KR102479094B1 - 프로바이오틱스를 함유하는 치매 예방 또는 치료용 식품 및 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 비피도박테리움 비피덤 (Bifidobacterium bifidum) BGN4 (KCCM12754P) 균주 및 비피도박테리움 롱검 (Bifidobacterium longum) BORI (KCCM-10492) 균주를 포함하는 치매 예방 또는 치료용 식품 조성물 또는 약학 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 프로바이오틱스를 함유하는 치매 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 비피도박테리움 비피덤 (Bifidobacterium bifidum) BGN4 (KCCM12754P) 균주 및 비피도박테리움 롱검 (Bifidobacterium longum) BORI (KCCM-10492) 균주를 포함하는 치매 예방 또는 치료용 식품 조성물 및 약학 조성물에 관한 것이다.
최근 의료 기술의 발전에 따라 인간의 기대 수명이 증대하고 있는데, 인간이 노화됨에 따라 유발 가능성이 증가하는 치매는 노년의 삶을 황폐화하게 하고, 가족을 불행하게 한다.
치매는 기억력 장애, 판단력 상실 등 정신기능의 전반적인 장애가 나타나는 질환이다. 우리나라의 경우, 65세 이상 노인에게서 치매 유병율은 약 8%정도이며, 인구 고령화에 따라 치매 환자의 수가 급격히 증가할 것으로 예상된다.
인구 고령화에 따라 치매에 따른 대책 마련이 시급한 실정인데, 2010년 노인 치매 진료비가 전년대비 32%나 급증한 것으로 나타났다. 건강보험심사평가원은 2010년 진료비통계지표를 발표하면서 2010년 65세 이상 노인 진료비가 13조 7847억 원으로 전년 대비 14.5% 증가했으며, 그 가운데 알츠하이머병인 치매 진료비가 2903억 원으로 32.2% 증가해 가장 높은 증가율을 기록했다고 밝혔다. (건강보험심사평가원).
알츠하이머병 (Alzheimers Disease : AD)은 치매 종류 중 약 70% 정도로 가장 큰 부분을 차지하고 있다. 노인성 치매질환의 발병 원인이 명확하지 않지만, 알츠하이머병은 뇌조직을 정밀히 관찰해 보면 콜린성 신경의 손상이 심각하게 일어난 것을 알 수 있다. 이를 바탕으로 하여 아세틸콜린의 기능 저하를 유도하는 아세틸콜린에스터라아제의 활성을 저해시키려는 시도가 많이 이루어지고 있다.
현재 알츠하이머병의 치료제로는 아세틸콜린에스터라아제 저해제로써 tacrine, donepezil, rivastimine, galantamine 등이 사용되고 있다. 하지만, 이와 같은 화합물 기반 약제들은 부작용을 수반하기 때문에 보다 안전하고 효능이 우수한 천연물 기반의 소재 개발이 요구되고 있는 실정이다
한편, 인간의 장에는 수 조마리의 미생물이 공생하고 있는데 최근의 여러 발견 또는 논문에 의하면 장내 미생물들은 인간의 뇌와 끊임없이 의사소통하면서 인인지기능이나 감정 상태에 밀접한 영항을 끼치는 것으로 보고하고 있다. 하지만, 아직까지 치매의 과정에서 장내 미생물 나아가 프로바이오틱스가 어떠한 영향을 미치는지에 대한 구체적 연구가 수행된 적은 없다.
본 발명에서는 우수한 치매 예방 또는 치료 효능을 갖는 프로바이오틱스 함유 조성물을 개발하여 제공하고자 한다.
본 발명은 비피도박테리움 비피덤 (Bifidobacterium bifidum) BGN4 (KCCM12754P) 균주 및 비피도박테리움 롱검 (Bifidobacterium longum) BORI (KCCM-10492) 균주를 포함하는 치매 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 비피도박테리움 비피덤 (Bifidobacterium bifidum) BGN4 (KCCM12754P) 균주 및 비피도박테리움 롱검 (Bifidobacterium longum) BORI (KCCM-10492) 균주를 포함하는 치매 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서는 본 발명의 프로바이오틱스(BGN와 BORI 혼합물) 조성물이 치매를 개선, 예방 또는 치료할 수 있는 탁월한 효과를 가짐을 확인하였다. 따라서, 본 발명은 노인의 치매 예방 또는 치료를 위한 건강기능식품 또는 약품조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI (BGN4/BORI)로 처리된 대조군 또는 치매 마우스 모델 (5xFAD 마우스)의 해마의 CA3 부분에서 ChAT 및 NeuN 양성 세포에 대한 면역형광 결과(A) 및 NeuN+(B) 와 ChAT+/NeuN+(C) 뉴런의 정량화 데이터이다.
