KR100530836B1

KR100530836B1 - 퀴누프리스틴 및 달포프리스틴 염기를 지닌, 안정한 약학조성물,및 이의 제조

Info

Publication number: KR100530836B1
Application number: KR10-1999-7004364A
Authority: KR
Inventors: 부닝쟝-폴; 콩래트기좀
Original assignee: 아방티 파르마 소시에테 아노님
Priority date: 1996-11-19
Filing date: 1997-11-14
Publication date: 2005-11-23
Also published as: HUP9904327A3; PL190164B1; TW474816B; CO4910113A1; FR2755857A1; PT949923E; BG63621B1; EE9900127A; CA2271095C; AU740291B2; SK66099A3; AR008695A1; SA97180645B1; UA59376C2; SK284311B6; HRP970615A2; CZ299913B6; EP0949923B1; CN1146417C; NZ334949A

Abstract

본 발명은 결합된 퀴누프리스틴/달포프리스틴 염기를 지니면서, 적어도 화학량론적 양의 메탄술폰산 또는 염산을 함유한 안정한 약학 조성물에 관한 것이고 pH가 {3.5;5} 사이에 포함됨을 특징으로 한다.

Description

퀴누프리스틴 및 달포프리스틴 염기를 지닌, 안정한 약학 조성물, 및 이의 제조{STABILISED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, WITH QUINUPRISTINE AND DALFOPRISTINE BASE AND THEIR PREPARATION}

본 발명은 Synercid의 퀴누프리스틴 및 달포프리스틴 성분의 비경구 투여를 위한 안정한 약학 조성물에 관한 것이다.

특허 출원 EP 248,703에는 하기 화학식의 프리스티나마이신 I 유도체:

및 하기 구조의 프리스티나마이신 II 유도체와의 조합물에 관해 기재하고 있다.

퀴누프리스틴, 프리스티나마이신 I의 유도체 및 달포프리스틴, 프리스티나마이신 II의 유도체는 Synercid의 성분이다:

Synercid(퀴누프리스틴/달포프리스틴)은 주사성 30/70 조합물로서, 특히 밴코마이신-내성 병균의 경우, 이의 항박테리아 활성이 다수의 공개[참조문헌: The Annals of Pharmacotherapy, 29, 1022-1026(1995); Microbial Drug Resistance, 1, 223-234(1995)]에서 인용되어있다.

분리된 성분 퀴누프리스틴 또는 달포프리스틴의 가용화는 염 상태로 얻어질 수 있다.

그러나, 조합물을 용해시킬 필요가 있다는 사실은 다수의 문제, 특히 각 성분에 적당할 수 있는 염화제를 발견하는 문제에 놓이게 된다. 추가로, 초기에 설정한 활성 성분의 양이 약제의 수명동안 일정하도록 약학 조성물이 안정성을 나타내게끔 보장하는 것이 필요하다. 퀴누프리스틴/달포프리시틴 조합물을 포함하는 안정한 약학 조성물의 조성, 용액 및/또는 용액으로부터 제조된 동결 건조물(lyophilisate)의 안정성은 저장되어 판매될 수 있는 약제를 제조함에 있어 이의 이용 가능성에 의문을 제기할 수 있는 심각한 제조 문제에 놓이게된다. 이는 특히 감성(減成) 불순물의 상당한 출현으로 인한 것이다.

현재 pH 범위 [3.5;5]에서 적어도 화학량론적 양의 메탄술폰산 또는 염산을 사용하여 퀴누프리스틴/달포프리스틴 조합물을 포함하는 약학 조성물을 안정화시킬 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, pH 범위[3.5;5]를 지닌 메탄술폰산 또는 염산에 기초한 용액은 산업적 제조 생성에 충분히 안정적이고 상황에 따라, 판매 및/또는 치료 용도의 견지에 비추어 안정하며 저장될 수 있는 동결 건조물, 동결 건조 후의 재구성액 및/또는 동결액을 생성한다.

본 발명에 따른 안정한 약학 조성물은 특히

- 달포프리스틴 및 퀴누프리스틴;

- 주입한 달포프리스틴 및 퀴누프리스틴의 총량에 대해 적어도 화학량론적 양의 메탄술폰산 또는 염산;

- 필요시, 이렇게 형성된 용액의 pH가 [3.5;5]범위로 조절되도록 하는 과량의 메탄술폰산 또는 염산;

- 임의로는, 등장화제 및/또는 기타 약학적으로 허용 가능한 보조제;

- 용액 농도를 조절하기에 적당한 양의 물을 포함하는 수용액이다.

