PL206091B1 - Zastosowania daptomycyny - Google Patents
Zastosowania daptomycynyInfo
- Publication number
- PL206091B1 PL206091B1 PL384274A PL38427499A PL206091B1 PL 206091 B1 PL206091 B1 PL 206091B1 PL 384274 A PL384274 A PL 384274A PL 38427499 A PL38427499 A PL 38427499A PL 206091 B1 PL206091 B1 PL 206091B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- daptomycin
- dose
- hours
- use according
- days
- Prior art date
Links
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 title claims abstract description 135
- 229960005484 daptomycin Drugs 0.000 title claims abstract description 135
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 title claims abstract description 135
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 29
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 18
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 10
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 abstract description 41
- 231100000483 muscle toxicity Toxicity 0.000 abstract description 29
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 16
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 16
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 10
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 abstract description 7
- PPKJUHVNTMYXOD-PZGPJMECSA-N c49ws9n75l Chemical compound O=C([C@@H]1N(C2=O)CC[C@H]1S(=O)(=O)CCN(CC)CC)O[C@H](C(C)C)[C@H](C)\C=C\C(=O)NC\C=C\C(\C)=C\[C@@H](O)CC(=O)CC1=NC2=CO1.N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2C[C@@H](CS[C@H]3C4CCN(CC4)C3)C(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O PPKJUHVNTMYXOD-PZGPJMECSA-N 0.000 abstract description 6
- 229940052337 quinupristin/dalfopristin Drugs 0.000 abstract description 6
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 44
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 44
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 22
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 20
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 13
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 13
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 11
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 11
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 10
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 8
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 7
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 7
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 6
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 6
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 6
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 6
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 6
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 6
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 5
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 4
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 4
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 208000027136 gram-positive bacterial infections Diseases 0.000 description 4
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 3
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 231100000706 no observed effect level Toxicity 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 2
- 108010065152 Coagulase Proteins 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 2
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 2
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 description 1
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058040 Abdominal sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 1
- 241001464890 Anaerococcus prevotii Species 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 1
- 241001464894 Blautia producta Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010005940 Bone and joint infections Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 241001517041 Corynebacterium jeikeium Species 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001468179 Enterococcus avium Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241000186588 Erysipelatoclostridium ramosum Species 0.000 description 1
- 241000192016 Finegoldia magna Species 0.000 description 1
- 206010061977 Genital infection female Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 208000008745 Healthcare-Associated Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000194035 Lactococcus lactis Species 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053636 Obstetric infection Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 241001464887 Parvimonas micra Species 0.000 description 1
- 241000192001 Pediococcus Species 0.000 description 1
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 1
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 1
- 241000192035 Peptostreptococcus anaerobius Species 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N Prothionamide Chemical compound CCCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000194049 Streptococcus equinus Species 0.000 description 1
- 235000014897 Streptococcus lactis Nutrition 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000958215 Streptomyces filamentosus Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015940 Viomycin Proteins 0.000 description 1
- OZKXLOZHHUHGNV-UHFFFAOYSA-N Viomycin Natural products NCCCC(N)CC(=O)NC1CNC(=O)C(=CNC(=O)N)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC1=O)C2CC(O)NC(=N)N2 OZKXLOZHHUHGNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193462 [Clostridium] innocuum Species 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 1
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960000308 fosfomycin Drugs 0.000 description 1
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 229940083579 fusidate sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 229960004905 gramicidin Drugs 0.000 description 1
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 description 1
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 description 1
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 description 1
- 230000009756 muscle regeneration Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229940074571 peptostreptococcus anaerobius Drugs 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 description 1
- 230000001374 post-anti-biotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940055019 propionibacterium acne Drugs 0.000 description 1
- 229960000918 protionamide Drugs 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N rifamycin s Chemical class O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(OC)\C=C/OC1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N 0.000 description 1
- 229940081192 rifamycins Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000011450 sequencing therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- HJHVQCXHVMGZNC-JCJNLNMISA-M sodium;(2z)-2-[(3r,4s,5s,8s,9s,10s,11r,13r,14s,16s)-16-acetyloxy-3,11-dihydroxy-4,8,10,14-tetramethyl-2,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]-6-methylhept-5-enoate Chemical compound [Na+].O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C([O-])=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C HJHVQCXHVMGZNC-JCJNLNMISA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003053 thiamphenicol Drugs 0.000 description 1
- OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N thiamphenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CO)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- GXFAIFRPOKBQRV-GHXCTMGLSA-N viomycin Chemical compound N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](N)CCCN)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(=N)N[C@@H](O)C1 GXFAIFRPOKBQRV-GHXCTMGLSA-N 0.000 description 1
- 229950001272 viomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są zastosowania daptomycyny do wytwarzania leku do leczenia zakażeń bakteryjnych.
Szybki wzrost liczby infekcji wywoływanych przez gram-dodatnie bakterie, w tym wywoływane przez oporne bakterie, wzbudził ponowne zainteresowanie badaniem nowych klas antybiotyków. Jedną z takich klas są antybiotyki lipopeptydowe, obejmujące daptomycynę. Daptomycyna posiada in vitro silną aktywność bakteriobójczą przeciw klinicznie istotnym gram-dodatnim bakteriom wywołującym poważne i zagrażające życiu choroby. Bakterie te obejmują oporne patogeny, jak oporny na wankomycynę enterokok (VRE), oporny na metycylinę Staphylococcus aureus (MRSA), średnio wrażliwy na glikopeptyd Staphylococcus aureus (GISA), koagulazo-ujemny gronkowiec (CNS) i penicylinooporny Streptococcus pneumoniae (PRSP), wobec których istnieje niewiele alternatyw terapeutycznych (patrz Tally i in., 1999, Exp. Opin. Invest. Drugs 8:1223-1238, odtąd “Tally”). Daptomycyna daje szybkie, zależne od stężenia działanie bakteriobójcze i stosunkowo przedłużone zależne od stężenia działanie poantybiotykowe in vivo.