도 2는 B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI를 처리한 대조군 또는 5xFAD 마우스의 CA1 해마에서 ChAT 및 NeuN 양성 세포의 면역형광 결과(A)와 NeuN+(B) 및 ChAT+/NeuN+(C) 뉴런의 정량화 데이터이다.
도 3은 B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI를 처리한 대조군 또는 5xFAD 마우스의 CA2 해마에서 ChAT 및 NeuN 양성 세포의 면역형광 결과(A)와 NeuN+(B) 및 ChAT+/NeuN+(C) 뉴런의 정량화 데이터이다.
도 4는 (A) B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI (BGN4/BORI)로 처리된 대조군 또는 5xFAD 마우스의 CA3 해마에서 Map2 및 BDNF 양성 세포의 면역형광 결과(A)이며, CA3 해마 영역에서 Map2+/BDNF+ 뉴런의 수 (B)를 정량화한 데이터이다.
도 5는 (C) B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI로 처리된 대조군 또는 5xFAD 마우스의 해마에서 스캐폴딩 단백질 PSD95 및 Homer1와 BDNF의 웨스턴 블롯 분석 결과이다. BDNF(B), PSD95 및 Homer1(C) 발현단백질은 β-actin 발현 레벨로 정량화되었다.
도 6은 B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI로 처리된 대조군 또는 5xFAD 마우스의 CA3 해마에서 신경세포 내에 amyloid-β42 축적을 보여주는 면역 형광 결과 (A)이며, CA3 해마 영역에서 아밀로이드-β42+(B) 세포의 정량화 데이터이다.
도 7은 B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI로 처리된 대조군 또는 5xFAD 마우스의 CA3 해마에서 신경세포 내에 cleaved caspase-3 양성세포를 보여주는 면역 형광 결과 (A)이며, CA3 해마 영역에서 cleaved caspase-3+(B) 세포의 정량화 데이터이다.
도 8은 B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI로 처리된 대조군 또는 5xFAD 마우스의 해마에서 추출한 단백질 용해물을 사용한 웨스턴 블롯으로 APP, C99, C83의 단백질의 면역검출을 보여주는 데이터이다. C99(B) 및 C83(C) 발현 단백질은 β-actin 발현 레벨로 정량화되었다.
도 9는 B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI로 처리된 대조군 또는 5xFAD 마우스의 해마에서 신경염증 관련 사이토카인, IL-17(A), IL-1β(B) 및 IL-6(C)의 mRNA 발현을 RT-PCR을 통해 정량화한 데이터이다.
도 10은 B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI로 처리된 대조군 또는 5xFAD 마우스의 해마에서 항염증성 사이토카인, IL-10(A)의 정량적 RT-PCR 분석이며, 신경염증 pathway 관련 유전자, NF-kB 및 COX2(B)의 정량적 RT-PCR 분석을 나타낸 그래프이다.
도 11은 B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI로 처리된 대조군 또는 5xFAD 마우스의 혈청에서 TNF-α(A) 및 IL-12(B)의 농도를 ELISA 분석을 통해 정량화한 그래프이다.
도 12는 해마에서 유래된 단백질 용해물을 사용한 웨스턴 블롯 분석으로 Iba1 및 Gfap 단백질을 면역검출 하였다. Iba1 및 Gfap 발현단백질은 β-actin 발현 레벨로 정량화되었다.
도 13은 (A) Y-maze test에서 B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI 처리에 의한 대조군 및 5xFAD 마우스의 행동실험을 통해 인지능 개선효과를 보여주는 데이터이다.
도 14는 (A) 공포 컨디셔닝 테스트에서 각 조건에 따른 마우스 행동을 보여주는 대표적인 히트맵이다.
