RS49608B - Stabilizovane farmaceutske smeše na bazi hinupristina i dalfopristina i njihovo dobivanje - Google Patents

Stabilizovane farmaceutske smeše na bazi hinupristina i dalfopristina i njihovo dobivanje

Info

Publication number
RS49608B
RS49608B YUP-224/99A YU22499A RS49608B RS 49608 B RS49608 B RS 49608B YU 22499 A YU22499 A YU 22499A RS 49608 B RS49608 B RS 49608B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dalfopristin
quinupristin
solution
value
stabilized pharmaceutical
Prior art date
Application number
YUP-224/99A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Paul Bounine
Guilaume Conrath
Original Assignee
Aventis Pharma S.A.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma S.A., filed Critical Aventis Pharma S.A.,
Publication of YU22499A publication Critical patent/YU22499A/sh
Publication of RS49608B publication Critical patent/RS49608B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Stabilizovana farmaceutska smeša, na bazi kombinacije hinupristin/dalfopristin, naznačen time, što obuhvata najmanje stehiometrijsku količinu metansulfonske ili hlorovodonične kiseline i što je njena vrednost pH u intervalu od 3,5 do 5. Prijava sadrži još 12 patentnih zahteva.

Description

STABILIZOVANE FARMACEUTSKE SMEŠE NA BAZI HINUPRISTINA I
DALFOPRISTINA I NJIHOBO DOBIVANJE
Ovaj pronalazak se odnosi na stabilizovane farmaceutske smeše namenjene za parenteralno davanje hinupristina i dalfopristina - komponenata sinercida®.
U patentnoj prijavi EP 248 703 su opisani derivati pristinamicina I opšte formule: kao i njihove asocijacije (udruživanja) sa derivatima pristinamicina II strukture:
Hinupristin, derivat pristinamicina I, i dalfopristin, derivat pristinamicina II, su komponente sinercida®:
Sinercid® (hinupristin/dalfopristin) je kombinacija 30/70, koja se može ubrizgavati (davati) injekcijom, čija je antibakterijska aktivnos;, naročito na klice otporne na vankomicin, citirana u brojnim publikacijama[ The Annals of Pharmacotherapy,29, 1022-1026 (1995);MicrobialDrug resistance,1, 223-234 (1995)].
Rastvaranje izolovanih komponenata hii upristina ili dalfopristina može se postići u stanju sol:.
Međutim, u stvari zadatak da se rastvori jedna asocijacija stvara brojne probleme. Naročito problem nalaženja agensa za zakiseljavanje koji je pogodan za svaku od ovih komponenata. Pored toga potrebno je obezbediti da farmaceutska smeša ima stabilnost tako da početna fiksirana doza aktivne materije bude konstantna u toku perioda trajanja leka. Sastav stabilizovanih farmaceutsakih smeša koje obuhvataju asocijaciju hinupristin/dalfopristin, stabilnost rastvora i/ili liofilizata koji su dobiveni polazeći od ovih rastvora, stvarajući ozbiljne probleme realizacije mogu dovesti u pitanje mogućnost realizacije (dobivanja) leka koji se može skladištiti i koji se može komercijalizovati. U stvari ovde je naročito važna pojava nečistoća nastalih pri degradaciji (raspadanju).
Sada je nađeno da se farmaceutske smeše koje obuhvataju asocijaciju hinupristin/dalfopristin mogu stabilizovati . primenom najmanje stehiometrijskih količina metansulfonske ili hlorovodonične kiseline i vrednosti pH koja se nalazi u intervalu između 3,5 i 5. Tako su rastvori na bazi metansulfonske ili hlorovodonične kiseline koji imaju vrednost pH u intervalu između 3,5 i 5 dovoljno stabilni za realizaciju (dobivanje) industrijskog preparata i po potrebi vode do liofilizata, rastvora koji su ponovo napravljeni posle liofilizacije i/ili stabilnih zamrznutih rastvora koji se mogu skladištiti imajući u vidu komercijalizaciju i/ili terapijsku primenu.