이렇게 얻어진 용액은 안정화되는 이점을 나타낸다.

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 이 용액은 온도를 낮추고 물을 제거한 후에, 일반 기술을 적용하여 동결 건조될 수 있다. 이 용액은 주입 시점에 물에 다시 용해될 수 있다. 본 발명의 또다른 측면에 따르면, 이 용액은 또한 동결될 수 있다.

얻어진 조성물은 동결 건조된 다음 사용 시점에 상용성인 약학적으로 허용 가능한 주사성 매질내 용액에 다시 용해될 수 있다. 동결 건조물은 유리하게는 예를 들면, 주사제용 물 또는 주입액(특히 글루코스 용액 또는 나트륨 클로라이드)에 다시 용해될 수 있다. 용액이 동결(예를 들면, 동결 백)되면, 이는 사용 시점에 해동될 수 있다. 또다른 대안에서, 동결 건조물은 또한 희석 용액(바람직하게는 20 ㎎/㎖ 이하의 활성 성분을 함유함)에 다시 용해될 수 있는데, 이 용액은 사용전까지 저장된다.

본 발명이 또한 기타 가용성 프리스티나마이신 유도체에 적용될 수 있음이 이해된다. 예를 들면, 이는 또한 유럽 특허 EP 133,097, EP 135,410, EP 191,662 및 EP 248,703에 기재된 유도체에 적용될 수 있다.

본 발명에 따른 안정한 약학 조성물은 5 내지 250 ㎎/㎖의 퀴누프리스틴/달포프리스틴 활성 성분의 농도를 함유하는데, 즉, 동결 건조물의 경우, 활성 성분의 비율이 5 내지 95% 인 것이 바람직하며, 20 내지 90% 인 것이 좀더 바람직하다. 보다 낮은 농도의 안정한 약학 조성물도 또한 생성되어 임상적으로 사용될 수 있음이 명확히 이해되며; 이들 용액도 또한 본 발명의 범위내에 있는 것이다.

산의 양은 달포프리스틴 및 퀴누프리스틴의 양에 좌우된다. 이 양은 적어도 화학량론적 비율을 가지고 pH가 [3.5;5]범위내인 용액이 얻어지도록 하는 방법으로 측정된다.

본 발명의 바람직한 측면에 따르면, 출발 용액의 pH는 [3.5;4.5]범위, 바람직하게는 3.5로 설정된다.

본 발명의 또다른 바람직한 측면에 따르면, 동결 건조된 조성물의 경우, 동결 건조될 용액의 pH는 [4.5;5] 범위로 설정된다.

본 발명에 따른 안정한 약학 조성물이 약학적으로 허용가능한 보조제를 함유하는 경우, 보조제는 예를 들면, 보조용매, 안정제, 동결 방지제, 건조제, 충진제 및 등장화제로부터 선택될 수 있다.

보조용매 및 가용화제는 폴리에틸렌 글리콜(폴리에틸렌 글리콜 300 및 400), 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 표면-활성제, 예를 들면, 폴리소르베이트 80 또는 폴리옥시에틸렌화 유도체(크레모포어)로부터 선택될 수 있고; 충진제 및 동결 방지제는 특히 단당류(예를 들면 글루코스, 만니톨, 프룩토스 또는 솔비톨), 이당류(예를 들면 수크로스, 락토스, 트레할로스 또는 말토스) 또는 수용성 중합체(예를 들면 덱스트란, 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴)으로부터 선택될 수 있으며; 안정제는 특히 항산화제 등에서 선택될 수 있으며; 등장화제는 특히 글루코스, 나트륨 클로라이드, 글리세롤, 솔비톨, 만니톨, 프룩토스 또는 덱스트란 40 및 70으로부터 선택될 수 있으나, 그로써 제한되지는 않는다. 용액의 pH가 높은(pH=5 또는 5 영역) 경우, 농축 용액을 제조하길 원한다면, 나트륨 클로라이드를 제외한 등장화제를 선택하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 안정한 약학 조성물은 좀더 특히는 비경구 경로에 의해 투여용이다. 이들은 또한 경구, 눈 또는 귀 경로 또는 피부 및 점막상의 국소 적용에 이용될 수 있다.

