JP2002525335A

JP2002525335A - 抗生剤の投与方法

Info

Publication number: JP2002525335A
Application number: JP2000571937A
Authority: JP
Inventors: フレデリックビー．ジュニアオルソン，; フランシスピー．タリー，
Original assignee: キュービストファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1998-09-25
Filing date: 1999-09-24
Publication date: 2002-08-13
Anticipated expiration: 2019-09-24
Also published as: PL348328A1; PL206091B1; ES2603086T3; EP1674107A3; US20020142948A1; DE69930758D1; CY2006003I1; EP1115417B1; NZ510690A; RU2363489C2; JP2006335773A; KR20100051735A; NL300232I2; ES2259845T3; CA2344318C; CY1105556T1; LU91254I2; PL203689B1; US6468967B1; RU2004106569A

Abstract

(57)【要約】本発明は、骨格筋毒性を最小限にしながら、治療上有効な量のダプトマイシン（ｄａｐｔｏｍｙｃｉｎ）を投与する方法を提供する。この方法は、２４時間以上の用量間隔でダプトマイシン投与を提供する。この長い投与間隔は、骨格筋毒性を最小にし、そしてダプトマイシンのより高いピーク濃度（ダプトマイシンの効力に関する）を可能にする。本発明はまた、筋毒性を生じない投薬間隔で治療上有効な量のリポペプチド抗生剤を投与することにより、骨格筋毒性を最小限にしながら、ダプトマイシン以外のリポペプチド抗生剤を投与する方法を提供する。本発明はまた、筋毒性を生じない投薬間隔で治療上有効な量のキヌプリスチン（ｑｕｉｎｕｐｒｉｓｔｉｎ）／ダルホプリスチン（ｄａｌｆｏｐｒｉｓｔｉｎ）を投与することにより、骨格筋毒性を最小限にしながら、キヌプリスチン／ダルホプリスチンを投与する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の技術分野）本発明は、抗生剤耐性株を含むグラム陽性細菌に対して強力な殺菌性活性を有
する、ダプトマイシン（ｄａｐｔｏｍｙｃｉｎ）のようなリポペプチド抗生剤投
与の改善した方法に関する。本発明はまた、抗生剤耐性株を含むグラム陽性細菌
に対して強力な殺菌性活性をまた有する、キヌプリスチン（ｑｕｉｎｏｐｒｉｓ
ｔｉｎ）／ダルホプリスチン（ｄａｌｆｏｐｒｉｓｔｉｎ）投与の改善した方法
に関する。

【０００２】（発明の背景）グラム陽性感染（耐性細菌により起こる感染を含む）の頻度の迅速な増加は、
新規なクラスの抗生剤の開発において、興味を再発生させた。このようなクラス
の１つは、ダプトマイシンを含むリポペプチド抗生剤である。ダプトマイシンは
、重篤かつ生命にかかわる疾患を生じる、臨床的に関連のあるグラム陽性細菌に
対して、インビトロで強力な殺菌活性を有する。これらの細菌は、耐性病原体（
例えば、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌ
ｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、糖ペプチド媒介感受性Ｓｔａｐｈ
ｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ（ＧＩＳＡ）、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈ
ｙｌｏｃｏｃｃｉ（ＣＮＳ）、およびペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕ
ｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＰＲＳＰ））（これらには治療用の代替物がほとん
ど存在しない）を含む（Ｔａｌｌｙら、１９９９、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅ
ｓｔ．Ｄｒｕｇｓ８：１２２３〜１２３８頁、本明細書中において以降では「
Ｔａｌｌｙ」を参照のこと）。ダプトマイシンは、迅速な濃度依存性殺菌性効果
を提供し、そしてインビボにおいて濃度依存性の抗生剤後の効果を相対的に延長
した。

【０００３】ダプトマイシンは、ＢａｌｔｚのＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｏｆＡｎｔ
ｉｂｉｏｔｉｃｓ、第２版、Ｗ．Ｒ．Ｓｔｒｏｈｌ（ＮｅｗＹｏｒｋ：Ｍａｒ
ｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．）１９９７、４１５〜４３５、（本明細書以降
では「Ｂａｌｔｚ」）に記載される。ダンプトマイシンは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙ
ｃｅｓｒｅｏｓｅｏｓｐｏｒｕｓの発酵から誘導され得る環状リポペプチド抗
生剤である。これは、環状の１３アミノ酸ペプチドのＮ末端トリプトファンに連
結されるデカノイル側鎖から構成される（例えば、図１ａ、Ｂａｌｔｚら（前出
）を参照のこと）。この化合物は、現在、細菌により生じる重篤な感染を処置す
るため、静脈内処方物および経口処方物の両方において開発されている。この細
菌としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチシリン耐性Ｓｔ
ａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）およびバンコマイシン耐
性ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ（ＶＲＥ）。

【０００４】ダプトマイシンの作用機構は、βラクタム、アミノグリコシド、グリコペプチ
ドおよびマクロライドを含む、他のクラスの抗生剤の作用機構とは異なる。いか
なる理論にも拘束されることを望まないが、ダプトマイシンは、細胞質に浸透し
ないで、細菌の原形質膜機能の複数の局面を破壊することによりグラム陽性細菌
を殺傷すると考えられている。ダプトマイシンの抗菌性機構は、ペプチドグリカ
ン合成の阻害、リポテイコ酸合成の阻害、および細菌膜電位の消散を含み得る（
例えば、Ｂａｌｔｚ（前出）を参照のこと）。

【０００５】ダプトマイシンの効力および安全性は、非臨床研究および第Ｉ相臨床試験およ
び第ＩＩ相臨床試験において試験されている。ダプトマイシンは、２４時間ごと
に１または２ｍｇ／ｋｇで静脈内に投与される場合、ヒトボランティアにおいて
十分耐容性であった。Ｂａｌｔｚ（前出）およびその引用文献を参照のこと。さ
らに、ダプトマイシンの単回用量は、０．５〜６ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたり
十分に耐容性であった。Ｂａｌｔｚ（前出）およびＷｏｏｄｗｏｒｔｈら、１９
９２、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．３６：３１
８〜２５を参照のこと。しかし、１２時間ごとの３ｍｇ／ｋｇダプトマイシンで
の長期処置は、偶発的な有害効果を起こすことが示されている（Ｂａｌｔｚ、前
出）。６〜１１日間、１２時間ごとに４ｍｇ／ｋｇダプトマイシンで処置した、
５例のヒト患者の２例で、一過性の筋脱力および疼痛が観察された（Ｔａｌｌｙ
、前出）。筋脱力および疼痛を経験した２例の被験体において、クレアチンホス
ホキナーゼ（ＣＰＫ）レベルは、筋脱力の１〜２日前に増加していた。ＣＰＫの
最初の上昇が観察された３〜４日後、処置を中止した。ダプトマイシン処置の中
止１〜２日後、ＣＰＫレベルは、１例の被験体において１０，０００Ｕ／Ｌ以上
のレベルのピークに達し、２例目の被験体において２０，８１２Ｕ／Ｌに達した
（Ｔａｌｌｙ、前出）。これらの研究、およびより高用量のダプトマイシンが多
くの型の細菌感染に対する効力に必要であるという理論的根拠に基づいて、ダプ
トマイシンの臨床研究は中止された（Ｂａｌｔｚ、前出）。

【０００６】上記の臨床試験および動物における一連の毒性学的研究において、骨格筋は、
ダプトマイシン毒性の主な標的組織であることが見出された。ラットおよびイヌ
における高用量ダプトマイシンの毒性学的研究における毎日反復した静脈内投与
（ラットでは７５ｍｇ／ｋｇ／日、そしてイヌでは４０ｍｇ／ｋｇ／日）は、骨
格筋において、穏やかなミオパシーを生じた（Ｔａｌｌｙ、前出）。ＣＰＫレベ
ルの上昇は、ミオパシーの感受性の指標であり、従って、筋組織へのダプトマイ
シンの効果を測定するために用いられ得ることも見出された。Ｔａｌｌｙら、前
出を参照のこと。

【０００７】低用量のダプトマイシンは、筋毒性を生じず、多数のグラム陽性細菌感染を処
置する際において有効であるが、特定のタイプのグラム陽性細菌感染（例えば、
深在性感染または特定の抗生剤耐性細菌株によって生じる感染）は、有効な処置
のためにより高い用量のダプトマイシンを必要とし得る。例えば、特定のバンコ
マイシン耐性の細菌株は、ほとんどのバンコマイシン感受性株よりも２倍〜４倍
高いダプトマイシン最小阻害濃度（ＭＩＣ）を示す。従って、有効量のダプトマ
イシンを投与しながら、また骨格筋への有害効果を最小限にする投与方法の開発
について大きな必要性が存在する。

