PL203689B1 - Zastosowanie daptomycyny - Google Patents
Zastosowanie daptomycynyInfo
- Publication number
- PL203689B1 PL203689B1 PL348328A PL34832899A PL203689B1 PL 203689 B1 PL203689 B1 PL 203689B1 PL 348328 A PL348328 A PL 348328A PL 34832899 A PL34832899 A PL 34832899A PL 203689 B1 PL203689 B1 PL 203689B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- daptomycin
- hours
- administered
- toxicity
- skeletal muscle
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title abstract description 22
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title abstract description 22
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 claims abstract description 121
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 claims abstract description 120
- 229960005484 daptomycin Drugs 0.000 claims abstract description 120
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 33
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 7
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 4
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 abstract description 42
- 231100000483 muscle toxicity Toxicity 0.000 abstract description 28
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 12
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 abstract description 11
- PPKJUHVNTMYXOD-PZGPJMECSA-N c49ws9n75l Chemical compound O=C([C@@H]1N(C2=O)CC[C@H]1S(=O)(=O)CCN(CC)CC)O[C@H](C(C)C)[C@H](C)\C=C\C(=O)NC\C=C\C(\C)=C\[C@@H](O)CC(=O)CC1=NC2=CO1.N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2C[C@@H](CS[C@H]3C4CCN(CC4)C3)C(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O PPKJUHVNTMYXOD-PZGPJMECSA-N 0.000 abstract description 4
- 229940052337 quinupristin/dalfopristin Drugs 0.000 abstract description 4
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 43
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 43
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 21
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 20
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 15
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 13
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 13
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 12
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 9
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 9
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 9
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 9
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 6
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 5
- 231100000706 no observed effect level Toxicity 0.000 description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 3
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 208000027136 gram-positive bacterial infections Diseases 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 2
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 2
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 2
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 description 1
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058040 Abdominal sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 1
- 241001464890 Anaerococcus prevotii Species 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 241001464894 Blautia producta Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010005940 Bone and joint infections Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 241001262170 Collinsella aerofaciens Species 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001657508 Eggerthella lenta Species 0.000 description 1
- 241001468179 Enterococcus avium Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241000186588 Erysipelatoclostridium ramosum Species 0.000 description 1
- 241000192016 Finegoldia magna Species 0.000 description 1
- 206010061977 Genital infection female Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 240000001046 Lactobacillus acidophilus Species 0.000 description 1
- 235000013956 Lactobacillus acidophilus Nutrition 0.000 description 1
- 244000199866 Lactobacillus casei Species 0.000 description 1
- 235000013958 Lactobacillus casei Nutrition 0.000 description 1
- 240000006024 Lactobacillus plantarum Species 0.000 description 1
- 235000013965 Lactobacillus plantarum Nutrition 0.000 description 1
- 241000194036 Lactococcus Species 0.000 description 1
- 241000192132 Leuconostoc Species 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053636 Obstetric infection Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 241001464887 Parvimonas micra Species 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000192001 Pediococcus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 1
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 1
- 241000192035 Peptostreptococcus anaerobius Species 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N Prothionamide Chemical compound CCCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000192087 Staphylococcus hominis Species 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000194049 Streptococcus equinus Species 0.000 description 1
- 244000057717 Streptococcus lactis Species 0.000 description 1
- 235000014897 Streptococcus lactis Nutrition 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 1
- 241000958215 Streptomyces filamentosus Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015940 Viomycin Proteins 0.000 description 1
- OZKXLOZHHUHGNV-UHFFFAOYSA-N Viomycin Natural products NCCCC(N)CC(=O)NC1CNC(=O)C(=CNC(=O)N)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC1=O)C2CC(O)NC(=N)N2 OZKXLOZHHUHGNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186561 [Clostridium] clostridioforme Species 0.000 description 1
- 241000193462 [Clostridium] innocuum Species 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 1
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- -1 fiamphenicol Chemical compound 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960000308 fosfomycin Drugs 0.000 description 1
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 229960004905 gramicidin Drugs 0.000 description 1
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039695 lactobacillus acidophilus Drugs 0.000 description 1
- 229940017800 lactobacillus casei Drugs 0.000 description 1
- 229940072205 lactobacillus plantarum Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 description 1
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 description 1
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N novobiocin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229940074571 peptostreptococcus anaerobius Drugs 0.000 description 1
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940055019 propionibacterium acne Drugs 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 229960000918 protionamide Drugs 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N rifamycin s Chemical class O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(OC)\C=C/OC1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N 0.000 description 1
- 229940081192 rifamycins Drugs 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229940037649 staphylococcus haemolyticus Drugs 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- GXFAIFRPOKBQRV-GHXCTMGLSA-N viomycin Chemical compound N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](N)CCCN)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(=N)N[C@@H](O)C1 GXFAIFRPOKBQRV-GHXCTMGLSA-N 0.000 description 1
- 229950001272 viomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie daptomycyny.
Niniejszy wynalazek umożliwia ulepszone podawanie antybiotyków lipopeptydowych, jak daptomycyna, o dużej aktywności bakteriobójczej przeciw bakteriom gram-dodatnim, również ze szczepów antybiotykoopornych.
Szybki wzrost liczby infekcji wywoływanych przez gram-dodatnie bakterie, włączając te powodowane przez oporne bakterie, wzbudził ponowne zainteresowanie rozwijaniem nowych klas antybiotyków. Jedną z takich klas są antybiotyki lipopeptydowe, obejmujące daptomycynę. Daptomycyna posiada in vitro silną aktywność bakteriobójczą przeciw klinicznie istotnym gram-dodatnim bakteriom wywołującym poważne i zagrażające życiu choroby. Bakterie te obejmują oporne patogeny, jak oporny na wankomycynę enterokok (VRE), oporny na metycylinę Staphylococcus aureus, (MRSA), pośrednio wrażliwy na glikopeptyd Staphylococcus aureus (GISA), koagulazo-ujemny gronkowiec, (CNS) i penicylinooporny Streptococcus pneumoniae (PRSP), wobec których istnieje niewiele alternatyw terapeutycznych (patrz Tally i in., 1999, Exp.Opin. Invest. Drugs 8:1223-1238, odtąd Tally). Daptomycyna daje szybki, zależny od stężenia efekt bakteriobójczy i stosunkowo przedłużone zależne od stężenia działanie po antybiotykowe in vivo.
Daptomycynę opisuje Baltz w Biotechnology of Antibiotics, 2. wyd., W.R. Strohl (Nowy Jork: Marcel Dekker, Inc.), 1997, str. 415-435, odtąd Baltz. Daptomycyna jest cyklicznym lipopeptydowym antybiotykiem, który można otrzymać z fermentacji przeprowadzanej przez Streptomyces roseosporus. Składa się z bocznego łańcucha dekanoilowego przyłączonego do N-końcowego tryptofanu cyklicznego 13-aminokwasowego peptydu (patrz fig. 1a, Baltz i in., supra). Związek jest aktualnie badany w postaciach podawanych dożylnie i doustnie w leczeniu poważnych infekcji powodowanych przez bakterie, włączając, ale nie ograniczając się do, opornego na metycylinę Staphylococcus aureus (MRSA) i opornego na wankomycynę enterokoka (VRE).
Mechanizm działania daptomycyny różni się od mechanizmu innych klas antybiotyków, obejmujących antybiotyki β-laktamowe, aminoglikozydowe, glikopeptydowe i makrolidowe. Nie wiążąc się z żadną z teorii, uważa się że daptomycyna zabija gram-dodatnie bakterie zaburzając w wielu aspektach funkcjonowanie bakteryjnej błony komórkowej, nie wchodząc w obręb cytoplazmy. Mechanizmy antybakteryjnego działania daptomycyny mogą obejmować hamowanie syntezy peptydoglikanów, hamowanie syntezy kwasu lipotejchojowego i rozpraszanie bakteryjnego potencjału błonowego (patrz np., Baltz, supra).
