JP2008534663A - 慢性的な痛みおよび疲労を特徴とする症候群の治療のためのネフォパムおよびその類似体の使用 - Google Patents

慢性的な痛みおよび疲労を特徴とする症候群の治療のためのネフォパムおよびその類似体の使用 Download PDF

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Abstract

ネフォパムまたはその類似体は、慢性的な痛みおよび疲労を特徴とする症候群、例えば線維筋痛症の治療に有用である。

Description

本発明は、ネフォパムおよびその類似体の新しい治療的使用に関する。
ネフォパム、すなわち5-メチル-1-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-1H-2,5-ベンゾキサゾシン塩酸塩は、他の鎮痛薬と構造上関連していない中枢作用性の非麻薬性鎮痛薬である。ネフォパムは、痛みの動物モデルおよびヒトにおいて侵害受容反応の抑制を誘導することが示されている。侵害受容反応抑制の正確な機序は知られていないが、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンのシナプトソームへの取り込みの阻害を伴うと考えられる。
ネフォパムエナンチオマーを用いたin vitroおよびin vivoでの研究は、(+)-ネフォパム＞(±)-ネフォパム＞(-)-ネフォパムで示される有効性の順で、(+)-ネフォパムが(-)-ネフォパムより強力な鎮痛剤であり、より強力なドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンの取り込み阻害特性を有することを示している（Fasmerら、1987; RoslandおよびHole, 1990; Matherら、2001）。Matherらの研究は、ネフォパムの個々のエナンチオマーを投与または観察することを正当化するための説得力のある論理的根拠は現在のところないという結論を下したが、痛みおよび嘔吐の治療のためにネフォパムの単一のエナンチオマーを使用する利点はありうる。これらの有用性は、特にWO03/105832およびWO03/105833に開示されている。
従来のネフォパムの放出製剤は、中程度から重度の痛みにおける使用のために何年間も市販されているが、ネフォパムの短い排出半減期（4時間）は、通常の投与期間（１日3回）に渡って鎮痛効果を維持することが困難であることを意味する。ネフォパムの用量増加は鎮痛剤に関連する医薬品副作用の頻度の増加をもたらし、脈拍および血圧に対する副作用は治療用量のネフォパムの非経口送達後に観察されている（Heelら、1980）。ネフォパムが経口投与される場合、ネフォパムの心臓に対する変時作用および変力作用はない（Bhattら、1981）。
WO2004/056788、WO2005/103019およびUS2006/0019940は、ネフォパムの類似体を開示する。
線維筋痛症は、筋肉、靱帯および腱における疲労および広範囲の痛みを特徴とする慢性症状である。広範囲の筋骨格痛は、しばしば、疲労、睡眠障害、不安神経症およびうつ病を含む多数の併存疾患を呈する。罹患者は主に女性である。この症状（過去には通常、結合組織炎、慢性筋肉痛症候群、心因性リウマチまたは緊張性筋肉痛としても知られている）はよく理解されておらず、十分に治療されないままである。関連症候群は、慢性疲労症候群、複合性局所疼痛症候群、過敏性腸症候群、顔面筋疼痛および非定型的胸痛を含む。抗不安薬／抗うつ薬は、臨床における線維筋痛症の症状の緩和にいくらかの成功を示した（Sayar K.ら、2003 - Ann Pharmacother. 37(11):1561 -1565; Pagano T.ら、2004 - Sao Paulo Med. J. 122(6):252-258）。
発明の概要
本発明は、ネフォパムが、特に放出制御製剤で投与された場合に、慢性的な痛みおよび疲労を特徴とする症候群の治療において有用性を持ちうるという認識に基づく。これらの症候群は、線維筋痛症、慢性疲労症候群、複合性局所疼痛症候群、過敏性腸症候群、顔面筋疼痛および非定型的胸痛を含むが、それらに限定されない。放出制御は、鎮痛作用を延長し、即効型薬剤の血漿ピーク濃度に関連する副作用の発現を低下させうる。
本明細書において用いられる場合、「ネフォパム」は、化学式Iの化合物
