WO2006048560A2 - Nouvelles compositions pharmaceutiques et leurs utilisations pour lutter contre les differentes formes d'accoutumance aux drogues - Google Patents

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Definitions

  • the invention relates to the field of the necessities of life and, more particularly, the field of therapeutics.
  • compositions intended to help the return to abstinence in a powerful way, the habitués of the drugs causing habituation and, thus, to get them to find a social and / or professional activity normal.
  • Addiction or addiction
  • Addiction can be defined as a behavioral disorder, characterized by a compulsive search for the product that causes this dependence, despite the adverse consequences for health, family life, work, etc., of which it is perfectly conscious the dependent person.
  • This dependence is due to the excessive and repeated stimulation of the opioid receptors, in particular of the mu type (Matthes et al., Nature Nature, 1996,383,819-823), more particularly in the cerebral structures forming the limbic system (ventral tegmental area, nucleus accumbens , amygdala, prefrontal cortex, etc.). It gradually follows changes in the functioning of the neurons that maintain this state of dependence and, above all, cause a very powerful and very long-lasting remanence of the effects of the substance.
  • the ideal would be to find a treatment that significantly facilitates access to abstinence.
  • the neurotransmitter involved in the euphoric effects of opioids is dopamine, released by dopaminergic terminations, especially in the nucleus accumbens and prefrontal cortex. Dopamine interacts with the D1, D2 and D3 receptors, essentially to lead to the hedonic effect.
  • neuroleptics The blocking of these receptors by neuroleptics is widely used in certain major disorders, such as schizophrenia, panic attacks or generalized anxiety. This type of treatment generally leads, in the patient, to a dysphoric state with reduced hedonic effects and social activities.
  • the invention which is the subject of the present patent application, lies in the fact that, against all odds, the treatment of persons dependent on heroin and opioids, but also, to a lesser extent, on psycho-stimulants (cocaine by example), by a dopamine receptor antagonist, in particular of the D2 and / or D3 type, leads to a rapid improvement of the state of internal tension leading to the compulsive search of the addictive substance.
  • the combination when administering the two substances (a dopaminergic antagonist and a prodopaminergic product) is capable of producing an anti-addiction effect, at least during the first weeks of treatment.
  • the improvement of the physical state of the dependent persons is such as to allow to establish very quickly a research of the root causes of the compulsive behavior, characteristic of the addiction.
  • the invention therefore specifically relates to a pharmaceutical composition containing a combination of two drugs, preferably in the form of a kit, intended to be administered, simultaneously or successively, to facilitate weaning, which consists of a combination of a partial antagonist or dopamine receptors, in particular D2 and D3 receptors, and a pro-dopaminergic product, preferably an opioid-substitution product, in the form of a pharmaceutical composition for parenteral or transdermal oral administration. .
  • the dopaminergic antagonist is preferably a D2 antagonist, or especially a D2 / D3 antagonist.
  • Dopaminergic antagonists include pure dopaminergic antagonists and partial dopaminergic antagonists, further manifesting a serotoninergic component.
  • dopaminergic antagonists the most used molecules are:
  • dopamine antagonist substances such as sulpiride, metoclopramide, or alternatively olanzapine or alphaalperidol may also be used.
  • the prodopaminergic product may be defined as a substance capable of binding to or in opioid receptors, which exhibits only weakly euphoric activity and / or which exhibits only a limited addictive effect.
  • methadone, buprenorphine, the product called LAM, nalorphine, naltrexate, Levallorphan, and, in a general way, any substance described as possessing such property, may be mentioned.
  • the invention therefore lies in the fact of administering such an association either simultaneously in the form of a composition single pharmaceutical defined, either in the form of a kit containing each of said active ingredients in a separate form which can thus be administered at variable dosages, or at different rates or in a different order, or in different forms.
  • the concentrations of active ingredients may also vary, from a strong dosage to a lower dosage, depending on the therapeutic needs, the continuation of treatment and the occurrence of side effects.
  • Amisulpride is one of many representatives of the benzamide series disclosed in US Patent 4,401,822 as an anti-apomorphine substance.
  • the synthesis of amisulpride in racemic or enantiomerically pure form [S (-)] is described in application PCT / EP99 / 05325, as well as that of its salts.
  • Amisulpride is described in pharmacology as displacing [ 3 H] racloprid of limbic D2 receptors. Amisulpride is also antagonistic against apomorphine. Amisulpride, because of its central action, may be considered an antipsychotic drug in subjects with schizophrenia, especially with fewer side effects than known antipsychotic neuroleptic drugs, such as extrapyramidal syndrome, etc. . Amisulpride is therefore a known medicine, hitherto used in other neuro-psychiatric indications.
  • the anti-addictive effect sought in the present invention is another antagonistic effect vis-à-vis the dopaminergic receptors, including D2 and D3 receptors.
  • the doses administered in the context of the pharmaceutical compositions according to the invention will vary according to the desired effect, the age of the addictive drug addiction and the intensity of the action against the desired addiction.
  • the doses of anti-dopaminergic substance may vary from 1 mg to 1200 mg per unit dose. Doses of prodopaminergic substances, amounting to a plateau, will range from 0.2 mg to 300 mg;
  • the combination will be formed of tablets of anti-dopaminergic substance, such as amisulpride, containing from 400 mg to 1200 mg of active ingredient and tablets of prodopaminergic substance, such as buprenorphine, at a dose of 0, 2mg to 30 'mg per unit dosage.
  • the doses of prodopaminergic substance will be higher in the rapid metabolisers which thus support higher doses (200 to 300 mg).
  • kits containing for example two vials of a solid or liquid preparation, one of the vials containing a solution of anti-dopaminergic substance, the other vial containing a solution or suspension of substitute substance, such as syrup or an aqueous suspension of methadone.
  • Injectable forms can also be made. They allow the simultaneous administration of the two active ingredients of the combination. They are justified in particular for the realization of long-acting deposit forms. Transdermal forms may also be contemplated with a prolonged effect.
  • the usual dosing regimen usually involves using low doses of the prodopaminergic drug and then gradually increasing the doses to achieve a "plateau" effect.
  • the daily dosage will range from 400 to 1200 mg, and from 100 to 400 mg.
  • the dosage will range from 1 to 16 mg per day.
  • prodopaminergic products including methadone
  • the doses of buprenorphine, morphine sulphate or nalorphine will be of the same order of magnitude.
  • the order of administration of the two components of the combination according to the invention is not critical and can be modulated according to the needs of the therapy. It seems preferable to first administer the pro-dopaminergic substance and then the anti-dopaminergic product. It is possible, on the contrary, to administer in the first place the anti-dopaminergic product then followed by the administration of the pro-dopaminergic product. In any case, it is more convenient that the administration of the two active ingredients is simultaneous.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition consisting of a combination of an anti ⁇ dopaminergic product or a salt thereof, and buprenorphine containing, for example, 400 to 1200 mg of amisulpride and 0.2 to 30 mg of buprenorphine in an excipient or an inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable vehicle, by modulating the dosage, first crescent and then when the threshold effect is reached, the dosage is decreased.
  • Another object of the invention resides in the production of a kit containing a first pharmaceutically appropriate dosage of anti-dopaminergic substance in base form or in salt form, in racemic form or in enantiomeric form, at the dose of 100 to 400 mg and a second pharmaceutically appropriate dosage of methadone containing 5 to 60 mg methadone per unit dose.
  • the invention also relates to an anti-addiction drug consisting of the combination of sulpiride in racemic or optically active form, free or salified with a mineral or organic acid, and buprenorphine.
  • the combination according to the invention is intended to be administered one to four times a day, at predetermined intervals, to ensure constant impregnation of the subject drug.
  • the pharmacological and clinical tests show the effectiveness of the combination according to the invention.
  • the invention also relates to a method for combating the various forms of addiction to licit or illicit drugs by administering to subjects who are addicted to illicit drugs a sufficient and effective amount of a combination of a prodopaminergic agonist. and a dopamine antagonist simultaneously, in a single dosage form or separately, or batchwise, by first administering the dopaminergic agonist, in a pharmaceutical form • determined, then the dopaminergic antagonist in another dosage form, example in kit form.
  • the method described above is particularly suitable for combating addiction to opiate drugs, such as heroin. It is also used in the fight against the use or abuse of active ingredients that lead to addiction, such as, for example, amphetamine and its derivatives, alcohol, cocaine, and NDMA.
  • opioid receptors make it possible to obtain a large number of physiological and pharmacological responses. Indeed, the opioid system is involved in the modulation of stress, pain, mood, cardiovascular function, and food intake (Vaccarino et al., 2000).
  • These receptors have a sequence homology of 60% in humans, the most conserved sequences being the transmembrane domains and the intracellular loops. In addition, they are distributed differently in the central nervous system. ⁇ opioid receptors are widely present throughout the central nervous system, with very high concentrations in certain regions such as basal ganglia, limbic structures, thalamic nuclei, and regions important for nociception. The delta and kappa receptors have a smaller distribution, they are mainly present in the ventral and dorsal striatum for the first, and the dorsal striatum and the preoptic area for the second (Mansour et al., 1988).
  • opioid receptors have been extensively studied in different tissues, cell types or neuron preparations. These three receptors have been shown to be coupled to Gi / Go proteins that modulate many effectors. Indeed, opioid receptors inhibit adenylate cyclase activity (Sharma et al. al., 1977), resulting in decreased intracellular cAMP levels, decreased calcium conductance (Hescheler et al., 1987, Surprenant et al, 1990), stimulated potassium channels (North et al. intracellular calcium levels (Jin et al., 1992). More recently, it has been shown that these receptors are capable of generating mitogenic signals by activating the MAP kinase pathway (Fukada et al., 1996).
  • the endogenous ligands of the opioid receptors are the endomorphins (Hughes et al, 1975). They are neuropeptides released into the synaptic space, from large dense-heart vesicles, as a result of stimulation of neurons where they coexist with other neurotransmitters. Endomorphins derive from distinct precursors and are heterogeneously present in the different neuronal populations of the central nervous system.
  • Proopiomelanocortin (or POMC) gives rise to ⁇ -endorphin and related peptides
  • pro-enkephalin A is responsible for the enkephalins (Met- and Leu-enkephalin) and related peptides
  • prodynorphin gives rise to neo- endorphins and dynorphin (Akil et al., 1998).