Skuteczność i bezpieczeństwo daptomycyny były badane w nie klinicznych badaniach oraz w I i II fazie badań klinicznych. Ochotnicy - ludzie dobrze znosili daptomycynę podawaną dożylnie jako 1 lub 2 mg/kg co 24 godziny. Patrz Baltz, supra, i referencje. Ponadto, pojedyncza dawka daptomycyny była dobrze znoszona w zakresie dawek od 0,5 do 6 mg/kg. patrz Baltz, supra, oraz Woodworth i in., 1992, Antimicrob. Agents Chemother. 36:318-25. Jednakże wykazano, że przedłużone leczenie daptomycyna w dawce 3 mg/kg co 12 godzin powoduje sporadyczne szkodliwe działanie uboczne (Baltz, supra). U dwojga spośród pięciorga ludzi, którym podawano daptomycynę w ilości 4 mg/kg co 12 godzin przez 6 do 11 dni, zaobserwowano przejściowe osłabienie mięśni i bóle (Taily, supra). U dwóch badanych osób, odczuwających osłabienie mięśni i bóle, jeden do dwóch dni przed osłabieniem mięśni podwyższyło się stężenie fosfokinazy kreatynowej (creatine phosphokinase, CPK). Leczenie przerwano na trzy do czterech dni po zaobserwowaniu początku podniesienia stężenia CPK. Jeden do lub dwóch dni po przerwaniu leczenia daptomycyna, stężenie CPK osiągnęło wartość szczytową powyżej 10 000 jednostek/l u jednego z badanych i 20 812 jednostek/l u drugiego z badanych (Tally, supra). Na podstawie tych badań i racjonalnego uzasadnienia, że do skutecznego działania przeciw wielu rodzajom zakażeń bakteryjnych wymagane są wyższe dawki daptomycyny, badania kliniczne przerwano (Baltz, supra).
W powyżej opisanych badaniach klinicznych oraz serii badań toksykologicznych na zwierzętach, stwierdzono, że główną tkanką dotkniętą toksycznością daptomycyny są mięśnie szkieletowe. Powtarzane w badaniach toksykologicznych codzienne dożylne podawanie dużych dawek daptomycyny szczurom i psom (75 mg/kg u szczurów i 40 mg/kg u psów) powodowało łagodną miopatię mięśni szkieletowych (Tally, supra). Stwierdzono również, że wzrost stężenia CPK jest czułym pomiarem miopatii, może być zatem stosowany do pomiaru działania daptomycyny na tkankę mięśni. Patrz Tally i in., supra.
PL 203 689 B1
Chociaż niskie dawki daptomycyny nie są toksyczne dla mięśni i są skuteczne w leczeniu wielu zakażeń bakteriami gram-dodatnimi, niektóre rodzaje zakażeń bakteriami gram-dodatnimi, jak głęboko zagnieżdżone zakażenia lub powodowane przez szczepy bakteryjne antybiotykooporne, mogą wymagać do skutecznego leczenia wyższych dawek daptomycyny. Na przykład, niektóre wankomycynooporne szczepy bakterii wykazują dwu- do czterokrotnie wyższe minimalne stężenie hamujące (minimal inhibitory concentration, MIC) daptomycyny niż większość szczepów podatnych na wankomycynę. W zwią zku z tym, istnieje olbrzymia potrzeba rozwijania nowych metod podawania skutecznych leczniczo ilości daptomycyny, które minimalizują też szkodliwe działanie uboczne na mięśnie szkieletowe.
Aminoglikozydy, będące inną klasą antybiotyków, również są toksyczne w wysokich dawkach. Aby zmniejszyć ich toksyczność podawano je raczej w większych dawkach w większych odstępach czasowych niż w mniejszych dawkach częściej (Barclay i in., 1994, Clin. Pharmacokinet. 27:32-48).
Jednakże aminoglikozydy różnią się wieloma cechami od daptomycyny, szczególnie miejscem toksycznego oddziaływania. Aminoglikozydy są toksyczne dla nerek i ośrodkowego układu nerwowego, podczas gdy daptomycyna jest toksyczna dla mięśni szkieletowych. Również mechanizmy toksyczności aminoglikozydów i daptomycyny są różne. Dodatkowo, aminoglikozydy nie są podobne budową do daptomycyny, działają jedynie na bakterie gram-ujemne, mają inny niż daptomycyna mechanizm działania przeciwbakteryjnego i wykazują inny mechanizm oporności. Zatem, możliwość, że rzadsze podawanie aminoglikozydów powoduje mniejszą toksyczność dla pacjenta, nie pozwala przewidywać, że podobnie byłoby dla daptomycyny.
Wynalazek niniejszy dotyczy zastosowania daptomycyny do wytwarzania leku do leczenia bakteryjnej infekcji u ludzi, do stosowania w dawce 4 do 6 mg/kg daptomycyny, przeznaczonej do wielokrotnego podawania w odstępie między dawkami 24 godziny.
Korzystnie dawka daptomycyny wynosi 4 mg/kg lecz można ją stosować w wysokości 6 mg/kg.
Korzystnie lek wytwarzany zgodnie z zastosowaniem według wynalazku podaje się doustnie, podskórnie albo dożylnie.
Korzystnie lek zawierający daptomycynę podaje się przez 3 dni do 6 miesięcy, przez 7 do 28 dni lub przez 7 do 14 dni.
Zgodnie z zastosowaniem według wynalazku wytwarza się lek, który charakteryzuje się rzadszym podawaniem dawek zawierających większe stężenie antybiotyku. Ten protokół jest zarówno bezpieczniejszy, jak i skuteczniejszy niż podawanie częściej dawek antybiotyku o mniejszym stężeniu. Lek zawierający daptomycynę, wytwarzany według zastosowania według wynalazku, jest podawany potrzebującemu jej pacjentowi w odstępach między dawkami minimalizującymi toksyczność dla mięśni szkieletowych.
Krótki opis figur
Figura 1. Poziom fosfokinazy kreatynowej (CPK ang. creatine phosphokinase) w surowicy w Badaniu psów A (panel górny) i Badaniu psów B (panel dolny). Poziomy CPK w surowicy jako wskaźnik toksyczności dla mięśni ustalano po dwóch godzinach od podania daptomycyny.
Figura 2. Stężenia daptomycyny w osoczu, w stanie stacjonarnym, 18 dnia dawkowania jak określono za pomocą HPLC dla Badania psów A (panel górny) i Badania psów B (panel dolny).
Figura 3. Związek między różnymi odstępami między dawkami daptomycyny a jej szkodliwością dla mięśni szkieletowych (określoną jako poziomy CPK) oraz jej efektywnością (określaną jako wartość szczytowa stężenia w surowicy, Cmax, powyżej minimalnego stężenia hamującego, MIC, daptomycyny).
W celu zbadania potencjalnego wpływu dzielenia dawki na toksyczność przeprowadzono dwa badania na psach porównując wpływ powtarzanego podawania dożylnego raz dziennie (co 24 godz.) względem podawania co 8 godzin (co 8 godz.). Badania te przeprowadzano na psach, gdyż gatunek ten wykazuje najbardziej przewidywalne efekty kliniczne. Celem badania było określenie związku między farmakokinetyką, włączając Cmax i AUC24b, i toksycznością dla mięśni szkieletowych w celu ustalenia optymalnych warunków dawkowania klinicznego by zminimalizować możliwość toksyczności dla mięśni szkieletowych.
W badaniu A sprawdzano, czy toksyczność daptomycyny dla mięśni szkieletowych związana jest z wartością szczytową stężenia daptomycyny, pojawiającą się we krwi po podaniu (Cmax), a nie z całkowitym stężeniem daptomycyny we krwi przez 24 godziny (AUC24h). W badaniu A dzienną dawkę daptomycyny dzielono na różne podawania na dzień by zredukować Cmax (patrz przykład 1 i figura 2, panel górny).
PL 203 689 B1
W badaniu B sprawdzano czy istnieje progowe stężenie w osoczu, dla związanej z daptomycyną, toksyczności dla mięśni szkieletowych. Przy takiej hipotezie, podawanie dawek o poziomie, przy którym nie obserwuje się efektów (NOEL co 24 godziny) wielokrotnie w ciągu dnia tak, że poziom daptomycyny pozostaje poniżej nieustalonego progu toksyczności nie byłoby związane z toksycznością dla mięśni szkieletowych (przykład 2).
Nieoczekiwanie, toksyczność dla mięśni nie była głównie związana z Cmax. Na przykład, zarówno stężenia fosfokinazy kreatynowej (CPK), w surowicy jak i przypadki mikroskopowych miopatii obserwowanych przy podawaniu 25 mg/kg raz na 8 godzin (co 8h) były większe, niż obserwowane przy podawaniu 75 mg/kg raz na 24 godziny (co 24 h), mimo niższego Cmax dla 25 mg/kg co 8 godzin (przykład 1, tablica 2). Dla odróżnienia, duży wzrost wartości szczytowej poziomów CPK obserwowano, gdy odstęp między dawkami był w zakresie od co 24 godziny do co 8 godzin przy dawkach albo 5 mg/kg albo 25 mg/kg, nawet jeś li poziomy Cmax był y porównywalne dla każ dej dawki w odstę pach co 24 godziny lub co 8 godzin (przykład 1, tablica 2 i przykład 2, tablica 4). Toksyczność również wydawała się niezwiązana z AUC24h, gdyż toksyczność obserwowana przy 25 mg/kg co 8 godzin była wyższa niż przy 75 mg/kg co 24 godziny przy mniej więcej tym samym AUC.