도 15는 (A) B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI 처리가 상황별 공포 컨디셔닝 테스트에 미치는 영향을 정량화한 그래프이다.
도 16은 (A) 장기기억력 테스트인 Morris 수중 미로 시험에서 B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI 처리한 대조군 및 5xFAD 마우스가 원형 풀에서 보낸 시간을 보여주는 대표적인 히트맵이다.
도 17은 (A) Morris 수중 미로 시험에서 도피대를 제거한 뒤 자유수영검사를 시행하여 각 분원에 머무는 시간을 정량화한 그래프이다.
도 18은 (A) 5xFAD 또는 대조군 마우스의 BGN4/BORI 섭취에 따른 각 그룹(1-5주차 샘플) 간의 미생물 조성을 비교한 그래프이다. * 선형 판별 분석(LDA) 점수 >3.0을 나타낸다.
도 19는 LEfSe 분석에 의해 5xFAD와 BGN4/BORI 처리된 5xFAD 마우스 사이의 미생물 분류군(A)과 대조군과 BGN4/BORI 처리된 대조군 마우스 사이의 미생물 분류군(B)에서 발현 차이를 갖는 미생물을 나타낸 표이다.
도 20은 (A) BGN4/BORI 처리시간(1-5주) 경과에 따른 각 그룹의 속 수준에서 미생물 조성의 변화를 보여준다.
도 21은 (E) 박테리아 속 수준에서 각 조건에 따른 장내 박테리아 풍부도와 시간 사이의 관계를 보여주는 Spearman의 순위 상관관계를 나타낸 히트맵이다.
도 2는 B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI를 처리한 대조군 또는 5xFAD 마우스의 CA1 해마에서 ChAT 및 NeuN 양성 세포의 면역형광 결과(A)와 NeuN+(B) 및 ChAT+/NeuN+(C) 뉴런의 정량화 데이터이다.
도 3은 B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI를 처리한 대조군 또는 5xFAD 마우스의 CA2 해마에서 ChAT 및 NeuN 양성 세포의 면역형광 결과(A)와 NeuN+(B) 및 ChAT+/NeuN+(C) 뉴런의 정량화 데이터이다.
도 4는 (A) B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI (BGN4/BORI)로 처리된 대조군 또는 5xFAD 마우스의 CA3 해마에서 Map2 및 BDNF 양성 세포의 면역형광 결과(A)이며, CA3 해마 영역에서 Map2+/BDNF+ 뉴런의 수 (B)를 정량화한 데이터이다.
도 5는 (C) B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI로 처리된 대조군 또는 5xFAD 마우스의 해마에서 스캐폴딩 단백질 PSD95 및 Homer1와 BDNF의 웨스턴 블롯 분석 결과이다. BDNF(B), PSD95 및 Homer1(C) 발현단백질은 β-actin 발현 레벨로 정량화되었다.
도 6은 B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI로 처리된 대조군 또는 5xFAD 마우스의 CA3 해마에서 신경세포 내에 amyloid-β42 축적을 보여주는 면역 형광 결과 (A)이며, CA3 해마 영역에서 아밀로이드-β42+(B) 세포의 정량화 데이터이다.
도 7은 B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI로 처리된 대조군 또는 5xFAD 마우스의 CA3 해마에서 신경세포 내에 cleaved caspase-3 양성세포를 보여주는 면역 형광 결과 (A)이며, CA3 해마 영역에서 cleaved caspase-3+(B) 세포의 정량화 데이터이다.
도 8은 B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI로 처리된 대조군 또는 5xFAD 마우스의 해마에서 추출한 단백질 용해물을 사용한 웨스턴 블롯으로 APP, C99, C83의 단백질의 면역검출을 보여주는 데이터이다. C99(B) 및 C83(C) 발현 단백질은 β-actin 발현 레벨로 정량화되었다.
도 9는 B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI로 처리된 대조군 또는 5xFAD 마우스의 해마에서 신경염증 관련 사이토카인, IL-17(A), IL-1β(B) 및 IL-6(C)의 mRNA 발현을 RT-PCR을 통해 정량화한 데이터이다.
