CN101014325A - 治疗中枢神经系统病症的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及选自下组的分子单独或组合地在制备用于治疗中枢神经系统病状的药物中的应用：对α1－去甲肾上腺素能、谷氨酸能NMDA和5羟色胺能5HT2受体同时具有拮抗作用的分子。

Description

治疗中枢神经系统病症的药物
依赖性的药物治疗是一个主要的公众健康问题。长期以来致力于帮助患者戒断阿片制剂成瘾性，这种类型的治疗也是防止其它制品如精神兴奋剂、烟草或酒精滥用所必需的。
因此，现行药典开发了一些替代制品(尼古丁贴片、阿片制剂类似物等)，其主要作用模式是抑制戒断引起的身体症状。然而，很少有物质可以防止精神依赖性，也就是说对事物抑制不住地需要或渴望制品。这种依赖性要强得多，并且非常明显地是复发的主要原因。
现行治疗
海洛因成瘾
解毒治疗中的首先处理的是戒断的身体症状。可使用用量适于防止戒断症状的替代品。
可乐定
最广泛地用于上述目的的制品是可乐定，它是一种α2-肾上腺素能受体激动剂，通常用于治疗高血压。其作用于α2-肾上腺素能受体，降低去甲肾上腺素能神经元的超兴奋性，从而抑制停止摄取阿片制剂对自主系统的作用。
美沙酮和左旋乙酰美沙酮
美沙酮和左旋乙酰美沙酮是两种μ型阿片受体激动剂。因为其缓慢的作用动力学，美沙酮可引起高度依赖性。这种治疗的优点之一是获得阿片类物质“控制的”使用。
丁丙诺啡
丁丙诺啡是μ型阿片受体部分激动剂和κ型受体的激动剂。停止治疗可引起戒断症状。该制品以片剂(Temgesic，治疗疼痛)形式存在，研磨片剂可进行静脉内给予，这正是成瘾者所希望的，以增加引起欣快的作用。Temgesic剂型已被“高剂量”盖仑剂型(galenic form)，Subutex所代替。
治疗尼古丁成瘾
通过贴片或口香糖进行尼古丁替代是唯一具有一些疗效的替代疗法。
最近提出用丁氨苯丙酮治疗尼古丁成瘾。这是一种抗抑郁药，通过增加去甲肾上腺素的释放但不改变其再摄取而起作用。丁氨苯丙酮也是多巴胺再摄取抑制剂，这就解释了其抗成瘾性。还应理解，丁氨苯丙酮是中枢尼古丁受体拮抗剂，也是其产生效力的原因。然而，临床研究并没有显示高的治疗作用。
用精神兴奋剂治疗药物成瘾
可卡因可导致高的精神依赖性，目前还没有药物对这种精神依赖显示实际效力。已提出了一些方法。已尝试试验了海洛因戒断中使用的阿片制剂激动剂(丁丙诺啡和美沙酮)，用于帮助可卡因戒断。主要用抗焦虑剂和镇静安定药治疗消费缺口相关的问题，以防止焦虑和兴奋状态。
治疗酒精中毒
酒精中毒的治疗建议使用药物治疗。但是，目前还没有令人满意的治疗。
阿片制剂拮抗剂
阿片系统(opoid system)通过增强酒精摄取的作用而在摄取行为的调节中起着关键的作用。应理解，阿片制剂可刺激多巴胺能系统的活性。临床试验中已测试了阿片制剂拮抗剂纳曲酮。研究表明，纳曲酮可减少酒精摄取，降低复发率和饮酒愿望，尤其是严重酒精饱和的情况下。因此，纳曲酮是第一种不通过触发厌恶情绪而起作用的抗酒精中毒药物。
然而，因为其对胃肠道的副作用(恶心、呕吐、食欲不振)而使纳曲酮的使用受到限制(O’Malley等，1992；Volpicelli等，1992；Kranzler等，2000)。
纳曲吲哚(Naltrindole)
这是一种δ型阿片受体拮抗剂，在动物模型中显示一定的效力。
阿坎酸
即使尚未完全明白其作用机制，一系列的证据使我们相信，阿坎酸的作用涉及谷氨酸能递质的调节。发现该分子至少在戒断症状的治疗中是有效的。其对抗酒精渴望的效力仍然存在争议。
5羟色胺能抗抑郁药
5羟色胺能递质在酒精依赖的病理生理学中也起着重要的作用。5羟色胺再摄取抑制剂是抗抑郁药，已在酒精中毒的治疗中对它们进行了测试（Naranjo等，1984，1987和1990)。采用这些5羟色胺能物质的治疗性试验产生了不同的结果，临床研究没有显示实际效力。
地西泮