Wyniki badań A i B sugerują, że parametr farmakokinetyczny, definiujący toksyczność daptomycyny dla mięśni szkieletowych u psów, nie jest związany z Cmax. Dodatkowo, okazuje się, że toksyczność nie jest związana z AUC ani z samym w sobie toksycznym poziomem w osoczu, lecz okazuje się, że jest związana z odstępami między podawaniem dawek daptomycyny. Nie chcąc ograniczać się do żadnej teorii, wpływ na mięśnie szkieletowe wydaje się być związany z czasem istnienia niskich stężeń daptomycyny w osoczu, pozwalającym na naprawę podklinicznego uszkodzenia włókien mięśniowych. Zatem, dane sugerują, że odstęp między dawkami jest kluczowym czynnikiem determinującym toksyczność dla mięśni, a nie wielkość samej dawki. Później, gdy Cmax i/lub AUC okazały się głównymi parametrami farmakokinetycznymi związanymi z usunięciem infekcji (J. Leggett i wsp., Abstract nr 154, str. 123, Program and Abstracts of the 27th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; American Society for Microbiology, Washington, D. C, 1987; A Louie i wsp., Abstract nr 1769, N. Safdar i wsp., Abstract nr 1770, Program and Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; American Society for Microbiology, San Francisco, CA, September 26-29, 1999), aktywność farmakologiczną daptomycyny optymalizowano przez podawanie raz dziennie. Wyniki sugerują, że podawanie raz dziennie może minimalizować toksyczność daptomycyny dla mięśni, potencjalnie maksymalizując jej skuteczność przeciw drobnoustrojową (figura 3).
Obserwacje te poparto następnie wynikami badań klinicznych. Badania wykazały, że daptomycyna podawana w dawkach 4 mg/kg co 24 godziny, 6 mg/kg co 24 godziny lub w dawce początkowej 6 mg/kg i nastę pnych dawkach 3 mg/kg co 12 godzin nie wpł ywał a na wzrost poziomów CPK zwią zanych z podawaniem daptomycyny i nie powodowała żadnego osłabienia mięśni lub bólu u żadnego pacjenta (przykład 4). Przewidywano, że Cmax będzie większe (86,8 μg/ml) w warunkach dawkowania 6 mg/kg co 24 godziny niż w warunkach dawkowania 4 mg/kg co 12 godzin (69,2 μg/ml). Jednak żaden z dziewięciu pacjentów, badanych w warunkach dawkowania przewidujących wyższe Cmax nie doznawał związanych z lekiem efektów ubocznych dla mięśni szkieletowych (tablica 5), podczas gdy dwóch z pięciu pacjentów, badanych w warunkach dawkowania o przewidywanym niższym Cmax, miało związane z lekiem efekty uboczne dla mięśni szkieletowych (Tally, supra). Tak więc wyniki przedstawione w przykładzie 3 pokazują, że Cmax nie jest powodem toksyczności dla mięśni szkieletowych u ludzi, pokazując dalej, że stwierdzenia dotyczące dawkowania daptomycyny u psów dają się zastosować w odniesieniu do człowieka.
Nie chcąc się ograniczać do żadnej teorii, wyniki można wytłumaczyć hipotezą, że toksyczność dla mięśni szkieletowych związana jest z czasem między dawkami na naprawę uszkodzeń mięśni szkieletowych. Na przykład, przykład 1 pokazuje, że poziomy CPK były znacznie wyższe, gdy psom podawano 75 mg/kg/dzień podzielone na trzy dawki dziennie (25 mg/kg co 8 godzin), niż gdy taką samą dawkę podawano raz dziennie (75 mg/kg co 24 godziny). Podawanie raz dziennie może pozostawić więcej czasu między dawkami (przy nietoksycznych poziomach w krwi) na naprawę podklinicznego uszkodzenia mięśni związanego z daptomycyną. Tak więc podawanie raz dziennie powoduje mniejszą toksyczność. Nowa hipoteza naprawy jest zgodna z brakiem postępu toksyczności po wydłużonym okresie dawkowania. Na przykład, nie ma postępu w toksyczności przy badaniach z dawkowaniem przez sześć miesięcy w porównaniu z badaniami z dawkowaniem przez jeden miesiąc u szczurów i psów. Dodatkowo, nowa hipoteza naprawy jest zgodna z obserwacjami, że poziomy CPK
PL 203 689 B1 spadają mimo kontynuowanego leczenia daptomycyną i obecności zmian regeneracyjnych w mięśniu szkieletowym (figura 1). Dodatkowo, ponieważ Cmax i/lub AUC są głównymi wyznacznikami skuteczności w zwierzęcych modelach infekcji, aktywność farmakologiczną daptomycyny optymalizuje się przez dawkowanie raz dziennie. Tak więc, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność nie zależą od tego samego wyznacznika (Cmax), margines bezpieczeństwa dla daptomycyny można zwiększyć przez zmianę warunków dawkowania.
W oparciu o te wyniki, niniejszy wynalazek dostarcza zastosowania daptomycyny do wytwarzania leku, który podawany w określonej dawce i z wskazanym odstępem między dawkami minimalizuje toksyczność wobec mięśni szkieletowych w porównaniu ze stanem techniki. Jak wynika z wynalazku, ogólnie dłuższe odstępy między dawkami mogą umożliwić podawanie większych dawek daptomycyny.
Lek zawierający daptomycynę można podawać zgodnie ze wskazanym reżimem dawkowania aż zlikwiduje się lub ograniczy infekcję bakteryjną. W jednym zastosowaniu, daptomycynę podaje się przez okres od 3 dni do 6 miesięcy. W korzystnym zastosowaniu daptomycynę podaje się przez 7 do 56 dni, korzystnie przez 7 do 28 dni lub nawet przez 7 do 14 dni. Daptomycynę można podawać przez dłuższy lub krótszy okres, jeśli jest to pożądane.
Następnie, chociaż wynalazek zilustrowano przykładami z zastosowaniem daptomycyny, uzyskane wyniki można także podnieść do innych antybiotyków lipopeptydowych i chinupristyny/dalfopristyny lub innych antybiotyków powodujących toksyczność dla mięśni szkieletowych. Antybiotyki lipopeptydowe obejmują, ale nie wyłącznie, daptomycynę, pochodne daptomycyny i inne antybiotyki posiadające domenę proteinową i domenę lipidową, takie jak A54145 (Baltz, supra) lub pochodne A54145.
Daptomycynę można podawać doustnie, pozajelitowo, przez inhalacje, miejscowo, doodbytowo, donosowo, policzkowo, dopochwowo lub przez zbiornik będący implantem, pompę zewnętrzną lub kateter. Daptomycynę, można także bezpośrednio wstrzykiwać lub podawać do ropnia, komory lub stawu. Podawanie pozajelitowe obejmuje zastrzyk lub infuzję podskórną, dożylną, domięśniową, dostawową, domaziówkową, dozbiornikową, dokanałową, wewnątrzwątrobową, w miejsce zmiany, i doczaszkową. Korzystnie antybiotyk podaje się dożylnie, podskórnie lub doustnie.
Kolejnym zastosowaniem daptomycyny do wytwarzania leku jest lek, który według wynalazku można wykorzystać do leczenia pacjentów z infekcją bakteryjną, u których infekcję powodują lub zaostrzają bakterie gram-dodatnie dowolnego typu. Infekcję bakteryjną mogą powodować lub zaostrzać bakterie obejmujące, ale nie wyłącznie, gronkowce wrażliwe lub oporne na metycylinę (w tym Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus i gronkowce koagulazo- ujemne), pośrednio wrażliwy na glikopeptydy Staphylococcus aureus (GISA), wrażliwe i oporne na penicylinę paciorkowce (w tym Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus avium, Streptococcus bovis, Streptococcus lactis, Streptococcus sanglus i Streptococci z Grupy C, Streptococci z Grupy G paciorkowce zielenieją ce (alfa-hemolityczne)), enterokoki (obejmują c wraż liwe i oporne na wankomycynę szczepy, takie jak Enterococcus faecalls i Enterococcus faecium), Clostridium difficile, Clostridium clostridiiforme, Clostridium innocuum, Clostridium perfrigenes, Clostridium ramosum, Haemophilus influenzae, Listeria monocytogenes, Corynebacterium jeikeium, Bifidobacterium spp., Eubacterium aerofaciens, Eubacterium lentum, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus plantarum, Lactococcus spp., Leuconostoc spp., Pediococcus, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus asaccarolyticus, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus prevotii, Peptostreptococcus productus, Propionibacterium acnes i Actinomyces spp.
