KR20010075327A - 항생제의 투여 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 골격근 독성을 최소화하면서 치료적 유효량의 다프토마이신을 투여하는 방법을 제공한다. 본 발명은 24시간 또는 그 이상의 투여 간격으로 다프토마이신을 투여하는 것이다. 이러한 장시간의 투여 간격은 다프토마이신의 최고 농도를 허용하고 골격근 독성을 최소화하는데, 상기 다프토마이신의 최고 농도는 다프토마이신의 유효성과 관계된다. 본 발명은 근독성을 일으키지 않는 용량으로 리포펩티드 항생제 치료적 유효량을 투여하는 것에 의해 골격근 독성을 최소화하면서 다프토마이신 이외의 다른 리포펩티드 항생제를 투여하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 근독성을 일으키지 않는 투여 간격으로 퀴누프리스틴/달포프리스틴의 치료적 유효량을 투여함으로써 골격근 독성을 최소화하면서 퀴누프리스틴/달포프리스틴을 투여하는 방법을 제공한다.

Description

항생제의 투여 방법{METHODS FOR ADMINISTRATION OF ANTIBIOTICS}
내성 세균에 의해 유발된 것을 비롯하여 그램-양성 감염증의 발병 빈도가 급속히 증가함에 따라 새로운 부류의 항생제의 개발에 대한 관심이 재고되고 있다. 이러한 한가지 부류는 다프토마이신을 포함하는 리포펩티드(lipopeptide) 항생제이다. 다프토마이신은 심각하고 생명을 위협하는 질병을 유발하는, 임상적으로 관련된 그램-양성 세균에 대하여 강력한 시험관내 살균 활성을 가진다. 이들 세균은 반코마이신-내성 엔테로코쿠스(VRE), 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA), 글리코펩티드 매개된 감수성 스타필로코쿠스 아우레우스(GISA), 코아굴라제-음성 스타필로코쿠스(CNS) 및 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아(PRSP)와 같은 내성 병원체를 포함하며, 이에 대한 치료적인 대안은 거의 없다(Tally 등 참조, 1999, Exp. Opin. Invest. Drugs 8:1223-1238, 이하 "Tally"라 칭함). 다프토마이신은 신속하고 농도 의존적인 살균 효과 및 항생제 투여 이후 생체내에서 비교적 장기간의 농도 의존적인 효과를 제공한다.
다프토마이신은 문헌[Baltz inBiotechnology of Antibiotics 2nd Ed., ed. by W.R. Strohl(New York: Marcel Dekker, Inc.), 1997, pp. 415-435](이후, "Baltz"라 칭함)에 기재되어 있다. 다프토마이신은 스트렙토마이서스 로세오스포러스의 발효물에서 유래된 고리형 리포펩티드 항생제이다. 이는 고리형 13-아미노산 펩티드의 N-말단 트립토판에 연결된 데카노일 측쇄로 이루어져 있다(Baltz 등의 문헌의 도 1a 참조). 이 화합물은 현재 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA) 및 반코마이신 내성 엔테로코쿠스(VRE)에 국한되지는 않지만 이를 비롯하여 세균에 의해 유발되는 심각한 감염증을 치료하기 위한 정맥 제제 및 경구 제제로 개발되고 있다.
다프토마이신의 작용 기전은 베타-락탐류, 아미노글리코시드류, 글리코펩티드류 및 마크롤리드류를 포함하는 다른 부류의 항생제의 작용 기전과 구별된다. 어떤 이론에 구속되기를 바라는 것은 아니지만, 다프토마이신은 세균의 세포질 내부로 투과되지는 않지만 다양한 원형질막의 기능을 파괴함으로써 그램-양성 세균을 죽이는 것으로 여겨진다. 다프토마이신의 항균 기전은 펩티도글리칸 합성의 저해, 리포테이코인산의 저해 및 세균 세포막 전위의 소실을 포함한다(Baltz 등의 문헌 참조).
다프토마이신의 효능과 안전성은 비임상적 연구 및 제1상 및 제2상 임상 시험에서 검증되어 왔다. 지원자들은 24시간마다 1 또는 2 mg/kg의 다프토마이신을잘 견디었다(Baltz 등의 문헌 참조 및 본원에 참고로 인용됨). 또한, 0.5 내지 6 mg/kg의 다프토마이신 단일 용량에서도 잘 견디었다. 발츠(Baltz)의 문헌과 우드워드 등의 문헌(Woodworth et al., 1992, Antimicrob. Agents Chemother. 36:316-25) 참조. 그러나, 12시간마다 3 mg/kg의 다프토마이신으로 장기간 치료한 경우에 때때로 부작용이 일어났다(Blatz). 6일 내지 11일간 12시간마다 4 mg/kg의 다프토마이신으로 치료한 5명의 환자중 2명에서 일시적인 근무력증 및 통증이 관찰되었다(Tally). 근무력증 및 통증을 경험한 2명의 환자에서, 크레아틴 포스포키나아제(CPK) 레벨이 근무력증 이전 1일 내지 2일에 증가하였다. CPK의 초기 증가가 관찰된 후 치료는 3일 내지 4일간 중단되었다. 다프토마이신 치료가 중단된 후 1일에서 2일에 한 명의 환자에서 10,000 U/L, 두번째 환자에서 20,812 U/L 초과된 피크가 나타났다(Tally). 다양한 세균 감염증에 대한 유효성을 위해 고용량의 다프토마이신이 필요하다는 이론과 이들 연구에 기초하여, 다프토마이신 임상 연구가 중단되었다(Baltz).
전술한 임상 시험과 일련의 동물 독성 연구에서, 골격근은 다프토마이신 독성의 주된 표적 조직인 것으로 나타났다. 래트와 개(래트에서는 75 mg/kg/일 및 개에서는 40 mg/kg/일)에서 다프토마이신 고용량의 독성학적 연구에 있어서 매일 반복된 정맥 투여는 골격근에서 완화한 근장애를 유발하였다(Tally). CPK 레벨의 증가는 근장애의 민감한 척도이므로, 근 조직에 대한 다프토마이신의 효과를 측정하는 데 사용될 수 있음이 밝혀졌다(Tally 등 참조).
저용량의 다프토마이신은 근독성을 유발하지 않으면서 다양한 그램-양성 세균 감염증을 치료하는 데 유효하지만, 특정한 종류의 그램-양성 세균 감염증, 예를 들어 심부 감염증 또는 특정한 항생제 내성 세균 균주에 의해 유발된 감염증은 보다 고용량의 다프토마이신을 유효량으로 요구할 수도 있다. 예를 들어, 특정한 반코마이신 내성 세균 균주는 대부분의 반코마이신 감수성 균주에 비해 2배 내지 4배 이상 높은 다프토마이신 최소 저해 농도(MIC)를 나타낸다. 따라서, 골격근 이상 반응(side effect)을 최소화하는 유효량의 다프토마이신을 투여하는 방법을 개발해야 할 지대한 필요성이 있다.
비-리포펩티드 스트렙토그라민 항생제의 조합인 퀴누프리스틴/달포프리스틴은 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 글리코펩티드 매개 S. 아우레우스 및 글리코펩티드-내성 엔테로코쿠스 패시움과 같은 항생제-내성 세균을 비롯한 그램-양성 유기체에 대하여 활성을 나타내었다(Rubinstein et al., 1999, J. Antimicrob. Chemother. 44, Topic A, 37-46 : 이하 "Rubinstein" 이라 칭함). 퀴누프리틴/달포프리스틴은 병원(病院) 폐렴, 응급용 연구, 합병성 피부 및 피부 구조 감염증 및 균혈증(bacteremia)을 치료하는 데 유효한 것으로 알려졌다(Rubinstein). 8시간 또는 12시간마다 7.5 mg/kg의 퀴누프리스틴/달포프리스틴으로 치료한 환자 중 약 13%가 근육통을 수반하는 관절통 또는 근육통을 경험하였고, 약 5%의 환자에서 CPK 레벨이 증가하였다(Rubinstein). 따라서, 퀴누프리스틴/달포프리스틴도 또한 근독성을 일으키는 것으로 나타났다.