Figure 2008534663
ならびにその塩、例えば塩酸塩、代謝産物およびプロドラッグ、ならびにできる限り光学的に純粋な(+)および(-)エナンチオマーを指す。例えば、相互作用によって起こりうる副作用を低下させるために、(+)-ネフォパムが好ましいかもしれない。
ネフォパムの類似体が使用されうる。このような化合物は、WO2004/056788、WO2005/103019およびUS2006/0019940に記載され、そのそれぞれの内容は参照により本明細書に組み入れられる。
好ましい実施形態の説明
本発明に従って、活性化合物は、慢性的な痛みおよび疲労を特徴とする症候群を呈する患者を治療するために使用される。これらの症候群は、線維筋痛症、慢性疲労症候群、複合性局所疼痛症候群、過敏性腸症候群、顔面筋疼痛および非定型的胸痛を含むが、それらに限定されない。任意の適切な投与経路が使用され得る。例えば、経口、局所、眼内、直腸、膣内、吸入および鼻腔内送達経路のいずれかが適切でありうる。活性薬剤の用量は、症状の性質および程度、患者の年齢および状態、ならびに当業者に知られている他の要因に依存する。一般的な用量は10〜100 mgであり、1日あたり1〜3回投与される。
活性薬剤の放出制御が必要とされる場合、当業者にとって既知の任意の種類の適切な製剤が使用されうる。放出調節は、溶解制御または拡散制御されたモノリシックデバイス（monolithic device）、ビーズ状にカプセル化されたシステム、浸透圧制御システム、ならびに適切なポリマー性および非ポリマー性の親水性および疎水性物質を組み込む改質膜コーティングシステムによって提供され得る。適切な放出制御製剤は、アクリル系もしくはメタクリル系のポリマーまたは共重合体、アルキルビニルポリマー、セルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、多糖類、アルギン酸塩、ペクチン、デンプンおよび誘導体、天然および合成ゴム、ポリカルボフィルならびにキトサンを含むがそれらに限定されない親水性物質を含む。適切な疎水性物質は、疎水性ポリマー、ワックス、脂肪、長鎖脂肪酸、それらの対応するエステル、それらの対応するエーテル、およびそれらの混合物を含むが、それらに限定されない。
痛みの治療に使用される別の薬剤とネフォパムを併用して使用することは、しばしば有利である。このような別の薬剤は、オピエートまたはバクロフェンのような非オピエートでありうる。特に神経障害性の痛みの治療のためには、ガバペンチンとの併用が好ましい。使用されうる他の化合物は、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬、麻薬性鎮痛薬、局所麻酔薬、NMDAアンタゴニスト、神経遮断薬、抗けいれん薬（anticonvulsant）、鎮痙薬（anti-spasmodic）、抗うつ薬または筋弛緩薬を含む。
現在、線維筋痛症候群の十分な代表例と考えられる単独の前臨床モデルはない。しかし、その原因論を考慮して、持続性の有痛状態を示すモデル（例えば、ホルマリン誘発性痛覚過敏）または抗うつ薬／抗不安薬活性を実証したモデルにおける有効性は、線維筋痛症における有効性と関連しうる。ホルマリン試験と行動試験との両方において活性を示す化合物は、線維筋痛症の症状の治療において有用性を有することが期待されうる。
以下の研究は、本発明の基礎となる証拠を提供する。
マウスにおけるホルマリン誘発性痛覚過敏
ネフォパムおよび(+)-ネフォパムを、マウスのホルマリン誘発性足舐めモデルにおいて評価した。マウスホルマリン試験の２つの段階は、異なる侵害受容メカニズムを有することが示されている（Hunskaar S.およびHole K., 1987 - Pain 30(1): 103-114）。初期段階は侵害受容器への直接的な作用に起因し、急性の侵害受容性疼痛に類似することが示唆される。後期段階は炎症反応であると考えられ、持続性の痛みの認められたモデルである。この試験は、従って、線維筋痛症における鎮痛薬の有効性の有用な指標でありうる。化合物は、初期反応と後期反応との両方について評価され、対照としてのモルヒネと比較された。
マウス（20〜25 gオスRj : NMRI）右後肢内への5％ホルマリン溶液（0.02 ml）の足底皮下注入によって、炎症を誘発した。後肢をなめる時間を、連続的に盲検方法で、ホルマリン注入後0〜5分間（初期相）および20〜30分間（後期相）記録した（Hunskaarら、1985 - J. Neurosci. Methods; 14:69-76）。