【０００８】非リポペプチドストレプトグラミン（ｓｔｒｅｐｔｏｇｒａｍｉｎ）抗生剤の
組み合わせであるキヌプリスチン（ｑｕｉｎｕｐｒｉｓｔｉｎ）／ダルホプリス
チン（ｄａｌｆｏｐｒｉｓｔｉｎ）はまた、グラム陽性生物体に対する活性を示
す。このグラム陽性生物体には、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ
ａｕｒｅｕｓ、糖ペプチド媒介Ｓ．ａｕｒｅｕｓおよび糖ペプチド−耐性Ｅｎ
ｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｊａｅｃｉｕｍのような抗生剤耐性細菌が挙げられる（
Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎら、１９９９、Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔ
ｈｅｒ．４４，ＴｏｐｉｃＡ，３７〜４６、本明細書中では以降「Ｒｕｂｉｎ
ｓｔｅｉｎ」）。キヌプリスチン／ダルホプリスチンは、院内肺炎の処置、救急
使用研究、併発した皮膚および皮膚構造の感染および菌血症において効果的であ
ることが示されている（Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ，前出）。８時間または１２時間
ごとに７．５ｍｇ／ｋｇのキヌプリスチン／ダルホプリスチンで処置した患者の
約１３％が、関節痛、および筋肉痛（筋肉の疼痛を含んだ）を経験し、そして約
５％の患者がＣＰＫレベルの上昇を示した（Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ，前出）。従
って、キヌプリスチン／ダルホプリスチンもまた、筋毒性を生じるようである。

【０００９】アミノグリコシド（抗生剤の別のクラスを構成する）もまた、高用量で毒性で
ある。それらは、毒性を減弱するために、頻繁な間隔での低用量よりもむしろ、
開いた間隔の高用量で投与されてきた（Ｂａｒｃｌａｙら、１９９４、Ｃｌｉｎ
．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．２７：３２〜４８）。しかし、アミノグリコシ
ドは、多数の点で、特に毒性の部位が異なるという事実において、ダプトマイシ
ンと異なる。アミノグリコシドは、腎臓および中枢神経系に毒性であり、一方、
骨格筋が、ダプトマイシンの毒性部位である。アミノグリコシドおよびダプトマ
イシンについては毒性の機構もまた異なる。さらに、アミノグリコシドは、ダプ
トマイシンと構造的に似ておらず、グラム陰性細菌にのみ作用し、ダプトマイシ
ンと異なる殺菌作用の機構を有し、そして異なるメカニズムの耐性を示す。従っ
て、アミノグリコシドの開いた間隔での投与が患者により低い毒性しか生じない
という可能性は、ダプトマイシンについて同じ事が真であるとは予測しない。

【００１０】（発明の要旨）本発明は、高用量のリポペプチド抗生剤（例えば、ダプトマイシン）およびキ
ヌプリスチン／ダルホプリスチンでの骨格筋毒性の問題に取り組む。本発明は、
骨格筋毒性を最小限にし、同時に十分な有効性レベルを維持する抗生剤の投与方
法を提供する。

【００１１】本発明のプロセスは、より高濃度の抗生剤を含む用量の、開いた間隔の投与に
より特徴付けられる。このプロトコールは、より低い濃度でのより頻繁な用量の
抗生剤投与よりも安全かつ有効の両方である。従って、本発明の１つの方法にお
いて、ダプトマイシンは、その必要な患者に、骨格筋毒性を最小限にする投薬間
隔で、投与される。本発明の別の方法では、ダプトマイシン以外のリポペプチド
抗生剤（例えば、ダプトマイシン誘導体、Ａ５４１４５、またはそれらの誘導体
）がその必要な患者に、骨格筋毒性を最小限にする用量間隔で投与される。本発
明の第３の方法において、キヌプリスチン／ダルホプリスチンは、その投与の必
要な患者に、骨格筋毒性を最小限にする投与間隔で、投与される。

【００１２】本発明の方法は、２４時間の投薬間隔〜毎週１回の投薬間隔で、骨格筋毒性を
生じる高用量の抗生剤を投与することにより特徴付けられる。本発明の１つの実
施態様において、ダプトマイシンは、２４時間の投薬間隔〜毎週１回の投薬間隔
で、３〜７５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。本発明の別の実施態様において、
キヌプリスチン／ダルホプリスチンは、２４時間の投薬間隔〜毎週１回の投薬間
隔で、７．５〜７５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

【００１３】（発明の詳細な説明）毒性に対する用量細分化の潜在的効果を検討するため、イヌで２つの研究を行
った。この研究では、毎日１回静脈内投与の反復（ｑ２４ｈ）対８時間毎１回静
脈内投与反復（ｑ８ｈ）の効果を比較する。これらの研究を、イヌで行ったのは
、この種が、最も臨床効果の予測であるからである。この研究の目的は、骨格筋
毒性についての可能性を最小限にする最適な臨床投薬レジメンを決定するために
、薬物動態学（Ｃ_maxおよびＡＵＣ_24hを含む）と骨格筋毒性との間の関係を評価
することであった。

【００１４】ＳｔｕｄｙＡは、ダプトマイシン関連骨格筋毒性が、投与後血流に生じるダ
プトマイシンのピーク濃度（Ｃ_max）に関連するか否か、そして２４時間の血流
中におけるダプトマイシンの総濃度（ＡＵＣ_24h）に関係しないか否かを探った
。ＳｔｕｄｙＡにおいて、毎日のダプトマイシン用量は、１日に複数回の投与
に細分化され、Ｃ_maxを減少させた（実施例１および図２、上部パネルを参照の
こと）。

【００１５】ＳｔｕｄｙＢは、ダプトマイシン関連の骨格筋毒性について、血漿濃度域値
が存在するか否かを試験した。この仮説のもとで、１日に複数回、２４時間で、
効果の観察されない用量レベル（ＮＯＥＬｑ２４ｈ）（それにより、ダプトマイ
シンの血漿レベルは、毒性の未決定の域値よりいくらか下のままである）の投与
は、骨格筋毒性と関連しない（実施例２）。

【００１６】驚くべきことに、筋毒性は、主としてＣ_maxに関連しない。例えば、８時間毎
に１回（ｑ８ｈ）２５ｍｇ／ｋｇの投与で観察された、血清クレアチンホスホキ
ナーゼ（ＣＰＫ）レベルおよび顕微鏡的ミオパシーの頻度の両方は、２４時間毎
に１回（ｑ２４ｈ）７５ｍｇ／ｋｇ投与で観察されたものよりも、ｑ８ｈ、２５
ｍｇ／ｋｇについての低いＣ_maxにかかわらず、大きかった（実施例１、表２）
。対照的に、用量間隔が、５ｍｇ／ｋｇまたは２５ｍｇ／ｋｇのいずれかの用量
でｑ２４ｈ〜ｑ８ｈで変化した場合、Ｃ_maxレベルが、ｑ２４ｈまたはｑ８ｈの
いずれかの各用量に匹敵したにもかかわらず、ピークＣＰＫレベルにおいて大き
い増大が観察された（実施例１、表２、および実施例２、表４）。毒性はまた、
ＡＵＣ_24hに関連しないようであった。なぜなら、２５ｍｇ／ｋｇｑ８ｈで観
察された毒性は、ほぼ同じＡＵＣで７５ｍｇ／ｋｇｑ２４ｈより大きかったか
らである。

【００１７】ＳｔｕｄｙＡおよびＢの結果は、イヌにおけるダプトマイシン関連骨格筋毒
性を規定する薬物動態パラメーターが、Ｃ_maxに関連しないことを示唆する。さ
らに、毒性は、ＡＵＣ、または元来毒性の血漿濃度に関連しないようであったが
、ダプトマイシンの投与間隔に関連するようであった。いずれの理論にも束縛さ
れることを望まないが、骨格筋の効果は、筋線維への無症状性の損害の修復に利
用可能な低血症濃度のダプトマイシンの持続時間に関連するようである。従って
、このデータは、投与間隔が、用量自体の単なる大きさよりもむしろ筋毒性の重
要な決定因子であることを示唆する。さらに、Ｃ_maxおよび／またはＡＵＣが、
感染の根絶と関連する重要な薬物動態パラメーターであることが見出された（Ｊ
．Ｌｅｇｇｅｔｔら、抄録番号１５４、第１２３頁、Ｐｒｏｇｒａｍａｎｄ
Ａｂｓｔｒａｃｔｓｏｆｔｈｅ２７ｔｈＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅＣ
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Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，１９８７；Ａ
Ｌｏｕｉｅら、抄録番号１７６９、Ｎ．Ｓａｆｄａｒら、抄録番号１７７０、Ｐ
ｒｏｇｒａｍａｎｄＡｂｓｔｒａｃｔｓｏｆｔｈｅ３９ｔｈＩｎｔ
ｅｒｓｃｉｅｎｃｅＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅｏｎＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａ
ｌＡｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ＡｍｅｒｉｃａｎＳ
ｏｃｉｅｔｙｆｏｒＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，ＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃ
ｏ，ＣＡ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２６〜２９，１９９９）ため、ダプトマイシン
の薬理学的活性は、毎日１回の投与に最適化される。これらの結果は、毎日１回
の投与が、ダプトマイシンの抗菌性効力を可能性として最適化しながら、ダプト
マイシンの筋毒性を最小化し得ることを示唆する（図３）。

