MX2007012300A

MX2007012300A - Uso de nefopam y analogos del mismo para el tratamiento de un sindrome caracterizado por dolor cronico y fatiga.

Info

Publication number: MX2007012300A
Application number: MX2007012300A
Authority: MX
Inventors: Robin Mark Bannister; Michael Harvey Lyne
Original assignee: Sosei R & D Ltd
Priority date: 2005-04-04
Filing date: 2006-03-31
Publication date: 2007-12-13
Also published as: NO20075153L; BRPI0610663A2; KR20070121032A; ZA200708641B; EP1868597A1; GB0506835D0; CA2604396A1; CN101171004A; WO2006106308A1; JP2008534663A; IL186426A0; AU2006231117A1; US20080255079A1

Abstract

Nefopam o un analogo del mismo es util en el tratamiento de un sindrome caracterizado por dolor cronico y fatiga, por ejemplo, fibromialgia.

Description

USO DE NEFOPAM Y AN LOGOS DEL MISMO PARA EL TRATAMIENTO DE UN SÍNDROME CARACTERIZADO POR DOLOR CRÓNICO Y FATIGA Campo de la Invención Esta invención se relaciona a un nuevo uso terapéutico de nefopam y análogos del mismo. Antecedentes de la Invención Nefopam, es decir, clorhidrato de 5-metil-l-fenil-3, , 5, 6-tetrahidro-lH-2 , 5-benzoxazocina, es un analgésico no narcótico que actúa centralmente, no estructuralmente relacionado a otros analgésicos. Nefopam se ha mostrado que induce antinocicepción en modelos animales de dolor y en humanos. Aunque el mecanismo preciso de la antinocicepción no se conoce, se cree que involucra la inhibición de la captación sinaptosomal de dopamina, norepinefrina y serotonina. Estudios in vi tro e in vivo con enantiómeros de nefopam han mostrado que (+) -nefopam tiene más potente analgésico y propiedades inhibidoras de captación de dopamina, norepinefrina y serotonina que (-) -nefopam, con el orden de potencia dado como (+) -nefopam > (±) -nefopam > (-)-nefopam (Fasmer y colaboradores, 1987; Rosland y Hole, 1990; Mather y colaboradores, 2001) . Aunque el estudio de Mather y colaboradores, concluye que hay actualmente nada de exposición razonada apremiante para justificar la administración o monitoreo de enantiómeros individuales de nefopam, pueden haber ventajas en utilizar los enantiómeros solos de nefopam para el tratamiento de dolor y vómito. Estas utilidades se divulgan en, inter alia , O03/105832 y WO03/105833. Preparaciones de liberación convencionales de nefopam han sido comercialmente disponibles durante muchos años, para el uso en el dolor moderado a severo, aunque la vida media de eliminación corta del nefopam (cuatro horas) significa que es difícil mantener la eficacia analgésica durante el período de dosificación normal (tres veces diario) . La escalación de dosis de nefopam da origen a un incremento en la frecuencia de reacciones de fármaco adversas asociadas con los efectos analgésicos y adversos sobre la presión de pulso y sanguínea que se ha observado después del suministro parenteral de dosis terapéuticas de nefopam (Heel y colaboradores , 1980) . Los efectos cronotrópicos e ionotrópicos de nefopam en el corazón no se presentan cuando nefopam se administra oralmente (Bhatt y colaboradores, 1981) . WO2004/056788, WO2005/103019 y US2006/0019940 divulgan análogos de nefopam. La fibromialgia es una condición crónica caracterizada por fatiga y dolor propagado en los músculos, ligamentos y tendones. El dolor músculo-esquelético propagado frecuentemente se presenta con un número de co-morbosidades que incluyen fatiga, disturbio del sueño, ansiedad y depresión. La gente afectada son predominantemente mujeres. Esta condición (también conocida, usualmente en el pasado, como fibrositis, síndrome de dolor de músculo crónico, reumatismo psicogénico o mialgia de tensión) es pobremente entendido, y permanece pobremente tratado. Los síndromes relacionados incluyen síndrome de fatiga crónico, síndrome de dolor regional complejo, síndrome de intestino irritable, dolor miofacial y dolor de pecho atípico. Ansiolíticos/antidepresivos han mostrado algo de éxito en la clínica en aliviar síntomas de fibromialgia (Sayar K. y colaboradores, 2003 - Ann Pharma cother. 