Antybakteryjną aktywność daptomycyny przeciw klasycznie opornym szczepom porównać można do aktywności przeciwko klasycznie wrażliwym szczepom w eksperymentach in vitro. Dodatkowo, wartość minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang minimal inhibitory concentration) dla daptomycyny przeciwko szczepom wrażliwym jest typowo 4-krotnie niższa niż wankomycyny. Tak więc korzystnie, daptomycynę podaje się według schematu wskazanego w zastosowaniu pacjentowi przejawiającemu infekcję bakteryjną oporną na inne antybiotyki, w tym wankomycynę. Dodatkowo, w odróżnieniu od antybiotyków glikopeptydowych, daptomycyna wykazuje szybką, zależną ad stężenia aktywność bakteriobójczą przeciw organizmom gram-dodatnim. Tak więc korzystnie daptomycynę podaje się pacjentowi potrzebującemu szybko działającej terapii antybiotykowej. Do traktowania szczepów bakterii opornych na antybiotyki użyteczna jest także chinupristyna/dalfopristyna i można ją stosować w nagłych przypadkach.
PL 203 689 B1
Lek wytworzony zgodnie z zastosowaniem według niniejszego wynalazku można wykorzystać do leczenia infekcji bakteriami gram-dodatnimi jakiegokolwiek narządu lub tkanki ciała. Takie narządy i tkanki obejmują , bez ograniczeń , mięśnie szkieletowe, skórę , krew, nerki, serce, p ł uca i kości. Lek wytworzony zgodnie z zastosowaniem według wynalazku można wykorzystać do leczenia, bez ograniczeń, infekcji skóry i tkanek miękkich, bakteriemii i infekcji dróg moczowych. Lek wytworzony zgodnie z zastosowaniem według wynalazku można wykorzystać do leczenia środowiskowych chorób układu oddechowego w tym, bez ograniczeń, zapalenie ucha środkowego, zapalenie zatok, przewlekłe zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc w tym zapalenie płuc spowodowane opornym na leki Streptococcus pneumoniae lub Haemophilus influenzae. Lek wytworzony zgodnie z zastosowaniem według wynalazku można wykorzystać do wytwarzania leku do leczenia mieszanych infekcji obejmujących różne typy bakterii gram-dodatnich, albo takich, które obejmują zarówno gram-dodatnie jak i gramujemne bakterie. Takie typy infekcji obejmują infekcje wewnątrzbrzuszne i położniczo/ginekologiczne. Lek wytworzony zgodnie z zastosowaniem według wynalazku można również wykorzystać w terapii obniżającej infekcje szpitalne, w tym bez ograniczeń, zapalenie płuc, posocznicę wewnątrzbrzuszną, infekcje skóry i tkanek miękkich oraz infekcje kości i stawów. Lek wytworzony zgodnie z zastosowaniem według wynalazku można wykorzystać w leczenia infekcji w tym, ale nie wyłącznie, zapalenie wsierdzia, zakaźne zapalenie stawów i zapalenie szpiku. Każdą z wyżej opisanych chorób można leczyć stosując lek zawierający daptomycynę wytworzony według niniejszego wynalazku.
Lek wytworzony zgodnie z zastosowaniem według wynalazku można podawać, podając równocześnie jeden lub większą liczbę antybiotyków innych niż lipopeptydowe. Daptomycyna wykazuje silne wiązanie białek osocza i nie jest zdolna do przenikania przez błonę komórkową. Tak więc, daptomycyna i inne antybiotyki lipopeptydowe wykazujące takie cechy nie powinny wchodzić w interakcje z innymi antybiotykami. Mając ten profil, oczekuje się, że daptomycyna będzie działać synergicznie z jednym lub wię kszą liczbą wspólnie podawanych antybiotyków. Ponadto, daptomycyna moż e poprawić profil toksyczności jednego lub większej liczby wspólnie podawanych antybiotyków. Wykazano, że podawanie daptomycyny i aminoglikozydu może zmniejszyć toksyczność nerkową powodowaną przez aminoglikozyd. Antybiotyki i ich klasy, które można wspólnie podawać z daptomycyna lub innymi antybiotykami lipopeptydowymi obejmują, ale nie wyłącznie, penicyliny i leki pokrewne, karbapenemy, cefalosporyny i leki pokrewne, aminoglikozydy, bacytracynę, gramicydynę, mupirocynę, chloramfenikol, tiamfenikol, fusidate sodium, linkomycynę, klindamycynę, makrolidy, nowobiocynę, polimyksyny, ryfamycyny, spektynomicyny, tetracykliny, wankomycynę, teikoplaninę, streptogramynę, czynniki przeciw folianowe obejmujące sulfonamidy, trimetoprim i ich kombinacje oraz pyrimetaminę, syntetyczne związki przeciwbakteryjne w tym nitrofurany, migdalan metenaminy i hipuran metenaminy, nitroimidazole, chinolony, fluorochinolony, izoniazyd, etambutol, pyrazinamid, kwas paraaminosalicylowy (PAS), cykloserynę, kapreomycynę, etionamid, protionamid, tiacetazon i wiomycynę. Korzystnie antybiotyki, które można wspólnie podawać z daptomycyną lub innymi antybiotykami lipopeptydowymi obejmują bez ograniczeń, imipenen, amikacynę, netilmycynę, fosfomycynę, gentamycynę, ceftriakson i teikoplaninę.
P r z y k ł a d 1
Badanie wpływu Cmax na CPK i toksyczność wobec mięśni szkieletowych
W celu zbadania wpływu Cmax na toksyczność wobec mięśni szkieletowych, psom (4 samce psów w grupie) podawano dożylnie przez 20 dni w wymienionych dawkach i trybie sól fizjologiczną co 8 godzin, daptomycynę 25 mg/kg co 24 godziny, daptomycynę 75 mg/kg co 24 godziny, daptomycynę 25 mg/kg co 8 godzin Toksyczność wobec mięśni szkieletowych u psów mierzono przez pomiar wzrostu CPK powyżej zwykłego zakresu wartości i zmiany mikroskopowe w tkance mięśni szkieletowych.
Stężenia stacjonarne daptomycyny w osoczu w 18 dniu podawania określono przy pomocy HPLC. Poziom Cmax pozostał w przybliżeniu taki sam (1,23 razy wyższy) dla daptomycyny podawanej w dawce 25 mg/kg co 8 godzin w porównaniu z daptomycyną w iloś ci 25 mg/kg co 24 godziny. Poziomy Cmax były około 2,8 razy wyższe dla daptomycyny w dawce 75 mg/kg co 24 godziny w porównaniu z daptomycyną 25 mg/kg co 8 godzin. Patrz figura 1, górna część (Badanie A). AUC było w przybliż eniu jednakowe (0,37 razy wyż sze) dla daptomycyny w dawce 25 mg/kg co 8 godzin w porównaniu z daptomycyną 75 mg/kg co 24 godziny (patrz tablica 2 i figura 2, górna część).
W okresie podawania leku, w Badaniu A, obserwowano zależ ny od dawki wzrost szczytu aktywności CPK, gdy dawkę zwiększano z 25 do 75 mg/kg w stałych odstępach podawania 24 godziny. Jednakże, dodatkowy 4-krotny wzrost poziomów stężenia CPK obserwowano u zwierząt, którym
PL 203 689 B1 podawano dawki leku 25 mg/kg co 8 godzin w porównaniu ze zwierzętami otrzymującymi 75 mg/kg co 24 godziny, nawet gdy dobowa dawka całkowita dla tych dwóch reżimów była jednakowa. We wszystkich reżimach dawkowania CPK osiągnęła maksimum po około tygodniu leczenia, po czym malała mimo kontynuacji podawania leku.
Zwierzęta, którym podawano lek, uśmiercono w czasie odpowiadającym w przybliżeniu czasowi podawania kolejnej dawki po ostatnim podawaniu leku, a tkankę mięśniową zbadano mikroskopowo pod względem znamion miopatii. Patrz tablica 1.
