JP2008507577A - 中枢神経系の障害を治療するための医薬 - Google Patents

Abstract

中枢神経系の障害を治療するための医薬。本発明は、α１ノルアドレナリン作動性受容体、グルタミン作動性ＮＭＤＡ受容体、及びセロトニン作動性５ＨＴ２受容体への同時拮抗作用を有する分子のグループから選択される分子を、中枢神経の病理の治療を目的とする医薬の調整のために、単独で又は組み合わせて使用することに関する。

Description

依存症の薬学的治療は公衆衛生上の重要な課題である。アヘン中毒の離脱症状の緩和が昔から研究されてきたが、この種の治療はまた覚せい剤、タバコ又はアルコールのような薬品の乱用を防止するためにも必要である。

現在の薬局方によれば、離脱症状から生じる物理的症状の限定を主な作用様式とする代用品（ニコチンパッチ、アヘン類似物等）の開発がなされている。しかし精神的依存状態、すなわち薬品への抗しがたい欠乏感又は欲求の防止を目的とする物質はほとんど存在しない。この依存状態はいっそう強力であり、再発の主要な原因となることは全く明白である。

離脱症状の物理的徴候に対する治療が中毒治療における第一の処方箋である。代用品は、離脱症候群を防止するために適切な薬剤と共に使用される。

クロニジン
この目的で最も広く使用されるのはクロニジンである。クロニジンは高血圧の治療に一般的に使用されるα２−アドレナリン作動性受容体の作動薬である。そのα２−アドレナリン作動性受容体への作用は、ノルアドレナリン作動性ニューロンの過剰興奮性を減少させ、それによりアヘンの摂取中止が自律系に与える効果を限定する。

メサドン及び酢酸レボメサジル
メサドン及び酢酸レボメサジルはタイプμアヘン受容体の２種の作動薬である。メサドンはその緩慢な作用動態のために高い依存性を引き起こす。この種の治療の利点の一つは、オピオイド（opoid）物質の「管理された」摂取を可能にすることである。

ブプレノルフィン
これはμタイプのアヘン受容体の部分作動薬であり、κタイプの受容体の作動薬である。治療の中断は離脱症候群を引き起こす。薬品は錠剤（鎮痛薬Ｔｅｍｇｅｓｉｃ：登録商標）として存在し、錠剤の粉砕により静脈内投与が可能となる。中毒者は陶酔効果の増大のためにこの行為を好む。Ｔｅｍｇｅｓｉｃ（登録商標）は「大量投与」ガレヌス製剤のＳｕｂｕｔｅｘによって置き換えられた。

ニコチン中毒の治療
パッチ又はチューインガムによるニコチンの代用が唯一の有効な代替療法である。

ニコチン中毒の治療法としてブプロピオンが最近提案された。これはノルアドレナリンの再取り込みに影響を与えずに放出量を増加させることで作用すると考えられる抗うつ薬である。ブプロピオンはまたドーパミン再取り込みの阻害薬でもあり、これによりブプロピオンの欲求緩和能力が説明される。ブプロピオンは中枢のニコチン受容体の拮抗薬でもあり、これも有効性に寄与する可能性がある。しかし、臨床テストでは高い治療効果はみられなかった。

覚せい剤による薬物中毒の治療
コカインは高い精神的依存性を引き起こし、いかなる医薬も現実的には有効でない。いくつかのアプローチの方向性が提案されている。ヘロイン離脱に使用されるアヘン作動薬（ブプレノルフィン及びメサドン）はコカイン離脱の補助手段としても試されている。クラックの摂取に関連する症状は、不安及び過剰興奮性の防止を目的として、抗不安薬及び鎮静効果のある神経遮断薬によって治療される。

アルコール中毒の治療
アルコール中毒の治療においても薬理学的治療が提案されている。しかし、満足のいく治療法はない。

アヘンの拮抗薬
オピオイド系（opoid system）はアルコール摂取の強化効果に寄与することによりその摂取行動の調節において鍵の役割を演ずる。アヘンがドーパミン作動系の活動を刺激することを思い出されたい。アヘンの拮抗薬であるナルトレキソンも臨床試験に付されている。研究によれば、特に深刻なアルコール中毒においてナルトレキソンはアルコール摂取量、再発率及び飲酒欲求を減少させた。したがってアルコール中毒に対する医薬としては嫌悪現象を引き起こす作用によるものを除くと第一のものである。

不幸にも、消化器レベルにおける副作用（吐き気、嘔吐、食欲喪失）のためにナルトレキソンの使用は制限される。（O'Malley et al, 1992; Volpicelli et al., 1992; Kranzler et al., 2000）

ナルトリンドール
これはδタイプのアヘン受容体の拮抗薬であり、動物モデルでは一定の有効性を示す。

アカンプロセート
作用機序は完全に解明されていないが、多くの議論によりアカンプロセートの作用がグルタミン酸作動性の伝達を引き起こすと考えられるようになった。この分子は少なくとも離脱症候群の治療において有効であるとみられる。アルコール欲求に対する有効性は依然として議論されている。

セロトニン作動性の抗うつ薬
セロトニン作動性の伝達はアルコール依存症の病態生理において重要な役割を演ずる。抗うつ薬であるセロトニン再取り込みの阻害薬はアルコール中毒の治療においてテストされた。（Naranjo et al., 1984, 1987 and 1990）これらのセロトニン作動性物質を使用した治療試験は様々な結果を残しているが，臨床試験では有効性が立証されなかった。