본 발명에 따른 안정한 약학 조성물은 물에 퀴누프리스틴, 달포프리스틴, 메탄술폰산 또는 염산을 동시에 또는 연속적으로 용해시킨 다음 pH를 [3.5;5]범위로 조절하고/조절하거나 등장화제를 첨가하고/첨가하거나 기타 약학적으로 허용가능한 보조제를 첨가하며 적절하다면, 동결 건조 및/또는 동결시켜 제조된다.

바람직한 측면에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 메탄술폰산 또는 염산으로 산화시킨 물에 퀴누프리스틴 성분, 및 이어서 달포프리스틴 성분을 용해시킨 다음, 적절한 경우, pH를 [3.5;5]범위로 조절하고/조절하거나 등장화제 및/또는 기타 약학적으로 허용가능한 보조제를 첨가함으로써 제조된다. 이들은 적절한 경우, 동결 건조 및/또는 동결된다.

용액은 일반적으로 0℃ 내지 실온, 바람직하게는 저온에서 제조 및 등분되고, 이 온도는 제조 기간 및 pH에 좌우된다. 작업은 특히 10℃ 이하의 온도에서 수행된다.

본 발명에 따른 안정한 약학 조성물은 임의로 멸균될 수 있다. 멸균은 유리하게는 멸균 여과에 의해 수행된다.

액체, 동결 건조 또는 동결 상태로의 본 발명에 따른 안정한 약학 조성물은저장되어 판매될 수 있는 약제의 제조에 이용하기 충분한 시간 동안 보관될 수 있게끔 최적의 물리 화학적 안정성의 이점을 나타낸다.

본 발명의 바람직한 측면에 따르면, 안정한 약학 조성물은 기껏해야

- 동결 건조물의 경우, 4℃에서 24개월 또는 20℃에서 12개월 동안 보관 후 각 주요 감성 불순물(A 및 B)의 수준이 2.0% 증가,

- 동결 건조 전과 후에 농축 용액의 경우, 0 내지 6℃에서 18시간 동안 보관 후 각 주요 감성 불순물(A 및 B)의 수준이 2.0% 증가,

- 동결된 조성물의 경우, -20℃에서 3개월 동안 보관 후 각 주요 감성 불순물(A 및 B)의 수준이 2.0% 증가,

- 주입용 희석 용액의 경우, 실온에서 6시간 또는 4℃에서 72시간 동안 보관 후 각 주요 감성 불순물(A 및 B)의 수준이 5% 증가를 보이는 조성물을 의미하는 것으로 이해된다.

제한의 의미없이, 주어진 하기 실시예는 본 발명을 설명한다.

실시예 1

4.75의 pH에서, 메탄술폰산(16.7 ㎎/㎖)으로 염화된, 125 ㎎/㎖의 퀴누프리스틴/달포프리스틴(30/70) 용액 1리터를 주사성 제조물의 경우 810 g의 물을 냉각 유닛이 장착된 용해 용기 중으로 도입시켜 제조한다. 용액을 제조과정 전체를 통해 0 내지 6℃의 온도로 냉각한다. 16.4 g의 메탄술폰산을 첨가한 다음 기계적 교반에 의해 용해된 37.5 g의 퀴누프리스틴, 및 또한 기계적 교반에 의해 용해된 87.5 g의 달포프리스틴을 연속 도입한다. 용액의 pH를 1 N의 메탄술폰산 용액을 이용하여 4.75로 조절한다. 용액을 주사제의 경우에는 물을 이용하여 1리터(1030 g)로 만든다.

이 용액을 멸균 여과(0.22 ㎛)에 의해 여과하고 병[병 하나당 500 mg의 퀴누프리스틴/달포프리스틴(30/70)]에 나누어 담은 다음 동결 건조[동결: 온도 -30℃ 내지 -50℃; 동결율 대략 0.5。/분; 승화: 압력 0.5 mbar; 2차 건조: 압력(30 μbar)온도 40℃]한다.

동결 건조물 또는 재구성된 용액의 저장동안 성질 및 안정성은 달포프리스틴과 퀴누프리스틴의 함량 및 감성 불순물의 함량을 결정할 수 있게하는 역-상 고 성능 액체 크로마토그래피(HPLC)법에 의해 평가한다.