Stabilizovane farmaceutske smeše prema ovom pronalasku
su naročito vodeni rastvori koji obuhvataju:
- dalfopristin i hinupristin,
- metansulfonsku ili hlorovodoničnu kiselinu, najmanje u stehiometrijskoj količini u odnosu na zbir unetih dalfopristina i hinupristina, - po potrebi neophodan višak metansulfonske ili hlorovodonične kiseline namenjen za podešavanje vrednosti pH tako formiranog rastvora u intervalu od 3,5 do 5, - u datom slučaju izotonično sredstvo i/ili druge farmaceutski prihvatljive adjuvanse (pomoćna sredstva), - količinu vode pogodnu za podešavanje koncentracije rastvora.
Tako dobiveni rastvori imaju pogodnost (prednost) da su stabilizovani.
Prema jednom drugom aspektu ovog pronalaska oni mogu biti liofilizirani primenom uobičajenih tehnika posle sniženja temperature i eliminacije vode. Oni mogu biti ponovi primljeni u vodu u momentu davanja injekcije. Prema još jednom drugom aspektu ovog pronalaska oni takođe mogu biti zamrznuti.
Kada je dobivena smeša liofilizirana ona se može vratiti u rastvor u momentu primene u svim kompatibilnim i farmaceutski prihvatljivim sredinama (medijima) koje se mogu ubrizgavati injekcijom. Ovaj liofilizat se pogodno može ponovo primiti, na primer, u vodu radi dobivanja preparata koji se može ubrizgavati injekcijom ili u perfuzioni rastvor za ubrizgavanje injekcijom (rastvor natrijum-hlorida ili naročito glukoze). Kada je ovaj rastvor zamrznut (na primer, zamrznuta kesica ili bočica), ovaj se može biti odmrznuti u momentu primene (aplikacije). U jednoj drugoj alternativi liofilizat takođe može biti primljen u razblažen rastvor (koji pogodno sadrži najmanje 20 mg/ml aktivne materije), pomenuti rastvor je konzerviran do momenta primene.
Očekuje se da se ovaj pronalazak isto tako može primeniti na druge rastvorijive derivate pristinamicina. Na primer, on se takođe može primeniti na derivate kao što su oni opisani u evropskim patentima EP 133097, EP 135410, EP 191662, EP'248703.
Stabilizovane farmaceutske smeše prema ovom pronalasku - prvenstveno sadrže koncentracije aktivne materije hinupristin/dalfopristin koje obuhvataju između 5 i 250 mg/ml ili u slučaju liofilizata udele koji iznose između 5 i 95%; takođe je pogodan udeo od 20 do 90%. Očekuje se da se takođe mogu realizovati i klinički primeniti tako stabilizovane farmaceutske smeše sa nižom koncentracijom; ovi rastvori takođe ulaze u okvir ovog pronalaska.
Količina kiseline zavisi od količine dalfopristina i hinupristina. Ona je tako određena da ima najmanje stehiometrijske odnose i da se dobiju rastvori čija je vrednost pH u intervalu od 3,5 do 5.
Prema jednom pogodnom aspektu ovog pronalaska početna vrednost pH rastvora je fiksirana u intervalu od 3,5 do 5, prvenstveno iznosi 3,5.
Prema jednom drugom pogodnom aspektu ovog pronalaska u slučaju liofilizirane smeše, vrednost pH rastvora za liofilizaciju je fiksirana u intervalu od 4,5 do 5.
Kada stabilizovane farmaceutske smeše prema ovom pronalasku sadrže farmaceutski prihvatljiv adjuvans (pomoćno sredstvo), ovaj poslednji se može, na primer, odabrati između korastvarača, stabilizatora, kriozaštitnih agenasa, sredstava za sušenje (sušila), punila i sredstava za izotonizaciju.
Ne ograničavajući se samo na dole navedene, korastvara-či i agensi za rastvaranje (rastvarači) mogu se odabrati između polietilenglikola (polietilenglikola 300 i 400), propilenglikola, etanola i površinski aktivnih materija, kao, na primer, polisorbata 80 ili polioksietilenskih derivata (kremofora); punila i kriozaštitni agensi se naročito mogu odabrati između prostih šećera (na primer, glukoze, manitola, fruktoze, sorbitola), disaharida (na primer, saharoze, laktoze, trehaloze, maltoze) ili u vodi rastvornih polimera (na primer, dekstrana, karboksimetil-celuloze, polivinilpirolidona ili želatina); sredstva za stabilizaciju (stabilizatori) se naročito mogu odabrati između antioksidanasa; sredstva za izotonizaciju se naročito mogu odabrati između glukoze, natrijum-hlorida, glicerola, sorbitola, manitola, fruktoze ili dekstrana 40 i 70. Kada je povišena vrednost pH rastvora (pH = 5 ili blizu 5), ako se želi napraviti koncentrovan rastvor, pogodno se bira sredstvo za izotonizaciju različito od natrijum-hlorida.