또다른 부류의 항생제인 아미노글리코시드는 또한 고용량에서 독성이 있다. 이들의 독성을 감소시키기 위하여 보다 짧은 간격으로 저용량을 투여하기보다는 긴간격으로 고용량 투여된다(Barclay et al., 1994, Clin. Pharmacokinet. 27:32-48). 그러나, 아미노글리코시드는 다양한 면에서 다프토마이신과 구별되는데, 특히 독성 부위가 다르다. 아미노글리코시드는 신장 및 중추 신경계에 독성을 나타내지만, 골격근은 다프토마이신의 독성 부위가 아니다. 아미노글리코시드와 다프토마이신의 독성 기전도 또한 구별된다. 더욱이, 아미노글리코시드는 구조적으로 다프토마이신과 유사하지 아니하고, 그램-음성 세균에만 작용하며, 다프토마이신과는 다른 항균 작용 메커니즘을 가지고, 내성 기전 역시 다르다. 그러므로, 아미노글리코시드를 보다 긴 간격으로 투여하는 것이 환자에 대한 독성을 감소시킬 가능성이 다프토마이신에 대해서도 적용될 수 있음을 예측할 수 없다.
본 발명은 항생제 내성 균주를 비롯하여 그램-양성 세균에 대하여 강력한 살균 활성(bactericidal activity)을 가진 리포펩티드 항생제(예를 들어, 다프토마이신)를 투여하는 개선된 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 항생제 내성 균주를 비롯하여 그램-양성 세균에 대하여 강력한 살균 활성을 가진 퀴노프리스틴/달포프리스틴을 투여하는 개선된 방법에 관한 것이다.
도 1 : 개 실험A(상부 판넬) 및 개 실험 B(하부 판넬)에 있어서의 혈청 크레아틴 포스포키나아제(CPK) 레벨
혈청 CPK 레벨은 근독성의 지표로서 다프토마이신을 투여한 후 2시간 경과시에 측정한 것이다.
도 2 : 개 실험 A(상부 판넬) 및 개 실험 B(하부 판넬)에 있어서 HPLC에 의해 측정되는 것과 같이 투여 후 18일째 되는 날에 다프토마이신의 정상 상태 혈장 레벨.
도 3 : 다프토마이신의 다양한 투여 간격 및 이의 골격근 독성(CPK에 관련됨) 및 유효성(다프토마이신의 최소 저해 농도, MIC에 대한 최고 혈중 농도 Cmax와 관련됨) 사이의 상관 관계
발명의 개요
본 발명은 다프토마이신과 퀴누프리스틴/달포프리스틴과 같은 리포펩티드 항생제의 고용량 투여에서 나타나는 골격근에 대한 문제점을 다루고 있다. 본 발명은 골격근 독성을 최소화하는 동시에 충분한 유효 농도를 유지하는 항생제를 투여하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 고농도의 항생제를 포함하는 저빈도의 용량을 투여함을 특징으로 한다. 이 프로토콜은 저농도의 항생제를 고빈도로 투여하는 것에 비해 더 안전하고 유효하다. 그러므로, 본 발명의 한가지 방법에 있어서, 다프토마이신은 골격근 독성을 최소화하는 투여 간격으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 본 발명의 다른 방법에서, 다프토마이신 이외의 리포펩티드 항생제, 예를 들어 다프토마이신 유도체, A54145 또는 이의 유도체는 골격근 독성을 최소화하는 투여 간격으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 본 발명의 세번째 방법에서, 퀴누프리스틴/달포프리스틴은 골격근 독성을 최소화하는 투여 간격으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
본 발명의 방법은 24시간 내지 일주일에 1회의 투여 간격으로 골격근 독성을 유발하는 항생제를 고용량 투여하는 것을 특징으로 한다. 한가지 구체예에서, 다프토마이신은 24시간 내지 1주일에 1회의 간격으로 4 내지 75 mg/kg의 용량으로 투여된다. 다른 구체예에서, 퀴누프리스틴/달포프리스틴은 24시간 내지 1주에 1회의 투여 간격으로 7.5 내지 75 mg/kg의 용량으로 투여된다.
발명의 상세한 설명
용량 분할(fractionation)이 독성에 미칠 수 있는 효과를 알기 위하여, 개에서 반복적인 1일 1회 정맥(q24h) 투여 대 8시간마다 1회(q8h) 투여의 효과를 비교하는 2개의 시험이 수행되었다. 이들 시험은 개에서 수행되었는데, 그 이유는 이들 종에서 임상 효과를 가장 잘 예견할 수 있기 때문이다. 시험의 목적은 Cmax및 AUC24h를 비롯한 약동력학과 골격근 독성 사이의 상관 관계를 평가하여, 골격근 독성에 대한 가능성을 최소화하는 최적의 임상 투여법을 결정하는 것이었다.
시험 A에서는, 다프토마이신과 관련된 골격근 독성이 24시간동안 혈중 다프토마이신 총 농도(AUC24h)가 아닌 투여 후 혈중 다프토마이신 최고 농도(Cmax)와 관련이 있는가를 시험하였다. 시험 A에서는 Cmax를 감소시키기 위하여 다프토마이신 1일용량을 1일 다중 투여 형태로 분할 투여하였다(실시예 1 및 도 2의 상부 판넬 참조).
시험 B에서는, 다프토마이신에 관계된 골격근 독성에 있어서 혈장 농도 역가치가 존재하는가를 시험하였다. 이 가설하에, 1일 수회 24시간에서 효과가 관찰되지 않은 용량 레벨, 즉 다프토마이신의 혈장 농도가 독성 역가치(결정되지 않음) 이하로 유지되는 용량 레벨을 투여하는 경우에는 골격근 독성과 연관이 없을 것이다(실시예 2).
놀랍게도, 근독성은 Cmax와 크게 연관되어 있지 않았다. 예를 들어, 25 mg/kg q8h에서의 더 낮은 Cmax에도 불구하고, 매 8시간마다 투여된 25 mg/kg에서 관찰된 혈장 크레아틴 포스포키나아제(CPK) 레벨 및 경미한 근장애의 발생 빈도는 매 24시간마다 투여된 75 mg/kg에서 관찰된 것에 비해 컸다(실시예 1, 표 2). 대조적으로, q24h 또는 q8h에서 각각의 용량에 있어서 Cmax레벨은 필적할 만하였음에도 불구하고, 5 mg/kg 또는 25 mg/kg의 용량에서 투여 간격을 q24h에서 q8h로 변화시켰을 때 최고 CPK 레벨이 크게 증가되었다(실시예 1, 표 2 및 실시예 2, 표 4). 거의 동일한 AUC에서 25 mg/kg q8h에서 관찰된 독성이 75 mg/kg q24h에서 관찰된 것에 비해 컸기 때문에, 독성은 AUC24h에 관계된 것으로 보이지 않았다.
시험 A 및 B의 결과는 개에서 다프토마이신에 관계된 골격근 독성을 지배하는 약동력학적 변수가 Cmax와 관련되어 있지 않다는 것을 의미한다. 또한, 독성은 AUC 또는 고유의 독성 혈장 농도와 관련된 것으로 보이지 않지만, 다프토마이신의투여 간격과 관련된 것으로 생각되었다. 어떤 이론에 구속되기를 바라는 것은 아니지만, 골격근 효과는 근섬유에 대한 무증상적 손상을 복구하는 데 유용한 낮은 혈장 농도의 다프토마이신이 지속된 시간에 관련된 것으로 보인다. 그러므로, 이 자료는 용량 자체의 많고 적음이 아니라 투여 간격이 근독성의 주된 지배 인자임을 의미한다. 또한, Cmax및/또는 AUC가 감염증을 제거하는 것과 관련된 주된 약동력학적 매개변수라는 것이 밝혀졌기 때문에(J. Leggett et al., Abstract No. 154, page 123, Program and Abstracts of the 27th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, American Society for Microbiology, Washington, D.C., 1987; a. Louie et al., Abstract No. 1769, N. Safdar at al., Abstract No. 1770, Program and Abstracts of the 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, American society for Microbiology, San Francisco, CA, September 26-29, 1999), 다프토마이신의 약물학적 활성은 1일 1회 투여에 의해 극대화된다. 이들 결과는 1일 1회 투여가 다프토마이신의 근독성을 최소화하면서 항미생물 효능을 가능한한 극대화시킨다(도 3).