  • Enkephalins have a very short lifespan after their release (less than a minute). This brevity is not due, as for most classical neuromediators, to a recapture system but to their enzymatic degradation. Met-enkephalin (Try-Gly-Gly-Phe-Met) and Leu-enkephalin (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) are rapidly hydrolysed by cleavage of the Gly-Phe bond by a peptidase initially called enkephalinase, which has since been shown to be identical to neutral endopeptidase (NEP), and at the level of the Tyr-GIy bond by aminopeptidase N (APN) (Roques, 1986). These two enzymes belong to the same group of zinc metallopeptidases.
  • Inhibitors of enkephalin catabolism increase the extracellular concentration of enkephalins without affecting their release (Daugé et al., 1996, Bourgoin et al., 1986, Waksman et al., 1985).
  • the advantage of these molecules is that, even at very high doses, they never induce pharmacological responses as powerful as morphine (Ruiz-Gayo et al., 1992, Abbadie et al., 1994), and are therefore lacking the classic side effects of opioids (constipation, dry mouth, itching, irregular periods, and at a more serious level, gastrointestinal disorders and respiratory depression).
  • the oldest known opioid receptor ligand used in medicine is morphine, an alkaloid derived from the Indian poppy.
  • Heroin diacetylmorphine, diamorphine
  • diamorphine diamorphine
  • this substance is very popular with drug addicts, because of its rapid penetration into the brain where it generates an answer called orgasmic, the "high”.
  • opioid agonists are now used in substitution treatments, such as methadone and buprenorphine.
  • Methadone is a synthetic opioid and, like morphine, is a preferred ⁇ receptor agonist.
  • DAMGO and DPDPE are conventionally used as selective ligands, respectively ⁇ and ⁇ receptors in experimental pharmacology. (Handa et al, 1981, Mosberg et al, 1983).
  • opioid antagonists Another class of exogenous ligands for opioid receptors exists: opioid antagonists.
  • naloxone is used therapeutically in the treatment of acute opioid poisoning. This molecule binds with the same affinity to both ⁇ and ⁇ receptors.
  • Another known antagonist is naltrindole, it binds with a very high affinity for ⁇ receptors (Fang et al, 1994) .It is widely used in experimental pharmacology.
  • addiction / addiction is a syndrome in which the consumption of a product becomes a higher requirement than other behaviors previously of maximum importance.
  • Addiction sets in with the repetition of drug taking and is characterized by a compelling need for the drug that leads to its compulsive search.
  • Dependence has two facets: physical and psychic.
  • the physical component requires the addict to consume drugs or pain specific to the withdrawal syndrome (which, except exceptional case, is not fatal despite the strength of pain). It may disappear after a few days.
  • the psychic component is the desire of the addict to start again, it is associated with a strong stimulation of the brain by the reinforcement / reward system and is the cause of many relapses in drug addiction. It can last several years.
  • Tolerance is the process of adapting an organism to a substance, which results in the progressive weakening of its effects, and leads to the need to increase the dose to achieve the same effects. In animals, tolerance leads to a decrease in the behavioral effects induced by the drug following repeated administration.
  • Opioid withdrawal is manifested inter alia by hypertension and abdominal cramps, but also by anhedonia and dysphoria.
  • opioid withdrawal may be caused by the administration of an opioid antagonist, naloxone.
  • opioid antagonist naloxone
  • Several behavioral changes are then observed in morphine-dependent rats: increased grooming, chewing, blinking, but also diarrhea or weight loss.
  • D1-like receptors D1 and D5 are coupled via Gs to adenylate cyclase and allow the production of cAMP that triggers many protein kinase A dependent metabolic responses.
  • D2-like receptors D2, D3 and D4 are coupled to Gi / o and inhibit the synthesis of cAMP, which facilitates in particular the opening of hyperpolarizing K + channels.
  • Dopamine neurons are mainly assembled in two mesencephalic nuclei.
  • One is the tegmentum or ventral tegmental area (ATV, or mesencephalic area AlO) whose axonal projections innervate the cortex (especially in its anterior part), the limbic system (especially the septum and amygdala) and nuclei of the base (putamen and nucleus accumbens).
  • ATV tegmentum or ventral tegmental area
  • AlO mesencephalic area
  • Most of these fibers pass through the medial telencephalic beam (FMT) and are involved in the processing of cognitive-affective information.
  • FMT medial telencephalic beam
  • this neural wiring belongs to the reward / reinforcement system that produces a very strong brain stimulation in order to experience pleasure (hedonic action) in behaviors essential to the survival of the species or the individual. It is this motivational circuit that is hijacked by drugs. Thus, these, by producing pleasure, motivate the individual towards compulsive behavior where drug use replaces survival behaviors.
  • the other dopaminergic nucleus is the substantia nigra (substantia nigra or substantia nigra or mesencephalic area A9) that emits axons to the striatum (caudate nucleus and putamen) and participates in the control of locomotion. Drugs that alter the level of dopamine release in the striatum disrupt motor skills.
  • Morphine administration stimulates the activity of dopaminergic neurons in the substantia nigra and ATV, resulting in increased dopamine release in the caudate-putamen nucleus and the nucleus accumbens (Matthews and German, 1984; Spanagel et al., 1990, Di Chiara and North, 1992).
  • Amisulpride is a molecule chemically related to benzamides. At low doses, amisulpride has an antagonistic effect on the D2 and D3 presynaptic receptors (net effect: facilitation) of the frontal cortex. In contrast, amisulpride used at high doses inhibits the postsynaptic D2 and D3 receptors (net effect: blocking) in the limbic system. It is also devoid of extra-pyramidal effects, since having only weak activity in the striatum (Perrault et al., 1996). All these elements make this molecule an atypical anti ⁇ psychotic, today used in the treatment of positive and negative symptoms of schizophrenia. MATERIALS AND METHODS
  • mice Male OFl mice weighing about 20 g at the beginning of the experiments (Charles River, France). They live in an environment whose daily light cycle (7h30, 19h30) is constant throughout the year, and the temperature is maintained at around 22 0 C. The mice have free access to water and water. food, and the experiments are carried out in accordance with the international rules of ethics of animal experimentation.
  • the animals are chronically treated intraperitoneally (IP) with amisulpride or saline. Injections are carried out twice a day, with an interval of about eight hours between each administration, over a period ranging from five days to three weeks. On the day of the pharmacological test, the animals do not receive amisulpride.
  • the RJB101 is administered on the day of the intravenous (IV) test, 10 minutes before the start of the test (except for measurements of locomotor activity carried out immediately after the injection).
  • Amisulpride (solution for injection 200 mg / 4mL) is used in diluted form with saline.
  • RB101 is a synthetic product described by Baamonde et al. Europ J Pharmacol (1992) T
  • Methadone hydrochloride and morphine hydrochloride are commercial products. They are dissolved in physiological saline.
  • mice are placed individually in a plastic cage (255 cm x 205 cm) isolated from the noise and are exposed to a light intensity of 5 lux. The movements of the animals are captured by photocells for 45 minutes and recorded by a computer. The animals receive the vehicle (ethanol (10%) / Cremophor EL (10%) / water (80%)) or RB101 (5 mg / kg) intravenously at a volume of 0.1 ml / 10 g. . The experiment begins immediately after the injection of the product. In this study, the term "locomotor activity" only takes into account horizontal movements of animals.
  • mice are placed individually inside a cylinder, on a plate heated to 52 + 1 ° C. by a water circuit.
  • the latency time of the mouse jump is measured, the value 100 of the percentage of analgesia corresponding to a time limited to 240 seconds in order to avoid cutaneous lesions.
  • the test is performed 10 minutes after injection of RB101 (5 mg / kg, IV) or vehicle.
  • the results are expressed as a percentage of analgesia calculated by the following formula: (average of the latency times of the jump of the treated group - average latency times of the jump of the control group) / (240 - average latency times of the jump of the control group) x 100.
  • the results are expressed as mean ⁇ wk.
  • mice are placed individually in a cylindrical container filled with water at a height of 15 cm, the water being at room temperature. After a period of 2 minutes, the total time of immobilization of the animal is measured for 4 minutes. The movements necessary for the animal to keep the head out of the water are not counted.
  • the app ⁇ roil preferably plaep. packaged consists of a box divided into three separate compartments: a black compartment with a smooth floor, a black and white striped compartment with a rough floor, and a neutral central compartment.
  • the test is conducted in 3 phases: - a pre-test phase: the animal is placed in the neutral central compartment and has free access to the three compartments of the device for 20 minutes.
  • the time spent inside each compartment is recorded using a camera connected to a computer. Mice exhibiting a spontaneous preference for one of the compartments (that is, passing more than 75% of the time allocated in one of the side compartments) are excluded from the experiment.
  • the animals are randomized to give them treatment (morphine or saline, SC) and the compartment in which they will receive the drug (black or black and white striped compartment).
  • SC morphine or saline
  • a conditioning phase the animals alternately receive morphine (10 mg / kg, SC) or physiological saline for three consecutive days, the physiological saline being injected in the morning and the morphine in the afternoon for the same animal. Animals are kept in either compartment for about 20 minutes immediately after injection. The compartment associated with the drug is always the same for the same mouse.
  • test phase as for the pre-test phase, the animals are placed in the central compartment and have free access to the three compartments. They receive no injection of morphine or saline that day.
  • the scores correspond to the difference between the time spent during the test phase and the pretest phase in the compartment associated with morphine.
  • ANOVA One-way analysis of variance
  • the hot plate test is conventionally used to evaluate the analgesic power of molecules. It is a method that involves a response to a central integration, the jump being associated with a desire to escape the painful stimulus.
  • the analgesic potency of RB101 in this test was previously shown (Noble et al, 1992), and a dose-effect was demonstrated to start this study. In fact, we seek the dose of RB101 for which we obtain about 40% of analgesia, which allows to possibly observe a potentiation of the effects thereof by amisulpride. Three doses were tested: 2.5 mg / kg, 5 mg / kg and 10 mg / kg, intravenously, 10 minutes before the start of the test.
  • the dose of 5 mg / kg allows analgesia of AS, 2% ⁇ 10.6%. This is the dose chosen for combination with ramisulpride.
  • a molecule with a dopaminergic antagonist activity decreases locomotor activity. It is this property that is involved in determining the dose at which amisulpride has a dopaminergic antagonist activity in mice (an effect on D2 and D3 postsynaptic receptors, and not on D2 auto-receptors and D3).