ベンゾジアゼピン
ベンゾジアゼピンはアルコール離脱のために最も広く使用される医薬である。（レビューはLejoyeux et al., 1998参照。）ベンゾジアゼピンは離脱の際に有効に使用される。その有効性は長い間議論されているが、患者は不安や不眠のような離脱症候群と戦うためにこの種の治療を続けるからなおさらである。この治療は、すでに依存現象に感受性を有する患者において一つの乱用物質を別のもので置換することを含むので、便益／リスク比に関する問題が存在する。

嫌悪医薬
アルコールに対する第一の嫌悪医薬は１９４０年から使用されてきたジスルフィラムである。アルコールと同時に摂取されると、この薬品は吐き気、嘔吐、血圧の上昇及び心拍の増加のような不快な効果を引き起こす。

研究の現状
神経生理学の現在の知識は依存状態と関連する主要な伝達システムの記述を可能としている。一般的に、上昇するドーパミン作動系が鍵の役割を果たすことは明白に承認されている。これらのドーパミン作動性ニューロンは脳構造の深部の腹側被蓋野（ＶＴＡ）内にその細胞体を有する。それらの投射は、脳の前部に向かっており、主に前頭皮質及び側坐核内にある。快感、ひいては陶酔感を引き起こす物質の大部分は、これらのドーパミン作動性ニューロンを活性化する効果がある。これらのニューロンの反復的な活性化は調節プロセスを引き起こし、それが依存症の原因となると考えられている。依存状態はこれらのニューロンの持続的な活性化に対する欠乏感の反映であると考えられる。

依存に対して作用する物質の研究は脳の中毒メカニズムに関する多くの知識を必要とする。動物、特にげっ歯類における実験モデルの使用がこの研究を可能にする。動物では、中毒物質は運動系の機能亢進を引き起こす。この機能亢進は薬品の動機付け属性の非常に優れた実験的指標である。これはコカインやアンフェタミンのような覚せい剤にあてはまる。投与量によって沈静、催眠又は弛緩効果を引き起こすような他の物質は、より複雑な行動−反応特性を有する。これは二相性反応特性を呈するアルコールやアヘンにあてはまる。

他方、これらすべての薬品で、同一薬の反復的投与は行動系の行動応答の緩やかな増大を引き起こす。この現象は「行動的増感現象」と呼ばれる。もしこの強化特性をこれらの薬品の共通属性と考えるならば、この現象が実際に薬品の動機付け特性を反映しているものと認めうる。それと反対に、別のある物質が先鋭な運動系の機能亢進を引き起こすが反復的投与後の行動的増感現象を起こさないならば、これらの薬品に強化特性はなく乱用行動の原因とはならない。

動物に行動的増感現象を引き起こすすべての薬品は強化特性をあらわし、従って乱用の可能性がある物質である。興味深いことにこの実験パラダイムはまた人間における薬物乱用の他の特徴を再現する。すなわち、行動的増感現象は離脱後も非常に長期間維持される現象であり、それを引き起こすような実験コンテキストは再発を容易にする因子（薬剤の投与に関連する環境）を再現する。人間における薬剤乱用行動との類似は次の事実により完全となる：すなわち動物におけるヘロインの自発投与は、ヘロインに対する行動系反応の増感現象を引き起こす。（De Vries et al., 1998）

行動的増感現象は、耐性とは逆の現象であることを注意されたい。実際、このケースでは薬品の投与量の増大により等価な生理的又は行動的反応を得ることができる。耐性の最良の実例はモルヒネによる痛み治療であり、実際に病理の進行が痛みの制御のための薬剤の増加を必要とする。（Colpaert, 1997）この痛み治療のケースでは、精神的依存性の形成はない。

行動的増感現象を実験モデルに使用した多くの研究がなされている。しかし、現象の長期（７ヶ月間）の持続を説明できるメカニズムはまだ良く知られていない。

一般に、行動的増感現象はＶＴＡ及び神経支配側坐核に位置するドーパミン作動性ニューロンの反応特性の調節と関連付けられていた。２つの要素は分離しており、増感現象の誘起はＶＴＡ内で起きる事象と関連してあらわれ、増感現象の表出は側坐核におけるドーパミンの放出により関係するように思われる。従って以下のことがいえる。

−向精神性物質の反復的な注入はＶＴＡにおける細胞外のドーパミンレベルを増加させる。この効果はＤ２タイプのドーパミン作動性受容体の脱感作により仲介される。これらの現象は増感現象の誘起の際に干渉する可能性がある。

−グルタミン酸作動性及びＧＡＢＡ作動性終末に存在するＤ１タイプのドーパミン作動性受容体のブロッキングは、増感現象の誘起を妨げる（Stewart & Vezina, 1989; Kalivas & Duffy, 1995; Vezina, 1996）。

−ＶＴＡのＮＭＤＡタイプのグルタミン酸作動性受容体のブロッキングは増感現象の誘起を妨げ（Kalivas, 1995）、側坐核のＮＭＤＡ受容体は活動を抑制される（Vezina et al., 2000）。