Stabilizovane farmaceutske smeše prema ovom pronalasku su naročito namenjene za davanje parenteralnim putem. One se takođe mogu primenjivati oralnim, očnim, ušnim putem ili lokalnom aplikacijom na kožu ili sluzokože.
Stabilizovane farmaceutske smeše prema ovom pronalasku su dobivene istovremenim ili sukcesivnim rastvaranjem hinupristina, dalfopristina, metansulfonske kiseline ili hlorovodonične kiseline u vodi, potom podešavanjem vrednosti pH u intervalu od 3,5-5 i/ili dodavanjem sredstva za izotoničnost i/ili dodavanjem drugih farmaceutski prihvatljivih adjuvanasa (pomoćnih sredstava) i po potrebi - liofilizacijom i/ili zamrzavanjem.
Prema jednom pogodnom aspektu smeše prema ovom pronalasku su dobivene rastvaranjem komponente hinupristina a potom komponente dalfopristina u vodi zakiseljenoj metansulfonskom ili hlorovodoničnom kiselinom, zatim po potrebi podešavanjem vrednosti pH u intervalu od 3,5-5 i/ili dodavanjem sredstva za izotoničnost i/ili drugih farmaceutski prihvatljivih adjuvanasa (pomoćnih sredstava). One su po potrebi liofilizirane i/ili zamrznute.
Dobivanje i raspodela rastvora su izvršeni uopšte na temperaturi od 0°C do temperature okoline, prvenstveno na niskoj temperaturi, ova temperatura zavisi od vremena trajanja preparata i vrednosti pH. Naročito se radi na temperaturi ispod 10°C.
Stabilizovane farmaceutske smeše prema ovom pronalasku mogu se u datom slučaju sterilizovati. Pogodno se radi uz primenu sterilizujućeg filtriranja.
Stabilizovane farmaceutske smeše prema ovom pronalasku
u stanju tečnosti, liofilizirane ili zamrznute imaju prednost optimalne fizičko-hemijske stabilnosti koja omogućava konzervaciju (čuvanje) u toku perioda vremena dovoljnog za stvaranje leka koji se može skladištiti i komercij alizovati.
Prema jednom pogodnom aspektu ovog pronalaska podrazumeva se da su stabilizovane farmaceutske smeše, one smeše koje nemaju više od: - 2,0% povećanja sadržaja svake od glavnih nečistoća - proizvoda degradacije (A i B) posle čuvanja (konzerviranja) u toku 24 meseca pri 4°C ili 12 meseci pri 20°C kada se radi o liofilizatu, - 2,0% povećanja sadržaja svake od glavnih nečistoća - proizvoda degradacije (A i B) posle čuvanja (konzerviranja) u toku 18 časova pri 0 do 6°C kada se radi o koncentrovanim rastvorima pre ili posle liofilizacije, - 2,0% povećanja sadržaja svake od glavnih nečistoća - proizvoda degradacije (A i B) posle čuvanja (konzerviranja) u toku 3 meseca pri -20°C kada se radi o zamrznutoj smeši, - 5,0% povećanja sadržaja svake od glavnih nečistoća - proizvoda degradacije (A i B) posle čuvanja (konzerviranja) u toku 6 sati na temperaturi okoline ili 72 sata na 4°C kada se radi o razblaženim rastvorima za perfuziju (ubrizgavanje injekcijom) .
Sledeći primeri llustruju ovaj pronalazak i ni u kojem slučaju ne ograničavaju njegov opseg.