HPLC 분석:

정지상	옥타데실실란-그래프트 실리콘, Lichrospher-100 RP18, 5 ㎛
검출	254 nm 자외선
컬럼의 크기	125 x 4 mm
컬럼의 온도	40℃
이동상 A	포스페이트 완충액 pH 2.9.......80V아세토니트릴...........20V
이동상 B	포스페이트 완충액 pH 2.9.......35V아세토니트릴...........65V
구배	42.5분에 걸쳐 0% 이동상 B에서 66% 이동상 B에 이은, 1.5분에 걸쳐 0% 이동상 B로의 회귀 및 5분간의 재평형화
이동상의 유동율	1.1 ㎖/분

HPLC에 의한 분석법은 2%의 정확도로 퀴누프리스틴과 달포프리스틴의 함량을 측정할 수 있고 감성 불순물은 약 0.1% 범위내로 측정된다.

500 mg의 활성 성분을 함유한 병으로 이루어진, 퀴누프리스틴/달포프리스틴(30/70)의 두 동결 건조 뱃치(뱃치 1a 및 뱃치 1b)를 상기 공정에 따라 제조하고 이들의 안정성을 2년간의 저장동안 4℃에서 연구한다. 이들 2 뱃치 각각에 대한 안정성 연구의 결과는 활성 성분의 분석물의 보존이 우수하며 품질 저하가 거의 없음을 보여준다(표 1과 2 참조).

이들 동결 건조물을 5% 글루코스 5.0 ㎖내에서 다시 용해시켜 퀴누프리스틴/달포프리스틴(30/70) 용액을 재구성한다. 이들 조건하에, 이렇게 구성된(예비혼합) 농축 용액의 안정성은, 60분간에 걸쳐 연구한 결과, 주입 백에서 차후 희석시키는 경우 대체로 만족스럽게 평가된다(표 3 참조).

임상 투여용 희석 조건하에(5% 글루코스를 함유한 250 ㎖ 백내의 500 mg의 퀴누프리스틴/달포프리스틴(30/70)), 제거는 4℃에서 적어도 72시간 또는 25℃에서 6시간에 걸쳐 만족스런 안정성을 보장한다(표 4 및 5 참조).

2년에 걸친 동결 건조물의 안정성 결과

4℃에서 24 개월에 걸친 뱃치 1a상에서의 안정성 연구

뱃치 1a	TO	3개월	6개월	9개월	12개월	18개월	24개월
분석(mg/병) 달포프리스틴 퀴누프리스틴	350149	347146	343147	343149	345145	358153	342144
% 불순물 (A) (B) (C) (D) (E)	1.00.50.20.50.3	1.00.60.10.50.2	1.00.70.20.5-	0.90.40.10.40.1	0.90.60.10.40.2	1.00.60.10.50.1	0.80.50.10.30.1

4℃에서 24개월에 걸친 뱃치 1b상에서의 안정성 연구

뱃치 1b	TO	6개월	9개월	12개월	18개월	24개월
분석(mg/병) 달포프리스틴 퀴누프리스틴	349148	340144	343146	343142	340143	340142
% 불순물 (A) (B) (C) (D) (E)	1.00.50.20.40.1	0.80.60.20.4-	0.80.40.10.40.2	0.90.60.20.40.2	0.90.40.10.40.2	0.80.50.20.30.1

동결 건조물로부터 재구성된 농축 용액에 대한 안정성 결과(예비혼합):

예비혼합	TO	15분	30분	45분	60분
분석(TO에 대한%) 달포프리스틴 퀴누프리스틴	100.0100.0	99.7100.2	100.2100.7	99.099.6	99.0101.1
% 불순물 (A) (B) (D)기타 불순물의 합계	0.740.510.470.28	0.890.620.490.30	1.020.690.460.32	1.120.720.530.33	1.280.780.610.38

주입 용액에 대한 안정성 결과

앞서 기술된 바와 같이 제조된 동결 건조물의 3 뱃치(뱃치 1c, 뱃치 1d, 뱃치 1e)를 사용하여 임상 조건하에 희석된 용액의 안정성을 시험한다(5% 글루코스 250 ㎖에서 희석된 500 ㎎의 동결 건조된 퀴누프리스틴/달포프리스틴(30/70)).

