CN117835838A - 包含益生菌的用于预防或治疗痴呆症的食品组合物以及药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于预防或治疗痴呆症的食品组合物或药物组合物，其包含两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)BGN4(KCCM12754P)菌株以及长双岐杆菌(Bifidobacterium longum)BORI(KCCM‑10492)菌株。
Description
技术领域
本发明涉及一种包含益生菌的用于预防或治疗痴呆症的组合物，更详细地，涉及一种用于预防或治疗痴呆症的食品组合物以及药物组合物，其包含两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)BGN4(KCCM12754P)菌株以及长双岐杆菌(Bifidobacteriumlongum)BORI(KCCM-10492)菌株。
背景技术
近年来，随着医疗技术的发展，人类的预期寿命不断延长，但随着人类年龄增长而增加发病可能性的痴呆症会使老年生活荒废，使家庭变得不幸。
痴呆症是一种表现出记忆力障碍、判断力丧失等精神功能的整体障碍的疾病。在韩国，65岁以上老年人的痴呆症患病率为约8％，预测随着人口老龄化，痴呆症患者的数量将迅速增加。
随着人口老龄化，迫切需要应对痴呆症的措施，2010年，表现出老年痴呆症的诊疗费用比上年急增32％。据韩国健康保险审查评估院公布的2010年诊疗费用统计指标，表明2010年65岁以上老年人诊疗费用为137847亿韩元，比上年增加14.5％，其中作为阿尔茨海默病的痴呆症诊疗费用为2903亿韩元，增加32.2％，创下了最高的增加率(韩国健康保险审查评估院)。
阿尔茨海默病(Alzheimers Disease：AD)在痴呆症种类中占比例最大，约占70％。老年痴呆症的发病原因尚不清楚，但仔细观察阿尔茨海默病的脑组织，可知胆碱能神经出现严重受损。基于此，正在进行许多尝试用于抑制诱导乙酰胆碱的功能降低的乙酰胆碱酯酶的活性。
目前，正在使用作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)等作为阿尔茨海默病的治疗剂。然而，由于此类基于化合物的药物伴有副作用，因此需要开发一种更安全且功效更优异的基于天然物的材料。
另一方面，人类的肠道中公存数万亿的微生物，根据最近的几项发现或论文报道，肠道微生物在与人类的大脑不断沟通的同时对认知功能或情绪状态产生密切的影响。然而，到目前为止尚未针对肠道微生物甚至是益生菌对痴呆症过程产生怎样的影响进行具体研究。
发明内容
技术问题
本发明旨在开发并提供一种具有优异的预防或治疗痴呆症的功效的含益生菌组合物。
技术方案
本发明提供一种用于改善痴呆症的食品组合物，其包含两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)BGN4(KCCM12754P)菌株以及长双岐杆菌(Bifidobacteriumlongum)BORI(KCCM-10492)菌株。
并且，本发明提供一种用于预防或治疗痴呆症的药物组合物，其包含两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)BGN4(KCCM12754P)菌株以及长双岐杆菌(Bifidobacteriumlongum)BORI(KCCM-10492)菌株。
发明的效果
在本发明中，确认到本发明的益生菌(BGN和BORI的混合物)组合物具有优异的可以改善、预防或治疗痴呆症的效果。因此，本发明可以有用地用作用于预防或治疗老年人的痴呆症的功能性保健食品或药物组合物。
附图说明
图1示出用两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI(BGN4/BORI)处理的对照组或痴呆症小鼠模型(5xFAD小鼠)的海马体CA3区域中ChAT以及NeuN阳性细胞的免疫荧光结果(A部分)以及对NeuN+(B部分)、ChAT+/NeuN+(C部分)神经元进行定量的数据。
图2示出用两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI处理的对照组或5xFAD小鼠的海马体CA1区域中ChAT以及NeuN阳性细胞的免疫荧光结果(A部分)以及对NeuN+(B部分)、ChAT+/NeuN+(C部分)神经元进行定量的数据。