Primer 1
U posudi za rastvaranje koja je snabdevena kupatilom (stanicom) za hlađenje napravi se jedan litar rastvora sa 125 mg/ml hinupristina/dalfopristina (30/70), zakiseli metansulfonskom kiselinom ( « 16,7 mg/ml) do vrednosti pH 4,75 i sipa 810 g vode za dobivanje preparata koji se može davati injekcijom. Za vreme proizvodnje rastvor je ohlađen na temperaturu između 0 i 6°C. Doda se 16,4 g metansulfonske kiseline, potom sukcesivno dodaje 37,5 g hinupristina koji je rastvoren uz primenu mehaničkog mešanja i 87,5 g dalfopristina koji je takođe rastvoren uz primenu mehaničkog mešanja. Vrednost pH rastvora je podešena na 4,75 pomoću 1N rastvora metansulfonske kiseline. Rastvor je dopunjen do zapremine od 1 litar (1030 g) sa vodom namenjenom za preparat za injekcije.
Ovaj rastvor je sterilisan sterilizujućim filtriranjem (kroz filter od 0,22 um) i raspodeljen u bočice [500 mg smeše hinupristin/dalfopristin (30/70) po jednoj bočici] i potom liofiliziran. [Zamrzavanje: temperatura -30°C do -50°C; brzina zamrzavanja oko 0,5°C/min. Sublimacija: pritisak 0,5 mbar. Drugo sušenje: pritisak ( « 30 fibar) , temperatura 40°C].
Kvalitet i stabilnost u toku skladištenja ovih liofilizata ili ponovo napravljenog rastvora su određeni pomoću metode tečne hromatografije sa visokim performansama u povratnoj fazi (HPLC) koja omogućava određivanje sadržaja dalfopristina i hinupristina i sadržaja nečistoća koje potiču od raspadanja.
HPLC analiza:
Metoda analize pomoću HPLC omogućava da se odrede sadržaji hinupristina i dalfopristina sa tačnošću od 2% i nečistoće nastale pri raspadanju su određene sa tačnošću od oko 0,1%.
Dve liofilizirane probe smeše hinupristin/dalfopristin (30/70) koje se nalaze u bočicama sa 500 mg aktivne materije (proba la i proba lb) su proizvedene prema gore datoj proceduri i njihova stabilnost je ispitivana na 4°C za vreme skladištenja u toku perioda vremena od dve godine. Rezultati ovog ispitivanja stabilnosti svake od ove dve probe pokazaju dobro očuvanje koncentracija aktivnih materija i vrlo malo
raspadanje (videti tabele I i II) .
Ponovo su napravljeni rastvori hinupristina/dalfopristina (30/70) polazeći od ovih liofilizata, koji su primljeni u 5,0 ml 5%-nog rastvora glukoze. Pod ovim uslovima stabilnost tako sastavljenog koncentrovanog rastvora (predmešavina), koja je ispitivana u toku perioda od 60 minuta, procenjena je kao dovoljno zadovoljavajuća za omogućavanje kasnijeg razblaživanja u perfuzionoj bočici (kesici) (za ubrizgavanje injekcijom) (videti tabelu III).
Pod uslovima predviđenog razblaživanja za kliničko davanje (500 mg hinupristina/dalfopristina (30/70) u bočici sa 250 ml 5%-nog rastvora glukoze), ova formulacija obezbeđuje zadovoljavajuću stabilnost u toku perioda vremena od najmanje 72 sata pri 4°C ili 6 sati pri 2-5°C (videti tabele IV i V).
Rezultati stabilnosti liofilizata u toku 2 godine:
Rezultati stabilnosti ponovo napravljenog koncentrovanog rastvora polazeći od liofilizata ( predmešavina) :
Rezultati stabilnosti rastvora za perfuziju ( ubrizgavanje
injekcijom) :
Tri probe liofilizata koje su proizvedene kao što je gore opisano (proba lc, proba ld, proba le) su korišćene za ispitivanje stabilnosti razblaženih rastvora pod kliničkim uslovima (500 mg liofiliziranog hinupristina/dalfopristina (30/70) je razblaženo u 250 ml 5%-nog rastvora glukoze).
Primer 2
Naprave se rastvori sa 125 mg/ml hinupristina/dalfopristina (30/70), sa pH vrednošću 4,5, koji su zakiseljeni hlorovodoničnom ili metansulfonskom kiselinom prema sledećoj proceduri: 350 g vode za preparat koji se može davati injekcijom sipa se u čašu za rastvaranje. 30,0 g hinupristina se disperguje u vodi pri temperaturi okoline i uz primenu mehaničkog mešanja. Dodavan je 1N rastvor metansulfonske ili hlorovodonične kiseline do postizanja rastvaranja i dobivanja vrednosti pH 4,5. 70,0 g dalfopristina je dispergovano u vodi uz primenu mehaničkog mešanja, potom je dodavan 1N rastvor metansulfonske ili hlorovodonične kiseline do postizanja rastvaranja i dobivanja vrednosti pH 4,5. Homogenizacija je izvršena u toku 10 minuta.
