JP2013513625A - ネホパム化合物を使用して、瘢痕およびβ−カテニン媒介障害を治療する方法 - Google Patents
ネホパム化合物を使用して、瘢痕およびβ−カテニン媒介障害を治療する方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
[式中、R1は、H、任意選択的にFで置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルまたはC2〜C6アルケニルであり、R2およびR3は、同じかもしくは異なり、H、ハロゲン、CN、CF3、C1〜C6アルキルもしくはOR1であるか、またはR2およびR3は、炭素環式、複素環式(O、NおよびSから選択される1〜2のヘテロ原子を含有する)、芳香族または複素環式芳香族(OおよびNから選択される1〜2のヘテロ原子を含有する)であってもよい、5員環もしくは6員環を形成し、W、X、YおよびZの1つが、N、またはCR4であり、その他がそれぞれCHであり、R4は、ハロゲン原子、CF3、CN、OR7、SO2N(R6)2、COR6、CO2R6、CON(R6)2、NR1COR5、NR1SO2R5、NR1CO2R5、NR1CON(R6)2、任意選択的にR4で置換されたOC1〜C6アルキル、任意選択的にR4で置換されたC1〜C6アルキル、任意選択的にR4で置換されたC3〜C6シクロアルキル、任意選択的にR4で置換されたC2〜C6アルケニル、任意選択的にR4で置換されたC2〜C6アルキニル、任意選択的にR4で置換されたアリール、または炭素もしくは窒素を通して連結された、NおよびOから選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5員もしくは6員の芳香族複素環であり、R5は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各R6(同じかまたは異なっていてもよい)は、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、R7は、アリールまたはヘテロアリールである]または薬学的に許容されるその塩、
[式中、R1は、H、任意選択的にFで置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルまたはC2〜C4アルケニルであり、Aは、O、CH2またはS(O)n(nは0〜2である)であり、W、X、YおよびZの1つが、N、CHまたはCR3であり、その他がCHであり、R2は、C5〜C6ヘテロアリール、任意選択的にO、NおよびS(O)n(nは0〜2である)から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有し、任意選択的にR3で置換されたC5〜C10シクロアルキルまたはシクロアルケニルであるか、または任意選択的に1つまたは複数の位置で、ハロゲン、CN、CF3、C1〜C6アルキルおよびOR1から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されたフェニル基、または炭素環式、複素環式(O、NおよびSから選択される1〜2のヘテロ原子を含有する)、芳香族もしくは複素環式芳香族(OおよびNから選択される1〜2のヘテロ原子を含有する)であってもよい、5員環もしくは6員環に縮合したフェニル基であり、R3は、ハロゲン、CF3、CN、OR5、SO2N(R5)2、COR5、CO2R5、CON(R5)2、NR1COR4、NR1SO2R4、NR1CO2R4、NR1CON(R5)2、R3で置換されたOC1〜C6アルキル、任意選択的に非置換型R3で置換されたC1〜C6アルキル、任意選択的に非置換型R3で置換されたC3〜C6シクロアルキル、任意選択的に非置換型R3で置換されたC2〜C6アルケニル、任意選択的に非置換型R3で置換されたC2〜C6アルキニル、任意選択的に非置換型R3で置換されたアリール、ならびにNおよびOから選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族複素環から選択され、R4は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、R5は、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、別のR5と同じかまたは異なる]または薬学的に許容されるその塩、