地西泮是最广泛用于酒精戒断的药物(综述参见Lejoyeux等，1998)。戒断时使用地西泮有效。长期以来讨论这种效力，由于患者接受这种治疗以对抗戒瘾症状如焦虑和失眠而尤其如此。因为涉及在已经对依赖性现象敏感的患者中用另一种制品代替滥用的制品，所以存在关于效益/风险比的问题。
厌恶药物
第一种抗酒精的厌恶药物是双硫仑，从1940年开始使用。当与酒精同时摄入时，该制品可引起令人不快的作用，例如恶心、呕吐、血压和心跳增加。
研究状态
目前对神经生物学的了解使得能够描述与依赖状态有关的主要递质系统。一般来说，已明确接受上行多巴胺能系统的关键作用。这些多巴胺能神经元的细胞体存在于大脑结构深处的腹侧被盖区(VTA)。其突触导向大脑前侧，主要在额皮质和伏隔核中。大多数引起愉悦，甚或是产生欣快的物质可诱导激活上述多巴胺能神经元。认为这些神经元的反复激活可激发引起依赖状态的调节过程。认为依赖性的状态反映了持续激活这些神经元的需要。
寻找对控制依赖性有活性的物质需要很好地了解导致成瘾的基本大脑机制。使用动物、尤其是啮齿动物实验模型来进行研究。在动物中，成瘾物质可导致运动神经过度兴奋。这种过度兴奋是制品激发性非常好的实验指数。对于精神兴奋剂如可卡因和安非他明来说是如此。在特定剂量下可引起镇静、催眠或放松作用的其它物质的行为反应分布特征更加复杂。对于具有双相反应曲线的酒精和阿片制剂来说是如此。
另一方面，对所有制品来说，以相同的剂量重复给药可引起运动行为反应的逐渐增加。这种现象称为“行为致敏”。如果将这种增强性质作为这些制品的公分母，可以认为这种现象实际上反映了制品的激发性。相反，其它物质可强烈激发运动神经过度兴奋，而不会导致重复给予后的行为致敏。这些制品不是增强性的，并且不会导致滥用行为。
所有在动物中激发行为致敏的制品具有增强性质，因而是潜在的滥用物质。有趣的是，发现这种实验范例还重现了人中药物滥用的其它方面。事实上，行为致敏是一种戒断后维持相当长时间的现象，引发这种现象的实验内容再现了导致复发的因素(与给药有关的环境)。在动物中，海洛因自身给予也可导致针对海洛因的运动反应的致敏，这一现象完全类似于人中药物滥用的行为(De Vries等，1998)。
应注意，行为致敏的表现与耐受相反。事实上，在这种情况下，是制品剂量的增加导致产生相当的生理或行为反应。已知耐受的最好例子是用吗啡治疗疼痛，事实上，病理进程要求增加剂量以控制疼痛(
Figure A20058002933400071
，1997)。在这种治疗疼痛的情况下，不会发展成精神依赖。
使用行为致敏作为实验模型进行了许多研究。但是，仍然未能很好地明白能够解释上述现象长期(几个月)维持的机制。
一般来说，行为致敏与位于VTA中且神经支配伏隔核的多巴胺能神经元反应性的改变有关。离解了两个因素，即诱导致敏和致敏的表达，诱导致敏与发生在VTA中的事件有关，致敏的表达与伏隔核中多巴胺的释放更相关。因此：
-重复注射精神活性物质可导致VTA中多巴胺细胞外水平的增加。这种作用是通过D2型多巴胺受体脱敏介导的。这种现象可诱导致敏时产生干扰。
-阻断谷氨酸能和GABA能末端上存在的D1型多巴胺受体可防止诱导致敏(Stewart和Vezina，1989；Kalivas和Duffy，1995；Vezina，1996)。
-阻断VTA的NMDA型谷氨酸能受体可防止诱导致敏(Kalivas，1995)，伏隔核的NMDA受体不起作用(Vezina等，2000)。
-额前皮质及其突触在ATV水平起重要作用(综述参见Wolf等，1998)。认为行为致敏对应于对来自额前皮质的神经元在VTA中释放的谷氨酸盐敏感性的增加(Tong等，1995)。这种增加可在停止给予可卡因之后维持20天，并且，但在D1型多巴胺受体拮抗剂的存在下不会出现(Kalivas & Duffy，1998；Wolf & Xue，1998)。
