WO2007077279A1 - Compuestos con propiedades neuroprotectoras - Google Patents

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WO2007077279A1
WO2007077279A1 PCT/ES2006/000727 ES2006000727W WO2007077279A1 WO 2007077279 A1 WO2007077279 A1 WO 2007077279A1 ES 2006000727 W ES2006000727 W ES 2006000727W WO 2007077279 A1 WO2007077279 A1 WO 2007077279A1
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formula
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prevention
group
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PCT/ES2006/000727
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Carlos Matute Almau
María Victoria SÁNCHEZ GÓMEZ
Rosario Campos Esparza
Elena Alberdi Alfonso
Miroslav Gottlieb
Gaskón IBARRETXE BILBAO
José María DELGADO GARCÍA
Agnès GRUART I MASSÓ
Rocío LEAL CAMPANARIO
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Universidad Del País Vasco
Universidad Pablo De Olavide
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the invention relates to the use of antioxidant compounds in the prevention and / or treatment of neurodegenerative diseases and symptoms associated with aging, and with a food composition comprising said antioxidants.
  • Neurodegenerative diseases constitute a major social and health problem that in Western societies is aggravated by the progressive aging of the population. These diseases are caused by the loss of cells of the central nervous system caused by various causes of a genetic or environmental nature that are still poorly known, and that cause physical and cognitive deterioration aggravated over time.
  • the main pathophysiological processes generated in stroke result in lack of energy, loss of cell homeostasis, acidosis, increased intracellular calcium, excitotoxicity and toxicity mediated by free radicals.
  • Transient cerebral ischemia an animal model of cardiac arrest and stroke, induces molecular alterations that cause neuronal hyperexcitability and cell death in vulnerable regions of the brain such as the CAl hippocampus area (Choi, Curr. Opin. Neurobiol. 6, 667, nineteen ninety six).
  • Ischemia results in the loss of ATP which impairs the function of glutamate transporters that normally eliminate the glutamate released from the synaptic cleft.
  • oligodendrocytes are sensitive to excitotoxic stimuli mediated by the overactivation of their AMPA / kainate ionotropic glutamate receptors (Matute et al. Trenas Neuroso. 24, 224, 2001).
  • the overactivation of glutamate receptors in neurons and oligodendrocytes causes sharp increases in the concentration of cytoplasmic Ca 2+ ions in both cell types.
  • An important intracellular target for toxicity mediated by Ca 2+ ions is the mitochondrion, which can accept large charges from this cation in a manner dependent on electrical potential, which occurs as a result of excitotoxic stimuli (Carriedo et al., J. Neurosa 20, 240, 2000; Sánchez-Gómez et al, J. Neurosci. 23, 9519, 2003).
  • antioxidants can limit oxidative damage and reduce disease progression.
  • numerous exogenously administered antioxidants have proven to be neuroprotective in experimental models of cerebral ischemia; however, most of them showed no beneficial effects in clinical trials (Gilgun-Sherki et al., Pharmacol. Rev. 4, 71, 2002).
  • the problem in converting experimental results with antioxidants into effective treatments for strokes is due, at least in part, to inadequate access to selected drugs in the recoverable regions of the ischemia zone, and to insufficient characterization of impaired functions. Cognitive in sick animal models.
  • the inventors have surprisingly found that the compounds of formula (I), specifically morine or manguiferin, reduce oxidative stress and that this property reduces neuron death! and oligodendrial effectively in cellular and animal models of neurodegenerative diseases.
  • the results can be extrapolated for therapeutic or prophylactic purposes in the population at risk. Since they are compounds with a very low toxicity profile, their use as a drug or in a food composition is very suitable and does not require complex clinical trials as with conventional drugs.
  • the neuroprotective capacity of the compounds of formula (I), and especially of morin and manguiferin is superior to that of other antioxidants tested in the state of the art. Also, given that many of the symptoms related to aging are mediated by cellular and oligodendrial death, these compounds can be very useful for treating the aforementioned symptoms.
  • the invention relates to the use of a compound of formula (I) in the preparation of a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of a neurodegenerative disease.
  • the invention is directed to the use of a compound of formula (I) in the preparation of a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of symptoms associated with aging.
  • the invention relates to a method for the prevention and / or treatment of a neurodegenerative disease, in an individual suffering from said neurodegenerative disease, which comprises the administration of a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) to said individual.
  • the invention relates to a method for the prevention and / or treatment of symptoms associated with aging, in an individual suffering from said symptoms, which comprises the administration of a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) to that individual.
  • a compound of formula (I) in the prevention and / or treatment of neurodegenerative diseases is an effective way to avoid the problems posed by current strategies, such as the impossibility of obtaining effective results in clinical trials as well as the toxicity presented. for any of the compounds used in the treatment of said neurodegenerative diseases.
  • the invention relates to a food composition comprising a compound of formula (I) and a food vehicle.
  • Figure IA shows the percentage of neuron death caused by excitotoxic stimuli (glutamate or NMDA) in cell cultures and the effect caused by the addition of morin and manguiferin.
  • Figure IB shows the percentage of death of normalized oligodendrocytes ⁇ SEM produced by excitotoxic stimuli (glutamate or NMDA) in cell cultures and the effect caused by the addition of morin and manguiferin at different concentrations.
  • Figure 2 shows the production of superoxide in the CAl region of the hippocampus after ischemia.
  • Figures 2 AD correspond to a panoramic view showing the fluorescence emitted by oxidized hydroetidine in the pyramidal layer of the CAl region after ischemia; A: for control rats; B: for rats treated with placebo; C: for rats treated with manguiferin; D: for rats treated with morina.
  • Figures 2 ad correspond to a detailed view of the fluorescence levels detected within the cytoplasm of the cells in the pyramidal layer of the CAl region; A: for control rats; B: for rats treated with placebo; C: for rats treated with manguiferin; D: for rats treated with morina.
  • Figure 3A represents the amount of NeuN + cells in control animals and in animals undergoing ischemia after 7 and 70 days of the operation treated with placebo, with manguiferin and with morin.
  • Figure 3B shows the percentage of NeUN + cells after 7 and 70 days of ischemia in animals treated with placebo, with manguiferin and with morin.
  • Figure 4A shows the electromyographic response obtained for: (C) control rats; (ISCH): rats with ischemia; (I + MNG): rats with ischemia treated with manguiferin; (I + MOR): rats with ischemia treated with morina.
  • Figure 4B shows the average percentage of conditioned responses over 10 conditioned sessions for the conditioned groups (continuous lines) and pseudo-conditioned (dashed lines): (black circles): control rats; (white circles): rats with ischemia; (squares): rats with ischemia treated with manguiferin; (triangles): rats with ischemia treated with morina.
  • the invention relates to the use of a compound of formula (I):
  • Ri is fine or together with R 2 the group R 2 is either OH or forms together with R 1 the group
  • R 3 is either OH or the group
  • the invention relates to the use of a compound of formula (I):
  • R 1 is fine or together with R 2 the group R 2 is either OH or forms together with R 1 the group
  • R 3 is either OH or the group
  • the compound of formula (I) with the cresol moiety as R 1 is called morin (compound of formula Ia) and the compound of formula (I) with the glycoside moiety as R 3 is called manguiferin (compound of formula Ib).
  • pharmaceutically acceptable salts refers to any salt of the compound of formula (I) that can be used in the manufacture of a medicament. The nature of the salt is not critical as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • pharmaceutically acceptable salts of the compound of formula (I) are, for example, alkaline salts, which can be formed from the reaction of a compound of formula (I) with a stoichiometric amount of the appropriate base in water, in an organic solvent or in a mixture of both.
  • Alkaline salts include inorganic salts such as, for example, sodium, potassium, calcium, ammonium, magnesium, aluminum and lithium salts.
  • prodrugs of a compound of formula (I) include any compound derived from the compound of formula (I), for example an ester, etc., which, when administered to an individual, is capable of providing, directly or indirectly, a compound of formula (I) in said individual.
  • said derivative is a compound that increases the bioavailability of the compound of formula (I) when administered to an individual or that enhances the release of said compound of formula (I) in a biological compartment.
  • the nature of said derivative is not critical as long as it can be administered to an individual and provides a compound of formula (I) in a biological compartment of an individual.
  • the preparation of said prodrug can be carried out by conventional methods known to those skilled in the art.