試験物質およびベヒクルは、ホルマリン注入の60分前に経口投与された。結果は表１に示される。
Figure 2008534663
ネフォパムと(+)-ネフォパムとの両方は、ベヒクル対照と比較した場合、用量依存的に足舐め時間を減少させた。第1段階（急性の侵害受容性疼痛の代表例）では、ネフォパムおよび(+)-ネフォパムは、60 mg/kgと100 mg/kgとの両方でベヒクル対照と比較して足舐め行動の有意な減少を示した。第2段階（持続的な痛みの状態の代表例）では、ネフォパムおよび(+)-ネフォパムは、100 mg/kgで足舐め行動の有意な減少を示した。データは、ネフォパムと(+)-ネフォパムとの両方が急性の侵害受容性疼痛および持続的な痛みの状態において有意な鎮痛効果を有することを明示する。
マウスにおける絶望行動試験
ネフォパムおよび(+)-ネフォパムを、抗うつ作用を検出するモデルである絶望行動試験で評価した。この試験はPorsoltら（1977 - Arch. Int. Pharmacodyn., 229:327-336）の方法に従って実施され、ここでマウスは逃れることができない状況において泳ぐことを強いられ、急速に動かなくなる。抗うつ薬は無動持続時間を短縮する。
マウス（20〜27 gオスRj : NMRI）を個別に、10 cmの水（22℃）を入れた逃れることができない円筒（高さ＝24 cm、直径＝13 cm）に入れた。マウスを6分間水に入れ、最後の4分間における無動時間を測定した。すべての化合物を試験の30分前にi.p.投与し、ベヒクル対照群と比較した。同一の実験条件下で投与されたイミプラミン（32 mg/kg i.p.）は、参照物質として使用された。結果は表２に示される。
Figure 2008534663
データは、ネフォパムと(+)-ネフォパムとの両方が有意な抗うつ作用を有することを明示する。
マウスにおけるガラス玉覆い隠し試験
ネフォパムおよび(+)-ネフォパムを、抗不安／精神安定作用を検出するモデルであるガラス玉覆い隠し試験で評価した。その方法は、Broekkampら（1986 - Eur. J. Pharmacol., 126, 223-229）によって記載されたものに従う。新規の対象（ガラス玉）に曝されたマウスは、それらをおがくずの床敷きに埋める。抗不安薬は、非鎮静用量で埋めるガラス玉の数を減少させる。
マウスを個別に、床上に5 cmのおがくずを入れ、25個のガラス玉をケージの中央に集めた透明プラスチックのケージ（33 x 21 x 18 cm）に入れる。そのケージを逆さにしたプラスチックケージで覆う。10匹のマウスを15分間ケージに放置することによって、ガラス玉を含むそれぞれの試験ケージを事前にマウス臭で充満させる。これらのマウスはその後、実験においてさらなる役割を果たさない。おがくずによって（2/3またはそれ以上）覆われたガラス玉の数を、30分間の試験後に数える。
すべての化合物を試験の30分前にi.p.投与し、ベヒクル対照群と比較した。同一の実験条件下で投与されたクロバザム（8 mg/kg i.p.）は、参照物質として使用された。結果は表３に示される。
Figure 2008534663
データは、ネフォパムと(+)-ネフォパムとの両方が有意な抗うつ作用および抗不安作用を有することを明示する。
並行群間試験
有用性は、第IIa相多施設共同ランダム化二重盲検プラセボ対照並行群間試験においてさらに実証される。全100人の被験者が、1日3回28日間、ラセミ化合物としてのネフォパム、各々のエナンチオマーまたはプラセボのいずれかを受けるためにランダム化される。
試験は下記の３期間からなる。すなわち、
休薬期間：ランダム化の3〜30日前に、被験者は適格性を決定するためにスクリーニング診察を受ける（診察１）。この診察で、適格な被験者は、抗うつ薬、鎮静催眠薬、筋弛緩薬および中枢性鎮痛薬を含む中枢神経系活性療法を中断するように勧告される。
治療期間：適格な被験者は、ラセミ化合物としてのネフォパム、各々のエナンチオマーまたはプラセボのいずれかを１：１の比率で受けるために、ベースライン（診察２）の際にランダム化される。被験者は単一の経口カプセルを1日3回28日間摂取する。被験者らは、１週目（診察３）、２週目（診察４）、３週目（診察５）および４週目（診察６）に病院（the unit）に戻る。