이들 관찰은 임상 연구의 결과에 의해 보다 뒷받침된다. 이 연구는 4 mg/kg 24h, 6 mg/kg q24h 또는 초회량 6 mg/kg, 이어서 3 mg/kg q12h의 투여량으로 투여된 다프토마이신은 다프토마이신 투여와 연관된 CPK 레벨의 증가를 일으키지 아니하였으며, 어떤 환자에서도 근무력증 또는 통증을 일으키지 않았다는 것을 보여주었다(실시예 4). Cmax는 4 mg/kg q12h의 투여 요법(69.2 ㎍/ml)에 비해 6 mg/kgq24h의 투여 요법(86.8 ㎍/ml)에서 더 높을 것으로 예상된다. 그러나, 높은 Cmax를 예상하였던 투여 요법으로 시험한 9명의 환자중 0명이 약물과 관련된 골격근 이상 반응을 보인 반면(표 5), 낮은 Cmax가 예상된 투여 요법으로 시험한 5명의 환자 중 2명은 골격근 이상 반응을 나타내었다(Tally). 따라서, 실시예 3의 결과는 Cmax가 사람에서 골격근 독성의 원인이 아님을 입증하고, 개에서의 다프토마이신 투여에 관한 발견이 사람에도 적용가능한 것임을 또한 보여준다.
어떤 이론에 구속되는 것을 원하는 것은 아니지만, 이러한 결과는 골격근 독성이 골격근 손상을 복구하기 위한 투여량 사이의 시간에 관계되어 있다는 가설에 의해 설명될 수 있다. 예를 들어, 실시예 1은 75 mg/kg/일이 개에게 1일 3회 투여로 분할 투여되는 경우(25 mg/kg q8h)가 동일한 용량을 1일 1회 투여하는 것(75 mg/kg 124h)에 비해 CPK 레벨이 한층 더 높아진다는 것을 보여준다. 1일 1회 투여는 다프토마이신과 관련된 무증상적 근손상을 복구하기 위한 투여 간격(비독성 혈중 농도에서)을 더 연장시킬 수 있다. 따라서, 1일 1회 투여는 독성을 더 감소시킨다. 새로운 복구 가설은 투여량의 지속시간이 연장된 후에 독성의 진행이 감소되는 것과 일치한다. 예를 들어, 래트 및 개에서 1달간의 투여 시험에 비해 6개월간의 투여 시험에서 독성의 진행이 없었다. 또한, 새로운 복구 가설은, 골격근의 재생적 변화와 연속된 다프토마이신 치료에도 불구하고 CPK 레벨이 감소한다는 관찰과도 일치한다(도 1). 또한, Cmax및/또는 AUC가 감염증의 동물 모델에서 유효성을 결정하는 주된 인자이기 때문에, 다프토마이신의 약물학적 활성은 1일 1회의 투여에 의해극대화된다. 따라서, 안전성과 유효성은 동일한 결정 인자(Cmax)에 좌우되지 아니하므로, 다프토마이신의 안전역은 투여 요법을 변화시킴으로써 증가될 수 있다.
이들 결과에 기초하여, 본 발명은 다프토마이신의 종래 투여 방법에 비해 골격근 독성을 최소화하는 다프토마이신 투여 방법을 제공한다. 이 방법은 임상 분야에 있어서는 인간 환자에, 그리고 수의학 분야에도 적용될 수 있다. 이 방법에 대한 투여량과 투여 간격은 임상적 또는 수의학적 용도에서 안전하고 유효한 것이다. 본 발명의 방법은 긴 투여 간격은 보다 고용량의 다프토마이신의 투여를 제공할 수 있음을 교시한다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 투여량은 3 내지 75 mg/kg의 다프토마이신이다. 바람직한 구체예에서, 투여량은 6 내지 25 mg/kg이다. 보다 바람직한 구체예에서, 인간 환자에 대한 투여량은 6 내지 12 mg/kg이다. 사용가능한 용량은 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 25 mg/kg이다. 수의학적 용도에 바람직한 구체예에서, 투여량은 3 내지 25 mg/kg이다. 이들 투여량보다 높거나, 중간 정도 또는 더 낮은 기타의 용량이 사용될 수 있고, 당업자는 본 발명의 방법에 따라 이를 결정할 수 있다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 투여 간격은 24시간 내지 1주일에 1회이다. 바람직한 구체예에서, 다프토마이신은 매 24시간, 매 48시간, 매 72시간, 매 96시간 또는 1주일에 1회 간격으로 투여된다. 매 96시간 또는 1주일에 1회와 같은 보다 긴 간격으로 투여하는 것이 신기능이 손상된 환자 또는 혈액 투석을 요하는 환자에게 바람직할 수 있다. 더 바람직한 구체예에서, 투여 간격은 24시간 내지 48시간이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 투여 간격은 24시간이다. 수의학적 용도에 바람직한 투여 간격은, 다프토마이신이 사람에 비해 특정 동물 종에서 더 짧거나 긴 반감기를 가지는가 하는 것에 따라 사람에 대한 바람직한 투여 간격에 비해 다소 길어지거나 짧아질 수 있다. 또한, 본 발명은 본원에 기술한 투여 간격과 용량에서 환자의 세균 감염증을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서 다프토마이신의 용도를 제공한다. 임상적 및 수의적 용도 모두에 대하여 이들 투여 간격 보다 짧거나 중간 정도의 기타 투여 간격이 사용될 수 있고, 본 발명의 방법에 따라서 당업자는 이를 결정할 수 있다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 본 방법은 24시간 내지 1주일에 1회 3 내지 75 mg/kg 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 다프토마이신은 매 24시간, 48시간, 72시간 또는 96시간마다 1회, 3 내지 25 mg/kg의 용량으로 투여된다. 보다 바람직한 구체예에서, 다프토마이신은 24시간 내지 48시간마다 3 내지 12 mg/kg의 용량으로 환자(사람)에게 투여된다. 더욱 더 바람직한 구체예에서, 다프토마이신은 매 24시간에 1회 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 mg/kg으로 투여된다. 수의학적 용도로, 다프토마이신은 매 24시간에 1회, 3 내지 25 mg/kg의 용량으로 투여된다.
다프토마이신은 세균 감염증이 제거되거나 감소될 때까지 본 발명에 따라서 투여될 수 있다. 한가지 구체예에서, 다프토마이신은 3일 내지 6개월동안 투여된다. 바람직한 구체예에서, 다프토마이신은 7 내지 56일간 투여된다. 더욱 바람직한 구체예에서, 다프토마이신은 7 내지 28일동안 투여된다. 더욱 바람직한 구체예에서, 다프토마이신은 7 내지 14일동안 투여된다. 다프토마이신은 필요한 경우에 더 짧거나 긴 시간동안 투여될 수 있다.