【００１８】これらの観察は、臨床研究の結果によりさらに支持される。この研究により、
３ｍｇ／ｋｇｑ１２ｈの引き続く用量を伴う、４ｍｇ／ｋｇｑ２４ｈの用量
、６ｍｇ／ｋｇｑ２４ｈの用量または６ｍｇ／ｋｇの初回用量でのダプトマイ
シン投与が、ダプトマイシン投与に関係するＣＰＫレベルの増加を生じず、そし
ていずれの患者でもどんな筋脱力または疼痛を生じなかったことが示された（実
施例４）。このＣ_maxは、４ｍｇ／ｋｇｑ１２ｈ（６９．２μｇ／ｍＬ）の用
量レジメンよりも、６ｍｇ／ｋｇｑ２４ｈの用量レジメンでより高い（８６．
８μｇ／ｍＬ）と予想される。より高いＣ_maxを予想する投与レジメンで試験し
た９例の患者のうち薬物関連有害骨格筋効果を有した患者は０であったが（表、
５）、より低いＣ_maxを予想する用量レジメンで試験した５例の患者のうち２例
は、有害な骨格筋効果を有した（Ｔａｌｌｙ，前出）。従って、実施例３に示さ
れた結果は、Ｃ_maxがヒトにおける骨格筋毒性の原因でないことを示し、これは
、さらに、イヌにおけるダプトマイシン投与に関する知見がヒトに適用可能であ
ることを示す。

【００１９】どのような理論にも束縛されることを望まないが、これらの結果は、骨格筋毒
性が骨格筋傷害の修復のための用量の間の時間に関するという仮説により説明さ
れ得る。例えば、実施例１は、イヌが１日あたり３回用量に細分化されて７５ｍ
ｇ／ｋｇ／日で投与（２５ｍｇ／ｋｇｑ８ｈ）された場合、同じ用量を１日に
１回投与（７５ｍｇ／ｋｇｑ２４ｈ）れた場合よりも、ＣＰＫレベルが、より
高かったことを示す。毎日１回の投与は、ダプトマイシンに関連する無症状の筋
損傷の修復のための用量の間のより長い時間（非毒性血中レベルでの）を可能に
し得る。従って、１日１回の投与は、ほとんど毒性を生じない。新しい修復仮説
は、長期間投与後の毒性の進行の欠如と一致する。例えば、ラットおよびイヌに
おいて１ヶ月の投与研究と比較して、６カ月間の投与研究では、毒性の進行は存
在しない。さらに、新しい修復仮説は、ＣＰＫレベルが、ダプトマイシンでの連
続処置および骨格筋における再生変化の存在にもかかわらず低下するという観察
と一致する（図１）。さらに、Ｃ_maxおよび／またはＡＵＣは、感染の動物モデ
ルにおける有効性の重要な決定因子であるので、ダプトマイシンの薬理学的活性
は、１日１回の投与により最適化される。従って、安全性および有効性は、同じ
決定因子（Ｃ_max）には依存しないので、ダプトマイシンについての安全性限界
は、用量レジメンを変化することにより増大され得る。

【００２０】これらの結果に基づいて、本発明は、ダプトマイシン投与の先行の方法と比べ
て骨格筋毒性を最小化する、ダプトマイシン投与のための方法を提供する。この
方法は、臨床適用においてヒト患者のためにおよび獣医の適用において用いられ
得る。この方法のための用量および投薬間隔は、臨床または獣医適用において安
全かつ有効であるものである。本発明の方法は、一般に、投与間隔が長くなるほ
ど、より高用量のダプトマイシンの投与を提供しうることを教示する。

【００２１】本発明の１つの実施態様では、この用量は、３〜７５ｍｇ／ｋｇのダプトマイ
シンである。好ましい実施態様では、この用量は、６〜２．５ｍｇ／ｋｇである
。より好ましい実施態様では、ヒト患者のための用量は、６〜１２ｍｇ／ｋｇで
ある。用いられ得る用量としては、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１６
、１８、２０、２２、または２５ｍｇ／ｋｇが挙げられる。獣医適用のための好
ましい実施態様では、用量は３〜２５ｍｇ／ｋｇである。これらの用量よりもよ
り高い、中間の、または未満の他の用量もまた、本発明の方法に従って、当業者
に用いられ得、そして決定され得る。

【００２２】本発明の１つの実施態様において、投薬間隔は、２４時間〜毎週１回である。
好ましい実施態様において、ダプトマイシンは２４時間毎に１回、４８時間毎に
１回、７２時間毎に１回、９６時間毎に１回または毎週１回の投薬間隔で投与さ
れる。より長い投薬間隔（例えば、９６時間毎に１回、または毎週１回）での投
与が、腎機能を障害したかまたは透析の必要な患者に所望され得る。より好まし
い実施態様では、投薬間隔は２４〜４８時間である。なおより好ましい実施態様
では、投薬間隔は２４時間である。獣医適用のために好ましい投薬間隔は、ダプ
トマイシンがヒトにおいてよりも特定の動物種において、それぞれより短い半減
期かまたはより長い半減期を有するかに依存して、ヒト患者に好ましい投薬間隔
よりもいくらか短いかまたは長いかであり得る。本発明はまた、本明細書におい
て記載された用量および投薬間隔で、患者の細菌感染を処置するための医薬の調
製のためのダプトマイシンの使用を提供する。臨床適用および獣医適用の両方の
ためのこれらの投薬間隔の間にあるかまたはそれより短い他の投薬間隔は、本発
明の方法に従って、当業者により使用され得るかまたは決定され得る。

【００２３】本発明の１つの実施態様において、本発明の方法は、２４時間毎に１回〜毎週
１回の３〜７５ｍｇ／ｋｇの用量のダプトマイシンの投与工程を含む。好ましい
実施態様において、ダプトマイシンは、２４時間、４８時間、７２時間または９
６時間ごとに１回３〜２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。より好ましい実施態
様において、ダプトマイシンは、２４時間〜４８時間ごとに３〜１２ｍｇ／ｋｇ
の用量でヒト患者に投与される。なおより好ましい実施態様において、ダプトマ
イシンは、２４時間毎に１回３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１
２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。獣医適用において、ダプトマイシンは、２４
時間毎に３〜２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

【００２４】ダプトマイシンは、細菌感染が根絶されるかまたは減少されるまでこの方法に
従って、投与され得る。１つの実施態様では、ダプトマイシンは、３日〜６ヶ月
の期間で投与される。好ましい実施態様では、ダプトマイシンは、７〜５６日間
投与される。より好ましい実施態様では、ダプトマイシンは、７〜２８日間投与
される。なおより好ましい実施態様では、ダプトマイシンは、７〜１４日間投与
される。ダプトマイシンは、所望の場合は、より長い時間またはより短い時間で
投与され得る。

【００２５】さらに、本発明は、ダプトマイシンを用いて実証されているが、本発明の結果
および方法はまた、他のリポペプチド抗生剤およびキヌプリスチン／ダルホプリ
スチン、または骨格筋毒性を生じる他の抗生剤に適用可能である。従って、本発
明はまた、有効性を維持しながら骨格筋毒性を最小限にする他のリポペプチド抗
生剤投与のための方法を提供する。本発明はまた、患者における細菌感染の処置
のための医薬調製のためのリポペプチド抗生剤のための使用を提供する。ここで
、この用量は、筋毒性を生じない投薬間隔でのリポペプチド抗生剤の治療的有効
量である。リポペプチド抗生剤としては、制限しないが、ダプトマイシン、ダプ
トマイシン誘導体、およびタンパク質分解性ドメインおよび脂質ドメインを含む
他の抗生剤（例えば、Ａ５４１４５（Ｂａｌｔｚ，前出）またはＡ５４１４５誘
導体）が挙げられる。