T a b l i c a 1 Reżim dawkowania
| Miejsce uszkodzenia* | Sól fizjologiczna co 8 godzin | 25 mg/kg co 24 godziny | 75 mg/kg co 24 godziny | 25 mg/kg co 8 godzin |
| Mięsień szkieletowy Degeneracja włókien mięśniowych | 0/24 | 3/24 | 8/24 | 14/24 |
| Regeneracja włókien mięśniowych | 1/24 | 2/24 | 1/24 | 9/24 |
| Przepona Degeneracja włókien mięśniowych | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 1/4 |
| Serce Degeneracja włókien mięśniowych | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 |
* Wystąpienie objawów histopatologicznych związanych z mięśniami jest przedstawione jako liczba miejsc dotkniętych zmianami podzielona przez liczbę badanych miejsc. W przypadku mięśni szkieletowych, badano po sześć miejsc u każdego z czterech psów, co dał o cał kowitą liczbę 24 miejsc.
Degeneracja włókien mięśniowych mięśni szkieletowych wzrosła około dwukrotnie przy 25 mg/kg co 8 godzin w porównaniu z 75 mg/kg co 24 godziny. W dodatku, degeneracja włókien mięśni szkieletowych wzrosła pięciokrotnie przy 25 mg/kg co 8 godzin w porównaniu z 25 mg/kg co 24 godziny. Degeneracja włókien mięśniowych mięśni szkieletowych była minimalna i odpowiadają trzy do 25-krotnemu wzrostowi CPK w surowicy. W Badaniu A nie zaobserwowano mikroskopowo wpływu degenerującego na mięsień sercowy.
T a b l i c a 2
| Reżim dawkowania | Całkowita dawka dzienna | Cmax ^g/ml) | AUC0-24h ^g-h/ml) | Szczyt CPK (U/l) | Obecność1 miopatii obserwowanej mikroskopowo |
| Sól fizjologiczna co 8 godzin | 0 | 0 | 0 | 265 | 0/28 |
| 25 mg/kg co 24 godziny | 25 | 190 | 682 | 309* | 3/28 |
| 75 mg/kg co 24 godziny | 75 | 540 | 1840 | 990 | 8/28 |
| 25 mg/kg co 8 godzin | 75 | 238 | 2526 | 4000 | 15/28 |
* wyłączona wartość odbiegają ca od pozostał ych 1 Wystąpienie miopatii obserwowanej mikroskopowo (ostatnia kolumna) pokazuje liczbę miejsc wykazujących minimalne zmiany degeneracyjne podzielone przez liczbę wszystkich zbadanych miejsc. W tym doświadczeniu zbadano siedem miejsc u każ dego z czterech psów, co dało całkowitą liczbę 28 miejsc.
Oprócz tego, toksyczność nie wydaje się być związana z AUC0-24h ani z wartością progową nietoksycznego stężenia w osoczu. Wzrost CPK i występowanie miopatii były większe przy 25 mg/kg co 8 godzin niż 75 mg/kg co 24 godziny pomimo niż szego Cmax. Co wię cej, pomimo podobnych poziomów Cmax wystąpił pięciokrotny wzrost toksyczności mierzonej wystąpieniem miopatii obserwowanej mikroskopowo i ponad 10-krotny wzrost stężeń CPK przy podawaniu 25 mg/kg trzykrotnie w ciągu dnia w porównaniu do pojedynczej dawki dziennej. Choć AUC było jedynie 0,37 razy wyższe przy reżimie dawkowania 25 mg/kg co 8 godzin niż 75 mg/kg co 24 godziny, aktywność CPK i występowanie miopatii wzrosły 2- do 4-krotnie.
PL 203 689 B1
Nie chcąc się ograniczać do żadnej teorii, wydaje się, że wpływ na mięśnie szkieletowe związany jest z czasem występowania niskich stężeń w osoczu, gdy może zachodzić naprawianie podklinicznych uszkodzeń włókien mięśniowych. W porównaniu z podzieleniem dawek, dawka jednokrotna w cią gu dnia dawała przez dłuższy czas minimalne stężenia w osoczu, dając więcej czasu na naprawę, a zatem mniejszą toksyczność. Przykładowo, przy reżimie dawkowania 25 mg/kg co 8 godzin stężenie w osoczu nigdy nie spada poniżej 27 μg/ml, najniższego punktu dla tego reżimu. Przeciwnie, stężenia w osoczu przy reżimie 75 mg/kg co 24 godziny były poniżej tego poziomu przez około 12 godzin przed podaniem kolejnej dawki. Dzienny okres minimalnej ekspozycji może wyjaśniać dlaczego reżim dawkowania raz dziennie (75 mg/kg co 24 godziny) był związany z mniejszą toksycznością niż dawka podzielona (25 mg/kg co 8 godzin).
P r z y k ł a d 2
Badanie B: Wpływ wartości progowej stężenia w osoczu na toksyczność wobec mięśni szkieletowych
W celu zbadania wpływu wartości progowej stężenia w osoczu na toksyczność wobec mięśni szkieletowych, psom (4 samce psów w grupie) podawano dożylnie przez 20 dni w wymienionych dawkach i trybie sól fizjologiczną co 8 godzin, daptomycynę 5 mg/kg co 24 godziny (w przybliżeniu NOEL co 24 godziny) oraz daptomycynę 5 mg/kg co 8 godzin.
Podobnie jak w przykładzie 1, równowagowe stężenia daptomycyny w osoczu określono przy pomocy HPLC 18 dnia dawkowania. Ośmiogodzinna przerwa między dawkami odpowiada u psów 3 okresom półtrwania (t1/2=2,5 godziny) i powinna mieć minimalny wpływ na równowagowe Cmax w porównaniu z reżimem 24 godzinnym. Cmax dla 5 mg/kg co 8 godzin i 5 mg/kg co 24 godziny były w przybliżeniu takie same dla obu reżimów dawkowania. Patrz figura 1, dolna część (Badanie B). Jednakże, AUC było około trzykrotnie wyższe (2,6 -krotnie wyższe) przy 5 mg/kg co 8 godzin w porównaniu z 5 mg/kg co 24 godziny (patrz tablica 4 i figura 2, dolna część).
Stężenie CPK w osoczu określono jak ujawniono w przykładzie 1. Nie było zmian w stężeniu CPK przy 5 mg/kg co 24 godziny w porównaniu z kontrolą - solą fizjologiczną. Przeciwnie, dla 5 mg/kg co 8 godzin poziomy CPK były podwyższone w porównaniu z 5 mg/kg co 24 godziny lub z kontrolą z solą fizjologiczną. Przy 5 mg/kg co 8 godzin po pierwszym tygodniu leczenia daptomycyną poziomy CPK osiągnęły maksymalną wartość na poziomie trzy- do czterokrotnie wyższym niż poziom podstawowy, po czym zmniejszały się pomimo kontynuowania leczenia, podobnie jak to obserwowano w badaniu A. Patrz figura 1, dolna część (Badanie B).
Leczone zwierzęta, uśmiercono w czasie odpowiadającym w przybliżeniu czasowi podawania kolejnej dawki po ostatnim podawaniu leku, a tkankę mięśniową zbadano mikroskopowo pod względem oznak miopatii, jak w Przykładzie 1, patrz Tablica 3
T a b l i c a 3
| Miejsce uszkodzenia* | Sól fizjologiczna co 8 godzin | 5 mg/kg co 24 godziny | 5 mg/kg co 8 godziny |
| Mięsień szkieletowy Degeneracja włókien mięśniowych | 0/24 | 2/24 | 11/24 |
| Regeneracja włókien mięśniowych | 0/24 | 3/24 | 18/24 |
| Przepona Degeneracja włókien mięśniowych | 0/4 | 1/4 | 0/4 |
| Serce Degeneracja włókien mięśniowych | 0/4 | 0/4 | 0/4 |
* Wystąpienie objawów histopatologicznych związanych z mięśniami jest przedstawione jako liczba miejsc dotkniętych zmianami podzielona przez liczbę badanych miejsc. W przypadku mięśni szkieletowych zbadano po sześć miejsc u każ dego z czterech psów, co dało cał kowitą liczbę 24 miejsc.
Degeneracja włókien mięśniowych mięśni szkieletowych wzrosła czterokrotnie przy 5 mg/kg co 8 godzin w porównaniu z 5 mg/kg co 24 godziny. Degeneracja włókien mięśniowych mięśni szkieletowych była minimalna, były nią dotknięte nieliczne włókna, co koreluje z brakiem wzrostu do czterokrotnego wzrostu poziomów CPK. Degeneracja włókien mięśniowych w Badaniu B była łagodniejsza niż przy większych dawkach stosowanych w Badaniu A. W Badaniu B nie zaobserwowano wpływu degenerującego na mięsień sercowy.