37 ( 11) : 1561-1565; Pagano T. y colaboradores, 2004 - Sao Pa ulo Med . J. 122(6) :252-258) . Breve Descripción de la Invención La presente invención se basa en la realización de nefopam puede tener utilidad en el tratamiento de síndromes caracterizados por dolor crónico y fatiga, especialmente cuando se da en una formulación de liberación controlada. Estos síndromes incluyen, pero no están limitados a, fibromialgia, síndrome de fatiga crónico, síndrome de dolor regional complejo, síndrome de intestino irritable, dolor miofacial y dolor de pecho atípico. La liberación controlada puede extender el efecto analgésico y reducir la ocurrencia de efectos secundarios asociados con concentraciones pico de plasma de un producto de liberación inmediata. Como se utiliza en la presente, "nefopam" se refiere a un compuesto de la fórmula I y sales, por ejemplo el clorhidrato, metabolitos y profármacos del mismo, así como los enantiómeros (+) y (-) que son hasta donde es posible ópticamente puros. (+) -Nefopam puede ser preferido, por ejemplo por reducir los efectos secundarios que pueden ser causados mediante interacción. Se puede utilizar un análogo de nefopam. Tales compuestos son descritos en WO2004/056788 , WO2005/103019 y US2006/0019940, el contenido de cada una de las cuales es incorporado en la presente por referencia. Descripción de Modalidades Preferidas De acuerdo con la invención, el compuesto activo se utiliza para tratar pacientes que exhiben síndromes caracterizados por dolor crónico y fatiga. Estos síndromes incluyen, pero no están limitados a, fibromialgia, síndrome de fatiga crónico, síndrome de dolor regional complejo, síndrome de intestino irritable, dolor miofacial y dolor de pecho atípico. Se puede utilizar cualquier ruta adecuada de administración. Por ejemplo, puede ser adecuada cualquiera de las rutas de suministro oral, tópico, ocular, rectal, vaginal, inhalación e intranasal. La dosis del agente activo dependerá de la naturaleza y grado de la condición, la edad y condición del paciente, y otros factores conocidos para aquellos expertos en la técnica. Una dosificación atípica es 10-100 mg dada una a tres veces por día. Si la liberación controlada del agente activo se requiere, se puede utilizar una formulación adecuada de cualquier tipo conocida para aquellos expertos en la técnica. La liberación modificada se puede proporcionar mediante ya sea dispositivos monolíticos controlados de disolución o difusión, sistemas encapsulados de cuentas, sistemas controlados osmóticamente y sistemas de recubrimiento de película modificados que incorporan materiales hidrofílicos e hidrofóbicos poliméricos y no poliméricos adecuados. Formulaciones de liberación controlada adecuadas incluyen materiales hidrofílicos que comprenden, pero no están limitados a, polímeros o copolímeros acrílicos o metacrílicos, polímeros alquilvinílicos, celulosas, hidroxialquil celulosas, carboxialquil celulosas, polisacáridos, alginatos, pectinas, almidones y derivados, gomas naturales y sintéticas, policarbofil y quitosans. Los materiales hidrofóbicos adecuados comprenden, pero no están limitados a, polímeros hidrofóbicos, ceras, grasas, ácidos grasos de cadena larga, sus esteres correspondientes, sus éteres correspondientes y sus mezclas. Frecuentemente será ventajoso usar nefopam en combinación con otro fármaco utilizado para la terapia de dolor. Otro fármaco tal puede ser un opiato o un no opiato tal como baclofen. Especialmente para el tratamiento de dolor neuropático, coadministración con gabapentma es preferida. Otros compuestos que se pueden utilizar incluyen acetaminofeno, un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal, un analgésico narcótico, un anestésico local, un antagonista NMDA, un agente neuroléptico, un anticonvulsionante, un anti-espasmódico, un anti-depresivo o un relajante de músculo. Actualmente, no existe modelo pre-clínico individual considerado suficientemente representativo del síndrome de fíbromialgia . Sin embargo, en vista de su etiología, eficacia en modelos que representan estados dolorosos persistentes (por ejemplo hiperalgesia inducida con formalina) o demuestra actividad antidepresiva/ansiolítica puede ser relevante a la eficacia en