  • the doses are: 0.5mg / kg, 2mg / kg, 10mg / kg, 20mg / kg and 50mg / kg.
  • the decrease in locomotor activity is significant from 10 mg / kg.
  • the chosen dose is 20 mg / kg, a dose for which dopamine antagonist activity is evident and possible discussion. 2. Determination of duration of treatment with amisulpride (amisulpride / RB101 combination and measurement of locomotor activity)
  • RB101 In contrast to araisulpride, RB101 alone causes an increase in locomotor activity in mice (Baamonde et al., 1992).
  • the treatment with amisulpride (20 mg / kg, IP, 2 times / day) was first performed for 3 weeks after which RB101 (5mg / kg, IV) was injected and the measured locomotor activity immediately after, for 45 minutes.
  • the potentiation of the effects of RB101 by amisulpride persists even after only five days of treatment.
  • the locomotor activity is therefore measured after three days or ten days of treatment interruption, in mice treated five days according to the figure below:
  • the forced swimming test is conventionally used to evaluate the antidepressant effect of molecules.
  • RB101 alone is endowed with antidepressant-like properties (Baamonde et al., 1992), since it reduces the duration of immobility of the mice in this test.
  • the treatment with amisulpride is carried out for five days, and the RB101 is injected on the day of the test (the day after the cessation of treatment).
  • the treatment with amisulpride is carried out for five days, and the RB101 (5 mg / kg, IV) is injected on the day of the test (the day after the cessation of the treatment).
  • RB101 has an analgesic effect by itself (38.4% ⁇ 10.8%).
  • the amisulpride / RB101 combination is at a level of analgesia of 49.6% ⁇ 8.9%.
  • the animals are packaged as described in the "Materials and Methods" chapter.
  • the results obtained at the end of this conditioning are represented on the graph I placed in the appendix which shows the conditioned place preference.
  • mice of the two groups Morphine and Saline are then divided into two subgroups of equal size, one subgroup being treated with Amisulpride according to the usual protocol for five days, the other subgroup receiving serum injections. physiological.
  • a second test is carried out on these mice on the sixth day, the animals having been treated with Amisulpride receiving RB101 on the day of the test, the others receiving the vehicle.
  • Chart No. II The results of this test are shown in Chart No. II attached. It shows the effects of the treatment with amisulpride 20 mg / kg IP twice daily for 5 days associated with RB IM 55 mg / kg IV on the day of test 2) on animals used elsewhere in the test I.
  • mice of the Morphine group who have received this treatment seem, for their part, to be closer to the mice of the physiological serum group.
  • Chart III show the effect of treatment with Amisulpride (20 mg / kg ip twice daily for 5 days) + RB 101 (5 mg / kg IV, on test day 2), 4 days after test 2, on the same animals p ⁇ 0.05 compared to the group morphine / Amisulprine + RBlM p ⁇ 0.05 compared to the control group
  • Amisulpride and Methadone Association Measurement of Locomotor Activity The treatment with Amisulpride is carried out for 5 days, and methadone is injected on the day of the test (0.25 mg / kg, IV). The methadone dose chosen causes a level of analgesia comparable to that of RB101 in the hot plate test.
  • the treatment with Amisulpride is carried out for 5 days, and methadone is injected on the day of the test (0.25 mg / kg, IV).
  • Chart V appended hereafter shows the measurement of the immobilization time in the forced swimming test after 5 days of treatment with Amisulpride (S20) at 20 mg / kg ip twice daily.
  • Graph VI shows the measurement of locomotor activity after 5 days of treatment with Amisulpride (S24) at a dose of 20 mg / kg ip twice daily and 3 days after weaning.
  • Chart VII illustrates the results obtained after 10 days of weaning.
  • Graph VIII presents the results obtained by measuring the mobilization time in the forced swimming test in mice treated with Amisulpride ((S20) at a dose of 20 mg / kg ip twice day) for 5 days.
  • Graph IX shows the results obtained by measuring the immobilization time in the forced swimming test in mice treated with Amisulpride (S20) at a dose of 20 mg / kg ip twice daily during 5 days followed by 3 days of weaning.
  • the RB 101
  • methadone in place of RB101 did not provide portentiation of the effects of methadone when combined with chronic treatment with Amisulpride in locomotor and swimming tests forced.
  • the combination of RB101 and Amisulpride in the hot plate test showed no potentiation.
  • the combination amisulpride / RBlOl allows potentiation of the effects of RBlOl by acting preferentially at the level of opioid ⁇ receptors. It is also advantageous to use a preferential ⁇ -receptor antagonist, such as naltrindole, and to see if it is possible to block the effects obtained in the amisulpride / RB101 combination.
  • a preferential ⁇ -receptor antagonist such as naltrindole
  • methadone did not show a significant effect on locomotor activity and forced swimming, whereas at this same dose, it causes marked analgesia in the hot plate test.
  • methadone is known to have hyperlocomotor activity in mice (Browne, 1980), and has antidepressant effects as an opioid agonist. It should be verified that the lack of potentiation of the effects of methadone (0.25 mg / kg, IV) by Amisulpride obtained in this study is not due to the use of a low dose of methadone, renewing the tests carried out in a higher dose range (the risk then being to only touch ⁇ opioid receptors if too high doses are used).
  • Bontempi B Sharp FR. Systemic morphine-induced Fos protein in the rat striatum and nucleus accumfae ⁇ s is regulated by rau opioid receptors in the substantia nigra and ventral tegmental area.
  • Kieffer BL Befort K, Gaveriaux-Ruff C, Hirth CG.
  • the delta-opioid receptor isolation of a cDNA by expression cloning and pharmacological characterization.
  • Roques BP Fournie-Zaluski MC.
  • Enkephalin degrading enzyme inhibitors a physiological way to ⁇ ew analgesia and psychoactive agents.
  • Zinc metallopeptidases active site structure and design of selective and mixed inhibitors: new approaches in the search for analgesia and antihypertensives.
  • Valverde O Fournie-Zaluski MC, Roques BP, Maldonado R.
  • the CCKB antagonist PD-134,308 facilitates rewarding effects of endogenous enkephalins but does not induce preference in rats.

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Abstract

La présente invention se situe dans le domaine des nécessités de la vie et plus particulièrement dans le domaine de la thérapeutique . Elle se rapporte plus particulièrement à des compositions pharmaceutiques destinées au retour à l'abstinence des habitués des drogues provoquant de l'accoutumance sous la forme d'une combinaison de deux médicaments constituée d'un antagoniste partiel ou complet des récepteurs dopaminergiques - en particulier des récepteurs D2 et D3 et d'un produit prodopaminergique, sous forme d'une composition pharmaceutique destinée à l'administration par voie orale, parentérale ou transdermique. L'invention se rapporte également à une méthode de lutte contre les différentes formes d'accoutumance aux drogues licites ou illicites.

Description

« Nouvelles compositions pharmaceutiques et leurs utilisations pour lutter contre les différentes formes d'accoutumance aux drogues »
L'invention concerne le domaine des nécessités de la vie et, plus particulièrement le domaine de la thérapeutique.
Elle se rapporte plus particulièrement à des compositions pharmaceutiques destinées à aider au retour à l'abstinence, d'une manière puissante, les habitués des drogues provoquant de l'accoutumance et, ainsi, de les amener à retrouver une activité sociale et/ ou professionnelle normale.
L'addiction (ou dépendance) peut être définie comme un trouble comportemental, caractérisé par une recherche compulsive du produit qui cause cette dépendance et ce, en dépit des conséquences néfastes pour la santé, la vie familiale, professionnelle, etc.. dont est parfaitement consciente la personne dépendante.
Cette perte de contrôle comportemental apparaît à la suite de consommations répétitives, mais dans le cas de l'héroïne et des opiacées, le passage de l'abus de ces substances à l'addiction peut être très bref. Ceci est fonction d'un certain nombre de paramètres génétiques et environnementaux propres à chaque individu.
Cette dépendance est due à la stimulation excessive et répétée des récepteurs opioïdes, en particulier de type mu (Matthes et al. Nature, 1996,383,819-823), plus particulièrement dans les structures cérébrales formant le système limbique (aire tegmentale ventrale, noyau accumbens, amygdale, cortex préfrontal, etc.). Il s'ensuit progressivement des changements du fonctionnement des neurones qui entretiennent cet état de dépendance et, surtout, provoquent une rémanence très puissante et temporellement très longue, des effets de la substance.
Ceux-ci se caractérisent par des effets de sédation, d'euphorie, de réduction des tensions intérieures du consommateur. De plus, il existe un effet de plaisir « orgasmique », dénommé « rush », qui suit par exemple l'injection d'héroïne. L'effet de cette substance et des opioïdes, ou autres drogues très addictives, telle que la cocaïne, entraîne, en retour, une exaltation des systèmes de contrôles neuronaux produisant un effet inverse c'est à dire : l'anxiété, la dysphorie, etc.. Cet effet inverse apparaît, en particulier lors de l'arrêt de la consommation de la drogue : c'est le « syndrome de sevrage », très douloureux et, dans la plupart des cas, de courte durée, donnant lieu à des rechutes répétitives.
L'une des manières de diminuer ces états très douloureux qui
• « attachent » la personne dépendante à sa drogue, est de rechercher à stabiliser le patient en évitant les états extatiques de « rush », et en traitant l'origine des troubles majeurs du comportement qui ont conduit à l'addiction.
Les succès les plus spectaculaires ont été obtenus en substituant l'héroïne, ou d'autres opioïdes addictifs, par des substances également capables de stimuler les récepteurs opioïdes, mais de manière moins puissante, et ce pour différentes raisons. Pour certains d'entrés eux, il s'agit d'un problème de pharmacocinétique qui conduit à une imprégnation lente et longue du cerveau par cette substance opioïde. De ce fait, les récepteurs ne sont jamais stimulés puissamment, comme ils le sont par l'héroïne, mais ils le sont suffisamment pour que le patient ne souffre pas d'un état de manque et d'un besoin incontrôlable de se fournir la « substance » (craving). C'est le cas de la méthadone, agoniste complet (full), utilisé en traitement de substitution à l'héroïne dès 1964 aux USA, et approuvé par la FDA en 1973. Une autre substance de plus en plus utilisée est la buprénorphine, qui est un agoniste partiel des récepteurs opioïdes mu avec une longue durée d'action. De ce fait, la buprénorphine est incapable, même à hautes doses, de conduire au « rush » exposé précédemment.