[式中、R1は、H、任意選択的にFで置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルまたはC2〜C4アルケニルであり、Aは、O、CH2またはS(O)n(nは0〜2である)であり、W、X、YおよびZの1つが、N、CHまたはCR3であり、その他がCHであり、R2は、C5〜C6ヘテロアリール、任意選択的にO、NおよびS(O)n(nは0〜2である)から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有し、任意選択的にR3で置換されたC5〜C10シクロアルキルまたはシクロアルケニルであるか、または任意選択的に1つまたは複数の位置で、ハロゲン、CN、CF3、C1〜C6アルキルおよびOR1から独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されたフェニル基、または炭素環式、複素環式(O、NおよびSから選択される1〜2のヘテロ原子を含有する)、芳香族もしくは複素環式芳香族(OおよびNから選択される1〜2のヘテロ原子を含有する)であってもよい、5員環もしくは6員環に縮合したフェニル基であり、R3は、ハロゲン、CF3、CN、OR5、SO2N(R5)2、COR5、CO2R5、CON(R5)2、NR1COR4、NR1SO2、NR1CO2R4、NR1CON(R5)2、R3で置換されたOC1〜C6アルキル、任意選択的に非置換型R3で置換されたC1〜C6アルキル、任意選択的に非置換型R3で置換されたC3〜C6シクロアルキル、任意選択的に非置換型R3で置換されたC2〜C6アルケニル、任意選択的に非置換型R3で置換されたC2〜C6アルキニル、任意選択的に非置換型R3で置換されたアリール、ならびにNおよびOから選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族複素環から選択され、R4は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、R5は、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、別のR5と同じかまたは異なる]または薬学的に許容されるその塩、或いは
[式中、R1は、H、任意選択的にFで置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルまたはC2〜C4アルケニルであり、R2およびR3は、同じかもしくは異なり、それぞれH、ハロゲン、CN、CF3、C1〜C6アルキルもしくはOR1であるか、またはR2およびR3は、炭素環式、複素環式(O、NおよびSから選択される1〜2のヘテロ原子を含有する)、芳香族もしくは複素環式芳香族(OおよびNから選択される1〜2のヘテロ原子を含有する)であってもよい、5員環もしくは6員環を形成してもよく、W、X、YおよびZの1つが、N、CHまたはCR4であり、その他がCHであり、R4は、ハロゲン、CF3、CN、OR7、SO2N(R6)2(ここで、各R6は、同じかまたは異なる)、COR6、CO2R6、CON(R6)2(ここで、R6は、同じかまたは異なる)、NR1COR5、NR1SO2R5、NR1CO2R5、NR1CON(R6)2(ここで、各R6は、同じかまたは異なる)、非置換型R4で置換されたOC1〜C6アルキル、任意選択的に非置換型R4で置換されたC1〜C6アルキル、任意選択的に非置換型R4で置換されたC3〜C6シクロアルキル、任意選択的に非置換型R4で置換されたC2〜C6アルケニル、任意選択的に非置換型R4で置換されたC2〜C6アルキニルおよび任意選択的に非置換型R4で置換されたアリールであるか、またはR4は、NおよびOから選択される1〜4のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族複素環であり、R5は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、R6は、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであってよく、R7は、アリールまたはヘテロアリールである]または薬学的に許容されるその塩を指す。ネホパムの更なる類似体は、引用することによりその内容が本明細書の一部をなすものとする、WO2004/056788、WO2005/103019およびUS2006/0019940で報告されている。ネホパムおよびその類似体は、当業者によく知られている化学合成方法を使用して作製することができる。加えて、ネホパムは市販されている。
Apc/Apc1638Nマウスの作出および表現型は、よく特徴付けられている。これらのマウスは、エキソン15でアンチセンス方向でのネオマイシン挿入の結果として、Apc遺伝子におけるコドン1638に標的変異を有する。雄のマウスは、月齢6カ月までに平均45個のAF病変および6個の胃腸ポリープを発生するが、一方で雌のマウスは、それより著しく少ない数のAF病変を発生する。雄のApc/Apc1638Nマウスを、処置なし(n=11)、0.1%DMSO(n=10)、および40mg/kg体重でネホパム(n=10)の3つの試験群に分けた。毎日の経口の胃管栄養補給による処置を、Apc/Apc1638Nマウスを離乳した後2カ月で開始し、3カ月間継続した。剖検で、AF腫瘍および腸のポリープを、巨視的に点数化した。AF腫瘍および正常な組織を、タンパク質抽出のために採取し、組織学的検査のために固定した。