−前前頭皮質及びそのＡＴＶレベルにおける投射は重要な役割を演ずる（レビューはWolf et al., 1998を見よ）。行動的増感現象は前頭前野に発するニューロンによりＶＴＡ内に放出されたグルタミン酸に対する感受性の増大に対応していると考えられる（Tong et al., 1995）。この増大はコカインの使用を中止してから２０日間維持される。またＤ１タイプのドーパミン作動性受容体の拮抗薬の存在下ではあらわれない。（Kalivas & Duffy, 1998; Wolf & Xue, 1998）

−アヘンの反復的な投与により誘起された行動的増感現象に関しては、Ｄ１及びＤ２受容体から独立しているものと思われる（Vezina & Stewart, 1989; Jeziorski & White, 1995）が、覚せい剤の場合に見られるように、ＮＭＤＡタイプのグルタミン作動性受容体を活性化させる。また前前頭皮質もこれに関連している（Tzschentke & Schmidt, 2000）。

−５ＨＴ１Ａ受容体の刺激は、ドーパミン作動性ニューロンのセロトニン作動性伝達機能の阻害作用を減少させることにより、コカインに対する増感現象を増大させる。（De la Garza & Cunningham, 2000）。

−α１−アドレナリン作動性受容体の選択的ブロッキングは、アンフェタミンの効果を減少させる（Blanc et al., 1994）。この結果は、主要な神経伝達システムが行動的増感現象の形成及び維持の間に相互干渉することを示す。この現象におけるドーパミン作動性システムの調節には、グルタミン作動性、ノルアドレナリン作動性及びセロトニン作動性システムの活動が特に関連するように思われる。

他方、これらの効果は、中毒に関する他のテスト、例えば場所選好テストや薬剤の自発投与テストで行われた観察結果と大体において相関している。抗精神病薬や神経遮断薬の分類に属するある医薬品は、ドーパミン作動性、ノルアドレナリン作動性及びセロトニン作動性の受容体に特に作用することにより種々の神経伝達システムを遮断するという特徴を示す。これらの薬品は、コカインのような覚せい剤による急性ドーパミン作動性効果の防止能力の検討を主な目的として薬物中毒テストにおいてテストされた。残念なことにこれらの物質のドーパミン作動性の特性は多くの副作用、とりわけ錐体外路作用を引き起こした。

しかしこれらの結果は抗精神病活性と抗依存症効果との間に密接な関連があることを示している。この関連は同一の神経伝達システムの関与に原因が求められる。これらすべてのデータは、種々の神経伝達システムへの薬理学的作用による行動的増感現象の調節が可能であることを示す。

数個の標的神経伝達システムの同時ブロッキングが、行動的増感現象の発生及び表出の実質的減少を引き起こす可能性がある。言い換えれば、拮抗薬の組合せ、特にグルタミン作動性、ノルアドレナリン作動性及びセロトニン作動性システムの組合せが中枢レベルでの相乗効果を示す可能性がある。

この薬理作用は依存状態の顕著な軽減をもたらすかもしれないが、抗精神病性物質の有効性に関して上で述べた事実を考慮すれば、依存に対して有効な物質が同時に潜在的な抗精神病特性を示すことは不可能である。ドーパミン作動性の存在しないことは錐体外路作用を制限するかもしれない。

これまでに行われた研究及び提案された治療にもかかわらず、実質的に副作用のない上記の病理の十分な治療は可能となっていない。

上記の問題は、出願人による、アンフェタミンに対する行動的増感現象に関する特にグルタミン作動性、セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性神経伝達システムを標的とする分子の組合せの効果テストにより解決された。

関連する分子は選択性がなく、薬理学的に公知であり、重大な副作用がなく、また商業的に入手可能な医薬の中から選ばれる。

本発明は、α１ノルアドレナリン作動性受容体、グルタミン作動性ＮＭＤＡ受容体、及びセロトニン作動性５ＨＴ２受容体への同時拮抗作用を有する分子のグループから選択される分子を、中枢神経の障害の治療を目的とする医薬の調整のために、単独で又は組み合わせて使用することに関する。

本発明はまた、前記病理が、薬物依存、精神病、ニコチン中毒、アルコール摂取に関する障害、統合失調症、急性及び慢性の精神異常状態、痴呆、気分障害、注意障害、睡眠障害、衝動性障害、多動、中毒性物質への依存、アルコールへの依存、覚せい剤への依存、アヘンへの依存、ベンゾジアゼピンへの依存、タバコへの依存、賭博への依存の中から選択されることを特徴とする上記の使用に関する。