Ces traitements de substitution donnent des résultats remarquables, mais souffrent d'un défaut majeur. Ils ne conduisent qu'à une réduction faible des addictions et, par conséquent, les personnes dépendantes à l'héroïne sont souvent traitées, durant des années (jusqu'à 20-30 ans), par la méthadone par exemple. On se trouve . alors face à une sorte de dépendance à la substance de substitution.
Evidemment, l'idéal serait de trouver un traitement facilitant significativement l'accès à l'abstinence. Or, le neurotransmetteur impliqué dans les effets euphorisants des opioïdes est la dopamine, libérée par les terminaisons dopaminergiques, en particulier dans le noyau accumbens et le cortex préfrontal. La dopamine interagit avec les récepteurs Dl, D2 et D3, essentiellement pour conduire à l'effet hédonique.
Le blocage de ces récepteurs par les neuroleptiques est très utilisé dans certains troubles majeurs, tels que la schizophrénie, les crises de panique ou d'angoisse généralisée. Ce type de traitement conduit généralement, chez le patient, à un état dysphorique avec diminution des effets hédoniques et des activités sociales.
L'invention, objet de la présente demande de brevet, réside dans le fait que, contre toute attente, le traitement des personnes dépendantes à l'héroïne et aux opioïdes, mais également, à un moindre degré, aux psycho-stimulants (cocaïne par exemple), par un antagoniste des récepteurs dopaminergiques, en particulier du type D2 et/ ou D3, amène à une amélioration rapide de l'état de tension intérieure conduisant à la recherche compulsive de la substance addictive.
Toutefois, cette amélioration significative est obtenue uniquement lorsque ces antagonistes sont administrés simultanément ou en association avec un produit de substitution (méthadone, buprénorphine, LAM (Levo-alpha acétylméthadol) ou toutes les autres substances revendiquées pour posséder cette propriété agissant sur les récepteurs opioïdes
Ainsi, l'association, lors de l'administration des deux substances (un antagoniste dopaminergique et un produit prodopaminergique) est capable de produire un effet anti-addiction, du moins durant les premières semaines du traitement.
Sans que cette constatation ne soit entièrement expliquée, elle est le fruit d'études cliniques expérimentales.
L'amélioration de l'état physique des personnes dépendantes est tel qu'il permet d'établir très rapidement une recherche des causes profondes du comportement compulsif, caractéristique de l'addiction. L'invention a donc spécifiquement pour objet une composition pharmaceutique contenant une combinaison de deux médicaments, de préférence sous forme de kit, destinée à être administrée, simultanément ou successivement, pour faciliter le sevrage, qui consiste en une association d'un antagoniste partiel ou complet des récepteurs dopaminergiques, en particulier des récepteurs D2 et D3, et d'un produit pro-dopaminergique, de préférence un produit de substitution aux opioïdes, sous la forme d'une composition pharmaceutique destinée à l'administration par voie orale parentérale ou transdermique.
L'antagoniste dopaminergique est, de préférence, un antagoniste du type D2, ou surtout, un antagoniste D2/D3.
Parmi les antagonistes dopaminergiques, on pourra citer les antagonistes dopaminergiques purs et les antagonistes dopaminergiques partiels, manifestant en outre une composante sérotoninergique. Parmi les antagonistes dopaminergiques, les molécules les plus utilisées sont :
- L'amisulpride,
- la Rispéridone, l'antagoniste D3, dénommé SB 277011 -A, décrit par VOTEL et al, dans, J. Neuroscience 22 (2002) 9595-9603.
D'autres substances antagonistes de la dopamine, telles que le sulpiride, la métoclopramide ou bien encore l'olanzapine ou lTαalopéridol peuvent également être utilisées.
Le produit prodopaminergique peut être défini comme une substance susceptible de se fixer sur ou dans des récepteurs aux opioïdes, qui ne manifeste que faiblement une activité euphorisante et/ ou qui ne manifeste qu'un effet d'accoutumance limité. On pourra citer, à cet égard, la méthadone, la buprénorphine, le produit dénommé LAM, la nalorphine, le naltrexate, le Levallorphan, et, d'une, manière générale, toute substance décrite comme possédant une telle propriété.
L'invention réside donc dans le fait d'administrer une telle association soit simultanément sous la forme d'une composition pharmaceutique unique définie, soit sous la forme d'un kit contenant chacun desdits principes actifs sous une forme séparée qui pourra ainsi être administré à des posologies variables, ou à des rythmes différents ou selon un ordre différent, ou sous des formes différentes.
On pourra donc ainsi administrer l'association des deux principes actifs sous deux formes pharmaceutiques identiques [comme des comprimés, des gélules, des dragées, des gouttes], ou sous des formes différentes.
Les concentrations en principes actifs pourront également varier, passant d'un dosage fort à un dosage plus faible, en fonction des besoins thérapeutiques, de la poursuite du traitement et de la survenue d'effets secondaires.
On connaît déjà l'utilisation de l'amisulpride ou de ses sels et, notamment, du S(-)amisulρride pour le traitement des symptômes affectifs ou cognitifs de la schizophrénie, pour le traitement de l'autisme, ou le traitement des dyskinésies tardives provoquées par les neuroleptiques (PCT/ EP99/ 05325). Le brevet PCT/ EP99/ 05325 mentionne également que le S(-)amisulpride peut être utilisé contre « Drug Addiction », sans autre précision.
L'amisulpride est un des nombreux représentants de la série des benzamides décrits dans le brevet US 4,401,822 comme substance anti- apomorphine. La synthèse de l'amisulpride sous forme racémique ou enantiomériquement pure [S(-)] est décrite dans la demande PCT/EP99/05325, ainsi que celle de ses sels.
L'Amisulpride est décrit en pharmacologie comme déplaçant le [3H] raclopride des récepteurs D2 limbiques. L'amisulpride manifeste également une action antagoniste contre l'apomorphine. L'amisulpride, du fait de son action centrale, peut être considéré comme un médicament antipsychotique chez des sujets atteints de schizophrénie, surtout en manifestant moins d'effets secondaires que les produits neuroleptiques anti- psychotiques connus, tels que le syndrome extrapyramidal, etc.. L'amisulpride est donc un médicament connu, jusqu'ici utilisé dans d'autres indications neuro-psychiatriques.
L'effet anti-addictif recherché dans la présente invention est un autre effet antagoniste vis-à-vis des récepteurs dopaminergiques, notamment des récepteurs D2 et D3.
L'effet des médicaments, objet de la présente association, se manifeste rapidement et déjà dans des études précliniques, un effet positif est noté compte-tenu de l'effet d'imprégnation.
Les doses administrées dans le cadre des compositions pharmaceutiques selon l'invention seront variables en fonction de l'effet désiré, de l'ancienneté de la dépendance aux drogues addictives et de l'intensité de l'action contre l'accoutumance désirée.
Les doses de substance anti-dopaminergique pourront varier de 1 mg à 1 200 mg par prise unitaire. Les doses de substances prodopaminergiques, en montant jusqu'à un plateau, varieront de 0, 2 mg à 300 mg;
Dans une forme d'exécution préférée de l'invention, la combinaison sera formée de comprimés de substance anti-dopaminergique, telle que l'amisulpride, contenant de 400 mg à 12OO.mg de principe actif et de comprimés de substance prodopaminergique, comme la buprénorphine, à la dose de 0, 2mg à 30' mg par prise unitaire. Les doses de substance prodopaminergique seront plus élevées chez les métaboliseurs rapides qui supportent ainsi des doses plus élevées (200 à 300 mg) .
Une autre forme d'exécution particulièrement utile sera la présentation sous forme d'un kit contenant par exemple deux flacons d'une préparation solide ou liquide, l'un des flacons contenant une solution de substance anti-dopaminergique, l'autre flacon contenant une solution ou une suspension de substance de substitution, comme par exemple un sirop ou une suspension aqueuse de méthadone.
Dans un autre mode de réalisation de la combinaison selon l'invention, on pourra réaliser des formes combinées, notamment des formes sèches contenant les deux principes actifs et réalisant ainsi une administration simultanée. On peut ainsi envisager des comprimés bi- couche ou des dragées à double noyau contenant, dans une des parties de la forme pharmaceutique, la substance anti-dopaminergique et, dans l'autre partie, la substance prodopaminergiquc. Des comprimés à barre de cassure sont également une forme d'administration aisée.
Des formes injectables peuvent être également réalisées. Elles permettent l'administration simultanée des deux principes actifs de la combinaison. Elles se justifient en particulier pour la réalisation de formes dépôt à action prolongée. Des formes transdermiques peuvent également être envisagées avec un effet prolongé.
Il est également possible de réaliser des associations fixes contenant des doses déterminées de chacun des principes actifs soit sous forme libre, soit sous forme combinée physiquement, soit sous forme combinée chimiquement, comme par exemple un sel double avec un acide polycarboxylique.. ou avec une résine acide. Ces associations fixes sont cependant d'une utilisation moins facile, car elle ne permettent pas de moduler la posologie. Elles sont cependant utiles, notamment en début de traitement, pour déterminer la sensibilité du patient, surveiller l'absence d'effets secondaires ou l'apparition plus ou moins rapide du bénéfice de l'effet anti-dopaminergique.
Le schéma posologique habituel consiste, en général, à utiliser des doses faibles de médicament prodopaminergique , puis d'augmenter progressivement les doses pour obtenir un effet « en plateau ».
Dans le cas de l'amisulpride, la posologie journalière variera de 400 à 1 200 mg, et par prise de 100 à 400 mg.
Dans le cas de la Rispéridone, la posologie variera de 1 à 16 mg par jour.
L'administration de produits prodopaminergique s, et notamment de méthadone, variera de 5 à 60 mg par prise. Les doses de buprénorphine, de sulfate de morphine ou de nalorphine seront du même ordre de grandeur. L'ordre d'administration des deux composants de l'association selon l'invention n'est pas déterminant et peut être modulé selon les besoins de la thérapeutique. Il paraît préférable d'assurer l'administration en premier lieu de la substance pro-dopamincrgique, puis du produit anti- dopaminergique. Il est possible, au contraire, d'administrer en premier lieu le produit antidopaminergique suivi ensuite de l'administration du produit pro-dopaminergique. De toutes façons, il est plus commode que l'administration des deux principes actifs soit simultanée.