도 10은 B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI로 처리된 대조군 또는 5xFAD 마우스의 해마에서 항염증성 사이토카인, IL-10(A)의 정량적 RT-PCR 분석이며, 신경염증 pathway 관련 유전자, NF-kB 및 COX2(B)의 정량적 RT-PCR 분석을 나타낸 그래프이다.
도 11은 B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI로 처리된 대조군 또는 5xFAD 마우스의 혈청에서 TNF-α(A) 및 IL-12(B)의 농도를 ELISA 분석을 통해 정량화한 그래프이다.
도 12는 해마에서 유래된 단백질 용해물을 사용한 웨스턴 블롯 분석으로 Iba1 및 Gfap 단백질을 면역검출 하였다. Iba1 및 Gfap 발현단백질은 β-actin 발현 레벨로 정량화되었다.
도 13은 (A) Y-maze test에서 B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI 처리에 의한 대조군 및 5xFAD 마우스의 행동실험을 통해 인지능 개선효과를 보여주는 데이터이다.
도 14는 (A) 공포 컨디셔닝 테스트에서 각 조건에 따른 마우스 행동을 보여주는 대표적인 히트맵이다.
도 15는 (A) B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI 처리가 상황별 공포 컨디셔닝 테스트에 미치는 영향을 정량화한 그래프이다.
도 16은 (A) 장기기억력 테스트인 Morris 수중 미로 시험에서 B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI 처리한 대조군 및 5xFAD 마우스가 원형 풀에서 보낸 시간을 보여주는 대표적인 히트맵이다.
도 17은 (A) Morris 수중 미로 시험에서 도피대를 제거한 뒤 자유수영검사를 시행하여 각 분원에 머무는 시간을 정량화한 그래프이다.
도 18은 (A) 5xFAD 또는 대조군 마우스의 BGN4/BORI 섭취에 따른 각 그룹(1-5주차 샘플) 간의 미생물 조성을 비교한 그래프이다. * 선형 판별 분석(LDA) 점수 >3.0을 나타낸다.
도 19는 LEfSe 분석에 의해 5xFAD와 BGN4/BORI 처리된 5xFAD 마우스 사이의 미생물 분류군(A)과 대조군과 BGN4/BORI 처리된 대조군 마우스 사이의 미생물 분류군(B)에서 발현 차이를 갖는 미생물을 나타낸 표이다.
도 20은 (A) BGN4/BORI 처리시간(1-5주) 경과에 따른 각 그룹의 속 수준에서 미생물 조성의 변화를 보여준다.
도 21은 (E) 박테리아 속 수준에서 각 조건에 따른 장내 박테리아 풍부도와 시간 사이의 관계를 보여주는 Spearman의 순위 상관관계를 나타낸 히트맵이다.
본 발명은 비피도박테리움 비피덤 (Bifidobacterium bifidum) BGN4 (KCCM12754P) 균주 및 비피도박테리움 롱검 (Bifidobacterium longum) BORI (KCCM-10492) 균주를 포함하는 치매 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 비피도박테리움 비피덤 (Bifidobacterium bifidum) BGN4 (KCCM12754P) 균주 및 비피도박테리움 롱검 (Bifidobacterium longum) BORI (KCCM-10492) 균주를 포함하는 치매 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물 또는 약학 조성물에 있어서, 상기 치매는 알츠하이머 질환 (alzheimer's disease)으로 말미암은 것일 수 있다.
본 발명에서 사용한 비피도박테리움 비피덤 (Bifidobacterium bifidum) BGN4 (KCCM12754P) 균주는 한국미생물보존센터(국외)에 2020년 06월 24일자로 기탁된 균주로서, 수탁번호가 KCCM12754P이다. 대한민국 등록특허 제10-2314736호 (2021년 10월 13일 등록) 등을 통해 공개된 균주이다.
본 발명에서 사용한 비피도박테리움 롱검 (Bifidobacterium longum) BORI (KCCM-10492) 균주는 한국미생물보존센터(국외)에 2003년 05월 06일자로 기탁된 균주로서, 수탁번호가 KCCM-10492이다. 대한민국 등록특허 10-1753243호 (2017년 06월 27일 등록) 등을 통해 공개된 균주이다.