또한, 본 발명에서는 다프토마이신을 사용하는 것을 예시하고 있으나, 본 발명의 방법 및 결과는 기타 리포펩티드 항생제 및 퀴누프리스틴/달포프리스틴 또는 골격근 독성을 일으키는 기타의 항생제에도 역시 적용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 효능을 유지하면서 골격근 독성을 최소화하는 기타 리포펩티드 항생제를 투여하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 환자에서 세균 감염증 치료용 약물을 제조하기 위한 리포펩티드 항생제의 용도를 제공한다. 여기서, 용량은 근독성을 유발하지 아니하는 투여 간격에서의 리포펩티드 항생제 치료적 유효량이다. 리포펩티드 항생제는 다프토마이신, 다프토마이신 유도체 및 A54145(Baltz) 또는 A54145 유도체와 같은 단백질 영역(proteinaceous domain) 및 지질 영역을 포함하는 기타 항생제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한 효능을 유지하면서 골격근 독성을 최소화하는 퀴누프리스틴/달포프리스틴의 투여 방법을 제공한다. 이 방법은 임상적 용도에서 인간 환자를 위해, 또는 수의학적 용도로 사용될 수 있다. 방법에 있어서 투여량과 투여 간격은 임상적 또는 수의학적 용도에서 안전하고 효능이 있는 것이다. 본 발명의 방법은 투여 간격을 연장함으로써 고용량의 퀴누프리스틴/달포프리스틴을 투여할 수 있음을 교시하고 있다. 한가지 구체예에서, 용량은 24시간 내지 1주에 1회의 투여 간격으로 7.5 내지 75 mg/kg의 퀴누프리스틴/달포프리스틴이다. 바람직한 구체예에서, 용량은 7.5 내지 30 mg/kg이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 인간 환자에 대한 용량은 7.5 내지 20 mg/kg이다. 수의학적 용도로 더욱 바람직한 구체예에서, 용량은 7.5 내지 50 mg/kg이다. 바람직한 구체예에서, 투여 간격은 24, 48, 72 또는 96 시간이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 투여 간격은 24시간이다. 수의학적 용도에 바람직한 투여 간격은 퀴누프리스틴/달포프리스틴이 인간 이외의 특정한 동물종에서 더 짧거자 긴 반감기를 가지는가에 따라서 인간 환자에서 바람직한 투여 간격에 비해 다소 짧아지거나 길어질 수 있다. 본 발명은 환자에서 세균 감염증을 치료하기 위한 의약을 제조하는 데 있어서 퀴누프리스틴/달포프리스틴의 용도를 제공하는데, 여기서 용량은 근독성을 일으키지 않는 투여 간격으로 퀴누프리스틴/달포프리스틴의 치료적 유효량이다.
본 발명의 방법은 다프토마이신, 기타 리포펩티드 항생제 또는 퀴누프리스틴/달포프리스틴을 이를 필요로 하는 환자에게 그램-양성 세균 감염증을 경감시키거나 제거하는데 유효하고, 다프토마이신, 기타 리포펩티드 항생제 또는 퀴누프리스틴/달포프리스틴을 투여하는 기타 방법에 비해 골격근 독성을 감소시키는 양으로 투여하는 것을 포함한다. 항생제는 경구적으로, 비경구적으로, 흡입으로, 국소적으로, 직장내로, 비강내로, 협측으로, 질내로 또는 이식된 저장소에 의해, 외부 펌프 또는 카테터의 방법으로 투여될 수 있다. 다프토마이신, 기타 항생제 또는 퀴누프리스틴/달포프리스틴은 농양. 실(室) 또는 관절내로 직접 주사되거나 투여될 수 있다. 비경구적인 투여는 피하, 정맥내, 근육내, 활액내, 조(槽)내, 난포막내, 간내, 병소내 및 뇌내 주사 또는 주입의 방식을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 항생제 투여는 정맥내, 피하 또는 경구 투여에 의하는 것이다.
본 발명의 방법은 임의의 유형의 그램-양성 세균에 의해 유발되거나 악화된 세균 감염증을 가진 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 다프토마이신, 리포펩티드 항생제 또는 퀴누프리스틴/달포프리스틴은 본 발명의 방법에 따라 환자에게 투여된다. 또다른 바람직한 구체예에서, 세균 감염증은 메티실린-감수성 및 메티실린-내성 스타필로코쿠스(스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 스타필로코쿠스 헤몰리티쿠스, 스타필로코쿠스 호미니스, 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스 및 코아굴라제-음성 스타필로코쿠스를 포함함), 글리코펩티드 매개-감수성 스타필로코쿠스 아우레우스(GISA), 페니실린-감수성 및 페니실린-내성 스트렙토코쿠스(스트렙토코쿠스 뉴모니아, 스트렙토코쿠스 피로게네스, 스트렙토코쿠스 아갈락티아, 스트렙토코쿠스 아비움, 스트렙토코쿠스 보비스, 스트렙토코쿠스 락티스, 스트렙토코쿠스 상기우스 및 스트렙토코쿠스 군 C, 스트렙토코쿠스 군 G, 비리단스 스트렙토코쿠스를 포함함), 엔테로코쿠스(반코마이신-감수성 및 반코마이신-내성 균주, 예를 들어 엔테로코쿠스 패칼리스 및 엔테로코쿠스 패시움을 포함함), 클로스트리듐 디피실레, 클로스트리듐 클로스트리디이포르메, 클로스트리듐 이노쿰, 클로스트리듐 페르프린겐스, 클로스트리듐 라모숨, 헤모필러스 인플루엔자, 리스테리아 모노사이코게네스, 코리네박테리움 제이케이움, 비피도박테리움 spp., 유박테리움 아에로파시엔스, 유박테리움 렌툼, 락토바실러스 애시도필루스, 락토바실러스 카세이, 락토바실러스 플란타룸, 락토코쿠스 spp., 류코노스토크 spp., 페디오코쿠스, 펩토스트렙토코쿠스 아나에로비우스, 펩토스트렙토코쿠스 아사카롤리티쿠스, 펩토스트렙토코쿠스 마그너스, 펩토스트렙토코쿠스 미크로스, 펩토스트렙토코쿠스 프레보티, 펩토스트렙토코쿠스 프로덕투스, 프로피오니박테리움 아크네스 및 악티노마이세스 spp.를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
통상의 "내성" 균주에 대한 다프토마이신의 항균 활성은 시험관내 시험에서 통상 "감수성" 균주에 대한 활성과 필적할 만하다. 또한, 감수성 균주에 대한 다프토마이신의 최소 저해 농도(MIC)는 반코마이신에 대한 것에 비해 통상 4배 적다. 따라서, 바람직한 구체예에서, 다프토마이신은 본 발명에 따라 반코마이신을 비롯한 다른 항생제에 내성을 가진 세균 감염증을 보이는 환자에게 투여된다. 또한, 글리코펩티드 항생제와는 달리, 다프토마이신은 그램-양성 유기체에 대하여 신속하고 농도 의존적인 살균 활성을 보인다. 따라서, 바람직한 구체예에서 신속하게 작용하는 항생제 치료를 요하는 환자에게 본 발명의 방법에 따라서 다프토마이신을 투여한다. 퀴누프리스틴/달포프리스틴은 항생제 내성 세균 균주를 치료하는 데 유용하고, 응급용으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 체내에서 임의의 기관이나 조직의 그램-양성 세균 감염증에 대하여 사용될 수 있다. 이들 기관 또는 조직은 골격근, 피부, 혈류, 신장, 심장, 폐 및 뼈를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법은 피부, 유연조직 감염증, 균혈증 및 요로 감염증을 치료하는 데 사용될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법은 중이염, 부비동염, 만성 기관지염, 및 약물 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아 또는 헤모필러스 인플루엔자에 의해 유발된 폐렴을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 집단(communnity) 후천성 호흡기 감염증을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은 다른 유형의 그램-양성 세균을 포함하거나 그램-양성 및 그램 음성 세균을 포함하는 혼합 감염증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 이들 유형의 감염증은 복부내 감염증, 산과/부인과 감염증을 포함한다. 본 발명의 방법은 폐렴, 복부내 패혈증, 피부 및 유연 조직 감염증 및 뼈와 관절 감염증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 병원성 감염증을 단계적으로 감소시키는 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 심내막염, 패혈성 관절염 및 골수염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 감염증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 전술한 질병 중 어느 하나는 본 발명의 방법에 따라 다프토마이신을 사용하여 치료될 수 있다. 다른 바람직한 구체예에서, 전술한 질병 중 어느 하나는 본 발명의 방법에 따른 퀴누프리스틴/달포프리스틴 또는 리포펩티드 항생제를 사용하여 치료될 수 있다.