-关于重复给予阿片制剂诱导的行为致敏，似乎与D1和D2受体无关(Vézina和Stewart，1989；Jeziorski和White，1995)，但是，如精神兴奋剂中那样，需要作用于NMDA型谷氨酸能受体。还涉及前额皮质(Tzschentke & Schmidt，2000)。
-通过降低5羟色胺能递质对多巴胺能神经元的抑制作用刺激5HT1A受体，可增加对可卡因的敏感性(De la Garza & Cunningham，2000)。
-选择性阻断α1-肾上腺素能受体可降低安非他明的作用(Blanc等，1994)。该结果提示主要神经递质系统在行为致敏的发生和维持期间的相互作用。谷氨酸能、去甲肾上腺素能和5羟色胺能系统的活性似乎与引起上述现象的多巴胺能系统的调节尤其相关。
另一方面，这些作用大多与在其它成瘾型试验，例如地点偏爱试验和自身给药试验中的观察结果相关。一些抗精神病类药物(神经安定类药物)显示具体通过对多巴胺、去甲肾上腺素能和5羟色胺能受体的作用阻断各种神经递质系统的特征。在药物成瘾性治疗中试验了这些制品，主要因为其阻碍可卡因之类精神兴奋剂剧烈的多巴胺能效应的能力。不幸的是，这些物质的多巴胺能特征可导致多种副作用，尤其是锥体外系效应。
尽管如此，上述结果表明抗精神病活性与抗依赖性效力之间紧密相关。这种关系可能是因为涉及相同的神经递质系统。所有这些资料表明，可通过药理作用于各种神经递质系统来调节行为致敏。
同时阻断几种靶神经递质系统可导致行为致敏的引发和/或表达显著降低。换言之，拮抗剂，尤其是谷氨酸能、去甲肾上腺素能和5羟色胺能系统的组合能够在中枢水平产生协同作用。这种药理作用可具有显著减轻依赖状态的结果。根据过去关于抗精神病物质效力的描述，可有效对抗依赖性的物质并非不可能还具有潜在的抗精神病性质。多巴胺能作用的缺乏将限制锥体外系作用。
因此，虽然进行了研究并提出了治疗方案，尚未能够令人满意地治疗上述病理状态而不引起明显副作用。
本发明
申请人通过试验具体靶向谷氨酸能、5羟色胺能和去甲肾上腺素能神经递质系统的分子组合对安非他明行为致敏的作用，解决了上述问题。
相关分子是非选择性的，是药理学上众所周知的且不具有严重的副作用，它们选自市售药物。
本发明涉及单独或组合使用选自下组的分子来制备用于治疗中枢神经系统病状的药物：对α1-去甲肾上腺素能、谷氨酸能NMDA和5羟色胺能5HT2受体同时具有拮抗作用的分子。
本发明还涉及应用，如上所述，其特征在于，病状选自：药物依赖、精神病、尼古丁成瘾、酒精消费相关病症、精神分裂症、急性和慢性精神病状态、痴呆、情感障碍、注意力障碍、睡眠障碍、冲动异常(impulsivity disorder)、兴奋过度、对成瘾物质的依赖状态、酒精依赖、精神兴奋剂依赖、阿片制剂依赖、苯二氮类依赖、烟草依赖、赌博依赖。
本发明还涉及应用，如上所述，其特征在于，对α1-去甲肾上腺素能、谷氨酸能NMDA和5羟色胺能5HT2受体同时具体拮抗作用的分子组包括以下分子：
1-(1-萘基)哌嗪、司更色林、奥氮平、沙格雷酯(sarprogelate)、米氮平、阿立哌唑、美吡哌唑、4-(4-氟代苯甲酰基)-1-(4-苯基丁基)哌啶、AMI-193、安哌齐特、辛那色林、氯氮平、环苯扎林、酮色林、MDL11，939、甲麦角林、美赛西平、美西麦角、米安色林、N-脱甲基氯氮平、哌嗪、匹仑哌隆、利坦色林、RS102221、舍吲哚、SB200646、SB204741、SDZ SER082、螺哌隆、AH11110、氨磺洛尔、柯楠醇碱、HEAT、萘哌地尔、尼古地平、布那唑嗪、达哌唑、哌唑嗪、坦洛新、RS100329、RS17053、特拉唑嗪、WB4101、乌拉地尔、5-甲基乌拉地尔、(-)-MK801、(+)-MK801、(+/-)-1-(1，2二苯基乙基)哌啶、(2R，3S)-Chlorpheg、(R)-4-羧基苯甘氨酸、(R)-CPP、(RS)-CPP、蚶碱(arcaine)、CGP37849、CGP39551、CGS19755、D-AP5、D-AP7、DL-APS、DL-AP7、L-AP5、洛哌丁胺、LY235959、美金刚、SDZ220-040、SDZ220-581、癸烷双胍以及它们药理上可接受的盐。