본 발명에 있어서, 상기 식품 조성물은 특정 제형에 반드시 한정되는 것은 아니고, 일 예로 캡슐, 정제, 분말, 과립, 액상, 환, 편상, 페이스트상, 시럽, 겔, 젤리 또는 바(bar) 형태로 제제화한 것일 수 있다. 또한, 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하여 일반 식품 형태로 제조한 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학 조성물은 공지의 방법에 따라 다양한 비경구 또는 경구투여용 형태로 제조될 수 있으며, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것으로는 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다. 주사용 제형은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 각 성분을 식염수 또는 완충액에 용해시켜 주사용으로 제형화될 수 있다. 또한 경구투여용 제형으로는, 이에 한정되지는 않으나, 분말, 과립, 정제, 환약 및 캡슐 등이 있다.
또한, 상기와 같은 방법으로 제형화된 약학 조성물은 유효량으로 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 상기에서의 '유효량' 이란 환자에게 투여하였을 때, 예방 또는 치료 효과를 나타내는 양을 말한다. 일 예로, 본 발명의 약학 조성물은 유효성분을 기준으로 하였을 때 1일 0.00001 내지 100㎎/㎏(체중)으로 1회 이상 투여 가능하다. 다만, 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여량은 투여 경로, 투여 대상, 연령, 성별 체중, 개인차 및 질병 상태에 따라 적절히 선택할 수 있다.
본 발명에 있어서, 비피도박테리움 비피덤 (Bifidobacterium bifidum) BGN4 (KCCM12754P) 균주 및 비피도박테리움 롱검 (Bifidobacterium longum) BORI (KCCM-10492) 균주를 1 대 0.8~1.2 비율로 혼합시켜 사용하는 것이 좋다. 하기 실시예에 따르면, 상기의 비율로 혼합시켜 사용하는 경우 치매 개선, 예방 또는 치료에 효능이 우수하다.
이하, 본 발명의 내용에 대해 하기 실시예 및 실험예를 통해 더욱 상세히 설명하고자 한다. 다만, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니고, 그와 등가의 기술적 사상의 변형까지를 포함한다.
[실시예 1. 알츠하이머 모델 마우스에서
B. bifidum
BGN4 및
B. longum
BORI 처리에 의한 마우스 뇌의 해마 부분의 신경 세포의 사멸 완화 검증]
5xFAD 알츠하이머 마우스 모델에서 B. bifidum BGN4와 B. longum BORI(BGN4/BORI)의 효과를 평가하기 위해 3개월령의 5xFAD 마우스에 BGN4/BORI를 30일 처리 (1일 1회, 0.2ml 멸균수에 BGN4/BORI 각각 0.5 x 109 CFU) 한 후, 마우스 뇌의 해마의 CA3 영역에서 신경 세포의 수를 분석하였다. BGN4/BORI 처리후에, 대조군 및 5xFAD 마우스 뇌의 해마의 CA3 영역에서 ChAT+/NeuN+ 신경 세포의 수는 상당한 증가를 확인하였다(도 1). 또한, BGN4/BORI가 처리된 5xFAD 마우스 뇌의 해마의 CA1 영역에서도 ChAT+/NeuN+ 세포의 수가 크게 증가함을 보였다(도 2). 그러나, 5xFAD 마우스 뇌의 해마의 CA2 영역에서는 NeuN+ 및 ChAT+/NeuN+ 세포 수의 변화가 관찰되지 않았다(도 3). 이러한 데이터는 B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI의 섭취가 치매 마우스 모델에서의 뇌의 해마 부분에 CA3 및 CA1 영역에서 신경 세포 사멸을 억제하였음을 의미한다.
[실시예 2. 알츠하이머 모델 마우스에서
B. bifidum
BGN4 및
B. longum
BORI에 의한 알츠하이머 병의 병인 완화 검증]
다음으로는 B. bifidum BGN4와 B. longum BORI가 기능적 시냅스 가소성에 미치는 영향을 평가하기 위해, 해마의 시냅스 가소성과 인지에서 중요한 역할을 조절하는 BDNF의 발현 수준을 평가했다. 우리는 BGN4/BORI가 처리된 (상기 실시예 1의 수준으로 처리) 5xFAD 마우스의 해마에서 5xFAD 마우스와 비교하여 Map2+/BDNF+ 뉴런의 수가 크게 증가한 것을 확인하였다(도 4). 정량적 웨스턴 블롯 분석을 통해 BGN4/BORI가 처리된 5xFAD 마우스의 해마에서 BDNF의 단백질 발현이 증가함을 검증하였다(도 5). 또한 PSD95 및 Homer1을 포함한 시냅스 스캐폴딩 단백질의 발현이 BGN4/BORI가 처리된 5xFAD 마우스에서 크게 회복되었으며(도 5), 이러한 결과는 B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI가 알츠하이머 마우스 모델에서 저하된 시냅스 가소성을 향상시킴을 증명하였다.