본 발명의 방법은 리포펩티드 항생제 이외의 하나 이상의 항생제를 동시에 투여하면서 이루어질 수 있다. 다프토마이신은 높은 혈장 단백질 결합을 보이며, 세포막을 통과할 수 없다. 따라서, 이와 같은 특성을 보이는 다프토마이신 및 기타 리포펩티드 항생제는 기타 항생제와의 상호작용을 일으키지 않을 것이다. 이와 같은 양상이 주어지므로, 다프토마이신은 하나 이상의 함께 투여된 항생제와 상승적으로 작용할 것이 예상된다. 게다가, 다프토마이신은 하나 이상의 함께 투여된 항생제의 독성 양상을 개선시킬 것이다. 다프토마이신과 아미노글리코시드의 투여는 아미노글리코시드에 의해 유발된 신독성을 경감시키는 것으로 나타났다. 퀴누프리스틴/달포프리스틴은 미다졸람, 니페디핀, 테르페나딘 및 시클로스포린과 같은 특정 약물의 시토크롬 P450 3A4-매개 대사 작용을 저해하므로, 이들 약물은 퀴누프리스틴/달포프리스틴과 함께 투여되어서는 안된다. 바람직한 구체예에서, 항생제는 본 발명의 방법을 수행하면서 동시에 투여될 수 있다. 다프토마이신 또는 다른 리포펩티드 항생제와 함께 투여될 수 있는 항생제와 이것의 부류는 페니실린 및 관련 약제, 카바페넴, 세팔로스포린 및 관련 약제, 아미노글리코시드, 바시트라신, 그라미시딘, 무피로신, 클로람페니콜, 티암페티콜, 푸시딘산 나트륨, 린코마이신, 클린다마이신, 마크롤리드, 노보바이오신, 폴리믹신, 리파마이신, 스펙티노마이신, 테트라사이클린, 반코마이신, 테이코플라닌, 스트렙토그라민, 설폰아미드, 트리메토프림 및 이의 조합 및 피리메타민을 포함하는 항엽산염제, 니트로푸란, 메테나민 멘델레이트 및 메테나민 히퓨레이트를 포함하는 합성 항균 물질, 니트로이미다졸, 퀴놀론, 플루오로퀴놀론, 이소니아지드, 에탐부톨, 피라진아미드, 파라-아미노살리실산(PAS), 사이클로세린, 카프레오마이신, 에티온아미드, 프로티온아미드, 티아세타존 및 비오마이신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따라서 다프토마이신 또는 기타 리포펩티드 항생제와 함께 투여될 수 있는 항생제는 이미페넴, 아미카신, 네틸미신, 포스포미신, 겐타미신, 세프트리악손 및 테이코플라닌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
시험 A : CPK 및 골격근 독성에 대한 C max 의 효과
골격근에 대한 Cmax의 효과를 연구하기 위하여, 개(군당 4마리의 수컷)에 식염수 q8h, 다프토마이신 25 mg/kg q24h, 다프토마이신 75 mg/kg q24h 및 다프토마이신 25 mg/kg q8h 투여량으로 20일간 정맥 투여하였다. 골격 조직에서 경미한 변화에 의해, 그리고 정상 범위 이상으로 CPK 레벨의 증가에 의해 골격근 독성을 측정하였다.
투여 후 18일째에 다프토마이신의 정상 상태 혈장 레벨을 HPLC에 의해 측정하였다. Cmax레벨은 25 mg/kg q24h에 비교할 때 25 mg/kg q8h에서 거의 동일하였다(1.23 배 높음). Cmax레벨은 25 mg/kg q8h와 비교하여 75 mg/kg q24h에서 약 2.8배 높았다. 도 1의 상부 판넬(시험 A) 참조. AUC는 75 mg/kg q24h와 비교하여 25 mg/kg q8h에서 거의 동일하였다(0.37배 높음). 표 2 및 도 2의 상부 판넬 참조.
시험 A의 치료시에, 일정한 q24h의 투여 간격으로 투여량을 25 에서 75 mg/kg로 증가시켰을 때, 최고 CPK 활성에서의 용량 비례적 증가가 뚜렷하였다. 그러나, 1일 총 투여량이 동일함에도 불구하였음에도 불구하고, 75 mg/kg q24h로 투여된 경우와 비교할 때 25 mg/kg q8h로 투여된 동물에서는 CPK 레벨이 4배 더 증가하였다. 모든 투여 요법에 있어서, 치료 후 약 1주일 경과시 CPK가 최고에 달하였고, 그 이후에는 연속된 치료에도 불구하고 감소하였다.
치료한 동물을 최종 투여 후 약 1회 투여 간격 시점에서 치사시키고, 근장애의 징후에 대하여 근 조직을 현미경으로 검사하였다. 표 1 참조.
부위병변* 투여 요법
식염수 q8h 25 mg/kg 124h 75 mg/kg q24h 25 mg/kg q8h
골격근근섬유 변성(퇴축)근섬유 재생 0/241/24 3/242/24 8/241/24 14/259/24
횡경막근섬유 변성 0/4 0/4 0/4 1/4
심장근섬유 변성 0/4 0/4 0/4 0/4
* 근에 관계된 조직 병리학적 증상의 발병율은 영향을 받은 부위의 수를 검사된 부위의 수로 나눈 것으로 표현된다. 골격근은 4마리의 개 각각에서 6개의 부위, 총 24개의 부위를 검사하였다.
골격 근섬유의 변성은 75 mg/kg q75h에 비해 25 mg/kg q8h에서 2배 가량 증가되었다. 또한, 골격 근섬유 변성은 25 mg/kg q24h에 비해 25 mg/kg q8h에서 5배 증가되었다. 혈청 CPK의 3배 내지 25배 증가와 연관시켜 생각할 때, 골격 근섬유변성은 최저로 심각한 상태이다. 시험 A에서는 심장근에 대하여 어떠한 경미한 변성 효과도 관찰되지 않았다.
시험 A의 연구 결과를 하기 표 2에서 요약 제시한다:
투여법 1일 총 투여량(mg/kg) Cmax(㎍/ml) AUC0-24h(㎍-h/ml) 최고 CPK(U/L) 경미한 근장애의발병1
식염수 q8h 0 0 0 265 0/28
25 mg/kg q24h 25 190 682 309* 3/28
75 mg/kg q24h 75 540 1840 990 8/28
25 mg/kg q8h 75 238 2526 4000 15/28
* 분리물은 제외됨
1경미한 근장애의 발병(최종 컬럼)은 최소 변성적 변화를 나타낸 부위의 수를 검사된 부위의 수로 나눈 것이다. 이 실험에서, 4마리의 동물 각각에 대하여 7개의 부위, 총 28개의 부위를 검사하였다.
또한, 독성은 AUC0-24h또는 비독성 혈장 농도 역가치와는 관련된 것으로 보이지 않았다. 근장애의 발병 및 CPK의 증가는 낮은 Cmax에도 불구하고 75 mg/kg q24h에서 비해 25 mg/kg q8h에서 더욱 컸다. 더욱이, 필적할 정도의 Cmax레벨에도 불구하고 1일 1회에 비해 1일 3회 25 mg/kg이 투여된 경우에 CPK 수준이 10배 이상 증가하였다. AUC는 75 mg/kg q24h에 비해 25 mg/kg q8h의 투여법에서 0.37배만 증가되었지만, CPK 활성 및 근장애의 발병율은 2 내지 4배 증가하였다.