【００２６】本発明はまた、有効性を維持しながら、骨格筋毒性を最小限にするキヌプリス
チン／ダルホプリスチン投与の方法を提供する。この方法は、臨床適用および獣
医適用において、ヒト患者に用いられ得る。この方法のための用量および投与間
隔は、臨床適用または獣医適用において安全かつ有効なものである。本発明の方
法は、一般に、投与の間隔を延長することにより、より高い用量のキヌプリスチ
ン／ダルホプリスチンが投与され得ることを教示する。１つの実施態様において
、この用量は、２４時間〜毎週一回の投薬間隔で、７．５〜７５ｍｇ／ｋｇのキ
ヌプリスチン／ダルホプリスチンである。好ましい実施態様では、この用量は、
７．５〜３０ｍｇ／ｋｇである。より好ましい実施態様では、ヒト患者用の用量
は、７．５〜２０ｍｇ／ｋｇである。獣医適用のためのより好ましい実施態様で
は、この用量は、７．５〜５０ｍｇ／ｋｇである。好ましい実施態様では、この
投薬間隔は、２４時間、４８時間、７２時間または９６時間である。より好まし
い実施態様では、投薬間隔は２４時間である。獣医適用のための好ましい投薬間
隔は、キヌプリスチン／ダルホプリスチンがそれぞれ、ヒトよりも特定の動物種
において、より短いかまたはより長い半減期を有するか否かに依存して、ヒト患
者用の好ましい投薬間隔よりもいくらか短いかまたは長くてもよい。本発明はま
た、患者における細菌感染を処置するための医薬の調製のためのキヌプリスチン
／ダルホプリスチンの使用を提供する。ここで、この用量は、筋毒性を生じない
投薬間隔でキヌプリスチン／ダルホプリスチンの治療上有効な量である。

【００２７】本発明の方法は、ダプトマイシン、他のリポペプチド抗生剤、またはキヌプリ
スチン／ダルホプリスチンを、その投与の必要な患者に、ダプトマイシン、他の
リポペプチド抗生剤、またはキヌプリスチン／ダルホプリスチン投与の他の方法
と比較して、グラム陽性細菌感染を減弱または排除するのに有効であり、かつ骨
格筋毒性を軽減させる量で、投与する工程を含む。この抗生剤は、経口的に、非
経口的に、吸引により、局所的に、直腸的に、経鼻的に、口腔内に、経膣的に、
または移植リザーバー、外部ポンプ、もしくはカテーテルにより投与され得る。
ダプトマイシン、他のリポペプチド抗生剤、またはキヌプリスチン／ダルホプリ
スチンはまた、膿瘍、心室または関節に直接注射または投与され得る。非経口投
与としては、皮下、筋肉内、動脈内、滑膜内、槽に、髄腔に、肝内に、病巣内に
および頭蓋内への注射または注入が挙げられる。好ましい実施態様では、抗生剤
投与は、静脈内投与、皮下投与、または経口投与を介する。

【００２８】本発明による方法は、感染が任意の型のグラム陽性細菌により生じるか、また
は増悪する、細菌感染を有する患者の処置に使用され得る。好ましい実施態様で
は、ダプトマイシン、リポペプチド抗生剤、またはキヌプリスチン／ダルホプリ
スチンは、本発明の方法により患者に投与される。別の好ましい実施態様では、
細菌感染は、以下を含むがこれらに限定されない細菌により生じ得るかまたは増
悪され得る：メチシリン感受性ブドウ球菌およびメチシリン耐性ブドウ球菌（Ｓ
ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｅ
ｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｈａｅｍｏｌｙｔｉｃ
ｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｈｏｍｉｎｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏ
ｃｃｕｓｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌を
含む）、糖ペプチド媒介−感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ
（ＧＩＳＡ）、ペニシリン−感受性連鎖球菌およびペニシリン耐性連鎖球菌（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕ
ｓｐｙｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓａｖｉｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｂｏｖ
ｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｌａｃｔｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕ
ｓｓａｎｇｉｕｓならびにＣ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｇ群Ｓｔｒｅｐｔ
ｏｃｏｃｃｉ、および緑色連鎖球菌を含む）、腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕ
ｓｆａｅｃａｌｉｓおよびＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃｉｕｍのよう
なバンコマイシン感受性株およびバンコマイシン耐性株を含む）、Ｃｌｏｓｔｒ
ｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｃｌｏｓｔｒｉｄ
ｉｉｆｏｒｍｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｉｎｎｏｃｕｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉ
ｄｉｕｍｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｒａｍｏｓｕｍ
、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｌｉｓｔｅｒｉａｍｏ
ｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍｊｅｉｋｅｉｕｍ
、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍａｅｒｏｆａ
ｃｉｅｎｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍｌｅｎｔｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌ
ｕｓａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｃｏａｓｅｉ、
Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｐｌａｎｔａｒｕｍ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ種
、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ種、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐ
ｔｏｃｏｃｃｕｓａｎａａｅｒｏｂｉｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｓｏｃ
ｃｕｓａｓａｃｃａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｕｓｍａｇｎｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｍｉｃｒｏｓ、
Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｒｅｖｏｔｉｉ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒ
ｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｒｏｄｕｃｔｕｓ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉ
ｕｍａｃｎｅｓ、およびＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ種。

【００２９】古典的に「耐性」株に対するダプトマイシンの殺生活性は、インビトロ実験で
は、古典的に「感受性」株に対する活性と匹敵する。さらに、感受性株に対する
ダプトマイシンの最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、代表的には、バンコマイシンの１
／４である。従って、好ましい実施態様では、ダプトマイシンは、本発明の方法
に従って、バンコマイシンを含む他の抗生剤に耐性である細菌感染を示す患者に
投与される。さらに、糖ペプチド抗生剤と異なり、ダプトマイシンは、グラム陽
性生物に対する濃度依存性の、迅速な殺菌性活性を示す。このように好ましい実
施態様では、ダプトマイシンは、迅速に作用する抗生剤療法の必要な患者に、本
発明の方法に従って、投与される。キヌプリスチン／ダルホプリスチンはまた、
抗生剤耐性株の細菌を処置するために有用であり、そして緊急使用状況において
使用され得る。

【００３０】本発明の方法は、身体における任意の器官または組織のグラム陽性細菌感染の
ために用いられ得る。これらの器官または組織としては、限定はしないが、以下
が挙げられる：骨格筋、皮膚、血流、腎臓、心臓、肺および骨。本発明の方法は
、限定はしないが、皮膚および軟性組織の感染、細菌血症および尿路感染を処置
するために用いられ得る。本発明の方法は、限定はしないが、中耳炎、副鼻腔炎
、慢性気管支炎および肺炎（薬物耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍ
ｏｎｉａｅまたはＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅによりおこる
肺炎を含む）を含む院外感染性後天性呼吸器感染を処置するために用いられ得る
。本発明の方法は、異なる型のグラム陽性細菌を含むか、またはグラム陽性細菌
およびグラム陰性細菌の両方を含む混合感染を処置するために用いられ得る。こ
れらの型の感染は、腹膜内感染および産科／婦人科感染を含む。本発明の方法は
、限定しないが、肺炎、腹腔内敗血症、皮膚および軟性組織の感染ならびに骨お
よび関節の感染を含む、院内感染のためのステップダウン療法において用いられ
得る。本発明の方法はまた、限定しないが、心内膜炎、敗血症関節炎および骨髄
炎を含む感染の処置に用いられ得る。好ましい実施態様では、任意の上記疾患が
、本発明の方法によりダプトマイシンを用いて処置され得る。別の好ましい実施
態様では、任意の上記疾患が、本発明の方法に従う、リポペプチド抗生剤または
キヌプリスチン／ダルホプリスチンを用いて処置され得る。

【００３１】本発明の方法はまた、リポペプチド抗生剤以外の１つ以上の抗生剤を同時に投
与しながら実行され得る。ダプトマイシンは、高い血症タンパク質結合を示し、
そして細胞膜を通過し得ない。従って、ダプトマイシンおよびこれらの特徴を示
す他のリポペプチド抗生剤は、他の抗生剤と相互作用をおこす可能性は低い。こ
のプロフィールを考慮すれば、ダプトマイシンは、１つ以上の同時投与される抗
生剤と相乗的に働くと予想される。さらに、ダプトマイシンは、１つ以上の同時
投与される抗生剤の毒性プロフィールを改善し得る。ダプトマイシンおよびアミ
ノグリコシドの投与は、アミノグリコシドによりおこる腎毒性を寛解させ得るこ
とが示されている。キヌプリスチン／ダルホプリスチンはまた、特定の他の抗生
剤とともに、本発明に従って投与され得る。キヌプリスチン／ダルホプリスチン
は、特定の薬物（例えば、ミダゾラム、ニフェジピン、テルフェナジンおよびシ
クロスポリン）のチトクロームＰ４５０３Ａ４媒介代謝を阻害するため、これ
らの薬物はキヌプリスチン／ダルホプリスチンと同時投与されるべきではない。
好ましい実施態様では、抗生剤は、本発明の方法を実行しながら同時投与され得
る。ダプトマイシンまたは別のリポペプチド抗生剤と同時投与され得る抗生剤お
よびそれらのクラスは、限定しないが、ペニシリンおよび関連薬物、カルバペネ
ム、セファロスポリンおよび関連薬物、アミノグリコシド、バシトラシン、グラ
ミシジン、ムピロシン、クロラムフェニコール、チアムフェニコール、フシジン
酸ナトリウム、リンコマイシン、クリンダマイシン、マクロライド、ノボビオシ
ン、ポリミキシン、リファミシン、スペクチノマイシン、テトラサイクリン、バ
ンコマイシン、テイコプラニン、ストレプトグラミン、スルホンアミドを含む抗
葉酸剤、トリメトプリムおよびその組み合わせ、およびピリメタミン、ニトロフ
ランを含む合成抗菌剤、マンデル酸メテナミン、および馬尿酸メテナミン、ニト
ロイミダゾール、キノロン、フルオロキノロン、イソニアジド、エタンブトール
、ピラジナミド、パラアミノサリチル酸（ＰＡＳ）、サイクロセリン、カプレオ
マイシン、エチオナミド、プロチオナミド、チアセタゾン、ならびにバイオマイ
シンを含む。好ましい実施態様では、本発明によりダプトマイシンまたは他のリ
ポペプチド抗生剤と同時投与され得る抗生剤としては、限定しないが、イミペネ
ム、アミカシン、ネチルミシン、ホスホマイシン、ゲンタマイシン、セフトリキ
アソンおよびテイコプラニンが挙げられる。