  • the compound of formula (I) can be obtained as a free base or salt. In both cases it is preferably obtained in crystalline form, both as free compounds and solvates (for example, hydrates), both forms being included within the scope of the present invention. Solvation methods are generally known in the state of the art. In a particular case of the present invention the compound of formula (I) called morin is coordinated with two water molecules.
  • morina (Ia) is present in the wood of the species called Chlorophora tinctoria, Moraceae.
  • said compound can be obtained by known methods, for example, from the condensation reaction of floracetophenone dimethyl ether with 2,4-dimethoxybenzaldehyde by the procedure described by von Kostanecki et al., Ver. 39, 625, 4014 ( 1906).
  • manguiferin (Ib) is the C-glycoside of tetrahydroxy-1,3,6,7-xanthone. Although it can be extracted from numerous plant species, it is more widely distributed in the so-called manguiferin plant and especially in angioesperms.
  • the compound of formula (I), its pharmaceutically acceptable salts, prodrugs and / or solvates will be formulated in a composition appropriate pharmaceutical, in the therapeutically effective amount, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants or excipients.
  • the pharmaceutical compositions may be administered by any appropriate route of administration, for example, oral, parenteral (eg, subcutaneous, intraperitoneal, intravenous, intramuscular, etc.), rectal, etc., typically, orally due to the chronic nature of The disease to be treated.
  • said pharmaceutical compositions may be in a pharmaceutical form for oral administration, either in solid or liquid form.
  • Illustrative examples of pharmaceutical forms of oral administration include tablets, capsules, granules, solutions, suspensions, etc., and may contain conventional excipients, such as binders, diluents, disintegrants, lubricants, humectants, etc., and may be prepared. by conventional methods.
  • the pharmaceutical compositions can also be adapted for parenteral administration, in the form of, for example, sterile lyophilized solutions, suspensions or products, in the appropriate dosage form; in this case, said pharmaceutical compositions will include suitable excipients, such as buffers, surfactants, etc. In any case, the excipients will be chosen based on the pharmaceutical form of administration selected.
  • the compound of formula (I) will preferably be in a pharmaceutically acceptable or substantially pure form, that is, that the compound of formula (I) has a pharmaceutically acceptable level of purity excluding pharmaceutically acceptable excipients and not including Material considered toxic at normal dosage levels.
  • the purity levels for a compound of formula (I) are preferably greater than 50%, more preferably, greater than 70%, more preferably, greater than 90%. In a preferred embodiment, they are greater than 95%.
  • the therapeutically effective amount of the compound of formula (I) to be administered will depend, among other factors, on the individual to be treated, on the severity of the disease suffered by said individual, on the chosen form of administration, etc. For this reason, the doses mentioned in this invention should be considered only as guidelines for the person skilled in the art, and he must adjust the doses according to the variables mentioned above. However, you can administer a compound of formula (I), one or more times a day, for example, 1, 2, 3 or 4 times a day, in a typical total daily amount between 5 and 20 mg / kg body mass / day, preferably 10 mg / kg body mass / day.
  • the compound of formula (I), its pharmaceutically acceptable salts, prodrugs and / or solvates, as well as the pharmaceutical compositions containing them can be used together with other additional drugs useful in the prevention and / or treatment of neurodegenerative diseases, for example, with thrombin inhibitors, to provide a combination therapy.
  • Said additional drugs may be part of the same pharmaceutical composition or, alternatively, they may be provided in the form of a separate composition for simultaneous or non-simultaneous administration to the pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), or a prodrug, solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of formula (I), its pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, and / or solvates, as well as the pharmaceutical compositions containing them can be used together with other additional drugs useful in the prevention and / or treatment of symptoms associated with aging, to provide a combination therapy.
  • Said additional drugs may be part of the same pharmaceutical composition or, alternatively, they may be provided in the form of a separate composition for simultaneous or non-simultaneous administration to the pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), or a prodrug, solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the invention is directed to the use of a compound of formula (I), its pharmaceutically acceptable salts, prodrugs and / or solvates, in the preparation of a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of a neurodegenerative disease .
  • Tests carried out by the inventors have shown that the administration of manguiferin and morin, compounds of formula (I), to mice in which transient cerebral ischemia has been induced, causes a significant increase in NeUN + positive cells in the pyramidal layer of the CAl hippocampus after 7 and 70 days post-ischemia (Example 3).
  • neurodegenerative disease is understood as any disease caused as a result of neuronal and / or oligodendrial death in vulnerable regions of the brain and mediated by excitotoxic stimuli, such as cerebral ischemia, Creutzfeldt-Jakob disease, Huntington's disease , Lewy body disease, Parkinson's disease, Pick's disease, amyotrophic lateral sclerosis, neurofibromatosis, brain injury, stroke, multiple sclerosis, memory loss or dementia due to multiple infarctions.
  • excitotoxic stimuli such as cerebral ischemia, Creutzfeldt-Jakob disease, Huntington's disease , Lewy body disease, Parkinson's disease, Pick's disease, amyotrophic lateral sclerosis, neurofibromatosis, brain injury, stroke, multiple sclerosis, memory loss or dementia due to multiple infarctions.
  • those diseases caused by the deposition of ⁇ -amyloid fibers in brain tissue such as Alzheimer's disease, would be included in the definition of neurodegenerative
  • morin a compound of formula (Ia) called morin is used:
  • a neurodegenerative disease caused as a result of neuronal and / or oligodendrial death, selected from cerebral ischemia, Creutzfeldt disease -Jakob, Huntington's disease, Lewy body disease, Parkinson's disease, Pick's disease, amyotrophic lateral sclerosis, neurofibromatosis, brain injury, stroke, multiple sclerosis, memory loss and dementia due to multiple heart attacks.
  • ⁇ -amyloid fibers selected from cerebral ischemia, Creutzfeldt-Jakob disease, Huntington's disease, Lewy body disease, Parkinson's disease, Pick's disease, amyotrophic lateral sclerosis, neurofibromatosis, brain injury, accident cerebrovascular, multiple sclerosis, memory loss, multiple infarction dementia and Alzheimer's disease.
  • the invention in another aspect, relates to a method for the prevention and / or treatment of a neurodegenerative disease, in an individual suffering from said neurodegenerative disease, which comprises the administration of a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), or of one of its pharmaceutically acceptable salts, prodrugs and / or solvates, to said individual.
  • a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or of one of its pharmaceutically acceptable salts, prodrugs and / or solvates
  • said neurodegenerative disease which is prevented and / or treated according to the method of the present invention, is caused as a result of neuronal and oligodendrial death as well as by the deposition of ⁇ -amyloid fibers in brain tissue.
  • said neurodegenerative disease is cerebral ischemia, Creutzfeldt-Jakob disease, Huntington's disease, Lewy body disease, Parkinson's disease, Pick's disease, amyotrophic lateral sclerosis, neurofibromatosis, brain injury, stroke, multiple sclerosis , memory loss, dementia due to multiple infarcts or Alzheimer's disease, preferably is cerebral ischemia.
  • said neurodegenerative disease which is prevented and / or treated according to the method of the present invention, is caused as a consequence of neuronal and oligodendrial death.
  • said neurodegenerative disease is cerebral ischemia, Creutzfeldt-Jakob disease, Huntington's disease, Lewy body disease, Parkinson's disease, Pick's disease, amyotrophic lateral sclerosis, neurofibromatosis, brain injury, stroke, multiple sclerosis , memory loss or dementia due to multiple infarctions, preferably is cerebral ischemia.
  • the invention is directed to the use of a compound of formula (I), its pharmaceutically acceptable salts, prodrugs and / or solvates, in the preparation of a pharmaceutical composition for prevention and / or Treatment of symptoms associated with aging.
  • a compound of formula (I) its pharmaceutically acceptable salts, prodrugs and / or solvates
  • Some examples of these symptoms would be loss of memory, difficulty learning, decreased cognitive functions, among others.
  • the invention in another aspect, relates to a method for the prevention and / or treatment of symptoms associated with aging, in an individual suffering from said symptoms, which comprises the administration of a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) , or of one of its pharmaceutically acceptable salts, prodrugs and / or solvates, to said individual.
  • a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or of one of its pharmaceutically acceptable salts, prodrugs and / or solvates, to said individual.