PL 203 689 B1
Wyniki Badania B podsumowuje tablica 4:
T a b l i c a 4
| Reżim dawkowania | Całkowita dzienna dawka | Cmax (gg/m ) | AUC0-24h (gg-h/ml) | Szczyt CPK (U/l) | Obecność1 miopatii obserwowanej mikroskopowo |
| Sól fizjologiczna co 8 godz. | 0 | 0 | 0 | 150 | 0/28 |
| 5 mg/kg co 24 godz. | 5 | 58 | 180 | 150 | 3/28 |
| 5 mg/kg co 8 godz. | 5 | 58 | 412 | 500 | 11/28 |
1 Wystąpienie miopatii obserwowanej mikroskopowo (ostatnia kolumna) pokazuje liczbę miejsc wykazujących minimalne zmiany degeneracyjne podzieloną przez liczbę wszystkich zbadanych miejsc. W tym doświadczeniu badano siedem miejsc u każ dego z czterech psów co dało cał kowitą liczbę 28 miejsc.
Przy odstępach między dawkami 24 godziny, NOEL wynosi około 5 mg/kg. Taki NOEL 24 godzinny nie powoduje zmian w CPK i jedynie minimalne histopatologiczne objawy toksyczności dla mięśni szkieletowych. Jednakże, te doświadczenia pokazują, że NOEL 24 godzinny nie określa wartości progowej stężenia w osoczu dla toksyczności, ponieważ podawanie co 8 godzin (tj. 5 mg/kg co 8 godzin) prowadzi do toksyczności wobec mięśni szkieletowych widocznej jako wzrost CPK i mikroskopowo obserwowanej miopatii, nawet przy Cmax podobnym do charakterystycznego dla reżimu 5 mg/kg co 24 godziny. Toksyczność może być związana z czasem, gdy stężenie w osoczu jest niższe od danego. Przykładowo, czas poniżej 10 μg/ml wynosi 6 godzin przy 5 mg/kg co 8 godzin w porównaniu z 18 godzinami dla 5 mg/kg co 24 godzin, patrz figura 1, dolna część. Wyniki te sugerują, że szczytowe stężenie daptomycyny w osoczu, któremu towarzyszy brak obserwowalnej toksyczności dla mięśni szkieletowych zależy od częstości podawania dawek.
P r z y k ł a d 3
W celu zbadania czy zwiększony odstęp między kolejnymi dawkami będzie zapobiegał przejściowej toksyczności dla mięśni szkieletowych u pacjentów, daptomycynę podawano dożylnie hospitalizowanym dorosłym pacjentom z poważną bakteriemią wywołaną przez gram-dodatnie bakterie lub z rozmaitymi infekcjami wywołanymi przez gram-dodatnie bakterie oporne na wankomycynę lub infekcjami w inny sposób opornymi albo z przeciwwskazaniami do innej aktualnie dostępnej terapii. Pacjentów leczono przez okres 7-21 dni. Określano poziomy CPK w surowicy przed pierwszym podaniem antybiotyku i każdego następnego dnia przez pierwszych siedem dni leczenia i codziennie później.
Wyniki wskazują, że podawanie daptomycyny ośmiu pacjentom w dawce 4 mg/kg co 24 godziny lub dziewięciu pacjentom w dawce 6 mg/kg co 24 godziny nie spowodowało wzrostu poziomu CPK w osoczu powyżej normalnego zakresu (20-198 U/l) u większości pacjentów. Patrz Tablica 5. Ponadto, nawet u nielicznych pacjentów, u których wystąpił pewien wzrost poziomu CPK powyżej normalnego, wzrostu nie uważa się za związany z leczeniem daptomycyną. Żaden z pacjentów nie odczuwał bólu mięśni ani osłabienia mięśni i wszyscy pacjenci mogli skończyć cykl leczenia daptomycyną. Podobnie, u trzech pacjentów podawanie początkowej dawki daptomycyny 6 mg/kg, a następnie 3 mg/kg co 12 godzin nie spowodowały wzrostu poziomu CPK powyżej normalnego.
T a b l i c a 5
| 6 mg/kg co 24 godz. | ||||
| Pacjent | Poziom podstawowy przed podawaniem leku | Zakres CPK1 obserwowany podczas leczenia | Całkowita liczba pacjentów z przypuszczalnym szkodliwym działaniem ubocznym leku na mięśnie2/ wszyscy oceniani | |
| Minimum | Maksimum | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | <18 | <18 | 194 | |
| 2 | 129 | 54 | 140 | |
| 3 | NA | <18 | 56 | |
| 4 | 35 | <18 | 43 |
PL 203 689 B1 cd. tabeli 5
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 5 | <18 | <18 | <18 | 0/9 |
| 6 | 44 | <18 | 44 | |
| 7 | 11 | 6 | 101 | |
| 8 | 25 | 8 | 25 | |
| 9 | 284 | 171 | *1324 | |
| 4 mg/kg co 24 godz. | ||||
| 1 | 43 | 33 | 59 | 0/8 |
| 2 | 18 | 18 | 35 | |
| 3 | 25 | 19 | 212 | |
| 4 | 44 | <18 | 48 | |
| 5 | 144 | <18 | 144 | |
| 6 | 23 | 20 | 36 | |
| 7 | 37 | 32 | 369** | |
| 8 | <18 | <18 | 26 | |
| 6 mg/ka następnie 3 mg/kg co 12 godz. | ||||
| 1 | 78 | 78 | 137 | 0/3 |
| 2 | 29 | <18 | 49 | |
| 3 | <18 | <18 | 34 |
Normalny zakres CPK: 20-192; próg wykrywalnoś ci 18.
CPK > ULN (192 U/l) i towarzyszą ce objawy kliniczne bólu/osł abienia lub CPK > ULN (192 U/l) bez towarzyszących objawów klinicznych bólu/osłabienia i bez wyraźnej przyczyny podwyższenia poziomu CPK.
* Wzrost CPK zaczął się po pierwszej dawce; powrócił do poziomu podstawowego w czasie kontynuacji leczenia daptomycyną. Pacjent był również leczony sterydami.
** Wartość wystąpiła po trzynastej dawce i powróciła do poziomu podstawowego w czasie kontynuacji leczenia.
P r z y k ł a d 4
Różne dawki daptomycyny przy różnych odstępach między dawkami podawano pacjentom będącym ludźmi. Daptomycynę podawano dożylnie dorosłym pacjentom z diagnozą zakażenia wywołanego przez szczep gram-dodatnich bakterii oporny na wankomycynę, lub który był w inny sposób oporny, albo z przeciwwskazaniami do innej aktualnie dostępnej terapii. Pacjentów leczono przez okres 7 do 14 dni. Leczenie można przedłużyć do od 28 do 56 dni. Podawano różne dawki daptomycyny w odstępach raz na 24 godziny, raz na 48 godzin, raz na 72 godziny, raz na 96 godzin, bądź raz na tydzień.
Inne przerwy między dawkami pośrednie lub krótsze niż te przerwy między dawkami mogą być też stosowane. Poziomy dawek, które można stosować obejmują 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22 lub 25 mg/kg. Można również stosować dawki mniejsze niż te, pośrednie bądź większe. Skuteczność leczenia jest mierzona za pomocą jednego lub więcej z następujących kryteriów: likwidacja lub zmniejszenie we krwi stężenia bakterii gram dodatnich, które wyizolowano przy przyjęciu do badania przez pomiary mikrobiologiczne; czas w dniach do zaniku objawów mikrobiologicznych lub poprawy stanu zdrowia po zakażeniu bakteryjnym; zanik lub złagodzenie klinicznych objawów i objawów opisywanych przy przyjęciu; współczynnik przeżycia w 3 do 4 tygodni po ostatniej dawce antybiotyku.
Wielkość dawki i odstęp między dawkami jest skuteczny, gdy spełnione jest jedno lub więcej z powyż szych kryteriów. Poziomy CPK w surowicy określano przed podaniem pierwszej dawki antybiotyku i każdego kolejnego dnia przez pierwsze siedem dni leczenia i codziennie później. Wielkość
PL 203 689 B1 dawki i odstęp między dawkami jest bezpieczny, gdy nie powoduje znacznego podniesienia poziomów CPK w surowicy powyżej normalnych poziomów, lub gdy leczenie nie powoduje bólu lub osłabienia mięśni szkieletowych.
Wszystkie publikacje i zgłoszenia patentowe cytowane w niniejszym zgłoszeniu są do niego włączone w formie odniesienia, jeśli każda poszczególna publikacja czy zgłoszenie patentowe było specyficznie i osobno wskazane jako włączone w formie odniesienia. Choć niniejszy wynalazek został w niektórych szczegółach wyjaśniony ilustracjami i przykładami w celu jasności zrozumienia, specjaliści w dziedzinie łatwo zauważą w świetle wyjaśnień wynalazku, że pewne zmiany i modyfikacje mogą być w nim dokonane bez odbiegania od ducha zakresu zgłoszonych zastrzeżeń.