Rastvor je dopunjen do 0,8 litra (824 g) vodom za dobivanje preparata koji se može davati injekcijom.
Liofilizacija ovog rastvora prema proceduri koja je opisana u primeru 1 omogućava dobivanje liofilizata čija je stabilnost zadovoljavajuća u toku skladištenja-. Ispitivanje stabilnosti u toku skladištenja pri 4°C i pri temperaturi okoline potvrđuju dobru stabilnost ovih formulacija (videti tabele VI i VII).
Primer3
Prema primeru 1 ili 2 naprave se rastvori sa 125 mg/ml hinupristina/dalfopristina (30/70), sa različitim vrednostima pH dodavanjem promenljive količine 1N metansulfonske kiseline; ovi rastvori su namenjeni za liofilizaciju ili zamrzavanje. Vrednost pH ovih rastvora za liofilizaciju je fiksirana u opsegu između 4,5 i 4,8. Vrednost pH rastvora namenjenih za zamrzavanje je fiksirana u opsegu između 3,5 i 4,5.
Ispitivanje stabilnosti proba liofilizata (koji su dobiveni pod uslovima rastvaranja aktivne materije opisanim u primeru 1, ali u razmeri od 600 ml, unoseći 150 ml vode i 35 do 50 ml 1N rastvora metansulfonske kiseline pre disperzije aktivne materije), pokazalo je optimalnu stabilnost u toku perioda od 4 godine (videti tabelu VIII).
Stabilnost rastvora namenjenih za zamrzavanje, u toku proizvodnje pod uslovima iz primera 2 (tabela IX):
Analiza posle rastvaranja aktivnih materija, posle filtriranja i pre zamrzavanja.
Primer 4
Prema primeru 1 naprave se rastvori hinupristina/dalfopristina (30/70) sa vrednošću pH 4,75 i različitim koncen-tracijama između 125 mg/ml i 250 mg/ml. Ovi rastvori su korišćeni za dobivanje liofilizata sa 500 mg. Koncentrova-niji rastvori (200 i 250 mg/ml) su sporije pravljeni zbog vremena rastvaranja dalfopristina i dužine trajanja podeša-vanja vrednosti pH. Ispitivanje pokazuje da nisu promenjeni profili degradacije (raspadanja) u toku proizvođenja, samo su vremena povraćaj a liofilizata u rastvor povećana kada je povećana koncentracija rastvora (videti tabelu X).
Primer 5
Prema primeru 1 naprave se rastvori hinupristina/dalfopristina (30/70) sa 125 mg/ml kod kojih je podešavanje vrednosti pH na 4,75 izvršeno dodavanjem promenljivih količina 1N rastvora metansulfonske kiseline (1 do 9 ml/l) i 0,5N rastvora natrijum-hidroksida (0 do 15 ml/l).
Stabilnost proizvedenih rastvora (ispitivanih na 3°C u toku perioda od 20 sati) ne pokazuje neku razliku u odnosu na uslove podešavanja vrednosti pH.
Primer 6
Naprave se zamrznuti rastvori hinupristina/dalfopristina (30/70) koji su zakiseljeni metansulfonskom ili hlorovodoničnom kiselinom sa opsegom koncentracija od 5 do 20 mg/ml i sa vrednostima pH od 3,5 i 5 i u prisustvu sredstava za izotoničnost kao što su natrijum-hlorid i glukoza. Stabilnost skladištenih rastvora u zamrznutom obliku je procenjena kao zadovoljavajuća.
(a) 800 g vode za dobivanje preparata koji se može davati injekcijom je sipano u posudu (kivetu) za rastvaranje koja je snabdevena stanicom za hlađenje. Rastvor je hlađen na temperaturu između 0 i 6°C za vreme procesa proizvodnje. Doda se 98% količine metansulfonske kiseline koja je potrebna za rastvaranje i podešavanje vrednosti pH. Unese se 1,5 g hinupristina i rastvori uz primenu mehaničkog mešanja. 3,5 g dalfopristina se unese i rastvori uz primenu mehaničkog mešanja. Rastvor je izotoniziran sa glukozom. Vrednost pH rastvora je podešena na 5,0 dodavanjem 0,1N rastvora metansulfonske kiseline. Rastvor je dopunjen do zapremine od 1 litar dodavanjem vode za dobivanje preparata za injekcije.