어떠한 이론에 구애되는 것을 원하는 것은 아니지만, 골격근 효과는 근섬유에 대한 무증상적 손상의 복구에 유용한 저혈장 농도의 지속 기간에 관계된 것으로보인다. 용량 분할과 비교할 때, 1일 1회 투여는 최소 혈장 농도를 보다 장기간 유지하여 복구하는 데 더 많은 시간을 허용하므로 독성이 더 적었다. 예를 들어, 25 mg/kg q8h의 투여법에서 혈장 농도는 이 요법에 대한 골 수치(trough value)인 27 ㎕/ml 이하로 떨어지지 않았다. 대조적으로, 75 mg/kg q24h 요법에서의 혈장 농도는 다음 용량을 투여하기 전 약 12시간동안 이 레벨 이하였다. 이러한 매일의 최소 노출 기간은, 1일 1회 투여 요법(75 mg/kg 24h)이 분할 투여(25 mg/kg 8h)에 비해 독성이 작은 것과 관련이 있는가에 대한 이유를 설명할 수 있다.
실시예 2
시험 B : 골격근 독성에 대한 혈장 농도 역가치의 효과
골격근 독성에 미치는 혈장 농도 역가치의 영향을 연구하기 위하여, 개(4마리의 개/군)에게 식염수 q8h, 다프토마이신 5 mg/kg q24h(약 NOELq24h) 및 다프토마이신 5 mg/kg q8h를 20일간 정맥으로 투여하였다.
실시예 1에서와 마찬가지로, 투여 18일째 되는 날에 다프토마이신의 정상 상태 혈중 농도를 HPLC에 의해 측정하였다. q8h 간격은 개에서의 3번의 반감기(t1/2= 2.5 시간)를 의미하고, q24h 요법에 비해 정상 상태 Cmax에 최소한의 영향을 주어야 한다. 5 mg/kg q8h 및 5 mg/kg q24h의 Cmax는 두가지 요법에서 거의 동일하였다. 도 1의 하부 판넬(시험 B) 참조. 그러나, AUC는 5 mg/kg q24h에 비해 5 mg/kg q8h에서 약 3배(2.6배) 높았다(표 4 및 도 2의 하부 판넬 참조).
실시예 1에 개시된 것과 동일하게 혈청 CPK 레벨을 측정하였다. 식염수 대조군에 비해 5 mg/kg q24h에서는 CPK 레벨의 변화가 없었다. 대조적으로, 5 mg/kg q8h에서는 5 mg/kg q24h 또는 식염수 대조군에 비해 CPK 레벨이 상승하였다. 5 mg/kg q8h에서, CPK 레벨은 시험 A에서 보는 바와 유사하게, 일주일간 다프토마이신 치료 후 기준선(치료 전)에 비해 3배 내지 4배의 레벨에서 피크를 나타내었고, 그 이후 연속된 치료에도 불구하고 감소하였다. 도 1의 하부 판넬(시험 B) 참조.
실시예 1에서와 동일하게, 치료한 동물을 최종 투여 후 약 1회 투여 간격 시점에서 치사시키고, 근장애의 징후에 대하여 근 조직을 현미경으로 검사하였다. 표 3에서 결과를 제시하고 있다.
부위병변* 투여 요법
식염수 q8h 5 mg/kg q24h 5 mg/kg q8h
골격근근섬유 변성근섬유 재생 0/240/24 2/243/24 11/2418/24
횡경막근섬유 변성 0/4 0/4 0/4
심장근섬유 변성 0/4 0/4 0/4
근에 관계된 조직 병리학적 증상의 발병율은 영향을 받은 부위의 수를 검사된 부위의 수로 나눈 것으로 표현된다. 골격근에서는, 4마리의 개 각각에서 6개의 부위, 총 24개의 부위를 검사하였다.
골격 근섬유의 변성은 5 mg/kg q24h에 비해 5 mg/kg q8h에서 4배 증가되었다. 또한, 변성은 CPK 레벨의 0 내지 4배 증가와 관련하여 거의 섬유가 영향을 받지 아니한 가장 경미한 증상이다. 근섬유 변성은 시험 A에 사용된 고용량에 비해 시험 B에서 더 경미하였다. 시험 B에서는 심장근에 대한 경미한 변성 효과가 전혀관찰되지 않았다.
시험 B의 연구 결과를 하기 표 4에 요약 제시한다.
투여법 1일 총 투여량(mg/kg) Cmax(㎍/ml) AUC0-24h(㎍-h/ml) 최고CPK(U/L) 경미한근장애의 발병1
식염수 q8h 0 0 0 150 0/28
5 mg/kg q24h 5 58 180 150 3/28
5 mg/kg q8h 15 58 412 500 11/28
1경미한 근장애의 발병(최종 컬럼)은 최소 변성적 변화를 나타낸 부위의 수를 검사된 부위의 수로 나눈 것이다. 이 실험에서, 4마리의 동물 각각에 대하여 7개의 부위, 총 28개의 부위가 검사되었다.
q24h의 투여 간격에서, NOEL은 약 5 mg/kg이다. 이 NOELq24h에서는 CPK의 변화가 없었고, 골격근 독성의 최소한의 조직 병리학적 흔적만이 있었다. 그러나, 이들 실험은 NOELq24h가 독성에 대한 혈장 농도 역가치를 한정하지 아니함을 보여준다. 그 이유는 매 8시간의 투여는, Cmax가 5 mg/kg q24h 요법의 경우와 유사함에도 불구하고, CPK 및 경미한 근장애의 증가에 의해 명백한 골격근 독성을 유발하기 때문이다. 이 결과는 관찰되지 않는 골격근 독성과 관련된 다프토마이신의 최고 혈장 농도가 투여 빈도에 좌우됨을 시사한다.
실시예 3
퀴누프리스틴/달포프리스틴의 Cmax가 골격근 독성에 대하여 미치는 효과를 연구하기 위하여, 개(군당 4마리의 수컷)에게 식염수 q8h, 퀴누프리스틴/달포프리스틴 25 mg/kg q24h, 퀴누프리스틴/달포프리스틴 75 mg/kg q24h 및 퀴누프리스틴/달포프리스틴 25 mg/kg q8h의 투여법으로 20일간 정맥 투여하였다.
투여후 18일째 되는 날에 퀴누프리스틴/달포프리스틴의 정상 상태 혈장 농도를 HPLC에 의해 측정한다. 25 mg/kg q8h, 25 mg/kg q24h 및 75 mg/kg q24h에 있어서 Cmax레벨과 AUC를 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정한다. 유사하게, CPK 레벨과 근에 관련된 조직병리학적 이상의 발생율을 25 mg/kg q8h, 25 mg/kg q24h 및 75 mg/kg q24h에 대하여 실시예 1에 기재된 바와 동일하게 측정한다. 골격근에 대하여, 4마리의 개 각각에서 6개의 부위, 총 24개의 부위를 검사한다. CPK에 대한 효과 또는 경미한 근장애가 어떠한 투여법에서도 관찰되지 않았다면, 투여량을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, Cmax레벨과 AUC는 50 mg/kg q8h, 50 mg/kg q24h 및 150 mg/kg q24h에 대하여 측정될 수 있다.
증가된 CPK 레벨 및/또는 경미한 근장애의 더 큰 발병율에 의해 측정된 바와 같이, 25 mg/kg 퀴누프리스틴/달포프리스틴 q8h의 투여법이 75 mg/kg 퀴누프리스틴/달포프리스틴 q24h 투여법에 비해 근독성을 증가시킬 것으로 예상된다. 그러나, Cmax레벨은 75 mg/kg q24h이 25 mg/kg q8h의 Cmax레벨에 비해 높을 것으로 예상되므로, 25 mg/kg 퀴누프리스틴/달포프리스틴 q8h에 비해 75 mg/kg 퀴누프리스틴/달포프리스틴 q24h에서 효과가 더 클 것이다.