追跡期間：被験者は、治療終了2週間後に試験終了診察（診察７）のために戻る。
治療期間中に、患者は、治療中の症状における何らかの変化を評価するために、線維筋痛症の影響に関する質問項目（Fibromyalgia Impact Questionnaire（FIQ））、略式マッギール疼痛質問表（Short Form-McGill Pain Questionnaire（SF-MPQ））、病院不安およびうつ尺度（Hospital Anxiety and Depression Scale（HADS））および線維筋痛症健康状態質問票（Fibromyalgia Health Assessment Questionnaire（FHAQ））を行う。加えて、筋骨格痛の程度における何らかの変化が測定される。本試験の主要評価項目は、治療4週間後のFIQトータルスコアである。
副次的評価項目は、
（i）１週目、２週目、３週目、試験終了時および全体的なFIQトータルスコア
（ii）１週目、２週目、３週目、４週目、試験終了時および全体的なFIQ下位尺度
（iii）１週目、２週目、３週目、４週目、試験終了時および全体的なSF-MPQ下位尺度
（iv）２週目、４週目、試験終了時および全体的な圧痛点評価（ACR 1990の基準より）
（v）２週目、４週目および全体的なHADS下位尺度
（vi）１週目、２週目、３週目、４週目、試験終了時および全体的なFHAQトータルスコア
である。

Claims (6)

  1. 慢性的な痛みおよび疲労を特徴とする症候群の治療のための薬剤を製造するための化合物の使用であって、前記化合物がネフォパム、あるいは
    以下の化学式で示される化合物：
    Figure 2008534663
     [式中、R1はH、任意選択でF によって置換されるC1-C6アルキル、またはC3-C6シクロアルキル、またはC2-C4アルケニルであり；
    AはO、CH2またはS(O)n（nは0〜2）であり；
    W、X、YおよびZのうち１つはN、CH、またはCR3であって、その他はCHであり；
    R2は任意選択でO、NおよびS(O) n（nは0〜2）より選択される1以上のヘテロ原子を含み、任意選択でR3によって置換されるC5-C6 ヘテロアリール、C5-C10シクロアルキルもしくはシクロアルケニル；または任意選択で1以上の位置においてハロゲン、CN、CF3、C1-C6アルキルおよびOR1から独立に選択される1以上の置換基によって置換されるフェニル基であり、またはフェニル基は、炭素環、（O、NおよびSより選択される1〜2のヘテロ原子を含む）複素環、芳香環、もしくは（OおよびNより選択される1〜2のヘテロ原子を含む）芳香族複素環でありうる５員環または６員環と縮合し；
    R3はハロゲン；CF3; CN; OR5; SO2N(R5)2; COR5; CO2R5; CON(R5)2; NR1COR4; NR1SO2R4; NR1CO2R4; NR1CON(R5)2; R3によって置換されるOC1-C6アルキル；任意選択で非置換R3によって置換されるC1-C6アルキル；任意選択で非置換R3によって置換されるC3-C6シクロアルキル；任意選択で非置換R3によって置換されるC2-C6アルケニル；任意選択で非置換R3によって置換されるC2-C6アルキニル；任意選択で非置換R3によって置換されるアリール；ならびにNおよびOより選択される1〜4のヘテロ原子を含む５員または６員芳香族複素環より選択され；
    R4はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールであり；かつ、
    R5はH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、別のR5と同一または異なる]；
    あるいは、製薬上許容されうるその塩；
    以下の化学式で示される化合物：
    Figure 2008534663
     [式中、R1はH、任意選択でF によって置換されるC1-C6アルキル、またはC3-C6シクロアルキル、またはC2-C6アルケニルであり；
