하는 인지기능 개선용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020150109919A KR101858055B1 (ko) | 2015-08-04 | 2015-08-04 | 탐스로신을 유효성분으로 포함하는 인지기능 개선용 조성물 |
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| KR1020150109919A KR101858055B1 (ko) | 2015-08-04 | 2015-08-04 | 탐스로신을 유효성분으로 포함하는 인지기능 개선용 조성물 |
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-
2015
- 2015-08-04 KR KR1020150109919A patent/KR101858055B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004112700A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-29 | The General Hospital Corporation | Methods and compositions for modulating amyloid precursor protein translation |
| JP2008507577A (ja) * | 2004-07-26 | 2008-03-13 | キー オブス | 中枢神経系の障害を治療するための医薬 |
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| Publication number | Publication date |
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| KR20170016613A (ko) | 2017-02-14 |
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