실시예 4
투여 간격의 증가가 환자에서 일시적인 골격근 독성을 방지할 수 있는가의 여부를 연구하기 위하여, 그램-양성 균혈증 또는 반코마이신에 대한 내성 그램-양성 세균에 기인한 다양한 감염증을 앓고 있거나, 또는 현재 유용한 치료를 감당할 수 없거나 금기시되지 않는 입원 성인 환자에게 다프토마이신을 정맥으로 투여하였다. 피검체를 7 내지 21일간 치료하였다. 최초 항생제 치료 이전, 및 최초 7일간의 치료에서는 이틀마다, 그 이후에는 매일 혈청 CPK 레벨을 측정하였다.
그 결과는, 8명의 환자에게 매24시간 4 mg/kg 용량으로, 또는 9명의 환자에게 매24시간 6 mg/kg 용량으로 다프토마이신을 투여하는 것은 대부분의 환자에서 정상 범위(20-198 U/L) 이상으로 혈청 CPK 레벨을 증가시키지 않았다. 표 5 참조. 더욱이, 정상 이상으로 혈청 CPK 레벨이 약간 증가된 소수의 환자에서도, 그 증가는 다프토마이신 치료와 관련된 것으로 생각되지 않았다. 어떤 환자도 근육통 또는 근무력증을 경험하지 않았고, 모든 환자들이 다프토마이신 치료 과정을 마칠 수 있었다. 유사하게, 6 mg/kg의 초회량, 그 이후 매12시간마다 3 mg/kg의 다프토마이신을 3명의 환자에게 투여하였는데, 이는 CPK 레벨을 정상 이상으로 증가시키지 않았다.
6 mg/kg q24h
환자 투여전기준치 치료중 관찰된CPK 범위1 약물-관련 골격근 이상 반응2을가진 것으로 추정된 환자의총수/평가된 총수
최소 최대
1 <18 <18 194 0/9
2 129 54 140
3 NA <18 56
4 35 <18 43
5 <18 <18 <18
6 44 <18 44
7 11 6 101
8 25 8 25
9 284 171 *1324
4 mg/kg q24h
1 43 33 59 0/8
2 18 18 35
3 25 19 212
4 44 <18 48
5 144 <18 144
6 23 20 36
7 37 32 369**
8 <18 <18 26
6 mg/kg 이후 3 mg/kg q12h
1 78 78 137 0/3
2 29 <18 49
3 <18 <18 34
1정상적인 CPK 범위 20-192 : 검출가능 레벨 18
2CPK > ULN(192 U/L)이고 통증/무력증의 임상적인 징후를 동반하거나, 또는 통증/무력증의 임상적인 징후를 동반하지 않고 CPK > ULN(192 U/L)이며 증가된 CPK 레벨에 뚜렷한 원인이 없음.
* 초회량 투여 이후에 CPK가 증가되었음; 다프토마이신 치료를 계속하는 중에 기준선으로 돌아갔음. 스테로이드 치료를 받고 있는 환자
** 제13회 투여 후에 얻어졌고, 연속된 치료에도 기준선으로 돌아간 수치
실시예 5
다양한 투여 간격으로 다른 용량 레벨의 다프토마이신을 인간 피검체에 투여한다. 반코마이신에 대한 내성 그램-양성 세균 균주에 기인한 감염증의 진단을 받거나 현재 사용중인 치료에 대하여 감당할 수 없거나 금기시되지 않는 성인 환자에게 다프토마이신을 정맥으로 투여한다. 피검체를 7 내지 14일에 걸쳐 치료한다. 치료는 28일 내지 56일까지 연장될 수 있다. 다른 용량의 다프토마이신을 매24시간마다 1회, 매48시간에 1회, 매72시간에 1회, 매96시간에 1회 또는 1주일에 1회의 투여 간격으로 투여한다. 이들 투여 간격에 비해 짧거나 중간 정도의 기타 다른 투여 간격도 가능하다. 투여량 레벨은 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 25 mg/kg을 포함한다. 이들 투여량 레벨에 비해 낮거나 중간 정도이거나 높은 기타 투여량 레벨이 사용될 수 있다. 치료의 유효성은 하나 이상의 하기 기준에 의해 측정된다: 미생물학적 기준에 의한 시험에서 허용되는 수준으로 분리된 그램-양성 세균의 혈중 농도의 감소 또는 제거; 미생물 분해 또는 세균 감염증의 개선에 소요된 시간(일); 보고된 임상적 증상이나 징후의 허용되는 수준으로의 개선 또는 치유; 및 최종 항생제 치료후 3 내지 4주에서의 생존율. 투여량 레벨과 간격이 상기 기준을 하나 이상 만족시킨다면 유효하다. 항생제 치료 전, 치료 초기 7일간은 격일로 그리고 이후에는 매일 혈청 CPK를 측정한다. 이것이 혈청 농도를 유의성 있는 정도로 높게 상승시키지 않거나 치료가 골격근 통증 또는 근무력증을 유발하지 않는다면, 투여 레벨과 간격은 안전하다.
실시예 6
실시예 6은, 다프토마이신 대신에 퀴누프리스틴/달포프리스틴이 투여되고, 투여 용량 레벨이 7.5 내지 30 mg/kg q24h인 것을 제외하고는, 실시예 5에 기재된 과정을 거의 따른다. 사용된 투여량 레벨은 7.5, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 또는 30 mg/kg을 포함한다. 이들 투여량보다 낮거나 중간이거나 높은 기타 용량 레벨이 사용될 수 있다.
이 특허에 인용된 모든 공보와 특허 출원은, 이들 각각이 참고로 인용되었음을 구체적으로 개별적으로 가리키고 있는 바와 같이, 본원에 참고로 인용된다. 전술한 발명은 명확한 이해를 위하여 예시나 실시예의 방법으로 상세하게 기술되었지만, 본 발명의 특허청구범위의 기술적 사상을 벗어나지 않는 임의의 변경이나 변경이 가능함은 본 발명의 교시에 비추어 당업자에게 자명한 사실일 것이다.

Claims (64)

  1. 근독성을 일으키지 않는 투여 간격으로 치료적 유효량의 리포펩티드 항생제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 리포펩티드 항생제의 투여 방법.
  2. 제1항에 있어서, 리포펩티드 항생제를 24시간마다 1회 내지 1주 1회 투여하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 리포펩티드 항생제를 24시간, 48시간, 72시간 또는 96시간마다 1회 투여하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 리포펩티드 항생제가 다프토마이신, 다프토마이신 유도체, A54145 및 A54145 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 리포펩티드 항생제가 다프토마이신인 방법.
  6. 24시간마다 1회 내지 1주 1회 간격으로 3 내지 75 mg/kg 용량의 다프토마이신 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 다프토마이신의 투여 방법.
  7. 제6항에 있어서, 용량이 3 내지 12 mg/kg인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 용량이 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 mg/kg인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 용량이 10 내지 25 mg/kg인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 용량이 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 20 또는 25 mg/kg인 방법.
  11. 제1항 또는 제6항에 있어서, 리포펩티드 이외의 항생제를 리포펩티드 항생제와 함께 투여하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 리포펩티드 항생제가 다프토마이신인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 항생제가 페니실린 및 관련 약제, 카바페넴, 세팔로스포린 및 관련 약제, 아미노글리코시드, 바시트라신, 그라미시딘, 뮤피로신, 클로람페니콜, 티암페니콜, 푸시딘산 나트륨, 린코마이신, 클린다마이신, 마크롤리드, 노보바이오신, 폴리믹신, 리파마이신, 스펙티노마이신, 테트라사이클린, 반코마이신, 테이코플라닌, 스트렙토그라민, 설폰아미드, 트리메토프림과 이의 배합물 및 피리메타민을 포함하는 항엽산염제, 니트로푸란, 메테나민 맨델레이트 및 메테나민 히퓨레이트를 포함하는 합성 항균제, 니트로이미다졸, 퀴놀론, 플루오로퀴놀론, 이소니아지드, 에탐부톨, 피라진아미드, 파라-아미노살리실산(PAS), 사이클로세린, 카프레오마이신, 에티온아미드, 프로티온아미드, 티아세타존 및 비오마이신으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 항생제가 이미페넴, 아미카신, 네틸마이신, 포스포마이신, 겐타마이신 및 테이코플라닌으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  15. 제11항에 있어서, 상기 투여가 경구, 피하 또는 정맥 투여인 방법.