Claims (15)
1. Zastosowanie daptomycyny do wytwarzania leku do leczenia bakteryjnej infekcji u ludzi do stosowania w dawce 4 do 6 mg/kg daptomycyny, przeznaczonej do wielokrotnego podawania w odstępie między dawkami 24 godziny.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że dawka daptomycyny wynosi 4 mg/kg.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że dawka daptomycyny wynosi 6 mg/kg.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że dawka jest dawką doustną, podskórną albo dożylną.
5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że lek jest przeznaczony do podawania przez okres od 3 dni do 6 miesięcy.
6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że lek jest przeznaczony do podawania przez okres od 7 dni do 28 dni.
7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że lek jest przeznaczony do podawania przez okres od 7 dni do 14 dni.
8. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że dawka jest dawką doustną, podskórną, dożylną.
9. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że daptomycyna jest podawana przez 3 dni do 6 miesięcy.
10. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że daptomycyna jest podawana przez 7 do 28 dni.
11. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że daptomycyna jest podawana przez 7 do 14 dni.
12. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że dawka jest dawką doustną, podskórną, dożylną.
13. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że daptomycyna jest podawana przez 3 dni do 6 miesięcy.
14. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że daptomycyna jest podawana przez 7 do 28 dni.
15. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że daptomycyna jest podawana przez 7 do 14 dni.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10182898P | 1998-09-25 | 1998-09-25 | |
| US12575099P | 1999-03-24 | 1999-03-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL348328A1 PL348328A1 (en) | 2002-05-20 |
| PL203689B1 true PL203689B1 (pl) | 2009-11-30 |
Family
ID=26798675
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL384274A PL206091B1 (pl) | 1998-09-25 | 1999-09-24 | Zastosowania daptomycyny |
| PL348328A PL203689B1 (pl) | 1998-09-25 | 1999-09-24 | Zastosowanie daptomycyny |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL384274A PL206091B1 (pl) | 1998-09-25 | 1999-09-24 | Zastosowania daptomycyny |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6468967B1 (pl) |
| EP (2) | EP1115417B1 (pl) |
| JP (4) | JP4184607B2 (pl) |
| KR (2) | KR20100051735A (pl) |
| CN (2) | CN1150029C (pl) |
| AT (1) | ATE322280T1 (pl) |
| AU (1) | AU764348B2 (pl) |
| BR (1) | BR9914051A (pl) |
| CA (1) | CA2344318C (pl) |
| CY (3) | CY1105556T1 (pl) |
| DE (3) | DE122006000049I2 (pl) |
| DK (2) | DK1115417T3 (pl) |
| ES (2) | ES2603086T3 (pl) |
| HK (1) | HK1040363B (pl) |
| HU (1) | HU230656B1 (pl) |
| IS (2) | IS5890A (pl) |
| LU (1) | LU91254I2 (pl) |
| NL (1) | NL300232I2 (pl) |
| NO (1) | NO20011454L (pl) |
| NZ (1) | NZ510690A (pl) |
| PL (2) | PL206091B1 (pl) |
| PT (2) | PT1674107T (pl) |
| RU (1) | RU2363489C9 (pl) |
| SI (2) | SI1115417T1 (pl) |
| TR (1) | TR200100841T2 (pl) |
| WO (1) | WO2000018419A2 (pl) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL206091B1 (pl) | 1998-09-25 | 2010-06-30 | Cubist Pharmaceuticals | Zastosowania daptomycyny |
| EP2295444A3 (en) | 1999-12-15 | 2011-03-23 | Cubist Pharmaceutical Inc. | Lipopeptides as antibacterial agents |
| US6696412B1 (en) | 2000-01-20 | 2004-02-24 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | High purity lipopeptides, Lipopeptide micelles and processes for preparing same |
| KR20080036661A (ko) | 2000-12-18 | 2008-04-28 | 큐비스트 파마슈티컬즈 인코포레이티드 | 정제된 리포펩티드의 제조 방법 |
| US20060014674A1 (en) | 2000-12-18 | 2006-01-19 | Dennis Keith | Methods for preparing purified lipopeptides |
| WO2002059145A1 (en) * | 2000-12-18 | 2002-08-01 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Methods for preparing purified lipopeptides |
| EP1932853A1 (en) | 2001-08-06 | 2008-06-18 | Cubist Pharmaceutical Inc. | Novel depsipeptides and process for preparing same |
| AU2003274927A1 (en) * | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Genome Therapeutics Corporation | Methods and reagents for preventing bacteremias |
| US20060074014A1 (en) * | 2002-11-18 | 2006-04-06 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
| US20050277581A1 (en) * | 2002-11-18 | 2005-12-15 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
| US20050220862A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Bernstein Joel E | Compositions with reduced hepatotoxicity |
| US20060004185A1 (en) * | 2004-07-01 | 2006-01-05 | Leese Richard A | Peptide antibiotics and peptide intermediates for their prepartion |
| US20060014677A1 (en) * | 2004-07-19 | 2006-01-19 | Isotechnika International Inc. | Method for maximizing efficacy and predicting and minimizing toxicity of calcineurin inhibitor compounds |
| US20080051326A1 (en) * | 2004-11-12 | 2008-02-28 | Alexander Dylan C | Antiinfective Lipopeptides |
| US7838532B2 (en) * | 2005-05-18 | 2010-11-23 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
| US8524734B2 (en) | 2005-05-18 | 2013-09-03 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
| US20070238630A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-11 | Phillips Douglas H | Subcutaneous skin cleanser |
| EP2018864A1 (en) * | 2007-07-23 | 2009-01-28 | Biomet Deutschland GmbH | Pharmaceutical composition, substrate comprising a pharmaceutical composition, and use of a pharmaceutical composition |
| MX2010009628A (es) * | 2008-03-04 | 2010-09-28 | Elan Pharma Int Ltd | Formulaciones liquidas estables de agentes antiinfecciosos, y regimenes de dosificacion ajustados de los agentes antiinfecciosos. |
| MX2011000696A (es) | 2008-07-17 | 2011-07-29 | Acorda Therapeutics Inc | Dosificacion terapeutica de una neurregulina o una subsecuencia de la misma para el tratamiento o la profilaxis de insuficiencia cardiaca. |
| DE102008046610A1 (de) * | 2008-09-09 | 2010-03-11 | Biomet Deutschland Gmbh | Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur lokalen Infektionstherapie sowie Medizinprodukt |
| JP2012505223A (ja) | 2008-10-07 | 2012-03-01 | エムペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 薬物動態の改善のためのエアゾールフルオロキノロン配合物 |
| ES2809177T3 (es) | 2008-10-07 | 2021-03-03 | Horizon Orphan Llc | Inhalación de levofloxacino para reducir la inflamación pulmonar |
| WO2010048630A1 (en) * | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Los Angeles Biomedical Reserch Institute At Harbor-Ucla Medical Center | Anti-infective hydroxy-phenyl-benzoates and methods of use |
| EP2674437A1 (en) * | 2008-12-22 | 2013-12-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Novel antibacterial agents for the treatment of GRAM positive infections |
| AR074874A1 (es) | 2008-12-23 | 2011-02-16 | Biosource Pharm Inc | Composiciones antibioticas para el tratamiento de infecciones gram negativas. metodo. uso. compuesto. |
| CA2767614C (en) * | 2009-07-13 | 2019-01-15 | Cempra Pharmaceuticals Inc. | Fusidic acid dosing regimens for treatment of bacterial infections |
| US8450300B2 (en) * | 2009-07-13 | 2013-05-28 | Cempra Pharmaceuticals Inc. | Fusidic acid dosing regimens for treatment of bacterial infections |
| CA2773033C (en) | 2009-09-04 | 2016-10-11 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Use of aerosolized levofloxacin for treating cystic fibrosis |
| FI2504353T4 (fi) | 2009-11-23 | 2023-11-30 | Cubist Pharmaceuticals Llc | Lipopeptidikoostumukset ja vastaavat menetelmät |
| US8247394B2 (en) | 2010-06-02 | 2012-08-21 | Cempra Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating urethritis and related infections using fusidic acid |
| US8415307B1 (en) | 2010-06-23 | 2013-04-09 | Biosource Pharm, Inc. | Antibiotic compositions for the treatment of gram negative infections |