c−Fosミニマルプロモーターの下流にlacZ遺伝子および3つのコンセンサスTcf結合モチーフを含有するTcf−レポーター構築物を構築した。β−カテニン/Tcf複合体がTcfモチーフに結合すると、lacZの発現が活性化される。Tcfマウスを、先に記載したように創傷させた。皮膚生検パンチ(Miltex Instrument Company,York,PA,USA)を使用して、2つの直径4mmの全層皮膚創傷を発生させた。創傷したTcfマウスを、毎日生理食塩水の腹腔内注射を受ける対照群、および毎日40mg/kg体重の腹腔内注射を受けるネホパム群の2つの試験群に分けた。創傷後14日目に、創傷サイズを調べ、RNAおよびタンパク質抽出のために創傷組織を採取し、組織学的検査のために固定した。
Hospital for Sick Children,Torontoから外科手術時に、ヒト侵襲性線維腫症腫瘍の試料を得た。同じ患者から腫瘍組織および周囲の正常筋膜組織を採取し、外科的切除後すぐに処理した。組織を凍結保存し、液体窒素蒸気中で保管した。
ヒトAF腫瘍および正常筋膜組織試料由来の初代細胞培養物を樹立した。単層培養物を、10%ウシ胎児血清を補充したDMEM中で培養し、5%CO2中、37℃で維持した。コンフルエントに達したら、細胞を分け、第1継代から第5継代の間で実験を行った。実験的な試験に先立って、細胞を播種して一晩放置し、次の日(0日目)に処置を開始し、細胞を、DMEM培地中に調製した250μmのネホパムと共に、またはこのネホパムなしで、ビヒクル対照0.1%DMSOで処置した。
Trypan Blue Dye Exclusion法を使用して、細胞生存率を測定した。細胞を、1:1比でTrypan Blue Dyeで染色し、生細胞(透明)と死細胞(青)の両方を計数した。5−ブロモ−2−デオキシ−ウリジン(BrdU)取り込みアッセイを使用して、増殖を測定した。12時間のBrdUインキュベーション後、アルカリホスファターゼにコンジュゲートしたウサギのモノクローナル抗BrdU抗体およびウマの抗マウス抗体を使用して、組み込まれたBrdUを有する細胞を同定した。BrdUの存在を、アルカリホスファターゼ基質を使用して検出した。総細胞核のうち明確に染色された細胞核のパーセンテージを、10高倍率視野で分析した。
組織試料をPBSで2回洗浄し、Reporter Gene Assay Lysis Buffer(Roche)で溶解した。溶解物を、16,000×gで5分間遠心分離機にかけ、細胞残骸を取り出し、Bicinchoninic Acid(BCA)Protein Assay(Pierce)を使用して定量化した。総タンパク質を、SDS−ポリアクリルアミドゲルを通した電気泳動によって等量に分け、ニトロセルロース膜(Amersham)に転写し、ホスホGSK3β(Ser9、ウサギのポリクローナル抗体、New England Biolabs)、β−カテニン(マウスのモノクローナル抗体、Upstate Biotechnology)、総GSK3β(マウスのモノクローナル抗体、Transduction Laboratories)、およびGAPDH(マウスのモノクローナル抗体、Upstate Biotechnology)に対する一次抗体を用いて4℃で一晩免疫ブロットした。Horseradish Peroxidase(HRP)タグをつけた二次抗体およびEnhanced ChemiLuminescence(Amersham)を使用し、ハイブリダイゼーションを検出した。AlphaEaseFCソフトウェア(Alpha Innotech)を使用して、デンシトメトリーを行った。ウエスタンブロット法を3連で行い、再現性を保証した。
この作業におけるデータを、平均±95%信頼区間として提示した。すべての試験を、少なくとも3連で行い、再現性を保証した。
ネホパム処置は、過形成性創傷細胞の生存率を低減する。
化合物をスクリーニングし、2つの基準を満たすものを同定した。1)β−カテニン活性化を示す過形成性創傷から採取した線維芽細胞の細胞生存率を抑制する、かつ、2)正常な皮膚線維芽細胞培養物に及ぼす影響が皆無かそれに近い。スクリーニングに使用した細胞は、健康な組織だけでなく、過形成性創傷を有する患者から採取したので、スクリーニングの生物学的関連性は考慮すべきであった。各ウェルが、0.1、1.0、もしくは10μΜの間の化合物または対照としてDMSOで処置した細胞を4000個含有する、96ウェルプレート内で実験を3連で繰り返した。Sulforhodamine Bアッセイ(SRB)を使用して細胞生存率を測定した。最初のスクリーニング内で検出された化合物は、ネホパムが同定された試料のより大きいプールを使用して、別の試験を受けた(図1A参照)。