  16. 24시간마다 1회 간격으로 3 내지 75 mg/kg 용량의 다프토마이신 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 다프토마이신의 투여 방법.
  17. 제16항에 있어서, 용량이 3 내지 12 mg/kg인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 용량이 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 mg/kg인 방법.
  19. 제16항에 있어서, 용량이 10 내지 25 mg/kg인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 용량이 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 20 또는 25 mg/kg인 방법.
  21. 제17항에 있어서, 용량이 25 내지 75 mg/kg인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 용량이 25, 50 또는 75 mg/kg인 방법.
  23. 제16항에 있어서, 상기 방법은 24시간 보다 잦은 간격으로 다프토마이신을 투여하는 것에 비해 근독성을 감소시키는 것인 방법.
  24. 제18항에 있어서, 24시간마다 1회 4 mg/kg의 용량을 투여하는 방법.
  25. 제18항에 있어서, 24시간마다 1회 6 mg/kg의 용량을 투여하는 방법.
  26. 제1항, 제6항 또는 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 경구, 피하 또는 정맥내로 투여하는 방법.
  27. 근독성을 일으키지 않는 투여 간격으로 치료적 유효량의 퀴누프리스틴/달포프리스틴을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 퀴누프리스틴/달포프리스틴의 투여 방법.
  28. 제27항에 있어서, 퀴누프리스틴/달포프리스틴을 24시간마다 1회 내지 1주 1회 투여하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 퀴누프리스틴/달포프리스틴을 24시간, 48시간, 72시간 또는 96시간마다 1회 투여하는 방법.
  30. 제27항에 있어서, 퀴누프리스틴/달포프리스틴의 용량이 7.5 내지 30 mg/kg인 방법.
  31. 제27항에 있어서, 퀴누프리스틴/달포프리스틴의 용량이 7.5, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 또는 30 mg/kg인 방법.
  32. 7 내지 15 mg/kg의 다프토마이신 1회 용량과 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물.
  33. 10 내지 30 mg/kg의 퀴누프리스틴/달포프리스틴 1회 용량과 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물.
  34. 환자의 세균 감염증을 치료하기 위한 의약 제조용 리포프로테인 항생제의 용도로서, 상기 치료에 필요한 용량은 근독성을 일으키지 않는 투여 간격에서 치료적 유효량의 리포프로테인 항생제인 용도.
  35. 제34항에 있어서, 투여 간격은 24시간마다 1회 내지 1주 1회인 용도.
  36. 제35항에 있어서, 투여 간격은 24시간, 48시간, 72시간 또는 96시간마다 1회인 용도.
  37. 제34항에 있어서, 리포프로테인 항생제는 다프토마이신, 다프토마이신 유도체, A54145 및 A54145 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 용도.
  38. 제37항에 있어서, 리포프로테인 항생제는 다프토마이신인 용도.
  39. 환자의 세균 감염증을 치료하기 위한 의약 제조용 다프토마이신의 용도로서, 상기 용도에 필요한 용량은 24시간마다 1회 내지 1주 1회의 투여 간격에서 다프토마이신 3 내지 75 mg/kg인 용도.
  40. 제39항에 있어서, 용량이 3 내지 12 mg/kg인 용도.
  41. 제40항에 있어서, 용량이 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 mg/kg인 용도.
  42. 제39항에 있어서, 용량이 10 내지 25 mg/kg인 용도.
  43. 제42항에 있어서, 용량이 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 20 또는 25 mg/kg인 용도.
  44. 제34항 또는 제39항에 있어서, 환자의 세균 감염증 치료용 의약의 제조를 위하여 리포프로테인 항생제 이외의 항생제를 추가로 포함하는 용도.
  45. 제44항에 있어서, 상기 리포프로테인 항생제가 다프토마이신인 용도.
  46. 제44항에 있어서, 상기 항생제가 페니실린 및 관련 약제, 카바페넴, 세팔로스포린 및 관련 약제, 아미노글리코시드, 바시트라신, 그라미시딘, 뮤피로신, 클로람페니콜, 티암페니콜, 푸시딘산 나트륨, 린코마이신, 클린다마이신, 마크롤리드, 노보바이오신, 폴리믹신, 리파마이신, 스펙티노마이신, 테트라사이클린, 반코마이신, 테이코플라닌, 스트렙토그라민, 설폰아미드, 트리메토프림과 이의 배합물 및피리메타민을 포함하는 항엽산염제, 니트로푸란, 메테나민 맨델레이트 및 메테나민 히퓨레이트를 포함하는 합성 항균제, 니트로이미다졸, 퀴놀론, 플루오로퀴놀론, 이소니아지드, 에탐부톨, 피라진아미드, 파라-아미노살리실산(PAS), 사이클로세린, 카프레오마이신, 에티온아미드, 프로티온아미드, 티아세타존 및 비오마이신으로 이루어진 군에서 선택되는 용도.
  47. 제44항에 있어서, 상기 항생제가 이미페넴, 아미카신, 네틸마이신, 포스포마이신, 겐타마이신 및 테이코플라닌으로 이루어진 군에서 선택되는 용도.
  48. 제44항에 있어서, 상기 용량이 경구, 피하 또는 정맥 용량인 방법.
  49. 환자의 세균 감염증 치료용 의약을 제조하기 위한 다프토마이신의 용도로서, 상기 용도에 대한 용량은 24시간마다 1회의 투여 간격에서 3 내지 75 mg/kg의 다프토마이신인 용도.
  50. 제49항에 있어서, 용량이 3 내지 12 mg/kg인 용도.
  51. 제50항에 있어서, 용량이 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 mg/kg인 용도.
  52. 제49항에 있어서, 용량이 10 내지 25 mg/kg인 용도.
  53. 제52항에 있어서, 용량이 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 20 또는 25 mg/kg인 용도.
  54. 제49항에 있어서, 용량이 25 내지 75 mg/kg인 용도.
  55. 제54항에 있어서, 용량이 25, 50 또는 75 mg/kg인 용도.
  56. 제49항에 있어서, 상기 투여 간격은 24시간 보다 잦은 투여 간격에 비해 근독성을 감소시키는 것인 용도.
  57. 제51항에 있어서, 용량은 4 mg/kg이고, 투여 간격은 24시간마다 1회인 용도.
  58. 제51항에 있어서, 용량은 6 mg/kg이고, 투여 간격은 24시간마다 1회인 용도.
  59. 제34항, 제39항 또는 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 용량은 경구, 피하 또는 정맥 용량인 용도.
  60. 환자의 세균 감염증 치료용 의약을 제조하기 위한 퀴누프리스틴/달포프리스틴의 용도로서, 이 치료에 대한 용량은 근독성을 일으키지 않는 투여 간격에서 퀴누프리스틴/달포프리스틴의 치료적 유효량인 용도.
  61. 제61항에 있어서, 투여 간격은 24시간마다 1회 내지 1주 1회인 용도.
  62. 제62항에 있어서, 투여 간격은 24시간, 48시간, 72시간 또는 96시간마다 1회인 용도.
  63. 제61항에 있어서, 용량은 7.5 내지 30 mg/kg인 용도.
  64. 제61항에 있어서, 용량은 7.5, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 또는 30 mg/kg인 용도.
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