本発明はまた、前記α１ノルアドレナリン作動性受容体、グルタミン作動性ＮＭＤＡ受容体、及びセロトニン作動性５ＨＴ２受容体への同時拮抗作用を有する分子のグループが、次の分子：１−（１−ナフチル）ピペラジン、セガンセリン、オランザピン、サルプロジェレイト（sarprogelate）、ミルトラザピン（mirtazapain）、アリピプラゾール、メピプラゾール、４−（４−フルオロベンゾイル）−１−（４−フェニルブチル）ピペリジン、ＡＭＩ-１９３、アンペロジド、シナンセリン、クロザピン、シクロベンザプリン、ケタンセリン、ＭＤＬ１１９３９、メテルゴリン、メチオテピン、メチセルジド、ミアンセリン、Ｎ−デスメチルクロザピン、ピペラジン、ピレンペロン、リタンセリン、ＲＳ１０２２２１、セルチンドール、ＳＢ２００６４６、ＳＢ２０４７４１、ＳＤＺ ＳＥＲ０８２、スピペロン、ＡＨ１１１１０、アモスラロール、コリナンチン、ＨＥＡＴ、ナフトピジル、ニグルジピン、ブナゾシン、ダピプラゾール、プラゾシン、タムスロシン、ＲＳ１００３２９、ＲＳ１７０５３、テラゾシン、ＷＢ４１０１、ウラピジル、５−メチルウラピジル、（−）−ＭＫ８０１、（＋）−ＭＫ８０１、（＋／−）−１−（１，２ジフェニルエチル）ピペリジン、（２Ｒ，３Ｓ）−クロルフェグ（Chlorpheg）、（Ｒ）−４−カルボキシフェニルグリシン（carboxyphenyglycine）、（Ｒ）−ＣＰＰ、（ＲＳ）−ＣＰＰ、アルカイン（arcaine）、ＣＧＰ３７８４９、ＣＧＰ３９５５１、ＣＧＳ１９７５５、Ｄ−ＡＰ５、Ｄ−ＡＰ７、ＤＬ−ＡＰＳ、ＤＬ−ＡＰ７、Ｌ−ＡＰ５、ロペラミド、ＬＹ２３５９５９、メマンチン、ＳＤＺ２２０−０４０、ＳＤＺ２２０−５８１、ジンタリン（synthaline）及びそれらの薬理学的に許容される塩からなることを特徴とする前記請求項のいずれか１項記載の使用に関する。

本発明はまた、前記分子の少なくとも１つがイフェンプロジルであることを特徴とする上記の使用に関する。

本発明はまた、前記分子の少なくとも１つがシプロヘプタジンであることを特徴とする上記の使用に関する。

本発明はまた、前記分子が１日当たり０．１ｍｇ以上１０００ｍｇ以下の連日投与により投与されることを特徴とする上記の使用に関する。

本発明はまた、ノルアドレナリン作動性のα１受容体、グルタミン作動性のＮＭＤＡ受容体、及びセロトニン作動性の５ＨＴ２受容体への同時拮抗作用を有する分子のグループから選択される２種以上の分子を有する医薬組成物であって、該グループが次の分子：１−（１−ナフチル）ピペラジン、セガンセリン、オランザピン、サルプロジェレイト（sarprogelate）、ミルトラザピン、アリピプラゾール、メピプラゾール、４−（４−フルオロベンゾイル）−１−（４−フェニルブチル）ピペリジン、ＡＭＩ-１９３、アンペロジド、シナンセリン、クロザピン、シクロベンザプリン、ケタンセリン、ＭＤＬ１１９３９、メテルゴリン、メチオテピン、メチセルジド、ミアンセリン、Ｎ−デスメチルクロザピン、ピペラジン、ピレンペロン、リタンセリン、ＲＳ１０２２２１、セルチンドール、ＳＢ２００６４６、ＳＢ２０４７４１、ＳＤＺ ＳＥＲ０８２、スピペロン、ＡＨ１１１１０、アモスラロール、コリナンチン、ＨＥＡＴ、ナフトピジル、ニグルジピン、ブナゾシン、ダピプラゾール、プラゾシン、タムスロシン、ＲＳ１００３２９、ＲＳ１７０５３、テラゾシン、ＷＢ４１０１、ウラピジル、５−メチルウラピジル、（−）−ＭＫ８０１、（＋）−ＭＫ８０１、（＋／−）−１−（１，２ジフェニルエチル）ピペリジン、（２Ｒ，３Ｓ）−クロルフェグ（Chlorpheg）、（Ｒ）−４−カルボキシフェニルグリシン（carboxyphenyglycine）、（Ｒ）−ＣＰＰ、（ＲＳ）−ＣＰＰ、アルカイン（arcaine）、ＣＧＰ３７８４９、ＣＧＰ３９５５１、ＣＧＳ１９７５５、Ｄ−ＡＰ５、Ｄ−ＡＰ７、ＤＬ−ＡＰＳ、ＤＬ−ＡＰ７、Ｌ−ＡＰ５、ロペラミド、ＬＹ２３５９５９、メマンチン、ＳＤＺ２２０−０４０、ＳＤＺ２２０−５８１、ジンタリン（synthaline）及びそれらの薬理学的に許容される塩と、薬学的に許容される媒体又は不活性成分の組合わせからなる医薬組成物に関する。

本発明はまた、前記組成物における分子の含有量が０．１ｍｇ以上１０００ｍｇ以下であることを特徴とする上記の医薬組成物に関する。

本発明はまた、前記分子の組合せがイフェンプロジル及びシプロヘプタジンであることを特徴とする上記の医薬組成物に関する。

実験結果：
テストを行った分子のうち、イフェンプロジル及びシプロヘプタジンに関して得られた結果を下に示す。

分子のレビュー：
シプロヘプタジン： ペリアクチン（登録商標）
種々のアレルギー性精神症状の対症治療、４ないし２０ｍｇ／日。
抗ヒスタミン及び抗セロトニン作用。
シプロヘプタジンはその抗セロトニン作用、特に５ＨＴ２及び５ＨＴ１Ｃ受容体との親和性により選択された。