ネホパムは、Apc/Apc1638Nマウスにおいて形成されるAF腫瘍の数を減少させる。
ネホパム処置がin vivoでAF病変の表現型を調節することができるかどうかを調査した。ネホパムで処置した雄のApc/Apc1638Nマウスに形成されたAF腫瘍の数は、処置されていないマウス、または月齢6カ月で0.1%のDMSOで処置したマウスに形成された数と比較して、有意に低減した(8.18±1.77対13.2±2.30または12.09±1.31、p<0.03、図2参照)。上部胃腸管における上皮由来のポリープの数に有意差はなかった(図2参照)。これは、ネホパムが腫瘍の惹起を抑制し、さらに間葉系細胞に特異的であることを示す。
ネホパムは、ヒトAF腫瘍細胞におけるβ−カテニンレベルを減少させる。
AF腫瘍は、β−カテニンレベルの増加によって特徴付けられる。ネホパムが、β−カテニンレベルを調節する能力を有しているかどうか調べるために、いくつかのヒトAF腫瘍由来の初代細胞培養物を調査した。総β−カテニンに対する抗体を使用したウエスタンブロット分析は、5日間のネホパム処置の結果として、総β−カテニンと一致する92kDaサイズでタンパク質量の著しい減少を実証した。図3A参照。デンシトメトリー分析は、0.1%DMSOで処置した培養物と比較して、ネホパムで処置したヒトAF腫瘍細胞培養物における総β−カテニンレベルがほぼ1/5に減少したことを示す(図3B参照)。アクチンの発現を、溶解物ローディングコントロールとして決定した。
ネホパムは、ヒトAF腫瘍細胞における細胞生存率および細胞増殖を減少させる。
ネホパムがどのようにAF細胞の挙動を改変することができるのかを決定するために、いくつかのヒトAF腫瘍由来の初代細胞培養物を調査した。まず、ネホパムがヒトAF腫瘍における細胞生存率に及ぼす効果を調査した。0.1%DMSOで処置した培養物と比較して、ネホパム処置後、ヒトAF腫瘍細胞培養物において有意に少ない数の生細胞が観察された(p<0.05)。腫瘍に関するネホパム処置の結果として、数えた死細胞の数に有意差はなかった(p<0.05)(図4A参照)。
ネホパムは、初代ヒト線維芽細胞培養物におけるβ−カテニンレベルを減少させる。
過形成性創傷は、増殖期の間のβ−カテニンレベルの上昇によって特徴付けられる。本明細書で記載したデータは、ネホパムが、特に間葉系由来細胞においてβ−カテニンレベルを調節する能力を有することを示す。ネホパムが間葉系細胞においてβ−カテニンレベルを調節することができることを確認するために、不死化ヒト線維芽細胞を、ネホパムで処置した(図5A参照)。デンシトメトリー分析によって決定されるように、ネホパム処置は、0.1%DMSOで処置した培養物と比較して、初代ヒト線維芽細胞培養物における総β−カテニンレベルを約1/4に減少させた(p<0.05、図5B参照)。実験に含まれる更なる対照は、細胞のWnt3a処置(β−カテニン発現を増加させることが知られている)およびネホパムがWnt3aで処置した細胞に及ぼす効果であった。
全身性のネホパムは、Tcfマウスにおけるβ−カテニンレベルおよび創傷サイズを減少させる。
次に、ネホパムが、創傷治癒の間にβ−カテニンレベルに及ぼす効果を調べるために、Tcfマウス由来の創傷した組織を試験した。直径4mmの全層円形創傷をもたらす生検パンチ手順を使用して、皮膚の創傷を発生させた。スケールは、mm単位である。総β−カテニンに対する抗体を使用したウエスタンブロット法(図6A参照)は、対照群と比較して、創傷後14日目に、ネホパムで処置したTcfマウス由来の創傷から培養された細胞におけるβ−カテニンレベルの減少を実証した。
全身性のネホパムは、TGF−βによって引き起こされる過形成性瘢痕サイズを低減する。
創傷していない組織と比較して、創傷治癒の初期段階の間にβ−カテニンタンパク質レベルが増加し、次いで後期を通して低下することは既知である。β−カテニンタンパク質レベルの正常な上昇と低下は、過形成性創傷治癒の間は制御解除され、著しく長引くβ−カテニンレベルの上昇が観察される(図7参照)。
ネホパムの局所的な送達のために様々な担体を使用することができる。
皮膚創傷に関して、理想的な製品は、ネホパムの局所的な製剤である。以下の担体を使用した局所的なネホパム製剤を調製し、評価した。カルボキシメチルセルロース(CMC)、ペトロラタム、およびヒプロメロース。3つの担体をin vivoで試験し、製剤が経皮的にネホパムを送達するのに効果があることを決定した。結果を、図9に図示する。
局所的なネホパムは、マウスにおける正常な瘢痕サイズを減少させる。