【００３２】（実施例１）（ＳｔｕｄｙＡ：ＣＰＫおよび骨格筋毒性に対するＣ_maxの効果）骨格筋毒性に対するＣ_maxの効果を研究するため、イヌ（１群あたり雄性イヌ
４匹）に、生理食塩水ｑ８ｈ、ダプトマイシン２５ｍｇ／ｋｇｑ２４ｈ、ダプ
トマイシン７５ｍｇ／ｋｇｑ２４ｈおよびダプトマイシン２５ｍｇ／ｋｇｑ
８ｈの用量レジメンで２０日間、静脈内投与した。イヌにおいて、ＣＰＫレベル
の正常範囲以上の増加、および骨格組織における顕微鏡的変化により骨格筋毒性
を測定した。

【００３３】投与１８日目に、ダプトマイシンの定常血漿濃度をＨＰＬＣにより決定した。
Ｃ_maxレベルは、２５ｍｇ／ｋｇｑ２４ｈと比べて、２５ｍｇ／ｋｇｑ８ｈ
でほぼ同じ（１．２３倍高い）であった。Ｃ_maxレベルは、２５ｍｇ／ｋｇｑ
８ｈと比べて、７５ｍｇ／ｋｇｑ２４ｈでほぼ２．８倍高かった。図１、上パ
ネル（ＳｔｕｄｙＡ）を参照のこと。ＡＵＣは、７５ｍｇ／ｋｇｑ２４ｈと比
べて、２５ｍｇ／ｋｇｑ８ｈでほぼ同じ（０．３７倍高い）であった（表２お
よび図２、上パネルを参照のこと）。

【００３４】ＳｔｕｄｙＡにおける処置期間を通じて、ピークＣＰＫ活性における用量比
例増加は、用量が一定のｑ２４ｈ投与間隔で２５ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇに
増加した場合、明白であった。しかし、７５ｍｇ／ｋｇｑ２４ｈで投与された
動物と比較して２５ｍｇ／ｋｇｑ８ｈで投与された動物において、これらの２
つのレジメンについての１日総用量が同じであったにもかかわらず、ＣＰＫレベ
ルにけるさらなる４倍の増加が、観察された。すべての用量レジメンについて、
処置の約１週間後に、ＣＰＫはピークとなり、次いで処置の継続にもかかわらず
低下した。

【００３５】処置した動物を、最終投与後、約１回の投与間隔で屠殺し、そして筋組織をミ
オパシーの指標のために顕微鏡的に試験した。表１を参照のこと。

【００３６】

【表１】骨格筋線維(ｓｋｅｌｅｔａｌｍｙｏｆｉｂｅｒ）変性は、７５ｍｇ／ｋｇ
ｑ７５ｈに比較して２５ｍｇ／ｋｇｑ８ｈで約２倍に増加した。さらに、骨
格筋線維変性は、２５ｍｇ／ｋｇｑ２４ｈに比較して２５ｍｇ／ｋｇｑ８ｈ
で約５倍に増加した。骨格筋線維変性は、血清ＣＰＫにおける３〜２５倍の増加
に相関して、重篤度が最小であった。心筋に対する顕微鏡的変性効果はＳｔｕｄ
ｙＡでは観察されなかった。

【００３７】ＳｔｕｄｙＡの知見を表２にまとめる。

【００３８】

【表２】さらに、毒性は、ＡＵＣ₀〜_24hまたは非毒性血漿濃度閾値に関連しないようで
あった。ＣＰＫおよびミオパシーの頻度の増加は、７５ｍｇ／ｋｇｑ２４ｈよ
りも２５ｍｇ／ｋｇｑ８ｈで、より低いＣ_maxにもかかわらず大きかった。さ
らに、２５ｍｇ／ｋｇを１日に３回投与した場合は、１日１回と比較して匹敵す
るＣ_maxレベルにもかかわらず顕微鏡的ミオパシーの頻度により測定して、毒性
の５倍の増加、およびＣＰＫレベルの１０倍を超える増加が存在した。ＡＵＣは
、７５ｍｇ／ｋｇｑ２４ｈと比べて、２５ｍｇ／ｋｇｑ８ｈの用量レジメン
では０．３７倍に低いのみであり、ＣＰＫ活性およびミオパシーの頻度は２〜４
倍増加した。

【００３９】どのような理論にも束縛されることを望まないが、骨格筋効果は、筋線維への
臨床的損傷以下の修復に利用可能な低い血漿濃度の持続時間と関連するようであ
る。用量細分化と比較して、１日１回投与は、最小血漿濃度の時間より延長する
。このことは修復のための時間をより長くさせ、それにより毒性を減少させる。
例えば、２５ｍｇ／ｋｇｑ８ｈの用量レジメンで、血漿濃度は、このレジメン
についての値を通じて、決して２７μｇ／ｍｌ未満に下がらない。対照的に、７
５ｍｇ／ｋｇｑ２４ｈレジメンの血漿濃度は、次の用量の投与の約１２時間前
にこのレベル未満であった。この毎日の期間の最小曝露は、１日１回の投与レジ
メン（７５ｍｇ／ｋｇｑ２４ｈ）が細分化された投与（２５ｍｇ／ｋｇｑ８
ｈ）よりも低い毒性である理由を説明し得る。

【００４０】（実施例２）（ＳｔｕｄｙＢ：骨格筋毒性に対する血漿濃度閾値の効果）骨格筋毒性に対する血漿濃度閾値の効果を研究するため、イヌ（１群あたり雄
性イヌ４匹）に、生理食塩水ｑ８ｈ、ダプトマイシン５ｍｇ／ｋｇｑ２４ｈ
（約ＮＯＥＬｑ２４ｈ）およびダプトマイシン５ｍｇ／ｋｇｑ８ｈの用量レ
ジメンで、２０日間静脈内投与した。

【００４１】実施例１のように、投与１８日目のダプトマイシンの定常血漿濃度をＨＰＬＣ
により決定した。ｑ８ｈの間隔は、イヌにおける３半減期（ｔ_1/2＝２．５時間
）を示し、そしてｑ２４ｈレジメンと比較して定常状態Ｃ_maxに最小の影響であ
るはずである。５ｍｇ／ｋｇｑ８ｈおよび５ｍｇ／ｋｇｑ２４ｈについての
Ｃ_maxは、両方の用量レジメンについてほぼ同じであった。図１の下パネルを参
照のこと（ＳｔｕｄｙＢ）。しかし、ＡＵＣは、５ｍｇ／ｋｇｑ２４ｈに比
べて、５ｍｇ／ｋｇｑ８ｈでほぼ３倍（２．６倍）高かった（表４、および図
２、下パネルを参照のこと）。

【００４２】血清ＣＰＫレベルを実施例１に開示のように決定した。生理食塩水コントロー
ルと比較して、５ｍｇ／ｋｇｑ２４ｈでのＣＰＫのレベルには変化はなかった
。対照的に、５ｍｇ／ｋｇｑ８ｈでのＣＰＫレベルは、５ｍｇ／ｋｇｑ２４
ｈまたは生理食塩水コントロールと比べて増加していた。５ｍｇ／ｋｇｑ８ｈ
で、ＣＰＫレベルは、ダプトマイシン処置の１週間後にベースラインより３〜４
倍高いレベルでピークに達し、そしてその後、継続した処置にもかかわらず、Ｓ
ｔｕｄｙＡにみられたのと同様に、低下した。図１、下パネル（Ｓｔｕｄｙ
Ｂ）を参照のこと。