イフェンプロジル： Ｖａｄｉｌｅｘ（登録商標）
動脈症の虚血性発作における痛みの症状の治療。神経保護薬。５ないし１５ｍｇ／日。
イフェンプロジルはそのＮＭＤＡ及びα１−ノルアドレナリン作動性受容体に対する拮抗の性質により選択された。

これらの２種の分子は特に詳細に記述され、動物における薬理学上のデータが入手可能である。そのうち我々の研究分野と直接関連するものについて言及する。

シプロヘプタジン： マウスにおける２ｍｇ／ｋｇの投与は行動活性に関して効果を生じなかった。（Semenova and Tiku, 1997; Costall et al., 1998）一方シプロヘプタジンはアヘンの行動亢進効果と拮抗する。（Gurtu, 1990）

イフェンプロジルは抗不安薬の効果を有する（Fraser et al., 1996）。イフェンプロジルはアルコールの刺激効果を低下させるが、増感現象の表出をブロックしない（Broadbent 2003）。イフェンプロジルはアルコール離脱により引き起こされる物理的徴候を減少させる（Malinowska et al., 1999）。

別々の様々な実験条件のもとで、これらの２種の分子は、反復的投与後の明白な増感現象の形成を生じることなく、中毒物質の急性行動効果を低減させることができた。

これらの２種の分子についてアンフェタミンが誘起する行動亢進効果に関して個別に得られた結果と、反復投与後に誘起される増感現象の形成に関して組合せ使用で得られた結果とを以下に示す。

以下により詳細に示される実例は、限定的なものではない。

類似の結果を得ることのできる他の分子は、次の分子からなるグループより選択される：

１−（１−ナフチル）ピペラジン、セガンセリン、オランザピン、サルプロジェレイト（sarprogelate）、ミルトラザピン、アリピプラゾール、メピプラゾール、４−（４−フルオロベンゾイル）−１−（４−フェニルブチル）ピペリジン、ＡＭＩ-１９３、アンペロジド、シナンセリン、クロザピン、シクロベンザプリン、ケタンセリン、ＭＤＬ１１９３９、メテルゴリン、メチオテピン、メチセルジド、ミアンセリン、Ｎ−デスメチルクロザピン、ピペラジン、ピレンペロン、リタンセリン、ＲＳ１０２２２１、セルチンドール、ＳＢ２００６４６、ＳＢ２０４７４１、ＳＤＺ ＳＥＲ０８２、スピペロン、ＡＨ１１１１０、アモスラロール、コリナンチン、ＨＥＡＴ、ナフトピジル、ニグルジピン、ブナゾシン、ダピプラゾール、プラゾシン、タムスロシン、ＲＳ１００３２９、ＲＳ１７０５３、テラゾシン、ＷＢ４１０１、ウラピジル、５−メチルウラピジル、（−）−ＭＫ８０１、（＋）−ＭＫ８０１、（＋／−）−１−（１，２ジフェニルエチル）ピペリジン、（２Ｒ，３Ｓ）−クロルフェグ（Chlorpheg）、（Ｒ）−４−カルボキシフェニルグリシン（carboxyphenyglycine）、（Ｒ）−ＣＰＰ、（ＲＳ）−ＣＰＰ、アルカイン（arcaine）、ＣＧＰ３７８４９、ＣＧＰ３９５５１、ＣＧＳ１９７５５、Ｄ−ＡＰ５、Ｄ−ＡＰ７、ＤＬ−ＡＰＳ、ＤＬ−ＡＰ７、Ｌ−ＡＰ５、ロペラミド、ＬＹ２３５９５９、メマンチン、ＳＤＺ２２０−０４０、ＳＤＺ２２０−５８１、ジンタリン（synthaline）及びそれらの塩。

実施例１
素材
行動的増感現象テストの原理は、行動活性の測定に基づいている。後者は、開放空間（open field）テストにより測定される。

開放空間における運動及び探索行動テスト
使用された動物は実験開始時に９週齢のＣ５７／ＢＬ６Ｊ雄マウスである。行動の測定に使用された開放空間は透明なプレクシグラス（plexiglas）からなる４個の正方形の箱である。各開放空間は動物の移動を記録するための光電池を備えたセットの中に配置される。

ロコモータ活性に対する薬品の効果
使用された薬品は向精神効果があることが知られている。ある投与量では、それらは低ロコモータ効果を誘起しうる。研究の原理は行動活性の測定に基づいているので、使用される実験条件の下でこれらの効果を予備評価することが望ましい。本実験プロトコルの第一の工程は、重大な無力化効果を生じない投与量の範囲を決定するために、ロコモータ活性に関する薬品の効果を測定することにある。

薬品：
すべての薬品は注入量が体重１ｋｇ当たり１０ｍｌとなるように生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム）に溶解された。