  • the characteristics of the administration, pharmaceutical composition and therapeutically effective amount of the compound of formula (I) have been previously defined.
  • the term "individual” refers to any mammal, and includes, but is not limited to, pets, rodents, primates and humans. Preferably, said individual is a human being, male or female, of any age or race.
  • the invention relates to a food composition comprising a compound of formula (I) as described in the present invention and a food carrier.
  • food vehicle means any product that can be used in human or animal feed. The choice of the appropriate food vehicle for each case may be made by a person skilled in the art from conventional food vehicles existing in the state of the art.
  • Said food composition may be in the form of soluble powder, a liquid concentrate, a snack or be a ready-to-use formulation suitable for oral consumption or enteral administration.
  • these compositions may be, among others, a dairy product or derivative thereof such as a milkshake, milk, including flavored and fermented milk, a yogurt, etc .; juice; a floury product or derivative thereof such as a cake, a bread, a cookie; an oil, a treat, such as chewing gum, candy, etc.
  • the invention relates to the use of a compound of formula (I) for the preparation of a food composition for the prevention and / or improvement of a neurodegenerative disease. Also, the invention is also directed to the use of a compound of formula (I) for the preparation of a food composition for the prevention and / or improvement of symptoms associated with aging.
  • the amount of the compound of formula (I) included in the food composition that can be ingested by a patient will depend on numerous factors such as the patient's condition, body weight, age, among others. However, the appropriate amount must be prescribed by a specialist and will be adjusted according to the variables mentioned above. However, a compound of formula (I) can be administered in several doses, for example 2 to 5 times a day, in order to administer the recommended daily amount or it can be taken in a single dose.
  • Example 1 Assessment of the effect of manguiferin and morin compounds on the death of cell cultures of neurons and oligodendrocytes caused by submaximal activation of glutamate receptors.
  • Neuron cultures were obtained from cerebral cortex of embryos of the 18-day-old Sprague Dawley rat (Larm et al., 1996, Eur J Pharmacol 314: 249-54; Cheung et al, 1998, Neuropharmacol 37: 1419- 29). The cells were nourished with Neurobasal medium supplemented with supplement B27 (Invitrogen). These cultures did not contain astrocytes or microglia and were used after 8 and 10 days in vitro.
  • the glutamanth or NMDA (N-methyl-D-aspartate) agonists were applied, both at a concentration of 50 ⁇ M, for 10 minutes.
  • the antioxidants, morin and manguiferin, were added during exposure of the agonist at a 100 nM concentration and kept in the medium for 3 hours until the cell viability was measured by fluorescein diacetate.
  • Figure IA shows how the addition of manguiferin or morin significantly attenuates excitotoxic neuronal death (* p 0.001, compared to neurons treated with agonist only). Values are shown as the mean ⁇ S.E.M. of quadruplicates from 3-4 different experiments.
  • oligodendrocyte cultures were incubated with AMPA agonists.
  • Example 2 Effect of manguiferin and morin on the reduction of superoxide production in the CAl hippocampal region after ischemia.
  • mice Four experimental groups of Sprague-Dawley rats (each group contained 20 animals) were randomly selected: control (C), ischemic (ISCH), ischemic animals treated with manguiferin (I + MNG), and ischemic animals treated with morin (I + MOR).
  • Transient cerebral ischemia was induced by occlusion of the common and vertebral carotid arteries for 10 minutes. The criteria for determining cerebral ischemia were bilateral loss of the stretch reflex, limb stiffness and mydriasis. Rectal and body temperature was maintained at 37 ° C during surgery and ischemia. Animals that did not suffer total loss of their reflexes or that suffered an attack after occlusion of the carotid artery were excluded from the study. The control animal group was treated similarly to the group with ischemia, but none of its common carotid arteries was occluded. Treatment
  • Manguiferin and morin were administered intraperitoneally at a concentration of 10 mg / kg of body mass, 30 minutes after ischemic stimulation and then at a concentration of 5 mg / kg every 12 hours for 7 days. Measurement of oxidative stress in vivo
  • Figures 2A, 2B, 2C and 2D illustrate a panoramic view of the fluorescence levels emitted by oxidized hydroetidine in the neurons of the pyramidal layer of the CA region after 1 day of transient global ischemia, and its reduction by manguiferin and morin.
  • Figures 2a, 2b, 2c and 2d show in detail the levels observed in the cytoplasm of these neurons.
  • Example 3 Assessment of the effect of manguiferin and morine compounds in the treatment of transient cerebral ischemia in rats.
  • the rats, treated as mentioned in Example 2, were deeply anesthetized with chloral hydrate and were perfused transcardially with a fixative at 7 and 70 days post-ischemia (n 4-5 in each group).
  • the fixative solution consisted of 4% paraformaldehyde in 0.1 M sodium phosphate buffer, pH 7.4. Subsequently, once extracted brains were postfixed for two hours at 4 ° C in the same solution. Tissue was obtained from the operated and non-operated control rats (n 4-5 in each group).
  • the amounts were collected from both the left and right hemispheres of each section analyzed by immunohistochemistry, with two sections for each experiment from at least three independent experiments.
  • Immunostaining levels with anti-MAP2 antibodies were measured from photographs taken with a digital camera (Axio Vision, Zeiss) with a 4x magnification, which were subsequently processed by an image analysis program (Image Pro Plus v4. 5) to obtain an 8-bit gray image of the entire CAl region in order to determine the value of the specific gray density.
  • Figure 3 shows how the number of antibody-labeled NeuN neurons in postischemic CAl regions increases after treatment with polyphenols.
  • the left and right columns of Figure 3A represent the NeUN + cells after 7 and 70 days of the operation.
  • the first to fourth rows show the appearance of staining in operated (control) animals and in animals treated with placebo, manguiferin or morin after ischemia. Point out that the area and number of neurons in the pyramidal layer observed in the operated rats (upper row) decreases drastically in animals undergoing ischemia and subsequent placebo treatment at the post-ischemic times studied. On the contrary, ischemic stimulation followed by treatment with manguiferin or with morin causes a greater number of neurons in the pyramidal layer.
  • the calibration bar is 100 ⁇ m.
  • Figure 3B shows the number of NeuN 4 " cells in animals treated with placebo compared to operated rats (100%).
  • the number of NeuN + cells is higher in animals treated with manguiferin or with morin compared to animals treated with placebo (* p ⁇ 0.05, ++ p ⁇ 0.01) after 7 and 70 after ischemia.
  • NeuN 4 " cell number refers to 100%.
  • Each bar represents the mean ⁇ SEM of accounts obtained from two sections of the right and left hippocampus from 4-5 animals.
  • Example 4 Assessment of the effect of manguiferin and morine compounds in a quantitative analysis of conditioned eyelid responses.
  • the study of palpebral responses by classical conditioning was performed in 10 Sprague-Dawley rats per experimental group. Each animal was anesthetized with ketamine (100 mg / kg) and xylazine (20 mg / kg).
  • the stimulating electrodes were located in the left supraorbital branch of the trigeminal nerve, and those of registration in the ipsilateral orbicularis muscle, as described in detail in Gruart et al., 1995, J Neurophysiol 74: 226-49.
  • the classical conditioning was achieved through the paradigm illustrated in the upper part of Figure 4.
  • Figure 4A corresponds to the electromyographic responses (EMG, in mV) obtained from representative animals of each of the indicated experimental groups collected during the ninth session.
  • EMG electromyographic responses
  • a tone 600 Hz, 90 dB
  • the tone is followed by an electric shock (500 ⁇ s, 2 x threshold) applied to the supraorbital nerve as an unconditional stimulus (ENC).
  • FIG. 4B shows the average percentage ( ⁇ S.E.M.) of conditioned responses over 10 conditioned sessions for the four experimental groups.
  • the results obtained for the conditioned groups are indicated with continuous lines, while the results corresponding to the pseudo-conditioned groups are indicated with dashed lines.
  • the results of these experiments indicate that manguiferin and morin preserve the ability to learn after administration to rats subjected to global ischemia, and therefore the neuroprotective properties of both have functional consequences, preserving cognitive functions.

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Abstract

La presente invención se dirige al uso de morina y manguiferina, sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o solvatos, en la elaboración de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa y de síntomas asociados al envejecimiento así como a composiciones alimentarias que comprenden dichos compuestos.