(b) Radi se kao što je gore opisano, ali se unosi 6 g hinupristina i 14 g dalfopristina. Vrednost pH rastvora je
podešena na 3,5 dodavanjem 0,1N rastvora metansulfonske kiseline. Rastvor je dopunjen do zapremine od 1 litar dodavanjem vode za dobivanje preparata za injekcije.
(c) Radi se kao što je gore opisano pod (a), ali se izotonizacija rastvora vrši natrijum-hloridom i podešavanje vrednosti pH rastvora na 3,5 dodavanjem 0,1N rastvora metansulfonske kiseline. Rastvor je dopunjen do zapremine od 1 litar dodavanjem vode za dobivanje injekcija. (d) Radi se kao što je gore-opisano pod (c), ali uz podešavanje vrednosti pH rastvora na 5,0 dodavanjem 0,1N rastvora hlorovodonične kiseline. Rastvor je dopunjen do zapremine od 1 litar dodavanjem vode za dobivanje injekcija.

Claims (13)

1. Stabilizovana farmaceutska smeša, na bazi kombinacije hinupristin/dalfopristin, naznačena time, što obuhvata najmanje stehiometrijsku količinu metansulfonske ili hlorovodonične kiseline i što je njena vrednost pH u intervalu od 3,5 do 5.
2. Stabilizovana farmaceutska smeša prema zahtevu 1, naznačena time, što može biti liofilizirana, zamrznuta ili u tečnom stanju.
3. Stabilizovana farmaceutska smeša prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što sadrži: - dalfopristin i hinupristin, - metansulfonsku ili hlorovodoničnu kiselinu, najmanje u stehiometrijskoj količini u odnosu na unete količine dalfopristina i hinupristina, - po potrebi neophodan višak metansulfonske ili hlorovodonične kiseline namenjen za podešavanje vrednosti pH tako formiranog rastvora u intervalu od 3,5 do 5, - po potrebi sredstvo za izotonizaciju i/ili druge farmaceutski prihvatljive adjuvanse (pomoćna sredstva), količinu vode pogodnu za podešavanje koncentracije rastvora, i što se voda eliminiše u slučaju liofilizata.
4. Stabilizovana farmaceutska smeša prema zahtevu 3, naznačena time, što koncentracija aktivne materije hinupristin/dalfopristin iznosi između 5 i 250 mg/ml i kada se radi o liofilizatu udeo aktivne materije je između 5 i 95%.
5. Stabilizovana farmaceutska smeša prema zahtevu 4, naznačena time, što koncentracija aktivne materije hinupristin/dalfopristin u liofilizatu iznosi imeđu 20 i 90%.
6. Stabilizovana farmaceutska smeša prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačena time, što je vrednost pH u intervalu između 3,5 i 4,5.
7. Stabilizovana farmaceutska smeša prema zahtevu 6, naznačena time, što je vrednost pH 3,5.
8. Stabilizovana farmaceutska smeša prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačena time, što je vrednost pH u intervalu između 4,5 i 5.
9. Postupak za dobivanje stabilizovanog rastvora prema zahtevu 2, naznačen time, što se polazi od stabilizovane farmaceutske smeše, liofilizirane ili zamrznute.
10. Postupak za dobivanje farmaceutske smeše prema zahtevu 1, naznačen time, što se istovremeno ili sukcesivno rastvore hinupristin, dalfopristin, metansulfonska kiselina ili hlorovodoničan kiselina u vodi a potom podesi vrednost pH u intervalu od 3,5 do 5.
11. Postupak za dobivanje prema zahtevu 10, naznačen time, što se sukcesivno rastvore hinupristin a potom dalfopristin u vodi zakiseljenoj metansulfonskom ili hlorovodoničnom kiselinom, a potom podesi vrednost pH u intervalu od 3,5 do 5.