    R2およびR3は同一もしくは異なり、H、ハロゲン、CN、CF3、C1-C6アルキル、もしくはOR1であるか、またはR2およびR3は炭素環、（O、NおよびSより選択される1〜2のヘテロ原子を含む）複素環、芳香環、もしくは（OおよびNより選択される1〜2のヘテロ原子を含む）芳香族複素環でありうる５員環または６員環を形成するかのいずれかであり；
    W、X、YおよびZのうち１つはN、またはCR4であって、その他はそれぞれCHであり；
    R4はハロゲン原子、CF3、CN、OR7、SO2N(R6)2、COR6、CO2R6、CON(R6)2、NR1COR5、NR1SO2R5、NR1CO2R5、NR1CON(R6)2、任意選択でR4によって置換されるOC1-C6アルキル、任意選択でR4によって置換されるC1-C6アルキル、任意選択でR4によって置換されるC3-C6シクロアルキル、任意選択でR4によって置換されるC2-C6アルケニル、任意選択でR4によって置換されるC2-C6アルキニル、任意選択でR4によって置換されるアリール、または炭素もしくは窒素のいずれかを介して結合した、NおよびOより選択される1〜4のヘテロ原子を含む５員または６員芳香族複素環であり；
    R5はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
    それぞれのR6（同一であってもよく、もしくは異なってもよい）はH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；かつ、
    R7はアリールまたはヘテロアリールである]；
    あるいは、製薬上許容されうるその塩；
    以下の化学式で示される化合物：
    Figure 2008534663
     [式中、R1はH、任意選択でF によって置換されるC1-C6アルキル、またはC3-C6シクロアルキル、またはC2-C4アルケニルであり；
    AはO、CH2またはS(O)n（nは0〜2）であり；
    W、X、YおよびZのうち１つはN、CHまたはCR3であって、その他はCHであり；
    R2は任意選択でO、NおよびS(O) n（nは0〜2）より選択される1以上のヘテロ原子を含み、任意選択でR3によって置換されるC5-C6 ヘテロアリール、C5-C10シクロアルキルもしくはシクロアルケニル；または任意選択で1以上の位置においてハロゲン、CN、CF3、C1-C6アルキルおよびOR1から独立に選択される1以上の置換基によって置換されるフェニル基であり、またはフェニル基は、炭素環、（O、NおよびSより選択される1〜2のヘテロ原子を含む）複素環、芳香環、もしくは（OおよびNより選択される1〜2のヘテロ原子を含む）芳香族複素環でありうる５員環または６員環と縮合し；
    R3はハロゲン；CF3; CN; OR5; SO2N(R5)2; COR5; CO2R5; CON(R5)2; NR1COR4; NR1SO2R4; NR1CO2R4; NR1CON(R5)2; R3によって置換されるOC1-C6アルキル；任意選択で非置換R3によって置換されるC1-C6アルキル；任意選択で非置換R3によって置換されるC3-C6シクロアルキル；任意選択で非置換R3によって置換されるC2-C6アルケニル；任意選択で非置換R3によって置換されるC2-C6アルキニル；任意選択で非置換R3によって置換されるアリール；ならびにNおよびOより選択される1〜4のヘテロ原子を含む５員または６員芳香族複素環より選択され；
    R4はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールであり；かつ、
    R5はH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、別のR5と同一または異なる]；
    あるいは、製薬上許容されうるその塩；
    以下の化学式で示される化合物：
    Figure 2008534663
     [式中、R1はH、任意選択でF によって置換されるC1-C6アルキル、またはC3-C6シクロアルキル、またはC2-C4アルケニルであり；
    AはO、CH2またはS(O)n（nは0〜2）であり；
    W、X、YおよびZのうち１つはN、CHまたはCR3であって、その他はCHであり；