イフェンプロジルは次の投与量でテストされた：１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ。

シプロヘプタジンは次の投与量でテストされた：０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ。

ロコモータ活性に関する結果の要約
イフェンプロジル単独投与の場合、１０ｍｇ／ｋｇ未満の投与量ではロコモーションに対する顕著な効果はなかった。

シプロヘプタジン単独投与の場合も、顕著な効果が現れるのは投与量３ｍｇ／ｋｇ以上であった。

これらの結果は、以後の実験において高い投与量を使用しないことが望ましいことを示している。

薬品の次の組合せの効果を評価する実験も行われた：
イフェンプロジル（３ｍｇ／ｋｇ）＋シプロヘプタジン（１ｍｇ／ｋｇ）： 低減
イフェンプロジル（３ｍｇ／ｋｇ）＋シプロヘプタジン（０．３ｍｇ／ｋｇ）： 低減
イフェンプロジル（１ｍｇ／ｋｇ）＋シプロヘプタジン（０．１ｍｇ／ｋｇ）： 効果なし
イフェンプロジル（０．３ｍｇ／ｋｇ）＋シプロヘプタジン（０．３ｍｇ／ｋｇ）： 効果なし

アンフェタミン増感の実験プロトコルにおいて、製品の組合せのために使用された投与量はこれら第一の観察に基づいて選択され、プロトコルの実行中に最適化された。
イフェンプロジル（０．３ｍｇ／ｋｇ）＋シプロヘプタジン（０．３ｍｇ／ｋｇ）
イフェンプロジル（１ｍｇ／ｋｇ）＋シプロヘプタジン（１ｍｇ／ｋｇ）
イフェンプロジル（３ｍｇ／ｋｇ）＋シプロヘプタジン（１ｍｇ／ｋｇ）

行動的増感現象実験プロトコル
この実験プロトコルの実行中、動物はアンフェタミンで処置された。各グループは事前に薬品の一つ又は両方の組合せを投与された。

プロトコル
各工程は次の方法で実行された。
−Ｔ＝０： 開放空間に置く
−Ｔ＝１５分： １回目の注入（塩化ナトリウム、イフェンプロジル、シプロヘプタジン又はイフェンプロジル＋シプロヘプタジン）
−Ｔ＝３０分： ２回目の注入（塩化ナトリウム又はアンフェタミン）
−Ｔ＝９０分： 開放空間から出す

第一のセッションの間に、動物は１回目及び２回目の注入で塩化ナトリウムを受け取る。本実験は２ないし１０日を隔てて数セッションが行われた。

本実験は５グループの動物に関して実行され、動物は各セッションで次の処置を受けた。投与量は図１、図２、図３に示される通り。

結果
図１：アンフェタミンにより誘起される増感現象に対するイフェンプロジルによる処置及びシプロヘプタジンによる処置の効果 （グループ当たりｎ＝４匹）
セッション２及び３： イフェンプロジル１ｍｇ／ｋｇ及びシプロヘプタジン１ｍｇ／ｋｇ
次のセッション： イフェンプロジル３ｍｇ／ｋｇ及びシプロヘプタジン１ｍｇ／ｋｇ
ｙ軸上： ｃｍによる距離（平均値±標準誤差）

図２：アンフェタミンにより誘起される増感現象に対するイフェンプロジル＋シプロヘプタジンの組合せによる処置の効果 （グループ当たりｎ＝４匹）
セッション２及び３： イフェンプロジル１ｍｇ／ｋｇ及びシプロヘプタジン１ｍｇ／ｋｇ
次のセッション： イフェンプロジル３ｍｇ／ｋｇ及びシプロヘプタジン１ｍｇ／ｋｇ
ｙ軸上： ｃｍによる距離（平均値±標準誤差）

最初のセッションと最後の増感セッションにおける、単独及び組合せ処置の行動活性に対する効果（カバーされたｃｍ長さ、平均値±標準誤差）

（＊） Ｐ＜０．０５、アンフェタミンのみのグループと顕著に相違

図３：アンフェタミン投与中及び投与後における、イフェンプロジル＋シプロヘプタジンの組合せによる処置の効果（グループ当たりｎ＝４匹）
セッション２ないし４： イフェンプロジル０．３ｍｇ／ｋｇ及びシプロヘプタジン０．３ｍｇ／ｋｇ
セッション５ないし８： イフェンプロジル１ｍｇ／ｋｇ及びシプロヘプタジン１ｍｇ／ｋｇ
セッション９ないし１２： イフェンプロジル０ｍｇ／ｋｇ及びシプロヘプタジン０ｍｇ／ｋｇ。対照群は他の２個のグループと同様にアンフェタミンを投与される。
ｙ軸上： ｃｍによる距離（平均値±標準誤差）

結論
使用した投与量において、別々に又は組み合わせて注入された薬品はアンフェタミンにより誘起された行動亢進効果に対して顕著な影響を有しなかった。

イフェンプロジル及びシプロヘプタジンの個別投与はアンフェタミンに対する行動的増感現象の形成と表出に対して限定された効果を有する。イフェンプロジルの効果がそのα１−アドレナリン作動性およびＮＭＤＡタイプのグルタミン作動性受容体の両方に対する拮抗特性に関連していることは疑いがない。シプロヘプタジンの効果がそのセロトニン作動性受容体、特に５ＨＴ２タイプのものに対する拮抗特性に関連していることもまた疑いない。これらの効果は長期間持続するものではなく、反復的処置の後で消失する。

イフェンプロジル及びシプロヘプタジンの組合せ投与は増感現象の形成を顕著に低減させる（Ｐ＜０．０５）。α１−ノルアドレナリン作動性受容体、ＮＭＤＡ−グルタミン作動性受容体及び５ＨＴ２−セロトニン作動性受容体を非選択的かつ同時に遮断することがこの作用の原因であることは明白である。