L'invention a encore pour objet une composition pharmaceutique constituée d'une association d'un produit anti¬ dopaminergique ou d'un de ses sels, et de buprénorphine contenant par exemple de 400 à 1 200 mg d'amisulpride et de 0,2 à 30 mg de buprénorphine dans un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable, en modulant la posologie, en premier lieu en croissant puis lorsque l'effet seuil est atteint, la posologie est diminuée.
Un autre objet de l'invention réside dans la production d'un kit renfermant un premier dosage pharmaceutiquement approprié de substance anti-dopaminergique sous forme de base ou sous forme de sel, sous forme racémique ou sous forme d'enantiomère, à la dose de 100 à 400 mg et un second dosage pharmaceutiquement approprié de méthadone renfermant de 5 à 60 mg de méthadone par prise unitaire.
L'invention concerne également un médicament anti-addiction constitué par l'association du sulpiride sous forme racémique ou optiquement active, libre ou salifié par un acide minéral ou organique, et de buprénorphine .
La combinaison selon l'invention est destinée à être administrée à raison de une à quatre fois par jour, à des intervalles prédéterminés, pour assurer une imprégnation constante du sujet en médicament.
Les essais pharmacologiques et cliniques, dont le détail figure en annexe, montrent l'efficacité de la combinaison selon l'invention. L'invention concerne encore une méthode pour lutter contre les différentes formes d'accoutumance aux drogues licites ou illicites qui consiste à administrer aux sujets présentant des phénomènes d'accoutumance aux drogues illicites une quantité suffisante et efficace d'une association d'un agoniste prodopaminergique et d'un antagoniste dopaminergique simultanément, sous une forme pharmaceutique unique ou séparée, ou bien en discontinu, en administrant d'abord l'agoniste dopaminergique, sous une forme pharmaceutique • déterminée, puis l'antagoniste dopaminergique sous une autre forme pharmaceutique, par exemple sous forme de Kit.
La méthode décrite ci-dessus convient tout particulièrement pour lutter contre l'accoutumance aux drogues opiacées, comme par exemple l'héroïne. Elle trouve également son emploi dans la lutte contre l'usage ou l'abus de principes actifs qui entraînent de l'accoutumance., comme, par exemple, l'amphétamine et ses dérivés, l'alcool, la cocaïne, et le NDMA.
PARTIE EXPERIMENTALE
1. Les opiacés et le système opioïde
1.1 Les récepteurs opioïdes
L'activation des récepteurs opioïdes permet d'obtenir un grand nombre de réponses physiologiques et pharmacologiques. En effet, le système opioïde intervient notamment dans la modulation du stress, de la douleur, de l'humeur, de la fonction cardiovasculaire, et de la prise alimentaire (Vaccarino et al., 2000).
L'utilisation de ligands radiomarqués à forte activité spécifique a permis la découverte dans le système nerveux central des mammifères, de récepteurs stéréospécifiques, saturables et de haute affinité. Ces sites de liaison membranaires spécifiques pour les opiacés exogènes ont été mis en évidence par trois équipes (Simon et al., 1973 ; Terenius, 1973 ; Pert et Snyder, 1973). Plus récemment, les récepteurs ont été clones et sont définis comme étant de trois types : δ, μ, et K (Kieffer et al, 1992 ; Chen et al., 1993 ; Yasuda et al., 1993). D'après leur séquence, il apparaît clairement que les récepteurs opioïdes appartiennent à la grande famille des récepteurs à sept domaines transmembranaires liant les protéines G hétérotrimériques (Dohlman et al., 1987). Ces récepteurs ont une homologie de séquence de 60% chez l'homme, les séquences les plus conservées étant les domaines transmembranaires et les boucles intracellulaires. De plus, ils sont distribués de manière différente au niveau du système nerveux central. Les récepteurs opioïdes μ sont largement présents dans l'ensemble du système nerveux central, avec des concentrations très fortes dans certaines régions comme les ganglions de la base, les structures limbiques, les noyaux thalamiques et des régions importantes pour la nociception. Les récepteurs delta et kappa ont une distribution plus réduite, ils sont surtout présents au niveau du striatum ventral et dorsal pour les premiers, et du striatum dorsal et de l'aire préoptique pour les seconds (Mansour et al., 1988).
Les cascades de transduction du signal associées aux récepteurs opioïdes ont été largement étudiées dans différents tissus, types cellulaires ou préparations de neurones. Il a été montré que ces trois récepteurs sont couplés aux protéines Gi/Go qui modulent de nombreux effecteurs. En effet, les récepteurs opioïdes inhibent l'activité adénylate cyclase (Sharma et al., 1977), entraînant ainsi une diminution du taux d'AMPc intracellulaire, diminuent la conductance calcique (Hescheler et al, 1987 ; Surprenant et al, 1990), stimulent les canaux potassiques (North et al., 1987) et augmentent le taux de calcium intracellulaire (Jin et al., 1992). Plus récemment, il a été montré que ces récepteurs étaient capables de générer des signaux mitogènes en activant la voie des MAP-kinases (Fukada et al., 1996).
1.2 Les peptides opioïdes endogènes
Les ligands endogènes des récepteurs opioïdes sont les endomorphines (Hughes et al, 1975). Ce sont des neuropeptides libérés dans l'espace synaptique, à partir de grandes vésicules à coeur dense, en conséquence de la stimulation de neurones où ils coexistent avec d'autres neurotransmetteurs. Les endomorphines dérivent de précurseurs distincts et sont présentes de manière hétérogène dans les différentes populations de neurones du système nerveux central. La proopiomélanocortine (ou POMC) donne naissance à la β-endorphine et aux peptides apparentés, la pro-enképhaline A est à l'origine des enképhalines (Met- et Leu-enképhaline) et de peptides voisins et la prodynorphine donne naissance aux néo-endorphines et à la dynorphine (Akil et al., 1998).
1.3 Les enzymes de dégradation des enképhalines et les inhibiteurs synthétiques de ces enzymes
Les enképhalines ont une durée de vie très courte après leur libération (inférieure à la minute). Cette brièveté n'est pas due, comme pour la plupart des neuromédiateurs classiques, à un système de recapture mais à leur dégradation enzymatique. La Met-enképhaline (Try-Gly- Gly-Phe-Met) et la Leu-enképhaline (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) sont rapidement hydrolysées par clivage de la liaison Gly-Phe par une peptidase initialement appelée enképhalinase, qui a été depuis démontrée identique à l'endopeptidase neutre (NEP), et au niveau de la liaison Tyr- GIy par Paminopeptidase N (APN) (Roques, 1986). Ces deux enzymes appartiennent au même groupe des métallopeptidases à zinc.
De nombreux inhibiteurs de ces enzymes ont été synthétisés afin d'augmenter le durée de vie des enképhalines, et donc de prolonger leurs effets (Roques, 1993). Cependant, afin de protéger complètement les peptides opioïdes endogènes de la dégradation enzymatique, il est nécessaire d'inhiber aussi bien la NEP que l'APN (Bourgoin et al., 1986). Plusieurs séries d'inhibiteurs mixtes des enképhalines ont été développées (Roques, 1986), dont le RBlOl, molécule capable de traverser la barrière hématoencéphalique (Fournié- Zaluski et al., 1992), mais douée d'une faible biodisponibilité orale.
Les inhibiteurs du catabolisme des enképhalines augmentent la concentration extracellulaire des enképhalines sans affecter leur libération (Daugé et al., 1996; Bourgoin et al., 1986 ; Waksman et al., 1985). L'avantage de ces molécules est que, même à des doses très fortes, elles n'induisent jamais de réponses pharmacologiques aussi puissantes que la morphine (Ruiz-Gayo et al., 1992 ; Abbadie et al., 1994), et sont donc dénuées des effets secondaires classiques des opiacés (constipation, sécheresse buccale, démangeaisons, règles irrégulières, et à un niveau plus grave, troubles gastro-intestinaux et dépression respiratoire).
1.4 Les opiacés
Le ligand exogène des récepteurs opioïdes le plus anciennement connu et utilisé en médecine est la morphine, un alcaloïde dérivé du pavot indien.
D'autres substances ont les mêmes caractéristiques pharmacologiques que la morphine. L'héroïne (diacétylmorphine, diamorphine) qui est métabolisée en morphine, fut introduite en médecine en 1898 dans le traitement de la tuberculose. De nos jours, cette substance est très prisée par les toxicomanes, du fait de sa pénétration rapide dans le cerveau où elle génère une réponse dite orgasmique, le « high ».
D'autres agonistes opiacés sont, aujourd'hui, utilisés dans des traitements de substitution, c'est le cas de la méthadone et de la buprénorphine. La méthadone est un opiacé de synthèse et, comme la morphine, est un agoniste préférentiel des récepteurs μ.
D'autres opioïdes de synthèse tels que le DAMGO, le DPDPE sont classiquement utilisés comme ligands sélectifs, respectivement des récepteurs μ et δ en pharmacologie expérimentale. (Handa et al, 1981 ; Mosberg et al, 1983).
Une autre classe de ligands exogènes des récepteurs opioïdes existe : les antagonistes opioïdes. On peut citer entre autres, la naloxone qui est utilisée en thérapeutique dans le traitement de l'intoxication aiguë aux opiacés. Cette molécule se lie avec la même affinité aux deux récepteurs μ et δ. Un autre antagoniste connu est le naltrindole, il se fixe avec une très forte affinité sur les récepteurs δ (Fang et al, 1994).I1 est largement utilisé en pharmacologie expérimentale.
2. L 'addiction oyioïde
2.1 Introduction : la dépendance ou addiction
D'après la définition de l'OMS, la dépendance/addiction est un syndrome où la consommation d'un produit devient une exigence supérieure à celle d'autres comportements auparavant d'importance maximale. La dépendance s'installe avec la répétition des prises de drogues et se caractérise par un besoin impérieux de la drogue qui conduit à sa recherche compulsive. La dépendance a deux facettes : physique et psychique.
La composante physique impose au toxicomane de consommer de la drogue sous peine de ressentir des douleurs spécifiques du syndrome de manque (qui, sauf cas exceptionnel, n'est pas mortel malgré la force des douleurs ressenties). Elle peut disparaître après quelques jours. La composante psychique est l'envie du toxicomane de recommencer, elle est associée à une forte stimulation de l'encéphale par le système de renforcement/récompense et est la cause de nombreuses rechutes dans la toxicomanie. Elle peut durer plusieurs années.