| US8461188B2 (en) | 2011-10-20 | 2013-06-11 | Trius Therapeutics, Inc. | Therapeutic combination of daptomycin and protein synthesis inhibitor antibiotic, and methods of use |
| US8933232B2 (en) | 2012-03-30 | 2015-01-13 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | 1,3,4-oxadiazole and 1,3,4-thiadiazole beta-lactamase inhibitors |
| ES2552754T1 (es) * | 2012-09-11 | 2015-12-02 | Hospira Australia Pty Ltd | Formulaciones de daptomicina y usos de la misma |
| CN103006562B (zh) * | 2013-01-21 | 2014-09-17 | 西南大学 | 达托霉素醇质体制剂 |
| TWI641372B (zh) | 2013-03-15 | 2018-11-21 | 美商梅琳塔有限責任公司 | 使用抗生素治療超重和肥胖患者感染的方法 |
| US10647746B2 (en) | 2016-04-08 | 2020-05-12 | Versitech Limited | Antibacterial cyclic lipopeptides |
| US11667674B2 (en) | 2016-04-08 | 2023-06-06 | Versitech Limited | Antibacterial cyclic lipopeptides |
| JP2019515007A (ja) * | 2016-05-13 | 2019-06-06 | スペロ ポテンシエーター インコーポレイテッドＳｐｅｒｏ Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒ， Ｉｎｃ． | 新規カチオン性ペプチドｓｐｒ７４１による、抗生物質活性の増強 |
| CN114788814B (zh) * | 2021-01-26 | 2023-10-13 | 浙江创新生物有限公司 | 一种高稳定性的注射用达托霉素组合物及其制备方法和其应用 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE32333E (en) | 1978-10-16 | 1987-01-20 | Eli Lilly And Company | A-21978 Antibiotics and process for their production |
| USRE32455E (en) | 1978-10-16 | 1987-07-07 | Eli Lilly And Company | A-21978 antibiotics and process for their production |
| US4524135A (en) | 1982-05-21 | 1985-06-18 | Eli Lilly And Company | A-21978C cyclic peptides |
| US4482487A (en) | 1982-05-21 | 1984-11-13 | Eli Lilly And Company | A-21978C cyclic peptides |
| USRE32310E (en) | 1982-05-21 | 1986-12-16 | Eli Lilly And Company | Derivatives of A-21978C cyclic peptides |
| USRE32311E (en) | 1982-05-21 | 1986-12-16 | Eli Lilly And Company | Derivatives of A-21978C cyclic peptides |
| US4537717A (en) | 1982-05-21 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Derivatives of A-21978C cyclic peptides |
| US4885243A (en) | 1984-10-09 | 1989-12-05 | Eli Lilly And Company | Process for producing A-21978C derivatives |
| US4800157A (en) | 1985-09-09 | 1989-01-24 | Eli Lilly And Company | Process for producing the A-21978C antibiotics |
| CA1315229C (en) | 1987-06-10 | 1993-03-30 | Patrick J. Baker | Chromatographic purification process |
| US4874843A (en) | 1987-12-03 | 1989-10-17 | Eli Lilly And Company | Chromatographic purification process |
| NZ232763A (en) * | 1989-03-06 | 1991-09-25 | Lilly Co Eli | Parenteral formulation comprising daptomycin with a buffer to maintain ph between 6.0 and 8.0 |
| FR2755857B1 (fr) * | 1996-11-19 | 1998-12-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions pharmaceutiques stabilisees, a base de quinupristine et de dalfopristine et leur preparation |
| FR2772272B1 (fr) * | 1997-12-16 | 2000-01-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions pharmaceutiques a base de dalfopristine et de quinupristine et leur preparation |
| PL206091B1 (pl) | 1998-09-25 | 2010-06-30 | Cubist Pharmaceuticals | Zastosowania daptomycyny |
| US9393093B2 (en) | 2008-02-18 | 2016-07-19 | Covidien Lp | Clip for implant deployment device |
-
1999
- 1999-09-24 PL PL384274A patent/PL206091B1/pl unknown
- 1999-09-24 DE DE200612000049 patent/DE122006000049I2/de active Active
- 1999-09-24 DE DE69930758T patent/DE69930758T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 KR KR1020107006807A patent/KR20100051735A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-09-24 US US09/406,568 patent/US6468967B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 CA CA002344318A patent/CA2344318C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 AU AU62687/99A patent/AU764348B2/en not_active Expired
- 1999-09-24 JP JP2000571937A patent/JP4184607B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 KR KR1020017003735A patent/KR20010075327A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-09-24 PL PL348328A patent/PL203689B1/pl unknown
- 1999-09-24 DK DK99949913T patent/DK1115417T3/da active
- 1999-09-24 HU HU0103874A patent/HU230656B1/hu unknown
- 1999-09-24 EP EP99949913A patent/EP1115417B1/en not_active Revoked
- 1999-09-24 ES ES06006697.4T patent/ES2603086T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 PT PT60066974T patent/PT1674107T/pt unknown
- 1999-09-24 SI SI9930904T patent/SI1115417T1/sl unknown
- 1999-09-24 EP EP06006697.4A patent/EP1674107B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 TR TR2001/00841T patent/TR200100841T2/xx unknown
- 1999-09-24 CN CNB998124982A patent/CN1150029C/zh not_active Ceased
- 1999-09-24 DE DE1999630758 patent/DE122006000049I1/de active Pending
- 1999-09-24 NZ NZ510690A patent/NZ510690A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 PT PT99949913T patent/PT1115417E/pt unknown
- 1999-09-24 BR BR9914051-9A patent/BR9914051A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-24 CN CNA200410031708XA patent/CN1530136A/zh active Pending
- 1999-09-24 WO PCT/US1999/022366 patent/WO2000018419A2/en active IP Right Grant
- 1999-09-24 ES ES99949913T patent/ES2259845T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 AT AT99949913T patent/ATE322280T1/de active
- 1999-09-24 DK DK06006697.4T patent/DK1674107T3/en active
- 1999-09-24 SI SI9931082A patent/SI1674107T1/sl unknown
-
2001
- 2001-03-14 IS IS5890A patent/IS5890A/is unknown
- 2001-03-22 NO NO20011454A patent/NO20011454L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-01-09 HK HK02100152.2A patent/HK1040363B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-02-20 US US10/082,544 patent/US6852689B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-05-27 JP JP2003149968A patent/JP2003321389A/ja not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-03-04 RU RU2004106569/14A patent/RU2363489C9/ru active
- 2004-08-17 JP JP2004237765A patent/JP2004339238A/ja not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-04-18 CY CY20061100536T patent/CY1105556T1/el unknown
- 2006-06-23 NL NL300232C patent/NL300232I2/nl unknown
- 2006-06-28 LU LU91254C patent/LU91254I2/fr unknown
- 2006-07-18 CY CY200600003C patent/CY2006003I1/el unknown
- 2006-09-22 JP JP2006258107A patent/JP2006335773A/ja not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-03-10 IS IS8807A patent/IS8807A/is unknown
-
2016
- 2016-11-24 CY CY20161101219T patent/CY1118334T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL203689B1 (pl) | Zastosowanie daptomycyny | |
| Raja et al. | Fresh from the pipeline | |
| Tedesco et al. | Daptomycin | |
| Carbon | Pharmacodynamics of macrolides, azalides, and streptogramins: effect on extracellular pathogens | |
| JP2008524204A (ja) | 感染の処置に全面的解決を与えるための抗生物質の組合せ | |
| Leonard et al. | Telavancin: an antimicrobial with a multifunctional mechanism of action for the treatment of serious gram‐positive infections | |
| Moellering Jr et al. | Therapeutic potential of rifampin in enterococcal infections | |
| Ross et al. | Glycopeptide pharmacodynamics | |
| Rotschafer et al. | Therapeutic update on glycopeptide and lipopeptide antibiotics | |
| RU2232592C2 (ru) | Способ лечения бактериальной инфекции | |
| CZ20011014A3 (cs) | Farmaceutické přípravky obsahující lipoproteinová antibiotika | |
| Hermsen et al. | Glycopeptide pharmacodynamics | |
| Sun et al. | Daptomycin | |
| Ziglam et al. | New therapeutic agents for resistant Gram-positive infections | |
| Reed | Antibiotics for MRSA infections | |
| Shankar et al. | Newer antibiotics | |
| De Gaudio | Therapeutic Options for the Treatment of Gram-Positive Infections | |
| Schneider et al. | Friulimicin inhibits cell wall biosynthesis through complex formation with bactoprenol-phosphate | |
| Reed | Antibiotics for MRSA Infections 10 | |
| Marriott | Meeting Highlights: Anti-infectives: The 1st European Congress of Antimicrobial Chemotherapy | |
| EA007713B1 (ru) | Ассоциации дальфопристин/хинупристин с цефпиромом |