本发明还涉及应用，如上所述，其特征在于，分子中至少一种是艾芬地尔。
本发明还涉及应用，如上所述，其特征在于，分子中至少一种是赛庚啶。
本发明还涉及应用，如上所述，其特征在于，以日剂量0.1-1000毫克/天给予上述分子。
本发明还涉及一种药物组合物，该组合物包含至少两种选自下组的对α1-去甲肾上腺素能、谷氨酸能NMDA和5羟色胺能5HT2受体同时产生拮抗作用的分子以及制药学上可接受的载体或赋形剂，所述分子包括：
1-(1-萘基)哌嗪、司更色林、奥氮平、沙格雷酯、米氮平、阿立哌唑、美吡哌唑、4-(4-氟代苯甲酰基)-1-(4-苯基丁基)哌啶、AMI-193、安哌齐特、辛那色林、氯氮平、环苯扎林、酮色林、MDL11，939、甲麦角林、美赛西平、美西麦角、米安色林、N-脱甲基氯氮平、哌嗪、匹仑哌隆、利坦色林、RS102221、舍吲哚、SB200646、SB204741、SDZ SER082、螺哌隆、AH11110、氨磺洛尔、柯楠醇碱、HEAT、萘哌地尔、尼古地平、布那唑嗪、达哌唑、哌唑嗪、坦洛新、RS100329、RS17053、特拉唑嗪、WB4101、乌拉地尔、5-甲基乌拉地尔、(-)-MK801、(+)-MK801、(+/-)-1-(1，2二苯基乙基)哌啶、(2R，3S)-Chlorpheg、(R)-4-羧基苯甘氨酸、(R)-CPP、(RS)-CPP、蚶碱、CGP37849、CGP39551、CGS19755、D-AP5、D-AP7、DL-APS、DL-AP7、L-AP5、洛哌丁胺、LY235959、美金刚、SDZ220-040、SDZ220-581、癸烷双胍以及它们药理学上可接受的盐。
本发明还涉及一种药物组合物，其特征在于，所述分子在组合物中的含量为0.1-1000毫克。
本发明还涉及一种药物组合物，其特征在于，所述组合分子是艾芬地尔和赛庚啶。
实验结果：
在试验的分子中，艾芬地尔和赛庚啶的结果如下所示。
分子综述：
赛庚啶：Periactin
各种过敏现象的对症治疗，4-20毫克/天。
抗组胺和抗5羟色胺能活性。
选择赛庚啶是因为其抗5羟色胺能活性，尤其是其对5HT2和5HT1C受体的亲和性。
艾芬地尔：Vadilex
在缺血发作期间治疗动脉性疼痛症状，是神经保护剂。5-15毫克/天。选择艾芬地尔是因为其对NMDA和α1-去甲肾上腺素能受体的拮抗性。
已很好地描述了这两种分子，并且可获得它们在动物中的药理学数据。其中可涉及与本研究领域直接相关的一些方面：
赛庚啶：小鼠中，2毫克/千克下对运动活性无影响(Semenova和Tiku，1997；Costall等，1998)。赛庚啶拮抗阿片制剂的过度运动作用(Gurtu，1990)。
艾芬地尔具有抗焦虑作用(Fraser等，1996)。艾芬地尔降低酒精的刺激作用，但不能阻断致敏的表达(Broadbent2003)。艾芬地尔降低酒精戒断引起的身体症状(Malinowska等，1999)。
不同的是，在一些实验条件下，这两种分子可降低成瘾物质的剧烈运动作用，结果对重复给予后致敏的发生没有明显作用。
由这两种分子分别对安非他命明诱导的运动超活性以及对重复给予后诱导致敏的发生所获得的结果将在下文描述。
下文更详细描述的本实施例是非限制性的。
可获得相似结果的其它分子选自下组：