fíbromialgia. Los compuestos que muestran actividad en tanto la prueba de for alina como en las pruebas de comportamiento podría ser esperado para tener utilidad en el tratamiento de síntomas de fíbromialgia . Los siguientes estudios proporcionan evidencia sobre los cuales la presente invención está basada. Hiperalgesia inducida por Formalina en Ratón Nefopam y (+) -nefopam se han evaluado en el modelo de lamedura de pata inducido con formalina en ratones. Las dos fases de la prueba de formalina en ratón se ha mostrado que tiene diferentes mecanismos nociceptivos (Hunskaar S. & Hole K., 1987 - Pain 30(1): 103-114). Se sugiere que la fase temprana es debido a un efecto directo sobre nociceptores y se asemeja al dolor nociceptivo agudo. La fase tardía parece que es una respuesta inflamatoria y es un modelo reconocido de dolor persistente. Esta prueba puede, por lo tanto, ser un indicador útil de eficacia analgésica en la fibromialgia. Los compuestos se evaluaron para tanto una respuesta de etapa temprana como una respuesta de etapa tardía y comparada contra morfina como control. La inflamación se indujo mediante inyección subplantar de una solución de formalina al 5% (0.02 ml) en la pata trasera derecha del ratón (20-25 g macho Rj : NMRI). El tiempo de lamedura de pata trasera se registró continuamente de una manera ciega entre 0 a 5 minutos (fase temprana) y entre 20 a 30 minutos (fase tardía) después de la inyección de formalina (Hunskaar y colaboradores, 1985 - J. Neurosci. Methods; 14 : 69-76) . Las sustancias y el vehículo de prueba fueron oralmente administrados 60 min antes de la inyección de formalina. Los resultados se muestran en la Tabla 1 Tabla 1 Fase Temprana : Fase Tardía: nt = no probado; * Denota significado estadístico logrado Tanto nefopam como ( + ) -nefopam disminuyeron dependientemente de la dosis el tiempo de lamedura de pata cuando es comparado al control de vehículo. En la primera fase (representativa de dolor nociceptivo agudo) , nefopam y (+) -nefopam mostraron una reducción significante en el comportamiento de lamedura comparado al control de vehículo en tanto 60 como 100 mg/kg. En la segunda fase (representativa de estados de dolor persistentes) , nefopam y (+) -nefopam mostraron una reducción significante en el comportamiento de lamedura en 100 mg/kg. Los datos demostraron que tanto nefopam como (+) -nefopam tienen eficacia analgésica significante en estado nociceptivo agudo y dolor persistente. Prueba de Desesperación de Comportamiento en Ratón Nefopam y (+) -nefopam se han evaluado en la Prueba de Desesperación de Comportamiento, un modelo que detecta actividad antidepresiva. Esta prueba se condujo de acuerdo con el método de Porsolt y colaboradores, (1977 -Arch . In t . Pharma codyn . , 229:327-336), en el cual los ratones son forzados a nadar en una situación en la cual ellos no pueden escapar rápidamente llegando a estar inmóviles. Los antidepresivos disminuyen la duración de inmovilidad. Los ratones (20-27 g macho Rj : NMRI) fueron individualmente colocados en un cilindro (altura = 24 cm, diámetro = 13 cm) que contiene 10 cm de agua (22°C) de la cual ellos no pueden escapar. Los ratones se colocaron en el agua durante 6 minutos y la duración de inmovilidad durante los últimos 4 minutos se midió. Todos los compuestos se administraron i.p. 30 minutos antes de la prueba, y comparados con u grupo de control de vehículo, Imipramina (32 mg/kg i.p.), administrada bajo las mismas condiciones experimentales, se utilizó como sustancia de referencia. Los resultados se muestran en la Tabla 2. Tabla 2 nt = no probado; Denota significado estadístico logrado Los datos demuestran que tanto nefopam como (+) -nefopam tienen actividad antidepresiva significante. Prueba de Enterramiento de Mármol en Ratón Nefopam y (+) -nefopam se han evaluado en la Prueba de Enterrar Mármol, un modelo que detecta actividad ansiolítica/tranquilizante. El método siguiente que es descrito por Broekkamp y colaboradores, (1986 - Eur . J. Pharma col . , 126, 223-229). Ratones expuestos al objeto novedoso (mármoles) se enterrarán en la cubierta de piso de