2.2 Dépendance et tolérance aux opiacés
La tolérance est le processus d'adaptation d'un organisme à une substance, qui se traduit par l'affaiblissement progressif des effets de celle-ci, et entraîne la nécessité d'augmenter la dose pour obtenir les mêmes effets. Chez l'animal, la tolérance entraîne une diminution des effets comportementaux induits par la drogue suite à son administration répétée.
L'activation chronique du système opioïde par des ligands exogènes tels que la morphine conduit à la mise en place d'une dépendance caractérisée par la recherche compulsive de drogue. Chez l'animal, notamment chez le rat, de nombreux modèles expérimentaux ont permis de mettre en évidence les effets comportementaux des opiacés. Des techniques, telles que l'auto-administration ou la préférence de place conditionnée, ont démontré les effets renforçants de l'héroïne et de la morphine (Mc Bride et al., 1999), effets qui semblent être principalement médiés par les récepteurs opioïdes μ (Matthes et al, 1996). 2.3jSevrage
L'interruption brutale de la consommation de drogues se manifeste, chez les toxicomanes, par des symptômes physiques et psychiques. Le sevrage aux opiacés se manifeste entre autres par de l'hypertension et des crampes abdominales, mais aussi par de l'anhédonie et de la dysphorie.
Chez l'animal, le sevrage aux opiacés peut être provoqué par l'administration d'un antagoniste opioïde, la naloxone. Plusieurs modifications comportementales sont alors observées chez des rats morphino-dépendants : augmentation des toilettages, de la mastication, du clignement des yeux, mais aussi diarrhée ou encore perte de poids.
3 Système dopaminersique et amisulpride
3.1 Le système dopaminergique
La dopamine agit sur deux classes de récepteurs : "Dl-like" et "D2-like". Les récepteurs Dl- like (Dl et D5) sont couplés via Gs à l'adénylate cyclase et permettent la production d'AMPc qui déclenche de nombreuses réponses métaboliques dépendantes de la protéine kinase A. Les récepteurs D2-like (D2, D3 et D4) sont couplés à Gi/o et inhibent la synthèse d'AMPc ce qui facilite en particulier l'ouverture de canaux K+ hyperpolarisants.
Les neurones à dopamine sont principalement rassemblés dans deux noyaux mésencéphaliques. L'un est le tegmentum ou aire tegmentale ventrale (ATV, ou aire mésencéphalique AlO) dont les projections axonales innervent le cortex (surtout dans sa partie antérieure), le système limbique (surtout le septum et l'amygdale) et des noyaux de la base (putamen et noyau accumbens). L'essentiel de ces fibres passent par le faisceau médian télencéphalique (FMT) et sont impliqués dans le traitement d'informations d'ordre cognitivo- affectif.
En fait, ce câblage neuronal appartient au système de récompense/renforcement qui produit une très forte stimulation cérébrale afin de faire éprouver du plaisir (action hédonique) lors de comportements essentiels à la survie de l'espèce ou de l'individu. C'est ce circuit de motivation qui est détourné par les drogues. Ainsi, celles-ci, en produisant du plaisir, motivent l'individu vers un comportement compulsif où l'usage de drogue remplace les comportements de survie.
L'autre noyau dopaminergique est la substance noire ( locus niger ou substantia nigra ou aire mésencéphalique A9) émettant des axones vers le striatum (noyau caudé et putamen) et participant au contrôle de la locomotion. Les drogues qui modifient le niveau de libération de dopamine dans le striatum bouleversent la motricité.
3.2 Les mécanismes dopamine-dépendants
L'administration de morphine stimule l'activité des neurones dόpaminergiques dans la substance noire et dans l' ATV, ce qui entraîne une augmentation de la libération de dopamine dans le noyau caudé-putamen et dans le noyau accumbens (Matthews et German, 1984 ; Spanagel et al, 1990 ; Di Chiara etNorth, 1992).
Il est communément admis que cette augmentation est due à une action indirecte des opioïdes. En effet, l'activation des récepteurs μ présents à la surface des interneurones GABA ergiques situés dans la substance noire réticulée et l'ATV entraînerait la levée de l'inhibition exercée par ces interneurones, sur les neurones dopaminergiques (Johnson et North, 1992 ; Bontempi et Sharp, 1997).
5.5 L'amisulpride, antagoniste dopaminergique
L'amisulpride est une molécule chimiquement apparentée aux benzamides. Aux doses faibles, l'amisulpride a un effet antagoniste sur les récepteurs présynaptiques D2 et D3 (effet net : facilitation) du cortex frontal. A l'opposé, l'amisulpride employé à des doses fortes inhibe les récepteurs D2 et D3 post-synaptiques (effet net : blocage) au niveau du système limbique. Il est de plus dépourvu d'effets extra-pyramidaux, puisque n'ayant qu'une faible activité au niveau du striatum (Perrault et al., 1996). Tous ces éléments font de cette molécule un anti¬ psychotique atypique, aujourd'hui utilisé dans le traitement des symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie. MATERIELS ET METHODES
1 Animaux et traitements
Les animaux utilisés dans cette étude sont des souris mâles de souche OFl pesant environ 20 g au début des expériences (Charles River, France). Elles vivent dans un environnement dont le cycle lumineux journalier (7h30;19h30) est constant tout au long de l'année, et la température est maintenue aux environs de 220C. Les souris ont un accès libre à l'eau et à la nourriture, et les expériences sont réalisées conformément aux règles internationales d'éthique de l'expérimentation animale.
Les animaux sont traités chroniquement par voie intrapéritonéale (IP) avec de l'amisulpride ou du sérum physiologique. Les injections sont réalisées deux fois par jour, avec un intervalle d'environ huit heures entre chaque administration, sur une période variant entre cinq jours et trois semaines. Le jour du test pharmacologique, les animaux ne reçoivent pas d'amisulpride. Le RJBlOl est administré le jour du test par voie intraveineuse (IV), 10 minutes avant le début du test (sauf pour les mesures d'activité locomotrice réalisées immédiatement après l'injection).
2. Produits
L'amisulpride (solution injectable à 200 mg/4mL) est utilisée sous forme diluée avec du sérum physiologique.
Le RBlOl est un produit de synthèse décrit par Baamonde et al. Europ J Pharmacol (1992) T
216 p°157-166. Le RBlOl est dissous dans un véhicule éthanol (10%) / Cremophor EL (10%)
/ eau distillée (80%).
La méthadone chlorhydrate et la morphine chlorhydrate sont des produits commerciaux. Elles sont dissoutes dans du sérum physiologique.
3. Méthodes
3.1 Mesure de l'activité locomotrice Les souris sont placées individuellement dans une cage en plastique (255 cm x 205 cm) isolée du bruit et sont exposées à une intensité lumineuse de 5 lux. Les déplacements des animaux sont captés par des cellules photoélectriques pendant 45 minutes et enregistrés par un ordinateur. Les animaux reçoivent le véhicule ( éthanol (10%)/ Cremophor EL (10%)/ eau (80%) ) ou du RBlOl ( 5 mg/kg) par voie intraveineuse à raison d'un volume de 0,1 ml/lOg. L'expérience débute tout de suite après l'injection du produit. Dans cette étude, le terme « activité locomotrice » ne prend en compte que les déplacements horizontaux des animaux.
3.2 Mesure de l'analgésie par le test de la plaque chaude
Les souris sont placées individuellement à l'intérieur d'un cylindre, sur une plaque chauffée à 52 + I0C par un circuit d'eau. Le temps de latence du saut de Ia souris est mesuré, la valeur 100 du pourcentage d'analgésie correspondant à un temps limité à 240 secondes afin d'éviter les lésions cutanées. Le test est réalisé 10 minutes après l'injection du RBlOl ( 5 mg/kg, IV ) ou du véhicule. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'analgésie calculé par la formule suivante : (moyenne des temps de latence du saut du groupe traité - moyenne des temps de latence du saut du groupe témoin) / ( 240 - moyenne des temps de latence du saut du groupe témoin) x 100. Les résultats sont exprimés en moyenne ± sem.
3.3 Test de la nage forcée (test de Porsolt) : modèle de dépression
Les souris sont placées individuellement dans un récipient cylindrique rempli d'eau à hauteur de 15 cm, l'eau étant à température ambiante. Après un délai de 2 minutes, on mesure la durée totale d'immobilisation de l'animal pendant 4 minutes. Les mouvements nécessaires à l'animal pour garder la tête hors de l'eau ne sont pas comptabilisés.
3.4 Préférence déplace conditionnée : mesure de la dépendance psychique
L'appαroil de préférence de plaep. conditionnée est constitué par une boîte divisée en trois compartiments distincts : un compartiment noir au sol lisse, un compartiment rayé noir et blanc au sol rugueux, et un compartiment central neutre. Le test se déroule en 3 phases : - une phase de prétest : l'animal est placé dans le compartiment central neutre et a libre accès aux trois compartiments de l'appareil pendant 20 minutes. Le temps passé à l'intérieur de chaque compartiment est enregistré à l'aide d'une caméra reliée à un ordinateur. Les souris présentant une préférence spontanée pour l'un des compartiments (c'est-à-dire passant plus de 75% du temps alloué dans un des compartiments latéraux) sont écartées de l'expérience. Après cette première session, les animaux sont randomisés afin de leur attribuer un traitement (morphine ou sérum physiologique, SC) et le compartiment dans lequel ils recevront la drogue ( compartiment noir ou rayé noir et blanc). On choisit de conditionner les animaux dans le compartiment pour lequel la « préférence » est la moins marquée.
- une phase de conditionnement : les animaux reçoivent alternativement la morphine (10 mg/kg, SC) ou le sérum physiologique pendant trois jours consécutifs, le sérum physiologique étant injecté le matin et la morphine l'après-midi pour un même animal. Les animaux sont maintenus dans l'un ou l'autre des compartiments pendant environ 20 minutes, immédiatement après l'injection. Le compartiment associé à la drogue est toujours le même pour une même souris.
- une phase de test : comme pour la phase de prétest, les animaux sont placés dans le compartiment central et ont libre accès aux trois compartiments. Ils ne reçoivent aucune injection de morphine ou de solution saline ce jour-là.
Les scores correspondent à la différence entre les temps passés pendant la phase de test et la phase de prétest dans le compartiment associé à la morphine.