图3示出用两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI处理的对照组或5xFAD小鼠的海马体CA2区域中ChAT以及NeuN阳性细胞的免疫荧光结果(A部分)以及对NeuN+(B部分)、ChAT+/NeuN+(C部分)神经元进行定量的数据。
图4示出用两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI(BGN4/BORI)处理的对照组或5xFAD小鼠的海马体CA3区域中Map2以及BDNF阳性细胞的免疫荧光结果(A部分)以及对海马体CA3区域中Map2+/BDNF+神经元的数量(B部分)进行定量的数据。
图5示出用两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI处理的对照组或5xFAD小鼠的海马体中支架蛋白PSD95、Homer1以及BDNF的蛋白质印迹分析结果(A部分)。通过β-肌动蛋白(β-actin)表达水平对BDNF(B部分)、PSD95以及Homer1(C部分)表达蛋白进行定量。
图6示出用两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI处理的对照组或5xFAD小鼠的海马体CA3区域中神经元内淀粉样蛋白β-42(amyloid-β42)积累的免疫荧光结果(A部分)，以及对CA3区域中淀粉样蛋白β-42+(B部分)细胞进行定量的数据。
图7示出用两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI处理的对照组或5xFAD小鼠的海马体CA3区域中神经元内cleaved caspase-3阳性细胞的免疫荧光结果(A部分)，以及对海马体CA3区域中cleaved caspase-3+(B部分)细胞进行定量的数据。
图8示出利用从用两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI处理的对照组或5xFAD小鼠的海马体中提取的蛋白质裂解物通过蛋白质印迹法对APP、C99、C83的蛋白质进行免疫检测的数据。通过β-肌动蛋白(β-actin)表达水平对C99(B部分)以及C83(C部分)表达蛋白进行定量。
图9示出通过RT-PCR对用两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI处理的对照组或5xFAD小鼠的海马体中作为神经炎症相关细胞因子的白细胞介素-17(IL-17)(A部分)、白细胞介素-1β(IL-1β)(B部分)以及白细胞介素-6(IL-6)(C部分)的mRNA表达进行定量的数据。
图10为示出用两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI处理的对照组或5xFAD小鼠的海马体中作为抗炎细胞因子的白细胞介素-10(IL-10)(A部分)的定量RT-PCR分析、作为神经炎症通路(pathway)相关基因的NF-kB以及COX2(B部分)的定量RT-PCR分析的曲线图。
图11为通过ELISA分析对用两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI处理的对照组或5xFAD小鼠的血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)(A部分)以及白细胞介素-12(IL-12)(B部分)的浓度进行定量的曲线图。
图12示出利用来源于海马体的蛋白质裂解物通过蛋白质印迹分析对Iba1以及Gfap进行的免疫检测。通过β-肌动蛋白(β-actin)表达水平对Iba1以及Gfap表达蛋白进行定量。
图13示出在Y迷宫测试(Y-maze test)中，通过用两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI处理的对照组以及5xFAD小鼠的行为实验的认知能力改善效果的数据(A部分)。
图14为示出在恐惧条件反射测试中根据各条件的小鼠行为的代表性热图(A部分)。
图15为对用两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI处理对情景恐惧条件反射测试的影响进行定量的曲线图(A部分)。
图16为示出在作为长期记忆力测试的莫里斯(Morris)水迷宫测试中，用两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI处理的对照组以及5xFAD小鼠在圆形池中花费的时间的代表性热图(A部分)。