12. Postupak prema zahtevu 10 ili 11, za dobivanje farmaceutske smeše prema zahtevu 2, naznačen time, što se po potrebi dobiveni rastvor potom liofilizira i/ili zamrzava.
13. Primena metansulfonske kiseline ili hlorovodonične kiseline za dobivanje stabilizovanih farmaceutskih smeša prema jednom od zahteva 1 do 8.
YUP-224/99A 1996-11-19 1997-11-14 Stabilizovane farmaceutske smeše na bazi hinupristina i dalfopristina i njihovo dobivanje RS49608B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9614062A FR2755857B1 (fr) 1996-11-19 1996-11-19 Compositions pharmaceutiques stabilisees, a base de quinupristine et de dalfopristine et leur preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU22499A YU22499A (sh) 2002-03-18
RS49608B true RS49608B (sr) 2007-06-04

Family

ID=9497744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-224/99A RS49608B (sr) 1996-11-19 1997-11-14 Stabilizovane farmaceutske smeše na bazi hinupristina i dalfopristina i njihovo dobivanje

Country Status (44)

Country Link
US (1) US5994338A (sr)
EP (1) EP0949923B1 (sr)
JP (1) JP4278115B2 (sr)
KR (1) KR100530836B1 (sr)
CN (1) CN1146417C (sr)
AP (1) AP998A (sr)
AR (1) AR008695A1 (sr)
AT (1) ATE223217T1 (sr)
AU (1) AU740291B2 (sr)
BG (1) BG63621B1 (sr)
BR (1) BR9713087A (sr)
CA (1) CA2271095C (sr)
CO (1) CO4910113A1 (sr)
CZ (1) CZ299913B6 (sr)
DE (1) DE69715247T2 (sr)
DK (1) DK0949923T3 (sr)
DZ (1) DZ2349A1 (sr)
EA (1) EA002025B1 (sr)
EE (1) EE03668B1 (sr)
ES (1) ES2179375T3 (sr)
FR (1) FR2755857B1 (sr)
HR (1) HRP970615B1 (sr)
HU (1) HUP9904327A3 (sr)
IL (2) IL129607A0 (sr)
IN (1) IN187038B (sr)
JO (1) JO1992B1 (sr)
MA (1) MA26448A1 (sr)
MY (1) MY123805A (sr)
NO (1) NO992399L (sr)
NZ (1) NZ334949A (sr)
OA (1) OA11047A (sr)
PE (1) PE13999A1 (sr)
PL (1) PL190164B1 (sr)
PT (1) PT949923E (sr)
RS (1) RS49608B (sr)
SA (1) SA97180645B1 (sr)
SK (1) SK284311B6 (sr)
TN (1) TNSN97184A1 (sr)
TR (1) TR199901096T2 (sr)
TW (1) TW474816B (sr)
UA (1) UA59376C2 (sr)
UY (1) UY24780A1 (sr)
WO (1) WO1998022107A1 (sr)
ZA (1) ZA9710435B (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2772272B1 (fr) * 1997-12-16 2000-01-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions pharmaceutiques a base de dalfopristine et de quinupristine et leur preparation
PL203689B1 (pl) 1998-09-25 2009-11-30 Cubist Pharmaceuticals Zastosowanie daptomycyny
DK1582204T3 (da) * 1999-03-03 2013-11-04 Lilly Co Eli Echinocandin-farmaceutiske formuleringer, der indeholder miceldannende overfladeaktive stoffer
TWI233805B (en) * 1999-07-01 2005-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Stabilized pharmaceutical composition in lyophilized form as antifungal agent
US6119269A (en) * 1999-09-23 2000-09-19 Imler; Jack Fishing vest with removable storage container system
US6696412B1 (en) 2000-01-20 2004-02-24 Cubist Pharmaceuticals, Inc. High purity lipopeptides, Lipopeptide micelles and processes for preparing same
FR2812549B1 (fr) * 2000-08-03 2003-03-21 Aventis Pharma Sa Associations dalfopristine/quinupristine avec le cefpirome
US20060014674A1 (en) 2000-12-18 2006-01-19 Dennis Keith Methods for preparing purified lipopeptides