4. Analyse statistique
Une analyse de variance (ANOVA) à un facteur (traitement) est utilisée pour tous les tests comportementaux réalisés, suivie d'un test de Student-Newman-Keuls si p<0,05 dans l'ANOVA. Dans tous les cas, la significativité est acceptée dès lors que p< 0,05. RESULTATS
1. Détermination des doses de RBlOl et d'amis ulpride utilisées
1.1 Effet-dose RBlOl en plaque chaude
Le test de la plaque chaude est classiquement utilisé pour évaluer le pouvoir analgésique de molécules. C'est une méthode qui met en jeu une réponse à une intégration centrale, le saut étant associé à une volonté de fuite du stimulus douloureux. Le pouvoir analgésique du RBlOl dans ce test a été préalablement montré (Noble et al, 1992), et on a mis en évidence un effet-dose pour démarrer cette étude. On cherche en effet la dose de RBlOl pour laquelle on obtient environ 40% d'analgésie, ce qui permet d'observer éventuellement une potentialisation des effets de celui-ci par l'amisulpride. Trois doses ont été testées : 2,5mg/kg, 5 mg/kg et 10 mg/kg, par voie intraveineuse, 10 minutes avant le début du test.
La dose de 5 mg/kg permet une analgésie de AS, 2% ± 10,6%. C'est donc la dose retenue en vue de l'association avec ramisulpride.
1.2 Détermination de la dose d'amisulpride en activité locomotrice
Une molécule douée d'une activité antagoniste dopaminergique diminue l'activité locomotrice. C'est cette propriété qui est mise en jeu afin de déterminer à quelle dose l'amisulpride possède une activité antagoniste dopaminergique chez la souris (soit un effet sur les récepteurs post-synaptiques D2 et D3, et non sur les auto-récepteurs D2 et D3). Les doses :estées sont : 0,5mg/kg, 2mg/kg, lOmg/kg, 20mg/kg et 50mg/kg.
^a diminution de l'activité locomotrice est significative à partir de 10 mg/kg . La dose choisie !St de 20 mg/kg, dose pour laquelle l'activité antagoniste dopaminergique est manifeste et ans discussion possible. 2. Détermination de la durée de traitement à l'amisulpride (association amisulpride/RBlOl et mesure d'activité locomotrice)
Au contraire de l'araisulpride, le RBlOl seul provoque une augmentation d'activité locomotrice chez les souris (Baamonde et al., 1992).
Le traitement à l'amisulpride (20 mg/kg, IP, 2 fois/jour) a tout d'abord été réalisé pendant trois semaines au bout desquelles le RBlOl (5mg/kg, IV) a été injecté et l'activité locomotrice mesurée immédiatement après, pendant 45 minutes.
Les effets du RBlOl ont été significativement potentialisés par l'amisulpride au bout de trois semaines de traitement. On s'est donc posé la question de voir si cette durée de traitement pouvait être raccourcie. L'activité locomotrice a donc cette fois été mesurée après seulement cinq jours de traitement.
La potentialisation des effets du RBlOl par l'amisulpride persiste, même après seulement cinq jours de traitement. On peut donc se demander combien de temps persiste cette potentialisation après l'arrêt du traitement à l'amisulpride. L'activité locomotrice est donc mesurée après trois jours ou dix jours d'arrêt de traitement, chez des souris ayant reçu un traitement de cinq jours selon la figure ci-après :
J5 J8 JlS
I I 1
^ — ^ Test Test amisulpride
La potentialisation des effets du RBlOl après un traitement par l'amisulpride d'une durée de cinq jours est toujours présente au bout de trois jours, mais n'existe plus après dix jours de sevrage.
Pour l'étude, on a choisi de continuer les expériences après un traitement à l'amisulpride d'une durée de cinq jours, et de réaliser les mêmes expériences au bout de trois jours de sevrage en cas de succès. 3. Association amisulpride et RBlOl dans le test de la nage forcée
Le test de la nage forcée est classiquement utilisé pour évaluer l'effet antidépresseur de molécules. Le RBlOl seul est doué de propriétés de type anti-dépresseur (Baamonde et al., 1992), puisqu'il diminue la durée d'immobilité des souris dans ce test. Le traitement à l'amisulpride est réalisé pendant cinq jours, et le RBlOl est injecté le jour du test (dès le lendemain de l'arrêt de traitement).
Il existe également une potentialisation des effets de type antidépresseur du RBlOl (5 mg/kg, IV) par l'amisulpride au bout de cinq jours de traitement. Le même test est réalisé après trois jours de sevrage.
La potentialisation des effets de type antidépresseur du RBlOl (5 mg/kg, IV) par l'amisulpride (cinq jours de traitement) est toujours présente après trois jours de sevrage.
4. Association amisulpride et RBlOl dans le test de la plaque chaude
Le traitement à l'amisulpride est réalisé pendant cinq jours, et le RBlOl (5 mg/kg, IV) est injectée le jour du test (dès le lendemain de l'arrêt du traitement).
Le RBlOl a un effet analgésique par lui même (38.4 % ± 10.8 %). L'association amisulpride/RBlOl se situe, elle, à un niveau d'analgésie de 49.6 % ± 8.9 %. Cependant, il n'existe aucune différence significative entre ces deux groupes, et donc aucune potentialisation des effets du RBlOl par l'amisulpride dans le test de la plaque chaude (après cinq jours de traitement).
5. Association amisulpride/RBlOl et préférence de place conditionnée
Dans un premier temps, les animaux sont conditionnés de la manière décrite dans le chapitre « Matériels et méthodes ». Les résultats obtenus à l'issue de ce conditionnement sont représentés sur le graphique I placé en annexe qui montre la préférence de place conditionnée à la morphine (10 mg/kg SC, n = 10 souris par groupe) * p < 0, 05 par rapport au groupe solution saline.
On observe une préférence de place à la morphine (10 mg/kg, SC), ce qui traduit bien les effets renforçants de cette drogue.
Les souris des deux groupes Morphine et Sérum physiologique sont ensuite réparties en deux sous-groupes de tailles égales, un sous-groupe étant traité à l'Amisulpride selon le protocole habituel pendant cinq jours, l'autre sous-groupe recevant des injections de sérum physiologique.
On réalise un deuxième test sur ces souris le sixième jour, les animaux ayant été traités à l'Amisulpride recevant du RBlOl le jour du test, les autres recevant du véhicule.
Les résultats de cet essai sont représentés dans le graphique n°II joint en annexe. Il montre les effets du traitement par l'Amisulpride à 20mg/kg par voie IP deux fois par jour pendant 5 jours associé à du RB IM 55mg/kg IV le jour du test 2)sur les animaux utilisés par ailleurs dans le test I.
Aucun groupe n'obtient de résultat significatif par rapport au groupe contrôle (Sérum physiologique, NaCl+Véhicule), bien qu'on observe tout de même une tendance à la persistance de la préférence de place chez les souris du groupe Morphine n'ayant pas reçu le traitement Amisulpride + RBlOl. Les souris du groupe Morphine ayant reçu ce traitement semblent quant à elles, se rapprocher des souris du groupe Sérum physiologique.
Afin de voir si cette tendance persiste ou non, un troisième test est réalisé quatre jours après le test. On n'injecte pas de RBlOl le jour du test 3.
Les résultats obtenus sont figurés au graphique III. Ils montrent l'effet du traitement par l'Amisulpride (20 mg/kg par voie IP 2 fois par jour pendant 5 jours) + RB 101 (5 mg/Kg par voie IV, le jour du test 2), 4 jours après le test 2, sur les mêmes animaux p <0, 05 par rapport au groupe morphine/ Amisulprine + RBlM p <0, 05 par rapport au groupe témoin
On retrouve une préférence de place chez les souris du groupe Morphine n'ayant pas reçu le traitement Amisulpride + RBlOl. De plus, il n'y a aucune préférence de place désormais chez les souris du groupe Morphine ayant reçu le traitement Amisulprine + RBlOl.
6. Association amisulpride et méthadone : mesure d'activité locomotrice Le traitement à l'Amisulpride est réalisé pendant 5 jours, et on injecte de la méthadone le jour du test (0.25 mg/kg, IV). La dose de méthadone choisie provoque un niveau d'analgésie comparable à celui du RBlOl dans le test de la plaque chaude.
Le graphique IV représente la mesure de l'activité locomotrice après 5 jours de traitement à l'Amislulprine de (s20) (20 mg/kg par voie IIP, 2 fois par jour). La méthadone est injectée le jour du test immédiatement avant le début du test (n = 10 souris par groupe).
Aucun groupe n'obtient de résultat significatif par rapport au groupe témoins.
7. Association amisulpride et méthadone dans le test de la nage forcée
Le traitement à l'Amisulpride est réalisé pendant 5 jours, et on injecte de la méthadone le jour du test (0.25 mg/kg, IV).
Le graphique V annexé ci-après montre la mesure du temps d'immobilisation dans le test de la nage forcée après 5 jours de traitement à l'Amisulpride (S20) à raison de 20 mg/kg par voie IP 2 fois par jour.
La méthadone (Meth) est injectée le jour du test 10 mn avant le début du test (n = 10 souris par groupe).
Le graphique VI figure la mesure de l'activité locomotrice après 5 jours de traitement à l'Amisulpride (S24) à raison de 20 mg /kg par voie IP 2 fois par jour et 3 jours de sevrage. Le
RB 101 5RB) est injecté le jour du test immédiatement avant le début du test (n = 10 souris par groupe)
*p < 0, 05
** p < 0, 01 par rapport au groupe témoin
Le graphique VII illustre les résultats obtenus après 10 jours de sevrage.