【００４３】処置した動物を、最終用量後、ほぼ１投与間隔で屠殺し、そして実施例１のよ
うにミオパシーの指標について筋組織を顕微鏡的に試験した。これを表３に示す
。

【００４４】

【表３】骨格筋線維変性は、５ｍｇ／ｋｇｑ２４ｈに比較して５ｍｇ／ｋｇｑ８ｈ
で４倍に増加した。変性は、ＣＰＫレベルにおける０〜４倍の増加に相関して、
罹患した線維が非常にわずかである、非常にわずかな重篤度であった。筋線維変
性は、ＳｔｕｄｙＡで用いた高用量よりも、ＳｔｕｄｙＢにおいて重篤度が
低かった。ＳｔｕｄｙＢでは、心筋に対する変性効果は観察されなかった。

【００４５】ＳｔｕｄｙＢの知見を表４にまとめる。

【００４６】

【表４】ｑ２４ｈの投与間隔では、ＮＯＥＬは、約５ｍｇ／ｋｇである。このＮＯＥＬ
ｑ２４ｈは、ＣＰＫの変化を生じず、そして骨格筋毒性のごくわずかな最小限の
組織病理学的証拠しか生じなかった。しかし、これらの実験は、ＮＯＥＬｑ２４
ｈが毒性についての血漿濃度閾値を規定しないことを示す。なぜなら、８時間ご
との投与（すなわち、５ｍｇ／ｋｇｑ８ｈ）は、Ｃ_maxが５ｍｇ／ｋｇｑ２
４ｈレジメンのＣ_maxと同様であったにもかかわらずＣＰＫおよび顕微鏡的ミオ
パシーの増加により明白な骨格筋毒性を導くからである。毒性は、所定の血漿濃
度未満の時間と関連し得る。例えば、１０μｇ／ｍＬ未満の時間は、５ｍｇ／ｋ
ｇｑ２４ｈでの１８時間に比べて５ｍｇ／ｋｇｑ８ｈでは６時間である。図
１、下パネルを参照のこと。これらの結果は、骨格筋毒性が観察されないダプト
マイシンのピーク血漿濃度は、投与頻度依存性であることを示唆する。

【００４７】（実施例３）骨格筋毒性に対するキヌプリスチン／ダルホプリスチンのＣ_maxの効果を研究
するため、イヌ（１群あたり雄性イヌ４匹）に、生理食塩水ｑ８ｈ、キヌプリス
チン／ダルホプリスチン２５ｍｇ／ｋｇｑ２４ｈ、キヌプリスチン／ダルホプ
リスチン７５ｍｇ／ｋｇｑ２４ｈおよびキヌプリスチン／ダルホプリスチン２
５ｍｇ／ｋｇｑ８ｈの用量レジメンで２０日間、静脈内投与した。

【００４８】投与１８日目に、キヌプリスチン／ダルホプリスチンの定常血漿濃度をＨＰＬ
Ｃにより決定した。Ｃ_maxレベルおよびＡＵＣを、２５ｍｇ／ｋｇｑ８ｈ、２
５ｍｇ／ｋｇｑ２４ｈおよび７５ｍｇ／ｋｇｑ２４ｈについて実施例１に記
載のように、測定した。同様に、ＣＰＫレベルおよび筋関連組織病理学所見の頻
度を、２５ｍｇ／ｋｇｑ８ｈ、２５ｍｇ／ｋｇｑ２４ｈおよび７５ｍｇ／ｋ
ｇｑ２４ｈについて実施例１に記載のように、決定した。骨格筋については、
全部で２４の部位について、４匹のイヌそれぞれにおいて６つの部位を試験する
。どのような用量レジメンでも顕微鏡的ミオパシーまたはＣＰＫレベルに対する
効果が観察されない場合は、この用量は増加してもよい。例えば、Ｃ_maxレベル
およびＡＵＣを、５０ｍｇ／ｋｇｑ８ｈ、５０ｍｇ／ｋｇｑ２４ｈおよび１
５０ｍｇ／ｋｇｑ２４ｈについて測定し得る。

【００４９】２５ｍｇ／ｋｇキヌプリスチン／ダルホプリスチンｑ８ｈの投薬レジメンは
、ＣＰＫレベルの上昇および／または顕微鏡的ミオパシーの頻度の増加で測定し
た場合、７５ｍｇ／ｋｇキヌプリスチン／ダルホプリスチンｑ２４ｈの投薬レ
ジメンより大きい筋毒性を生じると予期される。しかし、Ｃ_maxレベルは、２５
ｍｇ／ｋｇｑ８ｈについてのＣ_maxレベルよりも７５ｍｇ／ｋｇｑ２４ｈに
ついて、より高く、これにより２５ｍｇ／ｋｇキヌプリスチン／ダルホプリスチ
ンｑ８ｈよりも７５ｍｇ／ｋｇキヌプリスチン／ダルホプリスチンｑ２４ｈ
でより大きい有効性を生じると予期される。

【００５０】（実施例４）投薬間隔の延長が患者における一過性骨格筋毒性を予防するか否かを研究する
ため、重篤なグラム陽性細菌血症、またはグラム陽性細菌に起因する種種の感染
（バンコマイシンに耐性である）を有するか、さもなければ現在利用可能な治療
に抵抗性であるか、またはその治療が禁忌である、入院している成体被験体にダ
プトマイシンを静脈内投与した。この被験体を７〜２１日間処置した。血清ＣＰ
Ｋレベルを、最初の抗生剤処置の前、そして処置の最初の７日間１日おきに、そ
してその後は毎日決定した。

【００５１】この結果は、２４時間ごとの４ｍｇ／ｋｇ用量での８例の患者へのダプトマイ
シンの投与、または２４時間ごとの６ｍｇ／ｋｇの用量での９例の患者へのダプ
トマイシンの投与が、ほとんどの患者で、正常範囲（２０〜１９８Ｕ／Ｌ）以上
の血清ＣＰＫレベルの上昇を起こさなかったことを示す。表５を参照のこと。さ
らに、正常以上のＣＰＫレベルのいくらかの上昇を経験したわずかな患者におい
てさえ、この上昇は、ダプトマイシン処置に関連するとは考えられなかった。い
ずれの筋肉痛または筋脱力も経験した患者はおらず、そして全ての患者がダプト
マイシン処置の経過を終了し得た。同様に、３例のヒト患者への６ｍｇ／ｋｇダ
プトマイシンの初回用量投与後の１２時間ごとの３ｍｇ／ｋｇの投与は、正常値
以上へのＣＰＫレベルの上昇を生じなかった。

【００５２】

【表５】（実施例５）ダプトマイシンの種々の投薬間隔の異なる投薬レベルをヒト被験体に投与する
。ダプトマイシンを、バンコマイシンに耐性であるグラム陽性細菌株に起因する
感染の診断を有するか、さもなければ現在利用可能な治療に抵抗性であるか、ま
たはその治療が禁忌である、成体被験体に静脈内投与する。この被験体を７〜１
４日間処置する。この処置は、２８〜５６日まで延長され得る。異なる用量のダ
プトマイシンを、２４時間ごとに１回、４８時間ごとに１回、７２時間ごとに１
回、９６時間ごとに１回、または毎週１回の投薬間隔で投与する。これらの投与
間隔の中間かまたはより短い他の投薬間隔がまた用いられ得る。用いられ得る投
薬レベルとしては、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１６、１８、２０、
２２、または２５ｍｇ／ｋｇが挙げられる。これらの投薬レベルより低用量か、
その中間か、またはより高用量である他の投薬レベルもまた用いられ得る。この
処置の有効性は、以下の基準の１つ以上により測定される：微生物学検査による
研究のための入院で単離されるグラム陽性細菌血液濃度の根絶または減少；細菌
感染の微生物学的解決または改善までの日数；入院時に報告された臨床徴候およ
び症状の解決または改善；ならびに抗生剤の最終用量の３〜４週後の生存率。投
薬レベルおよび投薬間隔は、上記基準の１つ以上が満たされる場合、有効である
。血清ＣＰＫレベルを、最初の抗生剤処置の前に決定し、そして処置の最初の７
日間は１日おきに、そしてその後は毎日決定した。投薬レベルおよび投薬間隔は
、それが血清ＣＰＫレベルを正常レベル以上に有意に上昇させないか、または処
置が骨格筋疼痛もしくは脱力を生じない場合、安全である。

【００５３】（実施例６）この手順は、キヌプリスチン／ダルホプリスチンがダプトマイシンの代わりに
患者に投与されること、および投薬レベルが７．５〜３０ｍｇ／ｋｇｑ２４ｈ
の範囲であることを除けば、本質的に、実施例５に記載されるとおりである。用
いられ得る投薬レベルとしては、７．５、１０、１２、１４、１６、１８、２０
、２２、２４、２６、２８または３０ｍｇ／ｋｇが挙げられる。これらの投薬レ
ベルより低いか、中間か、またはより高い他の投薬レベルもまた用いられ得る。