4℃에서 72 시간에 걸친 주입용 희석 용액의 안정성

시험된 뱃치	뱃치 1c		뱃치 1d		뱃치 1e
시험된 뱃치	TO	4℃에서72시간	TO	4℃에서72시간	TO	4℃에서72시간
(mg/250㎖) 달포프리스틴 e 퀴누프리스틴 e	313135	297127	314134	301129	318136	306131
% 불순물 (A) (B) (C) (D) (E)	1.50.70.20.30.3	4.20.90.30.40.3	1.10.60.10.40.2	4.10.80.30.50.2	1.60.80.20.40.6	4.51.00.30.40.3

실온에서 6시간에 걸쳐 주입용 희석 용액의 안정성

시험 뱃치	뱃치 1c		뱃치 1d		뱃치 1e
시험 뱃치	TO	실온에서 6시간	TO	실온에서6시간	TO	실온에서6시간
(mg/250㎖)달포프리스틴 e퀴누프리스틴 e	314134	304132	321137	311136	319137	313136
%불순물 (A) (B) (C) (D) (E)	1.30.70.20.20.3	4.50.80.50.30.3	1.10.60.20.30.2	4.20.70.40.40.2	1.70.60.20.20.3	4.70.70.50.30.3

실시예 2

pH 4.50에서, 염산 또는 메탄술폰산에 의해 염화된 퀴누프리스틴/달포프리스틴(30/70) 용액 125 ㎎/㎖를 하기 프로토콜에 따라 제조한다:

주사제용 물 350 g을 용해 비이커 중에 도입한다. 퀴누프리스틴 30.0g을 기계적 교반기를 사용하여 실온의 물에 분산시킨다. 메탄술폰산 또는 염산 1N 용액을 용해 완료시까지 첨가시키면 pH 4.50이 얻어진다. 달포프리스틴 70.0g을 기계적 교반기를 사용하여 물에 분산시킨 다음 메탄술폰산 또는 염산 1N 용액을 용해 완료시까지 첨가하고 pH 4.50을 얻는다. 10분간 균질화를 수행한다.

용액을 주사제의 경우에는 물을 이용하여 0.8리터(0.824 g)로 만든다.

실시예 1에 기술된 프로토콜에 따른 이 용액의 동결 건조는 저장동안 만족스런 안정성을 지닌 동결 건조물을 얻을 수 있게 해준다. 4℃ 및 실온(RT)에서 저장 과정에서의 안정성 연구는 제형의 우수한 안정성을 확인시킨다(비교 표 6 및 7).

4℃ 및 실온에서 1년에 걸쳐 메탄술폰산에 기초한 동결 건조물의 안정성:

메탄술폰산	TO	6개월		9개월		1년
메탄술폰산	TO	4℃	R.T.	4℃	R.T.	4℃	R.T.
분석(mg/병)달포프리시틴 e퀴누프리스틴 e	332143	322150	299135	328149	319145	324146	310143
% 불순물 (A) (B) (C) (D)	3.71.90.31.4	4.01.70.51.4	3.91.70.91.5	3.41.60.31.2	3.32.20.31.2	4.31.90.31.4	4.42.80.31.4

4℃ 및 실온에서 6개월에 걸쳐 염산에 기초한 동결 건조물의 안정성

염산	TO	6개월
염산	TO	4℃	R.T.
분석(㎎/병)달포프리스틴퀴누프리스틴	327156	333150	313145
% 불순물 (A) (B) (C) (D)	1.71.60.30.9	1.61.60.20.4	1.42.40.20.4

실시예 3

각종 양의 1N 메탄술폰산을 첨가시켜 다양한 pH값에서 실시예 1 또는 2에 따라 각각 퀴누프리스틴/달포프리스틴(30/70) 용액 125 mg/㎖를 제조하고; 이들 용액을 동결 건조 또는 동결시킨다. 동결 건조 용액의 pH는 4.5 내지 4.8 범위로 설정된다. 동결되는 용액의 pH는 3.5 내지 4.5 범위로 설정된다.