aserrín. Los ansiolíticos disminuyen el número de enterrar mármoles en dosis no sedantes. Los ratones son individualmente colocados en jaulas de plástico transparentes (33 x 21 x 18 cm) con 5 cm de aserrín sobre el piso, y 25 mármoles agrupados en el centro de la jaula. La jaula se recubre se cubre con una jaula de plástico invertida. Cada jaula de prueba, conjuntamente con los mármoles, se impregna con olor a ratón con anticipación, al dejar 10 ratones en la jaula durante 15 minutos. Estos ratones luego desempeñan un papel no adicional en el experimento. El número de mármoles cubiertos por aserrín (2/3 o más) se cuenta al final de una prueba 30 minutos. Todos los compuestos se administraron i.p. 30 minutos antes de la prueba, y se compararon con un grupo de control de vehículo. Clobazam (8 mg/kg i.p.), se administró bajo las mismas condiciones experimentales, se utilizó como sustancia de referencia. Los resultados se dan en la Tabla 3. Tabla 3 nt = no probado; Denota significado estadístico logrado Los datos demostraron que tanto nefopam como (+)-nefopam tienen actividad antidepresiva y ansiolítica significante . Estudio de Grupo Paralelo La utilidad además se demuestra en un estudio de grupo paralelo controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, multi-centro de Fase lía. Un total de 100 sujetos se aleatorizan para recibir nefopam como racemato, ya sea enantiómero o placebo 3 veces diario durante 28 días. El estudio consiste de tres períodos: Cancelación: 3 a 30 días antes de la aleatorización, los sujetos se sometieron a visita de clasificación para determinar la elegibilidad (Visita 1). En esta visita, los sujetos elegibles se deliberan a terapias activas del sistema nervioso central discontinuo, que incluyen antidepresivos, agentes sedantes-hipnóticos, relajantes musculares y analgésicos que actúan centralmente. Tratamiento: Sujetos elegibles se aleatorizan en Línea de base (Visita 2) para recibir Nefopam como racemato, ya sea enantiómero o placebo en una relación 1:1. Los sujetos toman una cápsula oral individual 3 veces diario durante 28 días. Ellos retornan a la unidad en las semanas 1 (Visita 3), 2 (Visita 4), 3 (Visita 5) y 4 (Visita 6). Seguimiento: Los sujetos retornan para una visita Final de Estudio (Visita 7) 2 semanas después del final del tratamiento . Durante el período de Tratamiento, los pacientes completan el Cuestionario de Impacto de Fibromialgia (FIQ), Cuestionario de Dolor de Forma McGill Corto (SF-MPQ) , Ansiedad de Hospital y Escala de Depresión (HADS) y Cuestionario de Estimación de Salud de Fibromialgia (FHAQ) para estimar cualquier cambio en los síntomas durante el tratamiento. En adición, se miden cualquiera de los cambios en la extensión de dolor musculoesquelético. El punto final primario para el estudio es el registro total de FIQ después de 4 semanas de tratamiento. Los puntos finales secundarios son: (i) registro total de FIQ en las semanas 1, 2, 3, al final del estudio y total, (ii) sub-escalas de FIQ en las semanas 1, 2, 3, 4, al final del estudio y total, (íii) sub-escalas de SF-MPQ en las semanas 1, 2, 3, 4, al final del estudio y total, (iv) registros de estimación de punto propuesto (del criterio ACR 1990) en las semanas 2, 4, al final del estudio y total, (v) sub-escalas de HADS en las semanas 2, 4 semanas y total . (vi) registro total de FHAQ en las semanas 1, 2, 3, 4, al final del estudio y total.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Uso de un compuesto para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un síndrome caracterizado por dolor crónico y fatiga, caracterizado porque el compuesto es nefopam o es de cualquiera de las fórmulas (1A) en donde Ri es H, alquilo de C?-C6 opcionalmente sustituido con F o cicloalquilo de C3-C6 o alquenilo de C2-C4; A es 0, CH2 o S(0)n donde n es 0-2; uno de W, X, Y y Z es N, CH o CR3 y los otros son