1-(1-萘基)哌嗪、司更色林、奥氮平、沙格雷酯、米氮平、阿立哌唑、美吡哌唑、4-(4-氟代苯甲酰基)-1-(4-苯基丁基)哌啶、AMI-193、安哌齐特、辛那色林、氯氮平、环苯扎林、酮色林、MDL11，939、甲麦角林、美赛西平、美西麦角、米安色林、N-脱甲基氯氮平、哌嗪、匹仑哌隆、利坦色林、RS102221、舍吲哚、SB200646、SB204741、SDZ SER082、螺哌隆、AH11110、氨磺洛尔、柯楠醇碱、HEAT、萘哌地尔、尼古地平、布那唑嗪、达哌唑、哌唑嗪、坦洛新、RS100329、RS17053、特拉唑嗪、WB4101、乌拉地尔、5-甲基乌拉地尔、(-)-MK801、(+)-MK801、(+/-)-1-(1，2二苯基乙基)哌啶、(2R，3S)-Chlorpheg、(R)-4-羧基苯甘氨酸、(R)-CPP、(RS)-CPP、蚶碱、CGP37849、CGP39551、CGS19755、D-AP5、D-AP7、DL-APS、DL-AP7、L-AP5、洛哌丁胺、LY235959、美金刚、SDZ220-040、SDZ220-581、癸烷双胍以及它们的盐。
实施例1
材料
行为致敏试验的原理是基于测量运动活性。在开放场试验中测定运动活性。
开放场中的运动和探险活件试验
实验开始时，所用动物是9周龄C57/BL6J雄性小鼠。
用于测量活性的开放场由透明树脂玻璃构成的4个方形室。各个开放场设置在配备有光电池的装置中，使得能够记录动物的运动。
制品对运动活性的作用
所用制品具有已知的精神药物性质。在一定剂量下，它们可诱导过度运动作用。由于研究原理是基于测量运动活性，因此优选在所用实验条件下初步评估该作用。方案的第一步包括测量制品对运动活性的影响，以建立不会引起主要能力丧失作用的剂量范围。
制品：
所有制品溶解在生理盐水(0.9％NaCl)中，注射体积为10毫升/千克体重。
试验以下剂量的艾芬地尔：1毫克/千克；3毫克/千克和10毫克/千克。
试验以下剂量的赛庚啶：0.3毫克/千克；1毫克/千克；3毫克/千克和10毫克/千克。
运动活性的结果总结：
在低于10毫克/千克的剂量下，单用艾芬地尔对运动没有显著影响。
在高于3毫克/千克的剂量下，单用赛庚啶开始产生显著影响。
这些结果表明，在剩余的实验中优选不使用更高的剂量。
还进行实验以评价制品组合的作用：
艾芬地尔(3毫克/千克)+赛庚啶(1毫克/千克)：降低
艾芬地尔(3毫克/千克)+赛庚啶(0.3毫克/千克)：降低
艾芬地尔(1毫克/千克)+赛庚啶(0.1毫克/千克)：无作用
艾芬地尔(0.3毫克/千克)+赛庚啶(0.3毫克/千克)：无作用
在安非他明致敏方案中，基于这些初步观察结果选择制品组合中的使用剂量，然后在方案中进行优化。
艾芬地尔(0.3毫克/千克)+赛庚啶(0.3毫克/千克)
艾芬地尔(1毫克/千克)+赛庚啶(1毫克/千克)
艾芬地尔(3毫克/千克)+赛庚啶(1毫克/千克)
行为致敏方案
在该方案中，用安非他明处理动物。各组动物事先给予一种制品或两种制品的组合。
方案
每个过程以下述方式实施：
-t＝0：置于开放场中
-t＝15分钟：第一次注射(NaCl、艾芬地尔、赛庚啶或艾芬地尔+赛庚啶)
-t＝30分钟：第二次注射(NaCl或安非他明)
-t＝90分钟：从开放场取出
在第一阶段期间，动物在第一次和第二次注射时接受NaCl。在几个阶段，间隔2-10天进行实验。
对5组动物进行实验，在各个阶段接受以下治疗。剂量如图1、2和3所示。
   组   T＝15’时第一次注射   T＝30’时第二次注射
  “对照”   NaCl   NaCl
  “安非他明”   NaCl   安非他明(2毫克/千克)
  “安非他明+赛庚啶”   赛庚啶   安非他明(2毫克/千克)
  “安非他明+艾芬地尔”   艾芬地尔   安非他明(2毫克/千克)
  “安非他明+艾芬地尔+赛庚啶”   赛庚啶+艾芬地尔   安非他明(2毫克/千克)
结果
图1：用艾芬地尔和用赛庚啶治疗对安非他明诱导的致敏的作用(每组n＝4个动物)
阶段2和3：艾芬地尔1毫克/千克和赛庚啶1毫克/千克
下一阶段：艾芬地尔3毫克/千克和赛庚啶1毫克/千克
y轴：以厘米表示的距离(平均±SEM)
图2：用艾芬地尔+赛庚啶组合治疗对安非他明诱导的致敏的作用(每组n＝4个动物)
阶段2和3：艾芬地尔1毫克/千克和赛庚啶1毫克/千克
下一阶段：艾芬地尔3毫克/千克和赛庚啶1毫克/千克