동결 건조물(활성 성분의 분산 이전에 150 ㎖의 물과 35 내지 50㎖의 1 N 메탄술폰산 용액을 도입시켜, 600㎖ 규모를 제외한 실시예 1에 기술된 활성 성분을 용해시키는 조건하에 제조됨)의 뱃치상에서 안정성 연구는 4년에 걸쳐 최적 안정성을 보인다(표 8참조).

4℃에서 4년에 걸쳐 4.3 내지 4.8의 pH 범위에서의 동결 건조물의 안정성.

	뱃치 3apH=4.3		뱃치 3bph=4.5		뱃치 3c*pH=4.7		뱃치 3dpH=4.8
	TO	4℃에서4년	TO	4℃에서4년	TO	4℃에서4년	TO	4℃에서4년
분석(mg/병)퀴누프리스틴달포프리스틴	175384	148291	159343	154313	152331	153321	159351	149328
% 불순물 (A) (B) (C) (D)	0.61.00.50.8	0.53.30.50.7	0.60.80.40.9	0.82.10.40.6	0.80.90.40.7	0.91.20.40.6	1.11.00.30.8	1.11.10.50.5
* 0.5 N NaOH 6.5 ㎖의 첨가에 의한 pH 조절로 제조된 뱃치(하기 실시예 5에서 설명된 조건하에)

실시예 2의 조건하에, 제조동안, 동결되는 용액의 안정성(표 9):

활성 원소의 용해 후, 여과 후 및 동결 전 분석.

	pH 3.5 용액 뱃치 3e			pH 4.0 용액 뱃치 3f			pH 4.5 용액 뱃치 3g
	(1)	(2)	(3)	(1)	(2)	(3)	(1)	(2)	(3)
분석 (mg/병)퀴누프리스틴달포프리스틴	147339	148328	152335	147320	153336	148331	144334	136313	144334
%불순물 (A) (B) (C) (D)	2.00.90.30.9	1.91.10.31.0	2.01.30.31.1	1.81.00.31.1	1.81.00.41.0	2.01.60.41.0	2.61.00.21.4	3.31.50.41.4	3.61.70.21.4
(1) : 용해 후 (2) : 여과 후 (3) : 동결 전

실시예 4

퀴누프리스틴/달포프리스틴(30/70) 용액을 pH 4.75 및 125 mg/㎖ 내지 250 mg/㎖의 다양한 농도에서 실시예 1에 따라 제조한다. 이들 용액을 사용하여 500 mg의 동결 건조물을 생성한다. 최상으로 농축된 용액(200 및 250 mg/㎖)은 달포프리스틴의 용해 시간 및 pH 조정 시간으로 인해 이용에 있어 좀더 느리다. 연구는 제조동안 분해 프로필이 변경되지 않고, 동결 건조물을 재용해시키는 시간만이 용액 농도가 증가함에 따라 증가함을 보여준다(표 10 참조).

제조동안 용액에 대한 품질저하 프로필(여과 후 및 동결 건조 후)

동결 건조물의 재용해 조건.

	뱃치 4a125 mg/㎖		뱃치 4b143 mg/㎖		뱃치 4c167 mg/㎖		뱃치 4d200 mg/㎖		뱃치 4e250 mg/㎖
	(1)	(2)	(1)	(2)	(1)	(2)	(1)	(2)	(1)	(2)
%불순물 (A) (B) (C) (D)총 공지된 불순물비공지된 불순물의 합총 불순물 재용해 5% 글루코스 4 ㎖에 재용해시키는 시간 5% 글루코스 4 ㎖에 재구성된 용액의 pH	1.100.780.260.522.662.385.04 - -	0.990.830.250.552.622.374.99 40초 4.54	0.660.610.240.582.092.184.27 - -	1.130.920.280.602.932.225.15 50초 4.56	0.580.580.240.581.982.274.25 - -	0.740.720.290.622.372.444.81 50초 4.56	0.540.650.250.541.982.294.27 - -	0.580.760.260.622.222.134.35 2분30초 4.55	0.380.520.240.491.632.243.87 - -	0.560.800.240.512.112.094.20 3분 4.44
(1): 여과 후 용액 (2): 동결 건조물(T12H)

실시예 5

퀴노프리스틴/달포프리스틴(30/70) 용액 125 mg/㎖를 실시예 1에 따라 제조하며 여기서 pH 4.75로의 조정은 다양한 양의 1N 메탄술폰산(1 내지 9 ㎖/ℓ) 및 0.5 N 나트륨 하이드록사이드(0 내지 15 ㎖/ℓ)에 의해 수행된다.