図３は処置の中止時にアンフェタミンに対する反応が対照群のそれと同一であることを示す。従って薬品の組合せは増感現象を低減させる。それは単にアンフェタミンの行動特性に拮抗するだけではない。

これらの実験は、重大な無力化効果を有しない投与量のイフェンプロジル及びシプロヘプタジンの組合せ投与が、覚せい剤の誘起する増感現象をきわめて顕著に低減できることを示している。これらの結果はこの薬品の組合せが種々の中毒性薬品の強化効果を防止し、ひいては依存状態を低減できることを示す。

他の中毒物質（アヘン、アルコール等）に関する研究も有用な結果を示している。それらは自由消費や場所選好のような他の中毒実験モデルに関して、本発明に係る分子の単独又は組合せでの使用の有効性を評価している。

一方、ノルアドレナリン作動性、グルタミン作動性及びセロトニン作動性の神経伝達システムに関する本発明の分子の単独又は組合せでの使用の有効性、及びその覚せい剤に対する効果は、この種の分子の組合せを新規で有用な抗精神病物質であることを表す。

実施例２
薬品０．１ないし１０００ｍｇを含有する比較的多様な医薬組成物に関し、本発明に係る分子の単独又は組合せでの使用による現実の効果がｉｎ ｖｉｖｏで立証された。これらの値は各薬物に関して個別に測定された有効な投与量の値と合致している。投与法及びガレヌス製剤の適用もまた当業者に公知の従来の投与法と対応している。

本発明の分子の単独又は組合せでの使用は中枢神経システムの病理、特に薬物依存、精神病、ニコチン中毒、アルコール摂取に関する障害、統合失調症、急性及び慢性の精神異常状態、痴呆、気分障害、注意障害、睡眠障害、衝動性障害、多動、中毒性物質への依存、アルコールへの依存、覚せい剤への依存、アヘンへの依存、ベンゾジアゼピンへの依存、賭博に関する障害、タバコへの依存を治療又は防止するための新規医薬の製剤を可能にする。

実施例３
ノルアドレナリン作動性及びセロトニン作動性受容体に対して作用する分子の薬理学的特性を前提として、抗精神病活性が調査された。各物質はＭＫ８０１により誘起された行動系の行動亢進モデルにおいてテストされた。このモデルは、セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性受容体に強い親和性を示す非典型的な抗精神病薬に対して特に感受性が高い。このモデル及び我々の実験条件の下では、クロザピン（１ｍｇ／ｋｇ）がＭＫ８０１の誘起した行動亢進を５６％低減させた。クロザピンは基準となる非典型神経遮断薬であり、セロトニン作動性５ＨＴ２受容体及びノルアドレナリン作動性α１受容体に対して非常に強い親和性を示す。

本発明に従って選択された分子は、上記の実験で活性量の投与において現実の効果を立証した。（１ｍｇ／ｋｇイフェンプロジル＋１ｍｇ／ｋｇシプロヘプタジン）

ＭＫ８０１により誘起された行動活性に関する１ｍｇ／ｋｇイフェンプロジル＋１ｍｇ／ｋｇシプロヘプタジンの組合せの効果は次の通りである。（カバーされたｃｍ長さ、平均値±標準誤差）

（＊）Ｐ＜０．０５、ＭＫ８０１グループと顕著に相違する。
（グループ当たりｎ＝６匹）

中毒モデルにおいて、イフェンプロジル及びシプロヘプタジンの有効量の組合せがＭＫ８０１により誘起された行動亢進に４５％まで拮抗した。

アンフェタミンにより誘起される増感現象に対するイフェンプロジルによる処置及びシプロヘプタジンによる処置の効果を示す。 アンフェタミンにより誘起される増感現象に対するイフェンプロジル＋シプロヘプタジンの組合せによる処置の効果を示す。 アンフェタミン投与中及び投与後における、イフェンプロジル＋シプロヘプタジンの組合せによる処置の効果を示す。

Claims (9)