图17为通过在莫里斯(Morris)水迷宫测试中移除逃生区后进行自由游泳测试来对在各分圆中停留的时间进行定量的曲线图A部分)。
图18为比较5xFAD或对照组小鼠根据BGN4/BORI是否摄取的各组(第1-5周的样品)之间的微生物组成的曲线图(A部分)。*表示线性判别分析(LDA)评分＞3.0。
图19为通过LEfSe分析表示5xFAD与用BGN4/BORI处理的5xFAD小鼠之间的微生物分类群(A部分)以及对照组与用BGN4/BORI处理的对照组小鼠之间的微生物分类群(B部分)中具有表达差异的微生物的表。
图20示出根据BGN4/BORI处理时间(1-5周)经过的各组属水平的微生物组成的变化(A部分)。
图21为示出根据细菌属水平的各条件的肠道微生物丰度与时间之间的关系的斯皮尔曼(Spearman)等级相关性的热图(A部分)。
具体实施方式
本发明提供一种用于改善痴呆症的食品组合物，其包含两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)BGN4(KCCM12754P)菌株以及长双岐杆菌(Bifidobacteriumlongum)BORI(KCCM-10492)菌株。
并且，本发明提供一种用于预防或治疗痴呆症的药物组合物，其包含两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)BGN4(KCCM12754P)菌株以及长双岐杆菌(Bifidobacteriumlongum)BORI(KCCM-10492)菌株。
在本发明的食品组合物或药物组合物中，上述痴呆症可以为由阿尔茨海默病(alzheimer’s disease)引起的。
本发明中使用的两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)BGN4(KCCM12754P)菌株为于2020年06月24日保藏于韩国微生物保藏中心(国外)的菌株，保藏编号为KCCM12754P。
本发明中使用的长双岐杆菌(Bifidobacterium longum)BORI(KCCM-10492)菌株为于2003年04月29日保藏于韩国微生物保藏中心(国外)的菌株，保藏编号为KCCM-10492。
在本发明中，上述食品组合物不一定限于特定剂型，例如可以配制成胶囊、片剂、粉末、颗粒、液体、丸、片状、糊状、糖浆、凝胶、果冻或棒(bar)形式。并且，可以添加到饮料、茶类、香料、口香糖、饼干类等食品材料中来制备成普通食品形式。
在本发明中，上述药物组合物可以根据公知的方法制备成各种用于肠胃外给药或口服给药的形式，用于肠胃外给药的代表性剂型为注射用剂型，优选为等渗水溶液或悬浮液。可以根据本领域公知的技术利用合适的分散剂或润湿剂以及助悬剂来制备注射用剂型。例如，可以将各成分溶于食盐水或缓冲液中来配制成注射用剂型。并且，用于口服给药的剂型包括粉末、颗粒、片剂、药丸以及胶囊等，但不限于此。
并且，按照如上述方法配制的药物组合物可以通过包括口服、经皮、皮下、静脉或肌肉在内的各种途径以有效量给药。上述“有效量”是指当给药到患者时表现出预防或治疗效果的量。例如，本发明的药物组合物可以基于有效成分每天以0.00001mg/kg至100mg/kg(体重)的量给药1次以上。然而，本发明的药物组合物的给药量可以根据给药途径、给药对象、年龄、性别、体重、个人差异以及疾病状态来适当选择。
在本发明中，将两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)BGN4(KCCM12754P)菌株以及长双岐杆菌(Bifidobacterium longum)BORI(KCCM-10492)菌株以1∶0.8～1.2的比例混合使用为宜。根据下述实施例，当以上述比例混合使用时，具有优异的改善、预防或治疗痴呆症的功效。
以下，将通过下述实施例以及实验例更详细地说明本发明的内容。然而，本发明的发明要求范围不限于下述实施例以及实验例，还包括其等同的技术思想的变形。
实施例1.在阿尔茨海默病模型小鼠中验证通过用两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI处理来缓解小鼠大脑海马体的神经元凋亡