Description

COMPUESTOS CON PROPIEDADES NEUROPROTECTORAS
Sector de la técnica
La invención se relaciona con el uso de compuestos antioxidantes en la prevención y/o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y síntomas asociados al envejecimiento, y con una composición alimentaria que comprende dichos antioxidantes.
Estado de la técnica Las enfermedades neurodegenerativas constituyen un problema sociosanitario de gran envergadura que en las sociedades occidentales se ve agravado por el progresivo envejecimiento de la población. Estas enfermedades cursan con pérdida de células del sistema nervioso central provocada por causas diversas de naturaleza genética o ambiental todavía mal conocidas, y que producen deterioro físico y cognitivo agravado con el paso del tiempo.
Los principales procesos patofisiológicos generados en derrames cerebrales conllevan la falta de energía, pérdida de homeostasis celular, acidosis, aumento del calcio intracelular, excitotoxicidad y toxicidad mediada por radicales libres. La isquemia cerebral transitoria, un modelo animal de paro cardíaco y derrame cerebral, induce alteraciones moleculares que causan hiperexcitabilidad neuronal y muerte celular en regiones vulnerables del cerebro tales como el área del hipocampo CAl (Choi, Curr. Opin. Neurobiol. 6, 667, 1996). La isquemia da como resultado la pérdida de ATP lo que merma la función de los transportadores de glutamato que normalmente eliminan el glutamato liberado de la hendidura sináptica. El aumento resultante de glutamato en el espacio extracelular provoca la activación excesiva de los receptores de glutamato y la subida patológica en los niveles de calcio intracelular que culmina con la muerte de las neuronas y de las células gliales (Choi, Curr. Opin. Neurobiol. 6, 667, 1996; Matute et al., Eur. J. Pharmacol. AAl, 239, 2002). Sin embargo, los receptores antagonistas de glutamato no han resultado eficientes en estados clínicos de derrame cerebral (Ikonomidou and Turski, Lancet Neurol. 1, 383, 2002).
Al igual que las neuronas, los oligodendrocitos son sensibles a estímulos excitotóxicos mediados por la sobreactivación de sus receptores de glutamato ionotrópicos AMPA/kainato (Matute et al. Trenas Neuroso. 24, 224, 2001). La sobreactivación de los receptores de glutamato en neuronas y oligodendrocitos causa aumentos bruscos en la concentración de los iones Ca2+ citoplásmicos en ambos tipos de células. Una importante diana intracelular para la toxicidad mediada por los iones Ca2+ es la mitocondria, que puede aceptar grandes cargas de este catión en una manera dependiente del potencial eléctrico, que ocurre como consecuencia de estímulos excitotóxicos (Carriedo et al., J. Neurosa 20, 240, 2000; Sánchez-Gómez et al, J. Neurosci. 23, 9519, 2003).
Dado que, tanto los estímulos de excitotoxicidad como la isquemia/reperfiαsión generan estrés oxidativo, es concebible que la administración de antioxidantes puede limitar el daño oxidativo y reducir la progresión de la enfermedad. De hecho, numerosos antioxidantes administrados exógenamente han resultado ser neuroprotectores en modelos experimentales de isquemia cerebral; sin embargo, la mayoría de ellos no mostraron efectos beneficiosos en ensayos clínicos (Gilgun-Sherki et al., Pharmacol. Rev. 4, 71, 2002). El problema para convertir los resultados experimentales con antioxidantes en tratamientos efectivos para derrames cerebrales se debe, al menos en parte, al acceso inadecuado de los fármacos seleccionados en las regiones recuperables de la zona de isquemia, y a una caracterización insuficiente de la alteración de las funciones cognitivas en modelos animales enfermos.
Adicionalmente, se ha ensayado el potencial terapéutico de nuevos antioxidantes, especialmente aquéllos de origen natural. En este sentido, los flavonoides y otros antioxidantes polifenólicos presentes como moléculas bioactivas en vegetales, frutas y vino tinto han resultado ser potencialmente beneficiosos en enfermedades neurodegenerativas asociadas con el estrés oxidativo (Mandel et al., J. Neurochem., 88, 1555, 2004). Asimismo, el documento JP2005104850 describe el empleo de algunos polifenoles específicos para la prevención de la enfermedad de Alzheimer, mediante un mecanismo de control y supresión de la deposición de fibras β-amiloides en tejido cerebral. Sin embargo, no se especifica su acción frente a enfermedades neurodegenerativas causadas por muerte celular u oligodendrial. Por lo tanto, existe una necesidad en el estado de la técnica de encontrar otros compuestos que presenten propiedades neuroprotectoras y terapéuticas adecuadas para el tratamiento de enfermedades mediadas por muerte celular y que sean capaces de acceder adecuadamente a las regiones del cerebro afectadas por dicho mecanismo. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
Los inventores han encontrado de forma sorprendente que los compuestos de fórmula (I), en concreto la morina o la manguiferina, reducen el estrés oxidativo y que esta propiedad reduce la muerte neurona! y oligodendrial de manera eficaz en modelos celulares y animales de enfermedades neurodegenerativas. Los resultados se pueden extrapolar con fines terapéuticos o profilácticos en la población de riesgo. Dado que son compuestos con un perfil de toxicidad muy bajo, su uso como fármaco o en una composición alimentaria es muy adecuado y no requiere de ensayos clínicos complejos como ocurre con los fármacos convencionales.
Esta nueva aplicación de los compuestos de fórmula (I) se basa en las investigaciones llevadas a cabo por los inventores sobre modelos celulares en cultivos de neuronas y de oligodendrocitos en donde se ha puesto de manifiesto la reducción, de forma eficaz, del estrés oxidativo causado por estímulos letales, protegiendo a estas células de la muerte. Asimismo, en animales experimentales sometidos a isquemia cerebral transitoria, se ha observado que la administración de antioxidantes como morina y manguiferina a la media hora de la isquemia reduce el daño cerebral postisquémico y atenúa el deterioro cognitivo que produce dicha circunstancia patológica. Por lo tanto, estos antioxidantes tienen una gran eficacia en la reducción del daño tisular y los síntomas neurológicos causados por las lesiones del sistema nervioso central. Además, la capacidad neuroprotectora de los compuestos de fórmula (I), y muy especialmente de la morina y la manguiferina, es superior a la de otros antioxidantes ensayados en el estado de la técnica. Asimismo, dado que muchos de los síntomas relacionados con el envejecimiento, están mediados por la muerte celular y oligodendrial, estos compuestos pueden ser de gran utilidad para tratar los mencionados síntomas.
Por tanto, en un aspecto, la invención se relaciona con el empleo de un compuesto de fórmula (I) en la elaboración de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.
En un aspecto adicional, la invención se dirige al empleo de un compuesto de fórmula (I) en la elaboración de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de los síntomas asociados al envejecimiento. En otro aspecto, la invención se relaciona con un método para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, en un individuo que padece dicha enfermedad neurodegenerativa, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) a dicho individuo. En otro aspecto, la invención se relaciona con un método para la prevención y/o tratamiento de los síntomas asociados al envejecimiento, en un individuo que padece dichos síntomas, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) a dicho individuo.
El empleo de un compuesto de fórmula (I) en la prevención y/o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas supone una forma eficaz de evitar los problemas planteados por las estrategias actuales, tales como la imposibilidad de obtener resultados eficaces en ensayos clínicos así como la toxicidad presentada por alguno de los compuestos empleados en el tratamiento de dichas enfermedades neurodegenerativas. En un aspecto adicional la invención se relaciona con una composición alimentaria que comprende un compuesto de fórmula (I) y un vehículo alimentario.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura IA muestra el porcentaje de muerte de neuronas producida por estímulos excitotóxicos (glutamato o NMDA) en cultivos celulares y el efecto que provoca la adición de morina y manguiferina. Por su parte, la Figura IB muestra el porcentaje de muerte de oligodendrocitos normalizada ±S.E.M. producida por estímulos excitotóxicos (glutamato o NMDA) en cultivos celulares y el efecto que provoca la adición de morina y manguiferina a diferentes concentraciones. La Figura 2 muestra la producción de superóxido en la región CAl del hipocampo tras la isquemia. En concreto, las Figuras 2 A-D corresponden con una vista panorámica que muestra la fluorescencia emitida por hidroetidina oxidada en la capa piramidal de la región CAl tras la isquemia; A: para ratas control; B: para ratas tratadas con placebo; C: para ratas tratadas con manguiferina; D: para ratas tratadas con morina. Por su parte, las Figuras 2 a-d corresponden con una vista detallada de los niveles de fluorescencia detectados dentro del citoplasma de las células en la capa piramidal de la región CAl; A: para ratas control; B: para ratas tratadas con placebo; C: para ratas tratadas con manguiferina; D: para ratas tratadas con morina. La Figura 2E muestra la cuantificación de la intensidad de fluorescencia (% respecto a ratas control) tras 1 y 2 días postisquemia(*p O3OOl comparado con ratas control, n=4; **p <0,001 comparado con ratas tratadas con placebo, n=3).