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2549065B1 (fr) * 1983-07-13 1985-10-25 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2576022B1 (fr) * 1985-01-11 1987-09-11 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pristinamycine ii b, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2599036B1 (fr) * 1986-05-22 1988-09-09 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
KR100530836B1 (ko) 2005-11-23
DE69715247T2 (de) 2003-04-30
HRP970615A2 (en) 1998-08-31
HRP970615B1 (en) 2002-12-31
ZA9710435B (en) 1998-06-10
IL129607A0 (en) 2000-02-29
BG103412A (en) 2000-06-30
EA002025B1 (ru) 2001-12-24
CA2271095A1 (fr) 1998-05-28
DK0949923T3 (da) 2002-12-23
NO992399D0 (no) 1999-05-19
SK284311B6 (sk) 2005-01-03
CN1233959A (zh) 1999-11-03
PL190164B1 (pl) 2005-11-30
AU740291B2 (en) 2001-11-01
EP0949923A1 (fr) 1999-10-20
HK1022832A1 (en) 2000-08-25
US5994338A (en) 1999-11-30
OA11047A (fr) 2003-03-07
AU5125698A (en) 1998-06-10
EE9900127A (et) 1999-12-15
HUP9904327A2 (hu) 2000-06-28
UY24780A1 (es) 2001-08-27
AR008695A1 (es) 2000-02-09
TR199901096T2 (xx) 1999-07-21
ATE223217T1 (de) 2002-09-15
JP2001504475A (ja) 2001-04-03
CO4910113A1 (es) 2000-04-24
FR2755857A1 (fr) 1998-05-22
CN1146417C (zh) 2004-04-21
WO1998022107A1 (fr) 1998-05-28
DZ2349A1 (fr) 2002-12-28
CZ174899A3 (cs) 1999-08-11
JP4278115B2 (ja) 2009-06-10
TNSN97184A1 (fr) 2005-03-15
EA199900479A1 (ru) 2000-02-28
ES2179375T3 (es) 2003-01-16
KR20000053343A (ko) 2000-08-25
UA59376C2 (uk) 2003-09-15
PT949923E (pt) 2003-01-31
IN187038B (sr) 2001-12-29
HUP9904327A3 (en) 2002-03-28
BG63621B1 (bg) 2002-07-31
AP998A (en) 2001-08-09
BR9713087A (pt) 2000-03-28
YU22499A (sh) 2002-03-18
JO1992B1 (en) 1999-05-15
PE13999A1 (es) 1999-05-05
CZ299913B6 (cs) 2008-12-29
NZ334949A (en) 2000-12-22
SA97180645B1 (ar) 2005-12-12
SK66099A3 (en) 2000-01-18
CA2271095C (fr) 2004-08-03
FR2755857B1 (fr) 1998-12-24
MA26448A1 (fr) 2004-12-20
IL129607A (en) 2006-08-20
MY123805A (en) 2006-06-30
EE03668B1 (et) 2002-04-15
TW474816B (en) 2002-02-01
NO992399L (no) 1999-05-19
EP0949923B1 (fr) 2002-09-04
DE69715247D1 (de) 2002-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR920003331B1 (ko) 활성성분으로 스페르구알린(Spergualin)을 함유하는 주사제 조성물과 그 제조방법.
RU2345772C2 (ru) Лиофилизированные композиции cci-779
US20120208887A1 (en) Stable, liquid, ready-to-use ketoprofen formulations
JP2006137678A (ja) インターロイキン−２組成物
JP4142149B2 (ja) バンコマイシンの凍結乾燥製剤
KR100195348B1 (ko) 안정한 프로스타글란딘 e1-함유 주사제 조성물
KR100848794B1 (ko) 파모티딘 주사액
AU2006250765A1 (en) Injectable compositions and process for preparation of such compositions
BG66187B1 (bg) Фармацевтичен състав на дронедарон за парентерално приложение
DK2922530T3 (en) Caspofunginacetatformuleringer
RS49608B (sr) Stabilizovane farmaceutske smeše na bazi hinupristina i dalfopristina i njihovo dobivanje
JPH07503941A (ja) スパルフロキサシンの溶液、その調製及びそれから成る塩
EP1037652B1 (fr) Compositions pharmaceutiques a base de dalfopristine et de quinupristine et leur preparation
JP2536173B2 (ja) 注射剤
KR100299942B1 (ko) 비페닐디메칠디카르복실레이트의액제
WO2025165852A1 (en) Liquid formulations of lurbinectedin