1. α１ノルアドレナリン作動性受容体、グルタミン酸作動性のＮＭＤＡ受容体、及びセロトニン作動性の５ＨＴ２受容体への同時拮抗作用を有する分子のグループから選択される分子を、中枢神経の病理の治療を目的とする医薬の調製のため単独で又は組合わせてする使用。
2. 前記病理が、薬物依存、精神病、ニコチン中毒、アルコール摂取に関する障害、統合失調症、急性及び慢性の精神異常状態、痴呆、気分障害、注意障害、睡眠障害、衝動性障害、多動、中毒性物質への依存、アルコールへの依存、覚せい剤への依存、アヘンへの依存、ベンゾジアゼピンへの依存、タバコへの依存、賭博への依存の中から選択されることを特徴とする請求項１記載の使用。
3. 前記α１ノルアドレナリン作動性受容体、グルタミン酸作動性ＮＭＤＡ受容体、及びセロトニン作動性５ＨＴ２受容体への同時拮抗作用を有する分子のグループが、次の分子：１−（１−ナフチル）ピペラジン、セガンセリン、オランザピン、サルプロジェレイト（sarprogelate）、ミルトラザピン、アリピプラゾール、メピプラゾール、４−（４−フルオロベンゾイル）−１−（４−フェニルブチル）ピペリジン、ＡＭＩ-１９３、アンペロジド、シナンセリン、クロザピン、シクロベンザプリン、ケタンセリン、ＭＤＬ１１９３９、メテルゴリン、メチオテピン、メチセルジド、ミアンセリン、Ｎ−デスメチルクロザピン、ピペラジン、ピレンペロン、リタンセリン、ＲＳ１０２２２１、セルチンドール、ＳＢ２００６４６、ＳＢ２０４７４１、ＳＤＺ ＳＥＲ０８２、スピペロン、ＡＨ１１１１０、アモスラロール、コリナンチン、ＨＥＡＴ、ナフトピジル、ニグルジピン、ブナゾシン、ダピプラゾール、プラゾシン、タムスロシン、ＲＳ１００３２９、ＲＳ１７０５３、テラゾシン、ＷＢ４１０１、ウラピジル、５−メチルウラピジル、（−）−ＭＫ８０１、（＋）−ＭＫ８０１、（＋／−）−１−（１，２ジフェニルエチル）ピペリジン、（２Ｒ，３Ｓ）−クロルフェグ（Chlorpheg）、（Ｒ）−４−カルボキシフェニルグリシン（carboxyphenyglycine）、（Ｒ）−ＣＰＰ、（ＲＳ）−ＣＰＰ、アルカイン（arcaine）、ＣＧＰ３７８４９、ＣＧＰ３９５５１、ＣＧＳ１９７５５、Ｄ−ＡＰ５、Ｄ−ＡＰ７、ＤＬ−ＡＰＳ、ＤＬ−ＡＰ７、Ｌ−ＡＰ５、ロペラミド、ＬＹ２３５９５９、メマンチン、ＳＤＺ２２０−０４０、ＳＤＺ２２０−５８１、ジンタリン（synthaline）及びそれらの薬理学的に許容される塩からなることを特徴とする前記請求項のいずれか１項記載の使用。
4. 前記分子の少なくとも１つがイフェンプロジルであることを特徴とする前記請求項のいずれか１項記載の使用。
5. 前記分子の少なくとも１つがシプロヘプタジンであることを特徴とする前記請求項のいずれか１項記載の使用。
6. 前記分子が１日当たり０．１ｍｇ以上１０００ｍｇ以下の連日投与により投与されることを特徴とする前記請求項のいずれか１項記載の使用。
7. α１ノルアドレナリン作動性受容体、グルタミン酸作動性ＮＭＤＡ受容体、及びセロトニン作動性５ＨＴ２受容体への同時拮抗作用を有する分子のグループから選択される２種以上の分子を有する医薬組成物であって、該グループが次の分子：１−（１−ナフチル）ピペラジン、セガンセリン、オランザピン、サルプロジェレイト（sarprogelate）、ミルトラザピン、アリピプラゾール、メピプラゾール、４−（４−フルオロベンゾイル）−１−（４−フェニルブチル）ピペリジン、ＡＭＩ-１９３、アンペロジド、シナンセリン、クロザピン、シクロベンザプリン、ケタンセリン、ＭＤＬ１１９３９、メテルゴリン、メチオテピン、メチセルジド、ミアンセリン、Ｎ−デスメチルクロザピン、ピペラジン、ピレンペロン、リタンセリン、ＲＳ１０２２２１、セルチンドール、ＳＢ２００６４６、ＳＢ２０４７４１、ＳＤＺ ＳＥＲ０８２、スピペロン、ＡＨ１１１１０、アモスラロール、コリナンチン、ＨＥＡＴ、ナフトピジル、ニグルジピン、ブナゾシン、ダピプラゾール、プラゾシン、タムスロシン、ＲＳ１００３２９、ＲＳ１７０５３、テラゾシン、ＷＢ４１０１、ウラピジル、５−メチルウラピジル、（−）−ＭＫ８０１、（＋）−ＭＫ８０１、（＋／−）−１−（１，２ジフェニルエチル）ピペリジン、（２Ｒ，３Ｓ）−クロルフェグ（Chlorpheg）、（Ｒ）−４−カルボキシフェニルグリシン（carboxyphenyglycine）、（Ｒ）−ＣＰＰ、（ＲＳ）−ＣＰＰ、アルカイン（arcaine）、ＣＧＰ３７８４９、ＣＧＰ３９５５１、ＣＧＳ１９７５５、Ｄ−ＡＰ５、Ｄ−ＡＰ７、ＤＬ−ＡＰＳ、ＤＬ−ＡＰ７、Ｌ−ＡＰ５、ロペラミド、ＬＹ２３５９５９、メマンチン、ＳＤＺ２２０−０４０、ＳＤＺ２２０−５８１、ジンタリン（synthaline）及びそれらの薬理学的に許容される塩と、薬学的に許容される媒体又は不活性成分の組合わせからなることを特徴とする医薬組成物。
8. 前記組成物における分子の含有量が０．１ｍｇ以上１０００ｍｇ以下であることを特徴とする請求項７記載の医薬組成物。
9. 前記分子の組合せがイフェンプロジル及びシプロヘプタジンであることを特徴とする請求項７又は８のいずれか１項記載の医薬組成物。

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