La Figura 3A representa la cantidad de células NeuN+ en animales control y en animales sometidos a isquemia tras 7 y 70 días de la operación tratados con placebo, con manguiferina y con morina. La Figura 3B muestra el porcentaje de células NeUN+ tras 7 y 70 días de la isquemia en animales tratados con placebo, con manguiferina y con morina.
La Figura 4A muestra la respuesta electromiográfica obtenida para: (C) ratas control; (ISCH): ratas con isquemia; (I+MNG): ratas con isquemia tratadas con manguiferina; (I+MOR): ratas con isquemia tratadas con morina. La Figura 4B muestra el porcentaje promedio de respuestas condicionadas sobre 10 sesiones condicionadas para los grupos condicionados (líneas continuas) y pseudocondicionados (líneas discontinuas): (círculos negros): ratas control; (círculos blancos): ratas con isquemia; (cuadrados): ratas con isquemia tratadas con manguiferina; (triángulos): ratas con isquemia tratadas con morina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, la invención se relaciona con el empleo de un compuesto de fórmula (I):
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(I)
donde
Ri es bien
Figure imgf000006_0002
o bien forma junto con R2 el grupo R2 es bien OH o bien forma junto con R1 el grupo
Figure imgf000007_0001
R3 es bien OH o bien el grupo
Figure imgf000007_0002
de tal forma que:
- cuando R1 y R2 forman juntos un grupo
Figure imgf000007_0004
R3 es
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; y
- cuando R2 y R3 son OH, R1 es
Figure imgf000007_0005
sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o solvatos, en la elaboración de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.
En otro aspecto, la invención se relaciona con el empleo de un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000007_0006
(I)
donde
R1 es bien
Figure imgf000007_0007
o bien forma junto con R2 el grupo R2 es bien OH o bien forma junto con R1 el grupo
Figure imgf000008_0001
R3 es bien OH o bien el grupo
Figure imgf000008_0002
de tal forma que:
- cuando R1 y R2 forman juntos un grupo
Figure imgf000008_0003
- cuando R2 y R3 son OH5 R1 es
Figure imgf000008_0004
sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o solvatos, en la elaboración de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de síntomas asociados con el envejecimiento.
El compuesto de fórmula (I) con el resto cresol como R1 se denomina morina (compuesto de fórmula Ia) y el compuesto de fórmula (I) con el resto glucósido como R3 se denomina manguiferina (compuesto de fórmula Ib). Tal como aquí se utiliza, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal del compuesto de fórmula (I) que puede ser utilizada en la elaboración de un medicamento. La naturaleza de la sal no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. Entre las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I) se encuentran, por ejemplo, las sales alcalinas, las cuales pueden formarse a partir de la reacción de un compuesto de fórmula (I) con una cantidad estequiométrica de la base apropiada en agua, en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos. Entre las sales alcalinas se incluyen las sales inorgánicas tales como por ejemplo las sales de sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio. Asimismo, dentro del alcance de esta invención se encuentran las profármacos de un compuesto de fórmula (I). El término "profármaco" tal como aquí se utiliza incluye a cualquier compuesto derivado del compuesto de fórmula (I), por ejemplo un éster, etc., que, cuando se administra a un individuo es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de fórmula (I) en dicho individuo. Ventajosamente, dicho derivado es un compuesto que aumenta la biodisponibilidad del compuesto de fórmula (I) cuando se administra a un individuo o que potencia la liberación de dicho compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico. La naturaleza de dicho derivado no es crítica siempre y cuando pueda ser administrado a un individuo y proporcione un compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico de un individuo. La preparación de dicho profármaco puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia.
El compuesto de fórmula (I) se puede obtener en forma de base libre o de sal. En ambos casos se obtiene preferentemente en forma cristalina, tanto como compuestos libres como solvatos (por ejemplo, hidratos) quedando ambas formas incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos en el estado de la técnica. En un caso particular de la presente invención el compuesto de fórmula (I) denominado morina se encuentra coordinado con dos moléculas de agua.
De entre los compuestos de fórmula (I), la morina (Ia) se encuentra presente en la madera de la especie denominada Chlorophora tinctoria, Moraceae. Alternativamente, dicho compuesto puede ser obtenido por métodos conocidos, por ejemplo, a partir de la reacción de condensación de floracetofenona dimetil éter con 2,4- dimetoxibenzaldehído mediante el procedimiento descrito por von Kostanecki et al., Ver. 39, 625, 4014 (1906).
Por su parte, la manguiferina (Ib) es el C-glucósido de la tetrahidroxi- 1,3,6,7- xantona. Aunque se puede extraer de numerosas especies vegetales, está más ampliamente distribuida en la también denominada planta manguiferina y en especial en los angioespermas.
En una realización particular, para su administración en la prevención y/o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas así como de síntomas asociados al envejecimiento, el compuesto de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o solvatos, se formularán en una composición farmacéutica apropiada, en la cantidad terapéuticamente efectiva, junto con uno o más vehículos, adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por cualquier vía de administración apropiada, por ejemplo, oral, parenteral (por ejemplo, subcutánea, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, etc.), rectal, etc., típicamente, por vía oral debido al carácter crónico de la enfermedad a tratar. En una realización particular, dichas composiciones farmacéuticas pueden estar en una forma farmacéutica de administración por vía oral, bien en forma sólida o líquida. Ejemplos ilustrativos de formas farmacéuticas de administración por vía oral incluyen comprimidos, cápsulas, granulados, soluciones, suspensiones, etc., y pueden contener los excipientes convencionales, tales como aglutinantes, diluyentes, desintegrantes, lubrificantes, humectantes, etc., y pueden ser preparadas por métodos convencionales. Las composiciones farmacéuticas también pueden ser adaptadas para su administración parenteral, en forma de, por ejemplo, soluciones, suspensiones o productos liofilizados, estériles, en la forma de dosificación apropiada; en este caso, dichas composiciones farmacéuticas incluirán los excipientes adecuados, tales como tampones, tensioactivos, etc. En cualquier caso, los excipientes se elegirán en función de la forma farmacéutica de administración seleccionada. Una revisión de las distintas formas farmacéuticas de administración de fármacos y de su preparación puede encontrarse en el libro "Tratado de Farmacia Galénica", de C. Faulí i Trillo, 10 Edición, 1993, Luzán 5, S.A. de Ediciones. Para su aplicación en terapia el compuesto de fórmula (I) se encontrará preferiblemente en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que el compuesto de fórmula (I) tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los excipientes farmacéuticamente aceptables y no incluyendo material considerado tóxico a los niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para un compuesto de fórmula (I) son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente, superiores al 70%, más preferiblemente, superiores al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95%.
En general, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) a administrar dependerá, entre otros factores, del individuo que vaya a ser tratado, de la severidad de la enfermedad que padezca dicho individuo, de la forma de administración elegida, etc. Por este motivo, las dosis mencionadas en esta invención deben ser consideradas tan solo como guías para el experto en la materia, y éste debe ajustar las dosis en función de las variables citadas anteriormente. No obstante, se puede administrar un compuesto de fórmula (I), una o más veces al día, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 veces al día, en una cantidad típica total diaria comprendida entre 5 y 20 mg/kg masa corporal/día, preferentemente 10 mg/kg masa corporal/día.