为了评价两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI(BGN4/BORI)在5xFAD阿尔茨海默病小鼠模型中的效果，用BGN4/BORI处理3个月龄的5xFAD小鼠30天(1天1次，将BGN4/BORI分别以0.5×109CFU溶于0.2ml的灭菌水中)，然后分析小鼠大脑的海马体CA3区域的神经元数量。用BGN4/BORI处理后，确认到对照组以及5xFAD小鼠大脑的海马体CA3区域的ChAT+/NeuN+神经元数量显著增加(图1)。并且，用BGN4/BORI处理的5xFAD小鼠大脑的海马体CA1区域也表现出ChAT+/NeuN+细胞的数量显著增加(图2)。然而，在5xFAD小鼠大脑的海马体CA2区域中未观察到NeuN+以及ChAT+/NeuN+细胞数量的变化(图3)。这种数据表明，在痴呆症小鼠模型中，通过摄取两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI来抑制大脑海马体CA3以及CA1区域的神经元凋亡。
实施例2.在阿尔茨海默病模型小鼠中验证通过两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI来缓解阿尔茨海默病的病因
接下来，为了评价两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI对功能突触可塑性的影响，评价调节海马体的突触可塑性以及在认知中发挥重要作用的BDNF的表达水平。发明人确认到与5xFAD小鼠相比，用BGN4/BORI处理(以上述实施例1的水平处理)的5xFAD小鼠的海马体中Map2+/BDNF+神经元的数量显著增加(图4)。通过定量蛋白质印迹法验证用BGN4/BORI处理的5xFAD小鼠的海马体中BDNF的蛋白表达增加(图5)。并且，包含PSD95以及Homer1的突触支架蛋白的表达在用BGN4/BORI处理的5xFAD小鼠中显著恢复(图5)，这种结果表明，两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI提高在阿尔茨海默病小鼠模型中降低的突触可塑性。
接下来，研究用两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI处理是否可以改善5xFAD小鼠的海马体中的痴呆症相关表型。经确认，口服给药BGN4/BORI后的第4周，5xFAD小鼠的海马体中淀粉样蛋白-β42(amyloid-β42)阳性细胞减少(图6)。并且，经确认，在用BGN4/BORI处理的5xFAD小鼠中作为在细胞凋亡过程中表达的标志物的cleaved caspase-3阳性细胞数量显著减少(图7)。利用APPc-末端抗体评价C99以及C83蛋白的表达结果，C99蛋白的表达在用BGN4/BORI处理的5xFAD小鼠的海马体中显著减少(图8)。这种结果表明，通过给药两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI来减轻阿尔茨海默病的病理症状。
实施例3.在5xFAD小鼠中验证两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI对神经炎症反应的效果
接下来，研究两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI对阿尔茨海默病小鼠的大脑神经炎症反应的效果。首先，BGN4/BORI(以上述实施例1的水平处理)显著减少5xFAD小鼠中白细胞介素-17(IL-17)以及白细胞介素-16(IL-6)的表达，相反，未观察到白细胞介素-1β(IL-1β)以及白细胞介素-10(IL-10)的表达差异(图9、图10)。并且，当通过BGN4/BORI测定作为神经炎症相关通路(pathway)因子的NF-kB以及COX2的表达时，用BGN4/BORI处理(以上述实施例1的水平处理)的5xFAD小鼠中NF-kB的表达减少到与对照组相似的水平(图10)。并且，经确认，COX2的表达在用益生菌处理的5xFAD小鼠中显著减少(图10)。并且，表现出作为血清中促炎症蛋白质的肿瘤坏死因子α(TNF-α)以及白细胞介素-12(IL-12)的浓度在用BGN4/BORI处理(以上述实施例1的水平处理)的5xFAD小鼠中显著恢复(图11)。最后，表现出用BGN4/BORI处理(以上述实施例1的水平处理)的5xFAD小鼠的海马体中小胶质细胞标志物、离子钙结合适配器分子1(Iba1)以及星形胶质细胞标志物、胶质纤维酸性蛋白(Gfap)的表达显著减少(图12)。这种结果表明，通过用两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI处理来改善痴呆症小鼠大脑中的神经炎症反应。