CH; R2 es heteroarilo de C5-C6, cicloalquilo de C5-C10 o cicloalquenilo opcionalmente que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S(0)n donde n es 0-2, y opcionalmente sustituido con R3; o un grupo fenilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, CF3, alquilo de Ci-Cß y ORi, o el grupo fenilo se fusiona a un anillo de cinco o seis miembros que puede ser carbocíclico, heterocíclico (que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de 0, N y S), aromático o heteroaromático (que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de 0 y N) ; R3 se selecciona de halógeno; CF3; CN; OR5; S02N(R5)2; COR5; C02R5; CON(R5)2; NRiC0R4; NR?S02R4; NR1CO2R4; NR?CON(R5)2; O-alquilo de C?-C6 sustituido con R3; alquilo de Ci-Cß opcionalmente sustituido con R3 no sustituido; cicloalquilo de C3-Cd opcionalmente sustituido con R3 no sustituido; alquenilo de C2-Cd opcionalmente sustituido con R3 no sustituido; alquinilo de C2-Cd opcionalmente sustituido con R no sustituido; arilo opcionalmente sustituido con R no sustituido; y heterociclos aromáticos de cinco o seis miembros que contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N y 0; R4 es alquilo de Ci-Cß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, arilo y heteroarilo; y R5 es H, alquilo de C?~C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-Cd, cicloalquilo de C3-Cd, arilo o heteroarilo y es el mismo como o diferente a otro R5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Ri es H, alquilo de C?-C6, opcionalmente sustituido with F o cicloalquilo de C3-C6 o alquenilo de C2-Cß; ya sea R2 y R3 son los mismos o diferentes y son H, un halógeno, CN, CF3, alquilo de C?-C6 u 0RX, o R2 y R3 forman un anillo de cinco o seis miembros que puede ser carbocíclico, heterocíclico (que contiene 1-2 heteroátomos tomados de 0, N o S) , aromático o heteroaromático (que contiene 1-2 heteroátomos tomados de 0 y N) ; uno de , X, Y y Z es N, o CR4 y los otros son cada uno CH; R4 es un átomo de halógeno, CF3, CN, 0R7, S02N(R6)2, C0R6, C02R6, C0N(R6)2, NR1COR5, NR?S02R5, NR?C02R5, NR!CON(R6)2, O-alquilo de Ci-Ce opcionalmente sustituido con R4, alquilo de Ci-Cß opcionalmente sustituido con R4, cicloalquilo de C3-C6 opcionalmente sustituido con R4, alquenilo de C2-C6 opcionalmente sustituido con R4, alquinilo de C2-C6 opcionalmente sustituido con R4, arilo opcionalmente sustituido con R4, o un heterociclo aromático de cinco o seis miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N y 0, unidos ya sea a través de carbono o nitrógeno; R5 es alquilo de Ci-Cd, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, arilo o heteroarilo; cada Rs (que puede ser el mismo o diferente) es H, alquilo de Cx-C6, alquenilo de C2-Cß, alquinilo de C2-Cd, cicloalquilo de C3-C6, arilo o heteroarilo; y R7 es arilo o heteroarilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Ri es H, alquilo de C?-C5 opcionalmente sustituido con F o cicloalquilo de C3-C6 o alquenilo de C2-C4; A es O, CH2 o S(0)n donde n es 0-2; uno de W, X, Y y Z es N, CH o CR3 y los otros son CH; R2 es heteroarilo de Cs-C6, cicloalquilo de C5-C10 o cicloalquenilo opcionalmente que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S(0)n donde n es 0-2, y opcionalmente sustituido con R3; o un grupo fenilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, CF , alquilo de C?-C6 y ORi, o el grupo fenilo se fusiona a un anillo de cinco o seis miembros que puede ser carbocíclico, heterocíclico (que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S) , aromático o heteroaromático (que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de O y N) ; R3 se selecciona de halógeno; CF3; CN; 0R5;
S02N(R5) ; COR5; C02R5; CON(R5)2; NR?COR4; NR?S02R4; NR!C02R4; NR?CON(Rs)2; O-alquilo de Ci-Ce sustituido con R3; alquilo de C?