El compuesto de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o solvatos, así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos adicionales útiles en la prevención y/o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo, con inhibidores de la trombina, para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o un profármaco, solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Asimismo, el compuesto de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, y/o solvatos, así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos adicionales útiles en la prevención y/o tratamiento de síntomas asociados al envejecimiento, para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o un profármaco, solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización particular, la invención va dirigida al empleo de un compuesto de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o solvatos, en la elaboración de una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa. Ensayos realizados por los inventores han puesto de manifiesto que la administración de manguiferina y morina, compuestos de fórmula (I), a ratones en los cuales se ha inducido isquemia cerebral transitoria, provoca un aumento significativo de las células positivas NeUN+ en la capa piramidal del hipocampo CAl tras 7 y 70 días post-isquemia (Ejemplo 3). A los efectos de la presente invención se entiende por enfermedad neurodegenerativa cualquier enfermedad ocasionada como consecuencia de la muerte neuronal y/o oligodendrial en regiones vulnerables del cerebro y mediada por estímulos excitotóxicos, tales como isquemia cerebral, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Huntington, enfermedad con cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, esclerosis lateral amiotrófica, neurofibromatosis, lesión cerebral, accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, pérdida de memoria o demencia por infartos múltiples. Asimismo, estarían comprendidas en la definición de enfermedad neurodegenerativa aquellas enfermedades ocasionadas por la deposición de fibras β- amiloides en el tejido cerebral, como es el caso de la enfermedad de Alzheimer.
En una realización particular, se emplea un compuesto de fórmula (Ia) denominado morina:
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(Ia) sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o solvatos en la elaboración de una composición para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa provocada como consecuencia de la muerte neuronal y/o oligodendrial, seleccionada entre isquemia cerebral, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Huntington, enfermedad con cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, esclerosis lateral amiotrófica, neurofibromatosis, lesión cerebral, accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, pérdida de memoria y demencia por infartos múltiples.
En otra realización particular, se emplea un compuesto de fórmula (Ib) denominado manguiferina:
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sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o solvatos en la elaboración de una composición para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa provocada como consecuencia de la muerte neuronal y/o oligodendrial así como para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa provocada por la deposición de fibras β-amiloides, seleccionada entre isquemia cerebral, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Huntington, enfermedad con cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, esclerosis lateral amiotrófica, neurofibromatosis, lesión cerebral, accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, pérdida de memoria, demencia por infartos múltiples y enfermedad de Alzheimer.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un método para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, en un individuo que padece dicha enfermedad neurodegenerativa, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o solvatos, a dicho individuo. Las características de la administración, composición farmacéutica y cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) han sido definidas previamente.
En una realización particular, dicha enfermedad neurodegenerativa, que es prevenida y/o tratada según el método de la presente invención, está provocada como consecuencia de la muerte neuronal y oligodendrial así como por la deposición de fibras β-amiloides en tejido cerebral. En una realización concreta, dicha enfermedad neurodegenerativa es isquemia cerebral, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Huntington, enfermedad con cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, esclerosis lateral amiotrófica, neurofibromatosis, lesión cerebral, accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, pérdida de memoria, demencia por infartos múltiples o enfermedad de Alzheimer, preferentemente es la isquemia cerebral.
En otra realización particular dicha enfermedad neurodegenerativa, que es prevenida y/o tratada según el método de la presente invención, está provocada como consecuencia de la muerte neuronal y oligodendrial. En una realización concreta, dicha enfermedad neurodegenerativa es isquemia cerebral, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Huntington, enfermedad con cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, esclerosis lateral amiotrófica, neurofibromatosis, lesión cerebral, accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, pérdida de memoria o demencia por infartos múltiples, preferentemente es la isquemia cerebral.
En otra realización particular, la invención va dirigida al empleo de un compuesto de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o solvatos, en la elaboración de una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de los síntomas asociados al envejecimiento. Algunos ejemplos de estos síntomas serían la pérdida de memoria, dificultad para el aprendizaje, disminución de las funciones cognitivas, entre otros.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un método para la prevención y/o tratamiento de los síntomas asociados al envejecimiento, en un individuo que padece dichos síntomas, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o solvatos, a dicho individuo. Las características de la administración, composición farmacéutica y cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) han sido definidas previamente.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término "individuo" se refiere a cualquier mamífero, e incluye, aunque no se limita a, animales domésticos, roedores, primates y humanos. Preferentemente, dicho individuo es un ser humano, macho o hembra, de cualquier edad o raza. En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición alimentaria que comprende un compuesto de fórmula (I) como el descrito en la presente invención y un vehículo alimentario. A los efectos de la presente invención, se entiende por vehículo alimentario cualquier producto susceptible de ser usado en alimentación humana o animal. La elección del vehículo alimentario adecuado para cada caso podrá realizarse por un experto en la materia a partir de los vehículos alimentarios convencionales existentes en el estado de la técnica.
Dicha composición alimentaria puede estar en forma de polvo soluble, un concentrado líquido, un snack o ser una formulación lista para usar adecuada para el consumo oral o la administración enteral. Ejemplos de estas composiciones pueden ser, entre otras, un producto lácteo o derivado del mismo tal como un batido, leche, incluyendo leche aromatizada y fermentada, un yogurt, etc.; un zumo; un producto harinoso o derivado del mismo tal como una tarta, un pan, una galleta; un aceite, una golosina, tal como un chicle, un caramelo, etc.
En un aspecto adicional, la invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de una composición alimentaria para la prevención y/o mejora de una enfermedad neurodegenerativa. Asimismo, la invención también se dirige al uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de una composición alimentaria para la prevención y/o mejora de síntomas asociados al envejecimiento. La cantidad del compuesto de fórmula (I) incluido en la composición alimentaria que puede ser ingerido por un paciente dependerá de numerosos factores tales como el estado del paciente, su peso corporal, edad, entre otros. Sin embargo, la cantidad adecuada deberá ser prescrita por un especialista y se ajustará en función de las variables citadas anteriormente. No obstante, se puede administrar un compuesto de fórmula (I) en varias dosis, por ejemplo de 2 a 5 veces al día, con el fin de administrar la cantidad diaria recomendada o puede tomarse en una sola dosis.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y no deben ser considerados limitativos del alcance de la misma.
EJEMPLOS
Ejemplo 1. Valoración del efecto de los compuestos manguiferina y morina en la muerte de cultivos celulares de neuronas y oligodendrocitos causada por activación submaximal de receptores glutamato. Los cultivos de neuronas se obtuvieron a partir de corteza cerebral de embriones de rata Sprague Dawley de 18 días de gestación (Larm et al., 1996, Eur J Pharmacol 314: 249-54; Cheung et al, 1998, Neuropharmacol 37: 1419-29). Las células se nutrieron con medio Neurobasal suplementado con el suplemento B27 (Invitrogen). Estos cultivos no contenían astrocitos ni microglía y se emplearon tras 8 y 10 días in vitro.
Se aplicaron los agonistas glutamanto o NMDA (N-metil-D-aspartato), ambos a una concentración 50 μM, durante 10 minutos. Los antioxidantes, morina y manguiferina, se adicionaron durante la exposición del agonista a una concentración 100 nM y se mantuvieron en el medio durante 3 horas hasta que se midió la viabilidad celular mediante diacetato de fluoresceína. La Figura IA muestra cómo la adición de manguiferina o morina atenúa significativamente la muerte neuronal excitotóxica (*p 0,001, comparada con las neuronas tratadas sólo con agonista). Los valores se muestran como la media ± S.E.M. de los cuadruplicados a partir de 3-4 experimentos diferentes. Por su parte, los cultivos de oligodendrocitos se incubaron con agonistas AMPA
[ácido (RS)-a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico hidrobromuro], a una concentración 10 μM durante 5 minutos. Los polifenoles, manguiferina y morina, se adicionaron 24 horas antes de la exposición del agonista y hasta el final de los experimentos a concentraciones comprendidas entre 10 y 100000 nM, y se midió la viabilidad celular mediante fluorimetría calceina 24 horas después. Los valores mostrados en la Figura IB representan el porcentaje de muerte celular normalizada + S.E.M. de los triplicados en función del logaritmo de la concentración a partir de tres experimentos diferentes. *: p <0.05; **: p < 0.01.
En su conjunto estos resultados indican que la manguiferina y la morina protegen de la muerte neuronal y oligodendroglial inducida por estímulos excitotóxicos que son relevantes a los que ocurren en las enfermedades neurodegenerativas.