上述の生検パンチ手順を使用して、皮膚の創傷をTcfマウスにおいて発生させた。直径6mmの全層パンチ創傷を、対照クリームまたは1%ネホパムクリームで、1日2回、最大21日間局所的に処置した。ネホパム処置は、対照と比較して、瘢痕サイズを約1/3に低減することが観察された。表1は、0日目、およびペトロラタム担体で製剤化された1%ネホパムクリームまたは担体単独対照クリームを毎日局所的に投与した21日後での、マウスモデルにおける正常な創傷サイズ(mmで測定された)の平均を示す。群ごとに4つの創傷について平均値を提供する。
Claims (22)
- ネホパム、またはその機能的に同等な類似体、プロドラッグ、塩もしくは溶媒和物から選択されるネホパム化合物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類におけるβ−カテニン媒介障害を治療する方法。
- 前記β−カテニン媒介障害が、線維増殖性障害および癌からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記線維増殖性障害が、肥厚性瘢痕、過形成性瘢痕、ケロイド瘢痕、侵襲性線維腫症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、糸球体硬化症、足底線維腫症およびデュプイトラン拘縮(DC)からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記β−カテニン媒介障害が、瘢痕形成である、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が、結腸癌、メラノーマ、肝細胞癌、卵巣癌、子宮内膜癌、髄芽腫、毛母腫、および前立腺癌からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記ネホパム化合物が、薬学的に許容されるアジュバントと組み合わせて投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記ネホパム化合物が、更なる治療薬と併せて投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記ネホパム化合物が、局所的に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記ネホパム化合物が、標的部位への適用のために生体適合性マトリックスに適用されている、請求項8に記載の方法。
- 前記生体適合性マトリックスが、包帯剤、包帯、インプラントおよびポリマーマトリックスからなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記ネホパム化合物が、約0.0001〜100mgの用量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 包装と、ネホパム、またはその機能的に同等な類似体、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択されるネホパム化合物を含む組成物とを含む製品であって、前記包装は、組成物がβ−カテニン媒介障害を治療するために有用であることを示す、製品。
- 前記β−カテニン媒介障害が、線維増殖性障害および癌からなる群から選択される、請求項12に記載の製品。
- 前記組成物が、更なる治療薬を含む、請求項12に記載の製品。
- 前記組成物が、局所投与に適したものである、請求項12に記載の製品。
- 前記組成物が、生体適合性マトリックスに適用されたネホパム化合物を含む、請求項12に記載の製品。
- β−カテニン媒介障害の治療のための医薬を調製するための、ネホパムまたはその機能的に同等な類似体、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用。
- 治療有効量のネホパム、またはその薬学的に許容される類似体、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを瘢痕組織に投与することを含む、瘢痕組織を治療するまたは瘢痕組織形成を低減する方法。
- 前記瘢痕組織が、線維腫症、ケロイドまたは肥大性の障害と関連している、請求項18に記載の方法。
- 前記瘢痕組織の量が低減される、および/または、前記瘢痕組織の外観が改善される、請求項18に記載の方法。
- 前記瘢痕が、過形成性瘢痕、外科的瘢痕またはやけどの瘢痕からなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 有効量のネホパム、またはその薬学的に許容される類似体、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを哺乳類に投与することを含む、哺乳類におけるβ−カテニンレベルを調節する方法。
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