实施例4.在5xFAD小鼠中验证用两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI处理后的认知能力以及记忆力改善效果
为了研究是否可以通过用两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI处理来恢复认知能力缺陷，通过进行Y迷宫(Y-maze)测试来评价空间识别记忆。令人惊讶的是，与未处理的5xFAD小鼠相比，用BGN4/BORI处理(以上述实施例1的水平处理)的5xFAD小鼠表现出改善的认知能力行为模式(图13)。并且，在情景恐惧条件反射测试中，发明人确认到用BGN4/BORI处理(以上述实施例1的水平处理)的5xFAD小鼠的僵直比例显著增加(图14、图15)。接下来，通过莫里斯(Morris)水迷宫测试评价是否可以通过BGN4/BORI缓解痴呆症相关记忆丧失。重要的是，在无平台的探针测试中，发明人确认到与未处理的5xFAD小鼠相比，用BGN4/BORI处理(以上述实施例1的水平处理)的5xFAD小鼠在目标象限中花费的时间增加(图16、图17)。这种结果表明，用两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI处理是改善阿尔茨海默病相关记忆缺陷的有效发明。
实施例5.在5xFAD小鼠中验证用两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI处理后的肠道微生物群落的差异
为了评价两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI对肠道细菌群落的效果，对小鼠粪便微生物种群谱进行为期5周的分析。为了收集小鼠粪便样本，每周1次直接从用BGN4/BORI处理(以上述实施例1的水平处理)的小鼠收集粪便样品持续5周。对样品中的微生物组进行分析的结果，发明人确认到用BGN4/BORI处理(以上述实施例1的水平处理)的5xFAD小鼠组表现出细菌属细小杆菌(Parvibacter)、不确定科(Incertae_Sedis)以及颤杆菌克属(Oscillibacter)有所减少，对照组中的阿克曼氏菌属(Akkermansia)、粪杆菌属(Faecalibacterium)、丹毒丝梭菌属(Erysipelatoclostridium)以及Candidatus_Stoquefichu增加(图18)。并且，用BGN4/BORI处理(以上述实施例1的水平处理)的对照组小鼠表现出NK4A214群(NK4A214_group)、另枝菌属(Alistipes)、毛螺梭菌属(Lachnoclostridium)、脱硫弧菌属(Desulfovibrio)以及消化球菌科(Peptococcaceae)体系的相对存在比例更低于未处理的对照组小鼠，相关性最高的变化是确认到阿克曼氏菌属(Akkermansia)增加(图19)。并且，表现出肠道细菌菌种根据两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI的处理期间而变化多样(图20)。尤其，与未用BGN4/BORI处理的5xFAD小鼠(1.21％)相比，阿克曼氏菌属(Akkermansia)在用BGN4/BORI处理(以上述实施例1的水平处理)的5xFAD小鼠(0.25％)中减少。其表现出在用BGN4/BORI处理5xFAD小鼠的第1-3周增加(1.83-5.86％)，未处理的5xFAD组(0.15-0.51％)中减少(图20)。经确认，阿克曼氏菌属(Akkermansia)的相对丰度与益生菌处理期间密切相关(ρ＝-0.81)，用BGN4/BORI处理的5xFAD小鼠组中显著的减少得到缓解(ρ＝-0.26)(图21)。用两歧双歧杆菌(B.bifidum)BGN4以及长双岐杆菌(B.longum)BORI处理改变5xFAD小鼠中的肠道微生物群基因组，这表明对阿尔茨海默病病因以及认知能力改善产生影响。
Claims (2)
1.一种用于改善痴呆症的食品组合物，其特征在于，包含保藏编号为KCCM12754P的两歧双歧杆菌BGN4菌株以及保藏编号为KCCM-10492的长双岐杆菌BORI菌株。
2.一种用于预防或治疗痴呆症的药物组合物，其特征在于，包含保藏编号为KCCM12754P的两歧双歧杆菌BGN4菌株以及保藏编号为KCCM-10492的长双岐杆菌BORI菌株。
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