-Ce opcionalmente sustituido con R3 no sustituido; cicloalquilo de C3-C6 opcionalmente sustituido con R3 no sustituido; alquenilo de C2-C6 opcionalmente sustituido con R3 no sustituido; alquinilo de C2-C6 opcionalmente sustituido con R3 no sustituido; arilo opcionalmente sustituido con R3 no sustituido; y heterociclos aromáticos de cinco o seis miembros que contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N y O; R es alquilo de Ci-Cß, alquenilo de C2-Cg, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, arilo y heteroarilo; y R5 es H, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-Cd, alquinilo de C2-Cß, cicloalquilo de C3-C6, arilo o heteroarilo y es el mismo como o diferente a otro R5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (1C) en donde Ri es H, alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con F o cicloalquilo de C3-C6 o alquenilo de C2-C4; A es O, CH2 o S(0)n donde n es 0-2; uno de W, X, Y y Z es N, CH o CR3 y los otros son CH; R2 es heteroarilo de C5-C6, cicloalquilo de C5-C10 o cicloalquenilo opcionalmente que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de 0, N y S(0)n donde n es 0-2, y opcionalmente sustituido con R3; o un grupo fenilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CN, CF3, alquilo de Ci-Cd y ORi, o el grupo fenilo se fusiona a un anillo de cinco o seis miembros que puede ser carbocíclico, heterocíclico (que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S), aromático o heteroaromático (que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de O y N); R3 se selecciona de halógeno; CF3; CN; OR5; S02N(R5)2; COR5; C02R5; CON(R5)2; NR?COR4; NR?S02R4; NR?C02R4; NR?CON(R5)2; O-alquilo de C?-C6 sustituido con R3; alquilo de Ci-Ce opcionalmente sustituido con R3 no sustituido R3; cicloalquilo de C3-C6 opcionalmente sustituido con R3 no sustituido; alquenilo de C2-C6 opcionalmente sustituido con R3 no sustituido; alquinilo de C2-C6 opcionalmente sustituido con R3 no sustituido; arilo opcionalmente sustituido con R3 no sustituido; y heterociclos aromáticos de cinco o seis miembros que contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N y 0; R4 es alquilo de C?~C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C?-Cd, cicloalquilo de C3-C6, arilo y heteroarilo; y R5 es H, alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-Cd, alquinilo de C2-Cd, cicloalquilo de C3-C6, arilo o heteroarilo y es el mismo como o diferente a otro R5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; ) en donde: I5 Ri es H, alquilo de Ci-Cß, opcionalmente sustituido con F o cicloalquilo de C3-C5 o alquenilo de C2-C4; ya sea R2 y R3 son los mismos o o diferentes y son cada uno H, halógeno, CN, CF3, alquilo de C?-C6 o OR?, o R2 y R3 pueden formar un anillo de cinco o seis miembros que puede 0 ser carbocíclico, heterocíclico (que contiene 1-2 heteroátomos tomados de O, N y S), aromático o heteroaromático (que contiene 1-2 heteroátomos to ados de 0 y N) ; y uno de W, X, Y y Z es N, CH o CR4 y los otros son 5 CH;
R4 es halógeno; CF3, CN; 0R7; S02N(R6)2 (donde cada Rd es el mismo o diferente); CORß; C02R6; CON (Re) 2 (donde R6 es el mismo o diferente); NR1COR5; NR?S02R5; NR?C02R5; NR?CON(R6)2 (donde cada Rd el mismo o diferente) , 0-alqu?lo de Ci-Cß sustituido con R4 no sustituido, alquilo de Ci-Cß opcionalmente sustituido con R4 no sustituido, cicloalquilo de C3-Cd opcionalmente sustituido con R4 no sustituido R4, alquenilo de C2-Cd opcionalmente sustituido con R4 no sustituido, alquinilo de C2-C6 opcionalmente sustituido con R4 no sustituido R4 y arilo opcionalmente sustituido con R4 no sustituido R4, o R4 es un heterociclo aromático de cinco o seis miembros que contiene 1-4 heteroátomos tomados de N y O; Rs es alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-Cd, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, aplo y heteroarilo; Rd puede ser H, alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C5, arilo y heteroarilo; y R7 es arilo o heteroarilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el síndrome es fíbromialgia . 3. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el síndrome es síndrome de fatiga crónico, síndrome de color regional complejo, síndrome de intestino irritable, dolor miofacial o dolor de pecho atípico . 4. El uso de conformidad con la cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el medicamento proporciona liberación controlada o retardada del nefopam.
5. El uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el nefopam está en la forma del racemato.
6. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el nefopam está en la forma del (+) -enantiómero, sustancialmente libre de (-) -nefopam.