【００５４】本明細書に引用される全ての刊行物および特許出願は、それぞれの個々の刊行
物または特許出願が参考として援用されることが具体的かつ個々に示されるよう
に、本明細書において参考として援用される。上記発明を、理解の明確化のため
の例示および実施例により、いくぶん詳細に記載してきたが、特定の変化および
改変が、上記の特許請求の範囲の精神および範囲から逸脱することなく、本発明
に対してなされ得ることは、本発明の教示に照らして、当業者には容易に明白で
ある。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、ＤｏｇＳｔｕｄｙＡ（上パネル）およびＤｏｇＳｔｕｄｙＢ（下
パネル）についての血清クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）レベルである。血
清ＣＰＫレベルは、筋毒性の指標として、ダプトマイシン投与後２時間で決定さ
れた。

【図２】図２は、ＤｏｇＳｔｕｄｙＡ（上パネル）およびＤｏｇＳｔｕｄｙＢ（下
パネル）についての、ＨＰＬＣにより決定された、投薬１８日目のダプトマイシ
ンの定常血漿濃度である。

【図３】図３は、ダプトマイシンの異なる投薬間隔とその骨格筋毒性（ＣＰＫレベルと
関連）とその有効性（ダプトマイシンの最小阻止濃度ＭＩＣをこえる、ピーク血
清濃度Ｃ_maxと関連）との間の関係である。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年１２月５日（２０００．１２．５）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００２

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００３

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００４

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００５

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００５】ダプトマイシンの効力および安全性は、非臨床研究および第Ｉ相臨床試験およ
び第ＩＩ相臨床試験において試験されている。ダプトマイシンは、２４時間ごと
に１または２ｍｇ／ｋｇで静脈内に投与される場合、ヒトボランティアにおいて
十分耐容性であった。Ｂａｌｔｚ（前出）およびその引用文献を参照のこと。さ
らに、ダプトマイシンの単回用量は、０．５〜６ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたり
十分に耐容性であった。Ｂａｌｔｚ（前出）、ＥｌｉＬｉｌｌｙａｎｄＣ
ｏ．に対する欧州特許第３８６９５１号、およびＷｏｏｄｗｏｒｔｈら、１９９
２、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．３６：３１８
〜２５を参照のこと。ダプトマイシンの単回用量はまた、別の抗生剤であるトブ
ラマイシンとともに投与された場合に十分に耐容性であった。Ｗｏｏｄｗｏｒｔ
ｈら、１９９４、Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３３：６５
５−５９を参照のこと。しかし、１２時間ごとの３ｍｇ／ｋｇダプトマイシンで
の長期処置は、偶発的な有害効果を起こすことが示されている（Ｂａｌｔｚ、前
出）。６〜１１日間、１２時間ごとに４ｍｇ／ｋｇダプトマイシンで処置した、
５例のヒト患者の２例で、一過性の筋脱力および疼痛が観察された（Ｔａｌｌｙ
、前出）。筋脱力および疼痛を経験した２例の被験体において、クレアチンホス
ホキナーゼ（ＣＰＫ）レベルは、筋脱力の１〜２日前に増加していた。ＣＰＫの
最初の上昇が観察された３〜４日後、処置を中止した。ダプトマイシン処置の中
止１〜２日後、ＣＰＫレベルは、１例の被験体において１０，０００Ｕ／Ｌ以上
のレベルのピークに達し、２例目の被験体において２０，８１２Ｕ／Ｌに達した
（Ｔａｌｌｙ、前出）。これらの研究、およびより高用量のダプトマイシンが多
くの型の細菌感染に対する効力に必要であるという理論的根拠に基づいて、ダプ
トマイシンの臨床研究は中止された（Ｂａｌｔｚ、前出）。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００６

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００７

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００８

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００８】非リポペプチドストレプトグラミン（ｓｔｒｅｐｔｏｇｒａｍｉｎ）抗生剤の
組み合わせであるキヌプリスチン（ｑｕｉｎｕｐｒｉｓｔｉｎ）／ダルホプリス
チン（ｄａｌｆｏｐｒｉｓｔｉｎ）はまた、グラム陽性生物体に対する活性を示
す。このグラム陽性生物体には、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ
ａｕｒｅｕｓ、糖ペプチド媒介Ｓ．ａｕｒｅｕｓおよび糖ペプチド−耐性Ｅｎ
ｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｊａｅｃｉｕｍのような抗生剤耐性細菌が挙げられる（
Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎら、１９９９、Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔ
ｈｅｒ．４４，ＴｏｐｉｃＡ，３７〜４６、本明細書中では以降「Ｒｕｂｉｎ
ｓｔｅｉｎ」）。キヌプリスチン／ダルホプリスチンは、院内肺炎の処置、救急
使用研究、併発した皮膚および皮膚構造の感染および菌血症において効果的であ
ることが示されている（Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ，前出）。Ｂｅｒｎａｒｄら、１
９９４，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．
１３：７６８−７７１およびＷＯ９８／２２１０７は、臨床研究におけるキヌプ
リスチン／ダルホプリスチンの投与を開示する。８時間または１２時間ごとに７
．５ｍｇ／ｋｇのキヌプリスチン／ダルホプリスチンで処置した患者の約１３％
が、関節痛、および筋肉痛（筋肉の疼痛を含んだ）を経験し、そして約５％の患
者がＣＰＫレベルの上昇を示した（Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ，前出）。従って、キ
ヌプリスチン／ダルホプリスチンもまた、筋毒性を生じるようである。