다음으로, B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI의 처리가 5xFAD 마우스의 해마에서 치매 관련 표현형을 개선할 수 있는지 여부를 조사하였다. BGN4/BORI의 경구 투여 후 4주째에 5xFAD 마우스의 해마에서 감소된 amyloid-β42 양성 세포를 확인하였다(도 6). 또한, 세포 사멸 과정에서 발현되는 마커인 cleaved caspase-3 양성 세포 수는 BGN4/BORI가 처리된 5xFAD 마우스에서 크게 감소함을 확인하였다(도 7). APP c-말단 항체를 사용한 C99 및 C83 단백질의 발현을 평가한 결과, C99 단백질 발현이 BGN4/BORI가 처리된 5xFAD 마우스의 해마에서 유의미하게 감소하였다(도 8). 이러한 결과는 B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI 투여에 의해 알츠하이머병 병리학적 증세가 약화되었음을 시사한다.
[실시예 3. 5xFAD 마우스에서 신경염증 반응에 대한
B. bifidum
BGN4 및
B. longum
BORI의 효과 검증]
다음으로, 알츠하이머병 마우스의 뇌 신경염증 반응에 대한 B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI의 효과를 조사하였다. 먼저, BGN4/BORI는 (상기 실시예 1의 수준으로 처리) 5xFAD 마우스에서 IL-17 및 IL-6의 발현을 유의하게 감소시킨 반면, IL-1β 및 IL-10의 발현에는 차이가 관찰되지 않았다(도 9, 10). 또한 BGN4/BORI에 의해 신경염증 관련 pathway 인자인 NF-kB 및 COX2의 발현을 측정하였을 때, BGN4/BORI 처리된 (상기 실시예 1의 수준으로 처리) 5xFAD 마우스에서 NF-kB 발현은 대조군 수준과 유사하게 감소되었다(도 10). 또한, COX2의 발현이 프로바이오틱스가 처리된 5xFAD 마우스에서 유의하게 감소되었음을 확인하였다(도 10). 또한 혈청에서 전염증성 단백질인 TNF-α 및 IL-12의 농도는 BGN4/BORI로 처리된 (상기 실시예 1의 수준으로 처리) 5xFAD 마우스에서 유의하게 회복됨을 보였다(도 11). 마지막으로, BGN4/BORI가 처리된 (상기 실시예 1의 수준으로 처리) 5xFAD 마우스의 해마에서 미세아교세포 마커, Iba1 및 성상세포 마커, Gfap의 발현이 유의하게 감소되었음을 보였다(도 12). 이러한 결과는 B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI 처리에 의해 치매 마우스 뇌에서의 신경염증 반응이 개선됨을 시사한다.
[실시예 4. 5xFAD 마우스에서
B. bifidum
BGN4 및
B. longum
BORI 처리 후 인지능 및 기억력 개선효과 검증]
B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI의 처리에 의해 인지능 결손이 회복될 수 있는지 여부를 조사하기 위해 Y-maze 테스트를 진행하여 공간 인식 기억을 평가하였다. 놀랍게도, BGN4/BORI가 처리된 (상기 실시예 1의 수준으로 처리) 5xFAD 마우스는 처리되지 않은 5xFAD 마우스와 비교할 때, 인지능 행동 양상이 개선됨을 보였다(도 13). 또한, 상황별 공포 컨디셔닝 테스트에서 우리는 BGN4/BORI로 처리한 (상기 실시예 1의 수준으로 처리) 5xFAD 마우스에서 동결 비율이 크게 증가하는 것을 확인하였다(도 14, 15). 다음으로, Morris 수중 미로 테스트를 통해 BGN4/BORI에 의해 치매 관련 기억 상실이 완화될 수 있는지 여부를 평가하였다. 중요하게도, 플랫폼이 없는 프로브 테스트에서 우리는 BGN4/BORI가 처리된 (상기 실시예 1의 수준으로 처리) 5xFAD 마우스가 처리되지 않은 5xFAD 마우스와 비교하였을 때 표적 사분면에서 보내는 시간을 증가시킨다는 것을 확인하였다(도 16, 17). 이러한 결과는 B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI의 처리가 알츠하이머 관련 기억 결핍을 개선하는 효과적인 발명임을 증명하였다.