    R2は任意選択でO、NおよびS(O) n（nは0〜2）より選択される1以上のヘテロ原子を含み、任意選択でR3によって置換されるC5-C6 ヘテロアリール、C5-C10シクロアルキル、もしくはシクロアルケニル；または任意選択で1以上の位置においてハロゲン、CN、CF3、C1-C6アルキルおよびOR1から独立に選択される1以上の置換基によって置換されるフェニル基であり、またはフェニル基は、炭素環、（O、NおよびSより選択される1〜2のヘテロ原子を含む）複素環、芳香環、もしくは（OおよびNより選択される1〜2のヘテロ原子を含む）芳香族複素環でありうる５員環または６員環と縮合し；
    R3はハロゲン；CF3; CN; OR5; SO2N(R5)2; COR5; CO2R5; CON(R5)2; NR1COR4; NR1SO2R4; NR1CO2R4; NR1CON(R5)2; R3によって置換されるOC1-C6アルキル；任意選択で非置換R3によって置換されるC1-C6アルキル；任意選択で非置換R3によって置換されるC3-C6シクロアルキル；任意選択で非置換R3によって置換されるC2-C6アルケニル；任意選択で非置換R3によって置換されるC2-C6アルキニル；任意選択で非置換R3によって置換されるアリール；ならびにNおよびOより選択される1〜4のヘテロ原子を含む５員または６員芳香族複素環より選択され；
    R4はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールであり；かつ、
    R5はH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、別のR5と同一または異なる]；
    あるいは、製薬上許容されうるその塩；
    以下の化学式で示される化合物：
    Figure 2008534663
     [式中、R1はH、任意選択でF によって置換されるC1-C6アルキル、またはC3-C6シクロアルキル、またはC2-C4アルケニルであり；
    R2およびR3は同一もしくは異なり、H、ハロゲン、CN、CF3、C1-C6アルキル、もしくはOR1であるか、またはR2およびR3は炭素環、（O、NおよびSより選択される1〜2のヘテロ原子を含む）複素環、芳香環、もしくは（OおよびNより選択される1〜2のヘテロ原子を含む）芳香族複素環でありうる５員環または６員環を形成しうるかのいずれかであり；
    W、X、YおよびZのうち１つはN、CHまたはCR4であって、その他はCHであり；
    R4はハロゲン；CF3；CN；OR7; SO2N(R6)2（それぞれのR6は同一もしくは異なる）; COR6; CO2R6; CON(R6)2（それぞれのR6は同一もしくは異なる）; NR1COR5; NR1SO2R5; NR1CO2R5; NR1CON(R6)2（それぞれのR6は同一もしくは異なる）、非置換R4によって置換されるOC1-C6アルキル；任意選択で非置換R4によって置換されるC1-C6アルキル、任意選択で非置換R4によって置換されるC3-C6シクロアルキル、任意選択で非置換R4によって置換されるC2-C6アルケニル、任意選択で非置換R4によって置換されるC2-C6アルキニル、および任意選択で非置換R4によって置換されるアリール、またはR4はNおよびOより選択される1〜4のヘテロ原子を含む５員もしくは６員芳香族複素環であり；
    R5はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールであり；
    R6はH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールであり得；
    R7はアリールまたはヘテロアリールである]；
    あるいは、製薬上許容されうるその塩；
    のいずれかである、前記化合物の使用。
  2. 前記症候群が線維筋痛症である、請求項1に記載の使用。
  3. 前記症候群が慢性疲労症候群、複合性局所疼痛症候群、過敏性腸症候群、顔面筋疼痛または非定型的胸痛である、請求項1に記載の使用。
  4. 薬剤がネフォパムの放出制御または遅延放出を提供する、上記の請求項のいずれか１項に記載の使用。
  5. ネフォパムがラセミ化合物の形である、上記の請求項のいずれか１項に記載の使用。
  6. ネフォパムが(+)-エナンチオマー型であり、実質的に(-)-ネフォパムを含まない、請求項１〜４のいずれか1項に記載の使用。
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