【手続補正８】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００９

【補正方法】変更

【補正内容】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者タリー，フランシスピー．アメリカ合衆国マサチューセッツ 01733，リンカーン，ヘムロックサークル 336 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 BA44 MA52 MA66 NA06 ZB35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】骨格筋毒性を生じない投薬間隔でリポペプチド抗生剤を投与
するための方法であって、該方法は、治療上有効な量のリポペプチド抗生剤を３
〜７５ｍｇ／ｋｇの用量で、その投与の必要なヒト患者に投与する工程であって
、該リポペプチド抗生剤が、２４時間ごとに１回〜毎週１回反復投与される工程
、を包含する、方法。
【請求項２】前記リポペプチド抗生剤が２４時間、４８時間、７２時間、
または９６時間ごとに１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】前記リポペプチド抗生剤がダプトマイシン、ダプトマイシン
誘導体、Ａ５４１４５およびＡ５４１４５誘導体からなる群より選択される、請
求項１に記載の方法。
【請求項４】前記リポペプチド抗生剤がダプトマイシンである、請求項３
に記載の方法。
【請求項５】前記用量が３〜１２ｍｇ／Ｋｇである、請求項４に記載の方
法。
【請求項６】前記用量が３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６
ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１
１ｍｇ／ｋｇまたは１２ｍｇ／ｋｇである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】前記用量が１０〜２５ｍｇ／ｋｇである、請求項４に記載の
方法。
【請求項８】前記用量が、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／
ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、２
０ｍｇ／ｋｇまたは２５ｍｇ／ｋｇである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】リポペプチド抗生剤以外の抗生剤が前記リポペプチド抗生剤
と同時投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】前記リポペプチド抗生剤がダプトマイシンである、請求項
９に記載の方法。
【請求項１１】請求項９または１０のいずれかに記載の方法であって、前
記抗生剤が、以下：ペニシリンおよび関連薬物、カルバペネム、セファロスポリ
ンおよび関連薬物、アミノグリコシド、バシトラシン、グラミシジン、ムピロシ
ン、クロラムフェニコール、チアムフェニコール、フシジン酸ナトリウム、リン
コマイシン、クリンダマイシン、マクロライド、ノボビオシン、ポリミキシン、
リファミシン、スペクチノマイシン、テトラサイクリン、バンコマイシン、テイ
コプラニン、ストレプトグラミン、抗葉酸剤、スルホンアミド、トリメトプリム
およびその組み合わせ、ピリメタミン、合成抗菌剤、ニトロフラン、マンデル酸
メテナミン、馬尿酸メテナミン、ニトロイミダゾール、キノロン、フルオロキノ
ロン、イソニアジド、エタンブトール、ピラジナミド、パラアミノサリチル酸（
ＰＡＳ）、サイクロセリン、カプレオマイシン、エチオナミド、プロチオナミド
、チアセタゾン、ならびにバイオマイシンからなる群より選択される、方法。
【請求項１２】前記抗生剤が、イミペネム、アミカシン、ネチルミシン、
ホスホマイシン、ゲンタマイシン、およびテイコプラニンからなる群より選択さ
れる、請求項９または１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】前記投与が、経口投与、皮下投与または静脈内投与を介す
る、請求項９または１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】ダプトマイシンが２４時間ごとに１回投与される、請求項
４に記載のダプトマイシン投与方法。
【請求項１５】前記用量が３〜１２ｍｇ／ｋｇである、請求項１４に記載
の方法。
【請求項１６】前記用量が３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、
６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、
１１ｍｇ／ｋｇまたは１２ｍｇ／ｋｇである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】前記用量が１０〜２５ｍｇ／ｋｇである、請求項１４に記
載の方法。
【請求項１８】前記用量が、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ
／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、
２０ｍｇ／ｋｇまたは２５ｍｇ／ｋｇである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】前記用量が２５〜７５ｍｇ／ｋｇである、請求項１４に記
載の方法。
【請求項２０】前記用量が２５、５０または７５ｍｇ／ｋｇである、請求
項１９に記載の方法。
【請求項２１】前記用量が４ｍｇ／ｋｇである、請求項１６に記載の方法
。
【請求項２２】前記用量が６ｍｇ／ｋｇである、請求項１６に記載の方法
。
【請求項２３】前記用量が８ｍｇ／ｋｇである、請求項１６に記載の方法
。
【請求項２４】前記用量が１０ｍｇ／ｋｇである、請求項１６に記載の方
法。
【請求項２５】前記投与が、経口投与、皮下投与、または静脈内投与を介
する、請求項１または１４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】前記ダプトマイシンが、３日〜６ヶ月間投与される、請求
項４または１４のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】前記ダプトマイシンが、７日〜２８日間投与される、請求
項４または１４のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】前記ダプトマイシンが、７日〜１４日間投与される、請求
項４または１４のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】キヌプリスチン／ダルホプリスチンを投与する方法であって
、該方法は、治療上有効な量のキヌプリスチン／ダルホプリスチンを、７．５〜
３０ｍｇ／ｋｇのキヌプリスチン／ダルホプリスチンの用量で、その投与が必要
なヒト患者に投与する工程であって、該キヌプリスチン／ダルホプリスチンが２
４時間ごとに１回〜毎週１回反復投与される工程、を包含する、方法。
【請求項３０】キヌプリスチン／ダルホプリスチンが２４時間、４８時間
、７２時間または９６時間ごとに１回投与される、請求項２９に記載の、方法。
【請求項３１】前記キヌプリスチン／ダルホプリスチンが７．５ｍｇ／ｋ
ｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１８
ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、２６ｍｇ／ｋ
ｇ、２８ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項２９に記
載の方法。
【請求項３２】単回用量のダプトマイシンおよび薬学的に受容可能なキャ
リアを含む薬学的組成物であって、ここで該単回用量が７〜７５ｍｇ／ｋｇであ
り、かつ該単回用量が、２４時間ごとに１回〜毎週１回の投薬間隔でヒト患者に
反復投与される目的で処方されている、薬学的組成物。
【請求項３３】前記用量が経口的に、皮下に、または静脈内に投与される
請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】前記用量が７〜２５ｍｇ／ｋｇである、請求項３２に記載
の薬学的組成物。
【請求項３５】前記用量が７〜１２ｍｇ／ｋｇである、請求項３２に記載
の薬学的組成物。
【請求項３６】単回用量のキヌプリスチン／ダルホプリスチンおよび薬学的
に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物であって、ここで該単回用量が１０〜
３０ｍｇ／ｋｇであり、かつ該単回用量が、２４時間ごとに１回〜毎週１回の投
薬間隔でヒト患者に反復投与される目的で処方されている、薬学的組成物。
【請求項３７】細菌感染の処置の必要なヒト患者における、該処置のため
の医薬の製造のためのリポタンパク質抗生剤の使用であって、該処置のための用
量は、３〜７５ｍｇ／ｋｇのリポペプチド抗生剤であり、ここで該用量は、反復
投与され、該投薬間隔は、２４時間ごとに１回〜毎週１回である、使用。
【請求項３８】前記投薬間隔が２４時間、４８時間、７２時間または９６
時間ごとに１回である、請求項３７に記載の、使用。
【請求項３９】前記リポペプチド抗生剤がダプトマイシン、ダプトマイシ
ン誘導体、Ａ５４１４５およびＡ５４１４５誘導体からなる群より選択される、
請求項３７に記載の使用。
【請求項４０】前記リポペプチド抗生剤がダプトマイシンである、請求項
３９に記載の使用。
【請求項４１】前記用量が３〜１２ｍｇ／ｋｇである、請求項４０に記載
の使用。
【請求項４２】前記用量が３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、
６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、
１１ｍｇ／ｋｇまたは１２ｍｇ／ｋｇである、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】前記用量が１０〜２５ｍｇ／ｋｇである、請求項４０に記
載の使用。
【請求項４４】前記用量が、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ
／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、
２０ｍｇ／ｋｇまたは２５ｍｇ／ｋｇである、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】請求項３８に記載の使用であって、前記患者における細菌
感染の処置のための医薬の製造のためにリポペプチド抗生剤以外の抗生剤をさら
に含む、使用。
【請求項４６】前記リポペプチド抗生剤がダプトマイシンである、請求項
４５に記載の使用。
【請求項４７】請求項４５または４６のいずれかに記載の使用であって、
前記抗生剤が、以下：ペニシリンおよび関連薬物、カルバペネム、セファロスポ
リンおよび関連薬物、アミノグリコシド、バシトラシン、グラミシジン、ムピロ
シン、クロラムフェニコール、チアムフェニコール、フシジン酸ナトリウム、リ
ンコマイシン、クリンダマイシン、マクロライド、ノボビオシン、ポリミキシン
、リファミシン、スペクチノマイシン、テトラサイクリン、バンコマイシン、テ
イコプラニン、ストレプトグラミン、スルホンアミドを含む抗葉酸剤、トリメト
プリムおよびその組み合わせ、およびピリメタミン、ニトロフランを含む合成抗
菌剤、マンデル酸メテナミンおよび馬尿酸メテナミン、ニトロイミダゾール、キ
ノロン、フルオロキノロン、イソニアジド、エタンブトール、ピラジナミド、パ
ラアミノサリチル酸（ＰＡＳ）、サイクロセリン、カプレオマイシン、エチオナ
ミド、プロチオナミド、チアセタゾン、ならびにバイオマイシンからなる群より
選択される、使用。
【請求項４８】前記抗生剤が、イミペネム、アミカシン、ネチルミシン、
ホスホマイシン、ゲンタマイシン、およびテイコプラニンからなる群より選択さ
れる、請求項４５または４６のいずれかに記載の使用。
【請求項４９】前記用量が、経口用量、皮下用量または静脈内用量である
、請求項４５または４６のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】前記投薬間隔が２４時間ごとに１回である、請求項４０に
記載のダプトマイシンの使用。
【請求項５１】前記用量が３〜１２ｍｇ／ｋｇである、請求項５０に記載
の使用。
【請求項５２】前記用量が３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、
６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、
１１ｍｇ／ｋｇまたは１２ｍｇ／ｋｇである、請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】前記用量が１０〜２５ｍｇ／ｋｇである、請求項５０に記
載の使用。
【請求項５４】前記用量が、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ
／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、
２０ｍｇ／ｋｇまたは２５ｍｇ／ｋｇである、請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】前記用量が２５〜７５ｍｇ／ｋｇである、請求項５０に記
載の使用。
【請求項５６】前記用量が２５、５０または７５ｍｇ／ｋｇである、請求
項４５に記載の使用。
【請求項５７】前記用量が４ｍｇ／ｋｇである、請求項５２に記載の使用
。
【請求項５８】前記用量が６ｍｇ／ｋｇである、請求項５２に記載の使用
。
【請求項５９】前記用量が８ｍｇ／ｋｇである、請求項５２に記載の使用
。
【請求項６０】前記用量が１０ｍｇ／ｋｇである、請求項５２に記載の使
用。
【請求項６１】前記用量が、経口用量、皮下用量、または静脈内用量であ
る、請求項３７、４０または５０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６２】前記ダプトマイシンが、３日〜６ヶ月間投与される、請求
項４０または５０のいずれかに記載の使用。
【請求項６３】前記ダプトマイシンが、７日〜２８日間投与される、請求
項４０または５０のいずれかに記載の使用。
【請求項６４】前記ダプトマイシンが、７日〜１４日間間投与される、請
求項４０または５０のいずれかに記載の使用。
【請求項６５】細菌感染の処置の必要な患者において、該処置のための医
薬の製造のためのキヌプリスチン／ダルホプリスチンの使用であって、該処置の
ための用量が、７．５〜３０ｍｇ／ｋｇのリポペプチド抗生剤であり、該用量は
、反復的に投与され、そして該投薬間隔は、２４時間ごとに１回〜毎週１回であ
る、使用。
【請求項６６】前記投薬間隔が２４時間、４８時間、７２時間または９６
時間ごとに１回である、請求項６５に記載の使用。
【請求項６７】前記用量が７．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ
／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、
２２ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、２６ｍｇ／ｋｇ、２８ｍｇ／ｋｇまたは３０
ｍｇ／ｋｇである、請求項６５に記載の使用。