[실시예 5. 5xFAD 마우스에서
B. bifidum
BGN4 및
B. longum
BORI 처리 후 장내 미생물군집의 차이 검증]
장내 박테리아 군집에 대한 B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI의 효과를 평가하기 위해, 5주 동안 마우스 대변 미생물군 프로파일을 분석하였다. 마우스 대변 샘플을 수집하기 위해, BGN4/BORI가 처리된 (상기 실시예 1의 수준으로 처리) 마우스에서 5주 동안 주 1회에 걸쳐 대변 샘플을 직접 수집하였다. 샘플 내 마이크로바이옴 분석을 한 결과, 우리는 BGN4/BORI를 처리한 (상기 실시예 1의 수준으로 처리) 5xFAD 마우스 그룹이 대조군 그룹에 비하여 박테리아 속 Parvibacter, Incertae_Sedis 및 Oscillibacter의 감소를 보였고, Akkermansia, Faecalibacterium, Erysipelatoclostridium 및 Candidatus_Stoquefichu가 증가함을 확인하였다(도 18). 또한, BGN4/BORI가 처리된 (상기 실시예 1의 수준으로 처리) 대조군 마우스는 처리되지 않은 대조군 마우스와 비교할 때 NK4A214_group, Alistipes, Lachnoclostridium, Desulfovibrio 및 Peptococcaceae 계통의 상대적 존재비율이 더 낮음을 보여주었다(도 19). 가장 관련성이 높은 변화는 Akkermansia 속의 증가임을 확인하였다. 또한, B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI의 처리 기간에 따른 장내 박테리아 균종이 다양하게 변화됨을 보였다(도 20). 특히, Akkermansia는 BGN4/BORI를 처리하기 전에는, BGN4/BORI 미처리 5xFAD 마우스(1.21%)에 비해 BGN4/BORI 처리 5xFAD 마우스(0.25%)에서 적은 양상을 보였다. 하지만, BGN4/BORI 처리 5xFAD 마우스에게 BGN4/BORI를 처리한 결과, 1-3주차에 증가하였고(1.83-5.86%), BGN4/BORI 미처리 5xFAD 마우스(0.15-0.51%)에서는 감소하는 경향을 보였다 (도 20). Akkermansia의 상대적인 풍부함은 프로바이오틱스 처리 기간과 강한 상관 관계가 있었고(ρ = -0.81), BGN4/BORI로 처리된 5xFAD 마우스 그룹에서는 현저한 감소가 완화됨을 확인하였다(ρ = -0.26)(도 21). B. bifidum BGN4 및 B. longum BORI 처리가 5x FAD 마우스에서 장내 미생물군 유전체를 변경하며, 이는 알츠하이머 병인 및 인지능 개선에 영향이 있음을 시사한다.
Claims (2)
- 비피도박테리움 비피덤 (Bifidobacterium bifidum) BGN4 (KCCM12754P) 균주 및 비피도박테리움 롱검 (Bifidobacterium longum) BORI (KCCM-10492) 균주를 포함하며, 장내 미생물 중 아커먼시아(Akkermansia) 속 미생물을 증가시키는 치매 개선용 식품 조성물.
- 비피도박테리움 비피덤 (Bifidobacterium bifidum) BGN4 (KCCM12754P) 균주 및 비피도박테리움 롱검 (Bifidobacterium longum) BORI (KCCM-10492) 균주를 포함하며, 장내 미생물 중 아커먼시아(Akkermansia) 속 미생물을 증가시키는 치매 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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Non-Patent Citations (2)
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|---|
| Neuroscience Letters 756 (2021) 135949, 1-9페이지. 사본 1부.* * |
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