y轴：以厘米表示的距离(平均±SEM)
总结表
在第一阶段和在最后致敏阶段，单独或组合治疗对运动活性的影响(活动范围的厘米数，平均±SEM)。
    组     阶段2     阶段11
    对照     4709±1845     9934±3405
    安非他明     22383±6049     51686±3869
    安非他明+艾芬地尔     20983±3818     29357±4541
    安非他明+赛庚啶     15165±3711     45117±10900
    安非他明+艾芬地尔+赛庚啶     17761±4843     20580±7245(*)
(*)P＜0.05，与安非他明组之间存在显著性差异。
图3：给予安非他明期间和停止给予安非他明时，用艾芬地尔+赛庚啶组合治疗的作用(每组n＝4个动物)
阶段2-4：艾芬地尔0.3毫克/千克+赛庚啶0.3毫克/千克
阶段5-8：艾芬地尔1毫克/千克+赛庚啶1毫克/千克
阶段9-12：艾芬地尔0毫克/千克+赛庚啶0毫克/千克。对照组像其它两组一样接受安非他明。
y轴：以厘米表示的距离(平均±SEM)
结论
在所用剂量下，单独或组合注射的制品对安非他明诱导的兴奋过度没有显著性影响。
单独给予的艾芬地尔和赛庚啶对安非他明的行为致敏现象的发生与表达仅具有有限的作用。艾芬地尔的作用毋庸置疑与其针对α1-肾上腺素和NMDA型谷氨酸能受体均有拮抗性有关。赛庚啶的作用毋庸置疑与其针对5羟色胺能受体、尤其是5HT2型的拮抗性有关，这些作用持续时间不长，重复治疗后消失。
组合给予艾芬地尔和赛庚啶能显著减少致敏的发生(p＜0.05)。这是非选择性的，且同时阻断毋庸置疑负责该作用的α1-去甲肾上腺素能、NMDA-谷氨酸能和5HT2-5羟色胺能受体。
图3显示停止治疗时，安非他明的反应与对照相同。因此，制品组合可降低致敏；并不仅仅是对抗安非他明的运动作用。
这些实验表明，在不会引起主要能力丧失作用的剂量下组合给予艾芬地尔和赛庚啶可非常显著地降低神经兴奋剂诱导的致敏。这些结果表明，这种制品组合能够防止各种成瘾物质的增强作用，从而降低依赖状态。
对其它成瘾物质(阿片制剂、酒精等)的研究也显示有用的结果。它们用于在其它成瘾性实验模型如自由消费和地点偏爱中评价单用或联用本发明分子的应用效力。
另一方面，单用或联用本发明分子对去甲肾上腺素能、谷氨酸能和5羟色胺能神经递质系统的应用效力，及其对精神兴奋剂的作用使这种分子组合成为新颖且有价值的抗精神病物质。
实施例2
通过单独使用或联合使用本发明分子，在相对可变含量下显示真实的体内效果，所述含量指药物组合物中含有0.1-1000毫克。该值与已知单独摄取各个药物的有效剂量相符。给药模式和盖仑剂型也对应于本领域技术人员已知的常规给药模式。
单独使用或联合使用本发明分子使得新型药物制剂能够治疗或防止中枢神经系统病症，尤其是药物依赖、精神病、尼古丁成瘾、酒精消费相关病症、精神分裂症、急性和慢性精神病状态、痴呆、情感障碍、注意力障碍、睡眠障碍、冲动异常、兴奋过度、对成瘾物质的依赖状态、酒精依赖、精神兴奋剂依赖、阿片制剂依赖、苯二氮类依赖、赌博相关依赖、烟草依赖。
实施例3
已知选定分子针对去甲肾上腺素能和5羟色胺能受体的药理学特征，希望具有抗精神病活性。在MK801诱导的运动兴奋过度模型中测试物质。该模型对与5羟色胺能和去甲肾上腺素能受体具有优良亲和性的非典型性抗精神病药尤其敏感。在该模型中，我们的实验条件下，氯氮平(1毫克/千克)可降低MK801诱导的兴奋过度56％。氯氮平是对照非典型性精神安定药，它与5羟色胺能5HT2和去甲肾上腺素能α1受体具有非常好的亲和性。
选定的本发明分子在先前实验的活性剂量下(1毫克/千克艾芬地尔+1毫克/千克赛庚啶)显示真实效果。
1毫克/千克艾芬地尔+1毫克/千克赛庚啶组合对MK801诱导的运动活性的影响(活动的厘米数，平均±SEM).