Le graphique VIII présente les résultats obtenus par mesure du temps d'une mobilisation dans le test de la nage forcée chez des souris ayant reçu un traitement à l'Amisulpride ((S20) à raison de 20 mg/kg par voie IP 2 fois par jour) pendant 5 jours. Le RB 101 (RB) est injecté 10 minutes avant le début du test (n = 10 souris par groupe)
** p < 0, 001 par rapport au groupe témoin
Le graphique IX présente les résultats obtenus par mesure du temps d'immobilisation dans le test de la nage forcée chez les souris ayant reçu un traitement à l'Amisulpride (S20) à raison de 20 mg/kg par voie IP 2 fois par jour pendant 5 jours suivi de 3 jours de sevrage. Le RB 101
(RB) est injecté 10 mn avant le début du test (n = 10 souris par groupe)
*p = 0, 005
** p < 0, 001 par rapport au groupe témoin. Les résultats obtenus dans cette étude montrent que les effets d'un inhibiteur mixte du catabolisme des enképhalines, le RBlOl, sont potentialisés chez des souris préalablement traitées de façon chronique à l'amisulpride, antagoniste dopaminergique D2/D3, dans deux des trois tests pharmacologiques réalisés (test de la nage forcée et mesure de l'activité locomotrice). Il est intéressant de remarquer que cette potentiaiisation est obtenue assez rapidement puisque cinq jours de traitement à l'amisulpride suffisent, et que cet effet semble persister dans le temps ( trois jours), même après cette courte durée de traitement. De plus, les mêmes tests réalisés après une seule injection d'amisulpride et de RBlOl ne permettant pas d'obtenir cette potentiaiisation, on constate la nécessité d'un blocage « chronique », même de courte durée, de ces récepteurs dopaminergiques afin d'obtenir une plus grande stimulation du système opioïde par le RBlOl.
L'utilisation de la méthadone à la place du RBlOl n'a pas permis d'obtenir une portentialisation des effets de celle-ci lorsqu'elle est associée à un traitement chronique à l'Amisulpride dans les tests d'activité locomotrice et de nage forcée. De plus, l'association du RBlOl et de l'Amisulpride dans le test de la plaque chaude n'a montré aucune potentiaiisation.
On peut expliquer ces résultats par une implication préférentielle de récepteurs opioïdes autres que les récepteurs μ dans cette association. En effet, le test de la plaque chaude met enjeu de façon prépondérante une analgésie opioïde supraspinale médiée par les récepteurs μ (Roques, 1993). La méthadone, quant à elle, est un agoniste préférentiel des récepteurs μ. Il a également été montré que les effets de type antidépresseur des enképhalines, protégées par le RBlOl, étaient médiés par une stimulation des récepteurs opioïdes δ, et non μ (Baamonde et al., 1992). Il a également été montré la contribution des récepteurs δ à l'amélioration de l'humeur (Filliol et al, 2000).
On peut donc penser que l'association amisulpride/RBlOl permet une potentiaiisation des effets du RBlOl en agissant préférentiellement au niveau des récepteurs opioïdes δ. Il est aussi intéressant d'utiliser un antagoniste préférentiel des récepteurs δ, comme le naltrindole, et de voir s'il est possible de bloquer les effets obtenus dans l'association amisulpride/RBlOl. On peut également ulilisei LUI agϋnistc préférentiel doo récepteurs δ, comme le SNP. 80 nu le BUBU (administrâmes par voie systémique), à la place du RBlOl après un traitement à l'Amisulpride, afin d'en observer les effets dans les tests pharmacologiques utilisés dans cette étude (test de la nage forcée et mesure de l'activité locomotrice). Cependant, il faut signaler qu'à la dose choisie (0.25 mg/kg, IV)3 la méthadone seule n'a pas montré d'effet significatif en activité locomotrice et en nage forcée, alors qu'à cette même dose, elle provoque une analgésie marquée dans le test de la plaque chaude. Cependant, la méthadone est connue pour avoir une activité hyperlocomotrice chez la souris (Browne, 1980), et possède, en tant qu'agoniste opioïde, des effets de type antidépresseur. Il convient de vérifier que l'absence de potentialisation des effets de la méthadone (0.25 mg/kg, IV) par l'Amisulpride obtenue dans cette étude n'est pas due à l'utilisation d'une dose trop faible de méthadone, en renouvelant les tests réalisés dans une gamme de doses plus élevées (le risque étant alors de ne plus toucher que les récepteurs opioïdes μ si l'on utilise des doses trop élevées).
L'existence d'une potentialisation des effets du RBlOl par l'amisulpride dans les tests de la nage forcée et de mesure d'activité locomotrice, alors que cette potentialisation n'est pas retrouvée dans le test de la plaque chaude, peut également être expliquée par l'existence d'une régiosélectivité d'action de l'amisulpride. En effet, l'activité locomotrice et les effets de type antidépresseur sont des comportements impliquant fortement les voies dopaminergiques, alors que les effets analgésiques sont surtout dûs au système opioïde.
On peut également réaliser des expériences de microdialyse cérébrale, ce qui permet d'évaluer les taux extracellulaires d'enképhalines obtenus dans différentes régions cérébrales (par exemple, le nucleus accumbens et le striatum qui font partie du système limbique, ainsi que la substance grise périaqueducale, plus particulièrement impliquée dans la douleur) après traitement chronique à l'Amisulpride.
Dans un contexte de dépendance, représenté dans l'étude par le modèle de préférence de place conditionnée, il apparaît que le protocole de traitement choisi (amisulpride pendant cinq jours, RBlOl le sixième jour) supprime l'expression de la préférence de place chez des animaux dépendants, cinq jours après l'arrêt du traitement à l'amisulpride (test 3). Il convient toutefois de signaler que le test réalisé le lendemain de l'arrêt du traitement (test 2) ne permet pas d'obtenir de résultat significatif. Ces résultats indiquent donc que l'association Amisulpride/RBIOI pourrait être efficace dans le cadre d'une dépendance à l'héroïne, bien que le protocole utilisé puisse encore être amélioré, et les résultats obtenus ici confirmés. Bibliographie
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Claims

REVENDICATIONS
- Nouvelles compositions pharmaceutiques, de préférence sous forme de Kit, contenant une combinaison de deux médicaments destinés à être utilisés simultanément ou successivement qui consiste en une association d'un antagoniste partiel ou complet des récepteurs dopaminergiques et d'un produit prodopaminergique, en mélange ou en association avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique approprié pour l' administration par voie orale, parentérale ou transdermique.
- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 dans laquelle l'antagoniste des récepteurs dopaminergiques est un antagoniste des récepteurs D2 et/ou D3.
- Composition pharmaceutique selon les revendications 1 ou la revendication 2 dans laquelle l'antagoniste dopaminergique est un antagoniste des récepteurs D2 et D3.
- Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3 dans laquelle l' antagoniste dopaminergique est une molécule présentant en outre une composante sérotoninergique.
- Composition pharmaceutique que selon l'une des revendications 1 à 4 dans laquelle l'antagoniste dopaminergique est choisi parmi l'Amisulpride, la Rispéridone, l'antagoniste D3 dénommé SB277 OH- A, le sulpiride, le metoclopramide et Polanzapine.
- Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 5 dans laquelle l' antagoniste dopaminergique est l'Amisulpride sous forme dédoublée et notamment le S(-) Amisulpride. - Composition pharmaceutique selon la revendication 1 dans laquelle le produit prodopaminergique est une substance, capable de se fixer sur des récepteurs aux opioïdes ou sur des systèmes capables d'exciter d'une manière stable le système dopaminergique.
- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 et la revendication 7 dans laquelle le produit prodopaminergique est choisi parmi la méthadone, la buprenorphine, le produit dénommé LAM, la nalorphine, le naltrexate et le levallorphan.
- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 qui contient en outre un agent neuroleptique.
0-Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes dans lesquelles l'association d' antagoniste dopaminergique et de produit prodopaminergique se présente sous la forme d'une composition pharmaceutique unique définie.
1 -Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 9 dans laquelle l'association d'antagoniste dopaminergique et de produit prodopaminergique est présentée sous forme d'un Kit contenant chacun des principes actifs sous une forme séparée.
-Compostions pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes dans lesquelles l'association des deux principes actifs se présente sous deux formes pharmaceutiques identiques.
-Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes dans lesquelles l'association des deux principes actifs se présente sous deux formes pharmaceutiques différentes.
-Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications précédentes dans lesquelles les doses de substance anti- dopaminergique varient de 0,3 à 1 200 mg par prise unitaire. -Compositions pharmaceutiques selon la revendication 14 dans lesquelles la dose d'Amisulpride racemique ou sous forme d'isomère S(-) par prise unitaire varie de 200 mg à 1 200 mg.
-Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 dans lesquelles les doses de substance prodopaminergique varient de 0, 2 mg à 300 mg.
-Compostions pharmaceutiques selon Ia revendication 1 caractérisées en ce qu'elles sont formées de comprimés d'Amisulpride à la dose de l OO.mg à 400 mg et de comprimés de substance prodopaminergique à la dose de 0, 2 à 100 mg par prise unitaire.
-Composition pharmaceutiques selon la revendication 1 dans lesquelles les doses de substances prodopaminergiques destinées aux métaboliseurs rapides sont de Tordre de 200 à 300 mg.
-Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 caractérisées en ce qu'elles sont présentées sous la forme d'un Kit contenant deux flacons d'une préparation solide ou liquide de substance anti- dopaminergique d'une part et d'une préparation liquide de substance prodopaminergique d'autre part.
-Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 constituées d'une association d'Amisulpride ou d'un de ses sels, sous forme de racemique ou enantiomériquement pure et de methadone caractérisées en ce qu'elles renferment de 100 à 400 mg d'Amisulpride et de 0, 2.mg à 30. mg de buprenorphine par prise unitaire.
-Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 présentées sous la forme de Kit renfermant un premier dosage pharmaceutiquement approprié d'Amisulpride sous forme de base ou sous forme de sel, sous forme racemique ou sous forme d'énantiomère, à la dose de 100. mg à 400 mg et un second dosage pharmaceutiquement approprié de methadone renfermant de 5 à 60 mg par prise unitaire.
-Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 constituées, d'une association de Risperidone et d'un agoniste dopaminergique caractérisées en ce qu'elles renferment de 1 à 16 mg de Risperidone.
-Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 constituées d'une association d'Amisulpride et de Buprenorphine, de Naltrexone ou de Nalorphine, caractérisées en ce qu'elles contiennent de 400 à 1 200 mg d'Amisulpride et de de 0, 2 à 30 mg de buprenorphine ou de naltrexone ou de nalorphine par prise unitaire.
-Comρositions pharmaceutiques selon la revendication 1 destinées à être administrées à raison d'une à quatre fois par jour.
-Méthode pour lutter contre les différentes formes d'accoutumance aux drogues licites ou illicites qui consiste à administrer à un sujet présentant des phénomènes d'accoutumance une quantité suffisante et efficace d'une association d'un antagoniste dopaminergique et d'un agoniste dopaminergique, simultanément ou en discontinu, sous une forme pharmaceutique unique ou séparée.
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