pH 조정 조건(/리터 용액)

	뱃치 5a	뱃치 5b	뱃치 5c	뱃치 5d	뱃치 5e	뱃치 5f
메탄술폰산의 출발량(g/ℓ)	16.36	16.36	16.36	16.36	16.36	16.36
pH 조정: 1N 메탄술폰산 첨가(㎖/ℓ)0.5 N NaOH 첨가 (㎖/ℓ)	1.00	2.00	4.07.0	4.46.2	8.015.0	9.014.0

제조된 용액의 안정성(20시간에 걸쳐 3℃에서 연구)은 pH 조절을 위한 조건에 따라 차이가 없음을 보여준다.

얻어진 동결 건조물의 안정성:

	뱃치 5b				뱃치 5d				뱃치 5f
	TO	30℃4개월	30℃1개월	30℃3개월	TO	4℃4개월	30℃1개월	30℃3개월	TO	4℃4개월	30℃1개월	30℃3개월
분석(mg/ 5 ㎖)퀴누프리스틴달포프리스틴	154.4361.4	153.5364.4	153.6358.9	156.5354.8	152.8358.7	153.3359.6	151.4353.2	150.8345.7	146.3345.9	146.2347.1	144.1340.7	143.0336.4
%불순물 (A) (B) (C) (D) (E)	0.880.510.230.400.16	0.730.450.140.350.15	0.880.770.220.450.19	0.810.910.270.460.17	0.830.490.260.340.16	0.760.530.200.340.15	0.850.860.290.390.17	0.780.980.260.400.16	1.000.600.240.390.21	0.910.580.170.330.19	1.010.840.220.330.22	0.960.980.250.390.21

실시예 6

메탄술폰산 또는 염산으로 염화된, 동결된 퀴노프리스틴/달포프리스틴(30/70) 용액을 NaCl 및 글루코스와 같은 등장화제의 존재하에, 5 내지 20 mg/㎖ 범위의 농도 및 3.5 내지 5.0의 pH값으로 제조한다. 동결된 형태로 저장된 용액의 안정성은 만족스러운 것으로 판단된다. (a) 주사제의 경우에는 물 800 g을 냉각 유닛이 장착된 용해 용기에 도입한다. 용액을 제조 과정 전체를 통해 0 내지 6℃ 온도로 냉각한다. 용해 및 pH 조절을 위해 필요한 메탄술폰산의 98% 양을 첨가한다. 1.5 g의 퀴누프리스틴을 도입하고 기계적 교반에 의해 용해시킨다. 3.5 g의 달포프리스틴을 도입하고 기계적 교반에 의해 용해시킨다. 용액을 글루코스로 등장화시킨다. 용액의 pH를 0.1N 메탄술폰산 용액에 의해 5.0으로 조절한다. 이 용액을 주사제의 경우에는 물을 이용하여 1 리터로 만든다.

-22℃에서 3개월에 걸쳐 (a)에서 앞서 제조된 뱃치의 안정성:

	TO	3 개월
분석(mg/㎖)달포프리스틴퀴누프리스틴	3.371.41	3.381.37
% 불순물 (A) (B) (C) (D) (E)	2.420.320.180.32-	2.550.370.290.370.12

(b) 제조는 6 g의 퀴누프리스틴과 14 g의 달포프리스틴을 도입하는 것을 제외하고는 앞서 기술된 바와같이 수행된다. 용액의 pH를 0.1N 메탄술폰산 용액을 이용하여 3.5로 조절한다. 용액을 주사제의 경우에는 물을 첨가하여 1 리터로 만든다.

-22℃에서 3 개월 동안 (b)에서 앞서 제조된 뱃치의 안정성:

	TO	3 개월
분석(mg/㎖)달포프리스틴퀴누프리스틴	14.05.5	16.86.6
% 불순물 (A) (B) (C) (D)	0.290.260.270.31	0.740.300.280.40

(c) 제조는 나트륨 클로라이드를 이용하여 용액을 등장화시키고 0.1N 메탄술폰산 용액으로 pH를 3.5로 조절하는 것을 제외하고는 (a)에서 앞서 기술된 바와같이 수행된다. 용액을 주사제의 경우에는 물을 첨가시켜 1리터로 만든다.

