JP2020522567A - 線維性疾患の治療のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、RAは水素であり、
R7およびR8は独立して、HおよびSO2NR3R4から選択され、
R7およびR8のうちの1つは水素であり、
R1、R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルから選択され、NR1R2およびNR3R4のそれぞれが、独立して、組み合わされてヘテロシクロアルキルを形成することができ、該アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルが、任意に置換されていてもよい、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、立体異性体、幾何異性体、もしくはプロドラッグを投与することを含む。
別段の記載がない限り、以下の定義が使用される。
本発明は、WNT/ベータカテニンシグナル伝達が線維性疾患の重要なメディエーターであり、このシグナル伝達経路の阻害が線維症および線維性疾患状態を改善するという所見に関する。Wnt/ベータカテニンシグナル伝達経路の阻害剤は、肺線維症、デュピュイトラン拘縮、強皮症、全身性硬化症、皮膚硬化を伴わない強皮症様障害、肝硬変、間質性肺線維症、ケロイド、慢性腎疾患、慢性移植片拒絶、および他の瘢痕/創傷治癒異常、術後癒着、反応性線維症、ならびに類腱腫を含むが、これらに限定されない線維性疾患の治療および/または予防のために使用することができる。
式中、RAは水素であり、
R7およびR8は独立して、HおよびSO2NR3R4から選択され、
R7およびR8のうちの1つは水素であり、
R1、R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルから選択され、NR1R2およびNR3R4のそれぞれが、独立して、組み合わされてヘテロシクロアルキルを形成することができ、該アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルが、任意に置換されていてもよい、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、立体異性体、幾何異性体、もしくはプロドラッグである。
またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、立体異性体、もしくは幾何異性体である。化合物は、BC−2059またはテガビビントとしても知られている。米国特許第8,129,519号は、この化合物を作製する方法を記載している。
線維性(デュピュイトラン疾患)および非繊維性の手掌筋膜に対するテガビビントの効果
実験条件
テガビビント(BC−2059)粉末を100%のジメチルスルホキシド(DMSO)中で10_mMストック溶液に再構成した。ストックを無血清培地(α最小必須培地、αMEM)中で100nMに希釈し、分析を実施する直前に無血清αMEM中で100pMにさらに希釈した。100pMから0.78pMへの連続希釈を様々なアッセイで評価した。分析のサブセットにおいて、αMEM中0.001%のDMSOをビヒクル対照として使用し、αMEM単独を未処置対照として使用した。
利用された増殖/生存率アッセイおよび培養中の細胞の目視検査の両方の結果に基づき、BC−2059は、線維症由来の線維芽細胞、および見かけ上は罹患していない手掌筋膜に由来する同種線維芽細胞の両方について、>100pMの濃度で細胞毒性であった。評価したDDおよびPF細胞(N=2人の患者)の増殖/生存率アッセイにおいて、BC−2059に対する感受性の一貫した統計学的に有意な差異は明白であった。図1A〜1Cに示されるように、DD249細胞は生存可能であり、24時間処置した細胞と比較して、48時間および72時間にわたり25pMのBC−2059中で有意に多い細胞数に増殖することができたが、24時間処置した細胞と比較して、48時間および72時間にわたり50pMのBC−2059中で増殖することができなかった。
予備分析では、線維症由来細胞の増殖が阻害されるが、同種手掌筋膜由来細胞の増殖が阻害されない、BC−2059の濃度の治療ウィンドウを約50pMと特定した。我々の分析のいずれにおいても、≦25pMのBC−2059では細胞増殖/生存率、遺伝子発現、または収縮性に対するいかなる一貫した効果も特定されず、これは、25pM超のBC−2059治療ウィンドウのさらなる確証を提供する。
テガビビントで肺線維症を治療する方法
パイロット研究において、50mg/kgのテガビビントを週に2回(1週間に2回)、尾静脈注射を介してC57BL/6野生型マウスに投与した。肺線維症を誘発するために0日目にブレオマイシンを気管内投与し、6、10、14、18、および21日目にテガビビントまたはビヒクル(水中5%のデキストロース)を投与した。
テガビビント製剤の噴霧送達
25mg/mLの濃度でポロキサマー188/ソルビトール中に懸濁させたテガビビント粒子を使用した。これらの製剤をエアロゾルの形態で、全身曝露の方法でマウスに適用した。マウスをプラスチック箱の中に置いた。この箱を密封し、その側面の一方が噴霧装置の排出口に接続し、他方の側面で閉鎖水域のシステムに接続した。動物の部屋の換気フードの中で手順全体を実行した。
特発性肺線維症のマウスモデルにおける噴霧されたテガビビントの有効性
この実験の目的は、ブレオマイシン誘発性の特発性肺線維症(IPF)のマウスモデルにおけるテガビビントナノ懸濁液を研究することであった。試験物は以下の通りである:
0.625%ポロキサマー188および10%ソルビトール中のナノ粉砕懸濁液25mg/mL中のテガビビント(BC2059)。化合物を約4℃で冷蔵した。
噴霧機器は、Altera超音波eRapidマシン噴霧器(モデル#678G1002)であった。
動物は、8〜12週齢のC57BL/6雄マウス(Jackson Lab,Bar Harbor,ME)であった。
群2は、ブレオマイシン処置後の統計学的に有意な体重減少を示し、IPF誘発の指標の1つである。対照的に、群3の吸入テガビビント処置は、ブレオマイシン誘発性肺損傷によって引き起こされた体重喪失を逆転させた。
Claims (10)
- 線維性疾患を治療および/または予防する方法であって、
それを必要とする患者に、治療有効量の式I:
RAは水素であり、
R7およびR8は独立して、HおよびSO2NR3R4から選択され、
R7およびR8のうちの1つは水素であり、
R1、R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルから選択され、NR1R2およびNR3R4のそれぞれが、独立して、組み合わされてヘテロシクロアルキルを形成することができ、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、任意に置換されていてもよい。]
の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、立体異性体、幾何異性体、もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法。 - NR1R2およびNR3R4は独立して、環中に1個の窒素を含む6〜15員ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の方法。
- 前記式Iの化合物が、以下の構造を有するか、
- 前記線維性疾患が、肺線維症、デュピュイトラン拘縮、強皮症、全身性硬化症、皮膚硬化を伴わない強皮症様障害、肝硬変、間質性肺線維症、ケロイド、慢性腎疾患、慢性移植片拒絶、および他の瘢痕/創傷治癒異常、術後癒着、反応性線維症からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記障害が肺線維症である、請求項4に記載の方法。
- 前記障害がデュピュイトラン拘縮である、請求項4に記載の方法。
- 前記障害がケロイドである、請求項4に記載の方法。
- 肺線維症を治療する方法であって、式I:
RAは水素であり、
R7およびR8は独立して、HおよびSO2NR3R4から選択され、
R7およびR8のうちの1つは水素であり、
NR1R2およびNR3R4は独立して、環中に1個の窒素を含む6〜15員ヘテロシクロアルキルである。]
の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、立体異性体、もしくは幾何異性体を、
それを必要とする患者に鼻腔内投与することを含む、方法。 - 前記式Iの化合物が、以下の構造を有するか、
- 前記投与することが、静脈内、非経口、経口、吸入(エアロゾル化送達を含む)、頬側、鼻腔内、直腸、病巣内、腹腔内、皮内、経皮、皮下、動脈内、心臓内、脳室内、頭蓋内、気管内、髄腔内投与、筋肉内注射、硝子体内注射、および局所適用の方法のうちの1つ以上を通じて行われる、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
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