 组     运动活性
 对照     8854±463
 MK801     21196±1035
 MK801+艾芬地尔+赛庚啶     15740±2668(*)
(*)P＜0.05，与MK801组存在显著性差异。
(每组n＝6个动物)
在成瘾性模型中有效剂量的艾芬地尔+赛庚啶的组合能够拮抗45％的MK801诱导的兴奋过度。

Claims (10)

1.选自对α1-去甲肾上腺素能、谷氨酸能NMDA和5羟色胺能5HT2受体同时具有拮抗作用的分子组中的分子单独或组合地在制备用于治疗中枢神经系统病状的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述病状选自：药物依赖、精神病、尼古丁成瘾、酒精消费相关病症、精神分裂症、急性和慢性精神病状态、痴呆、情感障碍、注意力障碍、睡眠障碍、冲动异常、兴奋过度、急性和慢性精神病状态、对成瘾物质的依赖状态、酒精依赖、精神兴奋剂依赖、阿片制剂依赖、苯二氮类依赖、烟草依赖、赌博依赖。
3.如前述权利要求中任一项所述的应用，其特征在于，所述对α1-去甲肾上腺素能、谷氨酸能NMDA和5羟色胺能5HT2受体同时具体拮抗作用的分子组包括以下分子：
1-(1-萘基)哌嗪、司更色林、奥氮平、沙格雷酯、米氮平、阿立哌唑、美吡哌唑、4-(4-氟代苯甲酰基)-1-(4-苯基丁基)哌啶、AMI-193、安哌齐特、辛那色林、氯氮平、环苯扎林、酮色林、MDL 11,939、甲麦角林、美赛西平、美西麦角、米安色林、N-脱甲基氯氮平、哌嗪、匹仑哌隆、利坦色林、RS 102221、舍吲哚、SB200646、SB 204741、SDZ SER 082、螺哌隆、AH 11110、氨磺洛尔、柯楠醇碱、HEAT、萘哌地尔、尼古地平、布那唑嗪、达哌唑、哌唑嗪、坦洛新、RS100329、RS 17053、特拉唑嗪、WB 4101、乌拉地尔、5-甲基乌拉地尔、(-)-MK801、(+)-MK801、(+/-)-1-(1，2二苯基乙基)哌啶、(2R，3S)-Chlorpheg、(R)-4-羧基苯甘氨酸、(R)-CPP、(RS)-CPP、蚶碱、CGP 37849、CGP 39551、CGS19755、D-AP5、D-AP7、DL-APS、DL-AP7、L-AP5、洛哌丁胺、LY 235959、美金刚、SDZ 220-040、SDZ 220-581、癸烷双胍以及它们药理学上可接受的盐。
4.如前述权利要求中任一项所述的应用，其特征在于，所述分子中至少一种是艾芬地尔。
5.如前述权利要求中任一项所述的应用，其特征在于，所述分子中至少一种是赛庚啶。
6.如前述权利要求中任一项所述的应用，其特征在于，以日剂量0.1-1000毫克/天给予上述分子。
7.一种药物组合物，所述组合物包含至少两种选自对α1-去甲肾上腺素能、谷氨酸能NMDA和5羟色胺能5HT2受体同时具有拮抗作用的分子组中的分子以及制药学上可接受的载体或赋形剂，所述分子包括以下分子：
1-(1-萘基)哌嗪、司更色林、奥氮平、沙格雷酯、米氮平、阿立哌唑、美吡哌唑、4-(4-氟代苯甲酰基)-1-(4-苯基丁基)哌啶、AMI-193、安哌齐特、辛那色林、氯氮平、环苯扎林、酮色林、MDL 11,939、甲麦角林、美赛西平、美西麦角、米安色林、N-脱甲基氯氮平、哌嗪、匹仑哌隆、利坦色林、RS 102221、舍吲哚、SB200646、SB 204741、SDZ SER 082、螺哌隆、AH 11110、氨磺洛尔、柯楠醇碱、HEAT、萘哌地尔、尼古地平、布那唑嗪、达哌唑、哌唑嗪、坦洛新、RS100329、RS 17053、特拉唑嗪、WB 4101、乌拉地尔、5-甲基乌拉地尔、(-)-MK801、(+)-MK801、(+/-)-1-(1，2二苯基乙基)哌啶、(2R，3S)-Chlorpheg、(R)-4-羧基苯甘氨酸、(R)-CPP、(RS)-CPP、蚶碱、CGP 37849、CGP 39551、CGS19755、D-AP5、D-AP7、DL-APS、DL-AP7、L-AP5、洛哌丁胺、LY 235959、美金刚、SDZ 220-040、SDZ 220-581、癸烷双胍以及它们药理学上可接受的盐。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述分子在组合物中的含量为0.1-1000毫克。
9.如权利要求7或8所述的药物组合物，其特征在于，所述组合分子是艾芬地尔和赛庚啶。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102711746A (zh) * 2009-12-30 2012-10-03 格林法马公司 用于治疗酒精依赖的药物组合物