-22℃에서 3 개월동안 (c)에서 앞서 제조된 뱃치의 안정성:

	TO	3 개월
분석(mg/㎖)달포프리스틴퀴누프리스틴	3.571.42	3.901.57
%불순물 (A) (B) (C) (D)	0.250.200.210.30	0.560.210.150.35

(d) 제조는 0.1 N 염산 용액을 이용하여 pH를 5.0으로 맞추는 것을 제외하고는 (c)에서 앞서 기재된 바와 같이 수행된다. 용액을 주사제의 경우에는 물을 이용하여 1리터로 만든다.

-22℃에서 3개월 동안 (d)에서 앞서 제조된 뱃치의 안정성:

	TO	3 개월
분석(mg/㎖) 달포프리스틴 퀴누프리스틴	3.411.45	3.891.63
% 불순물 (A) (B) (C) (D)	2.770.320.210.32	2.640.350.150.37

Claims

적어도 화학량론적 양의 메탄술폰산 또는 염산을 포함하고 pH가 [3.5;5]범위내임을 특징으로하는, 퀴누프리스틴/달포프리스틴 조합을 기초로하는 안정한 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 동결 건조, 동결 또는 액체 상태임을 특징으로 하는 안정한 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,

- 달포프리스틴 및 퀴누프리스틴;

- 도입된 달포프리스틴 및 퀴누프리스틴에 대한 적어도 화학량론적 양의 메탄술폰산 또는 염산;

- 적절한 경우, 형성된 용액의 pH가 [3.5;5]범위로 조절되도록 하는 과량의 메탄술폰산 또는 염산;

- 임의로는, 등장화제 및/또는 기타 약학적으로 허용 가능한 보조제;

- 용액의 농도를 조절하기에 적당한 양의 물을 포함하고,

물이 동결 건조물의 경우에 제거됨을 특징으로하는, 안정한 약학 조성물.
제 2 항에 있어서,

- 달포프리스틴 및 퀴누프리스틴;

- 도입된 달포프리스틴 및 퀴누프리스틴에 대한 적어도 화학량론적 양의 메탄술폰산 또는 염산;

- 적절한 경우, 형성된 용액의 pH가 [3.5;5]범위로 조절되도록 하는 과량의 메탄술폰산 또는 염산;

- 임의로는, 등장화제 및/또는 기타 약학적으로 허용 가능한 보조제;

- 용액의 농도를 조절하기에 적당한 양의 물을 포함하고,

물이 동결 건조물의 경우에 제거됨을 특징으로하는, 안정한 약학 조성물.
제 3 항에 있어서, 퀴누프리스틴/달포프리스틴 활성 성분의 농도가 5 내지 250 mg/㎖이고, 동결 건조물인 경우, 활성 성분의 비율이 5 내지 95%임을 특징으로 하는, 안정한 약학 조성물.
제 4 항에 있어서, 퀴누프리스틴/달포프리스틴 활성 성분의 농도가 5 내지 250 mg/㎖이고, 동결 건조물인 경우, 활성 성분의 비율이 5 내지 95%임을 특징으로 하는, 안정한 약학 조성물.
제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 동결 건조물에서 퀴누프리스틴/달포프리스틴 활성 성분의 농도가 20 내지 90%임을 특징으로 하는, 안정한 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 [3.5;4.5] 범위내임을 특징으로 하는, 안정한 약학 조성물.
제 8 항에 있어서, pH가 3.5임을 특징으로 하는, 안정한 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 [4.5;5] 범위내임을 특징으로 하는, 안정한 약학 조성물.
퀴누프리스틴, 달포프리스틴, 메탄술폰산 또는 염산이 물에 동시에 또는 연속적으로 용해된 다음 pH가 [3.5;5] 범위로 조절됨을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 약학 조성물의 제조방법.
제 11 항에 있어서, 퀴누프리스틴에 이어 달포프리스틴을 메탄술폰산 또는 염산으로 산화된 물에 연속적으로 용해시킨 다음 pH가 [3.5;5]범위로 조절됨을 특징으로 하는 제조방법.
제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 적절한 경우, 얻어진 용액이 차후 동결 건조되거나 동결됨을 특징으로 하는, 제 2 항에 따른 약학 조성물의 제조방법.