Ejemplo 2. Efecto de la manguiferina y morina en la reducción de la producción de superóxido en la región hipocampal CAl tras isquemia.
Animales
Se seleccionaron de forma aleatoria cuatro grupos experimentales de ratas Sprague-Dawley (cada grupo contenía 20 animales): control (C), isquémicos (ISCH), animales isquémicos tratados con manguiferina (I+MNG), y animales isquémicos tratados con morina (I+MOR). La isquemia cerebral transitoria se indujo mediante oclusión de las arterias carótida común y vertebral durante 10 minutos. Los criterios para determinar la isquemia cerebral fueron la pérdida bilateral del reflejo de estiramiento, la rigidez de extremidades y la midriasis. La temperatura rectal y corporal se mantuvo a 37°C durante la cirugía y la isquemia. Los animales que no sufrieron pérdida total de sus reflejos o que sufrieron un ataque tras la oclusión de la arteria carótida fueron excluidos del estudio. El grupo de animales control se trató de manera similar al grupo con isquemia, pero ninguna de sus arterias carótidas comunes fue ocluida. Tratamiento
La manguiferina y la morina se administraron intraperitonealmente a una concentración de 10 mg/kg de masa corporal, 30 minutos después del estímulo isquémico y a continuación a una concentración de 5 mg/kg cada 12 horas durante 7 días. Medición del estrés oxidativo in vivo
Se siguió el método descrito por Chan et al, 1998 (J Neurosa. 18: 8292-99). Tras 24 y 48 postisquemia, se anestesiaron los animales con hidrato de cloral (350 mg/kg) y se les administró hidroetidina (8 mg/kg) a través de la vena yugular, sacrificándose 2 h después. La fluorescencia se examinó en cortes de criostato (10 μm) y se analizó con un microscopio de fluorescencia (Zeiss Axiophot). Las imágenes se tomaron con una cámara digital (Axio Vision, Zeiss) y se analizaron con el programa Image Pro Plus. Las Figuras 2A, 2B, 2C y 2D ilustran una visión panorámica de los niveles de fluorescencia emitidos por la hidroetidina oxidada en las neuronas de la capa piramidal de la región CAl tras 1 día de isquemia global transitoria, y su reducción por manguiferina y morina. Las Figuras 2a, 2b, 2c y 2d muestran en detalle los niveles observados en el citoplasma de esas neuronas. En la Figura 2E se cuantifica la fluorescencia (*p<0,001 comparado con el control, n=4; **p<0,001 comparado con ratas tratadas con placebo, n=3), lo que corresponde con la barra 50 y 10 μm en las columnas izquierda y derecha, respectivamente.
Ejemplo 3. Valoración del efecto de los compuestos manguiferina y morina en el tratamiento de isquemia cerebral transitoria en ratas.
Las ratas, tratadas tal y como se ha mencionado en el Ejemplo 2, fueron profundamente anestesiadas con hidrato de cloral y se perfundieron transcardialmente con un fijador a los 7 y 70 días post-isquemia (n=4-5 en cada grupo). La solución fijadora consistió en 4% de paraformaldehído en 0,1 M de tampón fosfato sódico, pH 7,4. Posteriormente los cerebros una vez extraídos se postfijaron durante dos horas a 4°C en la misma solución. Se obtuvo tejido de las ratas control operadas y no operadas (n=4-5 en cada grupo). Se recogieron secciones criostáticas (10 μm) en el nivel del hipocampo dorsal en platinas (portas) gelatinizadas y se procesaron para los ensayos de inmunohistoquímica tal y como se ha descrito previamente (Gottlieb and Matute, 1997, J Cereb Blood Flow Metab.:290-300). Se emplearon anticuerpos monoclonales de ratón NeuN (2 μg/ml; Chemicon, Temecula CA) para proteína 2 asociada a microtúbulo (MAP2; 4μg/ml; Sigma) y CDlIb (0X42; 10 μg/ml; Serotec Ltd., Oxford, England). Como control negativo, se incubaron en todos los experimentos diversas secciones con inmunoglobulinas de ratón normales no inmunes (0,5 mg/ml). Se llevó a cabo una evaluación preliminar del daño postisquémico en cada cerebro empleando como tinte histológico el azul de toluidina.
Se cuantificó el número de células positivas NeuN en la capa piramidal del hipocampo CAl en ratas control y ratas operadas, y en animales sometidos a isquemia cerebral transitoria después de 7 y 70 días de la reperfusión (n=4-5 animales por cada grupo experimental). Las cantidades se recogieron tanto del hemisferio izquierdo como del derecho de cada sección analizada por inmunohistoquímica, con dos secciones por cada experimento a partir de al menos tres experimentos independientes. Los niveles de inmunotinción con anticuerpos anti-MAP2 se midieron a partir de fotografías tomadas con una cámara digital (Axio Vision, Zeiss) con un aumento de 4x, las cuales fueron posteriormente procesadas por un programa de análisis de imágenes (Image Pro Plus v4.5) para obtener una imagen de grises de 8 bits de toda la región CAl con el fin de determinar el valor de la densidad específica de grises. La Figura 3 muestra cómo el número de neuronas NeuN marcadas con anticuerpos en regiones CAl postisquémicas aumenta después del tratamiento con polifenoles. Las columnas izquierda y derecha de la Figura 3A representan las células NeUN+ tras los 7 y 70 días de la operación. Las filas primera a cuarta muestran la aparición de tinción en animales operados (control) y en animales tratados con placebo, manguiferina o morina tras la isquemia. Señalar que el área y el número de neuronas en la capa piramidal observada en las ratas operadas (fila superior) disminuye drásticamente en animales sometidos a isquemia y consiguiente tratamiento con placebo a los tiempos postisquemia estudiados. Por el contrario, el estímulo isquémico seguido del tratamiento con manguiferina o bien con morina provoca un mayor número de neuronas en la capa piramidal. La barra de calibración es 100 μm. La Figura 3B muestra el número de células NeuN4" en animales tratados con placebo en comparación con las ratas operadas (100%). El número de células NeuN+ es mayor en animales tratados con manguiferina o con morina en comparación con los animales tratados con placebo (*p<0,05, ++p<0,01) tras 7 y 70 tras la isquemia. El número de células NeuN4" se refiere al 100%. Cada barra representa la media ± S.E.M. de cuentas obtenidas a partir de dos secciones del hipocampo derecho e izquierdo provenientes de 4-5 animales.
Ejemplo 4. Valoración del efecto de los compuestos manguiferina y morina en un análisis cuantitativo de respuestas de párpado condicionadas. El estudio de las respuestas palpebrales mediante condicionamiento clásico se realizó en 10 ratas Sprague-Dawley por grupo experimental. Cada animal se anestesió con ketamina (100 mg/kg) y xilacina (20 mg/kg). Los electrodos estimuladores se situaron en la rama supraorbitaria izquierda del nervio trigémino, y los de registro en el músculo orbicular ipsilateral, tal y como se ha descrito en detalle en Gruart et al., 1995, J Neurophysiol 74: 226-49. El condicionamiento clásico se consiguió mediante el paradigma ilustrado en la parte superior de la Figura 4.
Un análisis cuantitativo de las respuestas del párpado clásicamente condicionadas a partir de ratones control (C, línea punteada) y ratones con isquemia (ISCH, círculos), y a partir de ratones con isquemia tratados con manguiferina (I+MNG, cuadrados) o morina (I+MOR, triángulos), se muestran en la Figura 4. En concreto, la Figura 4A corresponde a las respuestas electromiográficas (EMG, en mV) obtenidas de animales representativos de cada uno de los grupos experimentales indicados recogidas durante la novena sesión. Para la señal de condicionamiento se aplica un tono (600 Hz, 90 dB) durante 20 ms como estímulo de condicionamiento (EC). El tono va seguido de un shock eléctrico (500 μs, 2 x umbral) aplicado al nervio supraorbital como un estímulo no condicionado (ENC). Las flechas hacia abajo indican la presencia de respuestas condicionadas (RCs). Las cabezas de flecha indican la aparición de respuestas no condicionadas en párpados. La Figura 4B muestra el porcentaje promedio (± S.E.M.) de respuestas condicionadas sobre 10 sesiones condicionadas para los cuatro grupos experimentales. Los resultados obtenidos para los grupos condicionados se indican con líneas continuas, mientras que los resultados correspondientes a los grupos pseudocondicionados se indican con líneas discontinuas. Los resultados de estos experimentos indican que la manguiferina y la morina preservan la capacidad de aprendizaje tras su administración a ratas sometidas a isquemia global, y que por tanto las propiedades neuroprotectoras de ambas tienen consecuencias funcionales, preservando funciones cognitivas

Claims

REIVINDICACIONES
1. Uso de un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000020_0001
(I)
donde
R1 es bien
Figure imgf000020_0002
o bien forma junto con R2 el grupo
R2 es bien OH o bien forma junto con R1 el grupo
Figure imgf000020_0003
R3 es bien OH o bien el grupo
Figure imgf000020_0004
de tal forma que:
- cuando R1 y R2 forman juntos un grupo
Figure imgf000020_0006
R3 es
Figure imgf000020_0005
- cuando R2 y R3 son OH, R1 es
Figure imgf000020_0007
sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o solvatos, en la elaboración de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.