CN109890371A (zh) * 2016-08-26 2019-06-14 斯瑞尼瓦萨饶·韦帕切杜 组合物及其方法
CN115844898A (zh) * 2022-12-02 2023-03-28 浙江工业大学 布那唑嗪在制备预防或治疗酒精使用障碍的药物中的应用

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3228711A1 (en) 2004-06-28 2017-10-11 The University Of Western Australia Antisense oligonucleotides for inducing exon skipping and methods of use thereof
EP2215073A4 (en) * 2007-10-31 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme SLEEP MODULATION WITH NR2B RECEPTOR ANTAGONISTS
JP5723600B2 (ja) 2008-02-29 2015-05-27 ブイエム ディスカバリー インコーポレイテッド 疼痛症候群および他の障害の治療法
JP5963678B2 (ja) 2009-11-12 2016-08-03 ジ ユニバーシティ オブ ウェスタン オーストラリア 病状を治療するためのアンチセンス分子及び方法
US10583138B2 (en) 2012-07-12 2020-03-10 Glytech, Llc Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans
US9737531B2 (en) * 2012-07-12 2017-08-22 Glytech, Llc Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans
FR2976807B1 (fr) * 2011-06-24 2013-07-05 Greenpharma Sas Composition pharmaceutique pour le traitement de la dependance chez l'etre humain
JP6449231B2 (ja) 2013-03-14 2019-01-09 サレプタ セラピューティクス， インコーポレイテッド 筋ジストロフィを処置するためのエキソンスキッピング組成物
KR101858055B1 (ko) * 2015-08-04 2018-05-15 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 탐스로신을 유효성분으로 포함하는 인지기능 개선용 조성물
KR20200046525A (ko) * 2018-10-24 2020-05-07 건국대학교 글로컬산학협력단 피렌페론 화합물을 유효성분으로 포함하는 취약 x 증후군 및 관련 발달 장애치료용 조성물

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL87710A (en) * 1987-09-18 1992-06-21 Ciba Geigy Ag Covered floating retard form for controlled release in gastric juice
CN1210726A (zh) * 1997-09-08 1999-03-17 郑万伦 一种快速脱毒的戒毒药品
EP1430890A4 (en) * 2001-09-26 2007-01-17 Mitsubishi Pharma Corp THROMBUS / THROMBOGENESIS INHIBITORS

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102711746A (zh) * 2009-12-30 2012-10-03 格林法马公司 用于治疗酒精依赖的药物组合物
CN102711746B (zh) * 2009-12-30 2014-04-16 格林法马公司 用于治疗酒精依赖的药物组合物
CN109890371A (zh) * 2016-08-26 2019-06-14 斯瑞尼瓦萨饶·韦帕切杜 组合物及其方法
CN115844898A (zh) * 2022-12-02 2023-03-28 浙江工业大学 布那唑嗪在制备预防或治疗酒精使用障碍的药物中的应用

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