2. Uso según la reivindicación 1 de un compuesto de fórmula (Ia):
Figure imgf000021_0001
(Ia) en el que dicha enfermedad neurodegenerativa se selecciona entre isquemia cerebral, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Huntington, enfermedad con cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, esclerosis lateral amiotrófica, neurofíbromatosis, lesión cerebral, accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, pérdida de memoria y demencia por infartos múltiples.
3. Uso según la reivindicación 1 de un compuesto de fórmula (Ib):
Figure imgf000021_0002
en el que dicha enfermedad neurodegenerativa se selecciona entre isquemia cerebral, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad con cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, esclerosis lateral amiotrófica, neurofibromatosis, lesión cerebral, accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, pérdida de memoria y demencia por infartos múltiples.
4. Uso de un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000021_0003
(I)
donde
R1 es bien
Figure imgf000022_0001
o bien forma junto con R2 el grupo
R2 es bien OH o bien forma junto con R1 el grupo
Figure imgf000022_0002
R3 es bien OH o bien el grupo
Figure imgf000022_0003
de tal forma que:
- cuando R1 y R2 forman juntos un grupo
Figure imgf000022_0004
- cuando R2 y R3 son OH, R1 es
Figure imgf000022_0005
sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o solvatos, en la elaboración de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de síntomas asociados con el envej ecimiento.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 reivindicación en donde dicha composición farmacéutica está destinada a su administración por vía oral, parenteral o rectal.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 ó 5, en donde dicha composición farmacéutica es administrada en combinación con otro fármaco adicional útil en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.
7. Uso según reivindicaciones 4 ó 5, en donde dicha composición farmacéutica es administrada en combinación con otro fármaco adicional útil en la prevención y/o tratamiento de síntomas asociados al envejecimiento.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 6 y 7, en donde dicho fármaco adicional útil en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa o en la prevención y/o tratamiento de síntomas asociados al envejecimiento se administra en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I).
9. Una composición alimentaria que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo alimentario.
10. Composición alimentaria según reivindicación 9 seleccionada entre un producto lácteo o derivado del mismo, un zumo, un producto harinoso o derivado del mismo, un aceite y una golosina.
11. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de una composición alimentaria según cualquiera de las reivindicaciones 9 y 10 para la prevención y/o mejora de una enfermedad neurodegenerativa.
12. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de una composición alimentaria según cualquiera de las reivindicaciones 9 y 10 para la prevención y/o mejora de síntomas asociados al envejecimiento.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11376294B2 (en) 2016-07-19 2022-07-05 Nektium Pharma S.L. Mangiferin-containing compositions for improving sports performance
US10874708B2 (en) * 2017-01-10 2020-12-29 Nektium Pharma, S.L. Compositions for reducing appetite and craving, increasing satiety, enhancing mood, and reducing stress
US20210095334A1 (en) * 2017-02-10 2021-04-01 The Rockefeller University Methods for cell-type specific profiling to identify drug targets

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001049281A2 (en) * 1999-12-30 2001-07-12 Proteotech, Inc. POLYHYDROXYLATED AROMATIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF AMYLOIDOSIS AND α-SYNUCLEIN FIBRIL DISEASES
US20030055103A1 (en) * 2001-07-04 2003-03-20 Horacio Heinzen Utilization of achyrocline satureoides ("Marcela") extracts and liposomal preparations of natural and semi-synthetic flavonoids for the prevention and treatment of the consequences of stroke and neurodegenerative diseases
JP2005104850A (ja) 2003-09-26 2005-04-21 Kanazawa Univ Tlo Inc アルツハイマー病の治療薬および予防薬
WO2006001665A1 (en) * 2004-06-28 2006-01-05 Seoul National University Industry Foundation Composition for preventing or treating acute or chronic degenerative brain diseases including flavonoid derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1128808A (en) * 1979-08-30 1982-08-03 Guillermo A. Iacobucci Process for enhancing the sunlight stability of anthocyanic pigments
CA2357053A1 (en) * 2001-09-04 2003-03-04 Unknown Effectiveness of a combination of antioxidant substances for the treatment of alzheimer's disease
US20040167217A1 (en) * 2003-02-26 2004-08-26 Giovanni Scapagnini Neuroprotective effects of polyphenolic compounds
US7176239B2 (en) * 2003-07-11 2007-02-13 Suming Wang Methods and compositions for treatment of Ataxia-telangeictasia
JP2005298358A (ja) * 2004-04-07 2005-10-27 Ｔｏｗａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 株式会社 糖尿病抑制組成物、糖尿病抑制食品、糖尿病抑制皮膚外用および糖尿病抑制薬

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001049281A2 (en) * 1999-12-30 2001-07-12 Proteotech, Inc. POLYHYDROXYLATED AROMATIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF AMYLOIDOSIS AND α-SYNUCLEIN FIBRIL DISEASES
US20030055103A1 (en) * 2001-07-04 2003-03-20 Horacio Heinzen Utilization of achyrocline satureoides ("Marcela") extracts and liposomal preparations of natural and semi-synthetic flavonoids for the prevention and treatment of the consequences of stroke and neurodegenerative diseases
JP2005104850A (ja) 2003-09-26 2005-04-21 Kanazawa Univ Tlo Inc アルツハイマー病の治療薬および予防薬
WO2006001665A1 (en) * 2004-06-28 2006-01-05 Seoul National University Industry Foundation Composition for preventing or treating acute or chronic degenerative brain diseases including flavonoid derivatives

Non-Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
C. FAULI I TRILLO: "Tratado de Farmacia Galénica", 1993
CARRIEDO ET AL., J. NEUROSCI, vol. 20, 2000, pages 240
CHAN ET AL., J NEUROSCI, vol. 18, 1998, pages 8292 - 99
CHEUNG ET AL., NEUROPHARMACOL, vol. 37, 1998, pages 1419 - 29
CHOI, CURR. OPIN. NEUROBIOL., vol. 6, 1996, pages 667
DATABASE CAS [online] KIM ET AL.: "Effects of naturally occurring compounds on fibril formation and oxidative stress of beta-amyloid", XP008118678, accession no. STN Database accession no. (143:339467) *
GILGUN-SHERKI ET AL., PHARMACOL. REV., vol. 4, 2002, pages 71
GOTTLIEB; MATUTE, J CEREB BLOOD FLOW METAB., 1997, pages 290 - 300
GRUART ET AL., J NEUROPHYSIOL, vol. 74, 1995, pages 226 - 49
IKONOMIDOU; TURSKI, LANCET NEUROL., vol. 1, 2002, pages 383
JOURNAL OF AGRICULTURAL AND FOOD CHEMISTRY, vol. 53, 2005, pages 8537 - 8541 *
LARM ET AL., EUR J PHARMACOL, vol. 314, 1996, pages 249 - 54
MANDEL ET AL., J. NEUROCHEM., vol. 88, 2004, pages 1555
MATUTE ET AL., EUR. J. PHARMACOL., vol. 447, 2002, pages 239
MATUTE ET AL., TRENDS NEUROSC., vol. 24, 2001, pages 224
SANCHEZ-GOMEZ ET AL., J. NEUROSCI., vol. 23, 2003, pages 9519
VON KOSTANECKI ET AL., VER., vol. 39, no. 625, 1906, pages 4014

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