Daptomycynę opisuje Baltz w Biotechnology of Antibiotics, 2. wyd., W.R. Strohl (Nowy Jork: Marcel Dekker, Inc.), 1997, str. 415-435, odtąd Baltz. Daptomycyna jest cyklicznym lipopeptydowym antybiotykiem, który można otrzymać z fermentacji przeprowadzanej przez Streptomyces roseosporus. Składa się z bocznego łańcucha dekanoilowego przyłączonego do N-końcowego tryptofanu cyklicznego 13-aminokwasowego peptydu (patrz Fig. 1a, Baltz i in., supra). Związek jest aktualnie opracowany w postaciach podawanych dożylnie i doustnie do leczenia poważnych infekcji powodowanych przez bakterie, w tym, ale nie wyłącznie, przez oporny na metycylinę Staphylococcus aureus (MRSA) i oporny na wankomycynę enterokok (VRE).
Mechanizm działania daptomycyny różni się od innych klas antybiotyków, obejmujących antybiotyki β-laktamowe, aminoglikozydowe, glikopeptydowe i makrolidowe. Nie chcąc się ograniczać do żadnej z teorii, uważa się że daptomycyna zabija gram-dodatnie bakterie zaburzając wiele aspektów funkcjonowania bakteryjnej błony komórkowej, nie wchodząc w obręb cytoplazmy. Mechanizmy antybakteryjnego działania daptomycyny mogą obejmować hamowanie syntezy peptydoglikanów, hamowanie syntezy kwasu lipotejchojowego i rozpraszanie bakteryjnego potencjału błonowego (patrz np., Baltz, supra).
Skuteczność i bezpieczeństwo daptomycyny były badane w nieklinicznych badaniach oraz w I i II fazie badań klinicznych. Ochotnicy - ludzie dobrze znosili daptomycynę podawaną dożylnie w dawce 1 lub 2 mg/kg co 24 godziny. Patrz Baltz, supra, i referencje. Ponadto, pojedyncza dawka daptomycyny była dobrze znoszona w zakresie dawek od 0,5 do 6 mg/kg. Patrz Baltz, supra, oraz Woodworth i in., 1992, Antimicrob. Agents Chemother. 36:318-25. Jednakże okazało się, że dla przedłużonego leczenia daptomycyna 3 mg/kg co 12 godzin wykazano sporadyczne szkodliwe działanie uboczne (Baltz, supra). U dwóch spośród pięciu pacjentów - ludzi, którym podawano daptomycynę 4 mg/kg co 12 godzin przez 6 do 11 dni, zaobserwowano przejściowe osłabienie mięśni i bóle (Tally, supra). U dwóch badanych osób, odczuwających osłabienie mięśni i bóle, jeden lub dwa dni przed osłabieniem mięśni podwyższyło się stężenie fosfokinazy kreatynowej (CPK). Leczenie przerwano trzy do czterech dni po zaobserwowaniu początku podniesienia stężenia CPK. Jeden lub dwa dni po przerwaniu leczenia daptomycyną, stężenie CPK osiągnęło wartość szczytową powyżej 10 000 jednostek/l u jednego z badanych i 20 812 jednostek/l u drugiego z badanych pacjentów (Tally, supra). Na podstawie tych badań i racjonalnego uzasadnienia, że do skutecznego działania przeciw wielu rodzajom zakażeń bakteryjnych wymagane są wyższe dawki daptomycyny, badania kliniczne przerwano (Baltz, supra).
W powyżej opisanych badaniach klinicznych oraz serii badań toksykologicznych na zwierzętach, stwierdzono, że główną tkanką dotkniętą toksycznością daptomycyny są mięśnie szkieletowe. Powtarzane w badaniach toksykologicznych codzienne dożylne podawanie dużych dawek daptomycyny szczurom i psom (75 mg/kg u szczurów i 40 mg/kg u psów) powodowało łagodną miopatię mięśni szkieletowych (Tally, supra). Stwierdzono również, że wzrost stężenia CPK jest wrażliwym pomiarem miopatii, może być zatem stosowany do pomiaru działania daptomycyny na tkankę mięśni. Patrz Tally i in., supra.
Chociaż niskie dawki daptomycyny nie są toksyczne dla mięśni i są skuteczne w leczeniu wielu zakażeń bakteriami gram-dodatnimi, niektóre rodzaje zakażeń bakteriami gram-dodatnimi, jak głęboko zagnieżdżone zakażenia lub powodowane przez szczepy bakteryjne antybiotykooporne, mogą wymagać do skutecznego leczenia wyższych dawek daptomycyny. Na przykład, pewne wankomycynooporne szczepy bakterii wykazują dwu- do czterokrotnie wyższe minimalne stężenie hamujące (MIC) daptomycyny niż większość szczepów podatnych na wankomycynę. W związku z tym, istnieje olbrzymia
PL 206 091 B1 potrzeba rozwijania nowych metod podawania skutecznych leczniczo ilości daptomycyny, w sposób minimalizujący szkodliwe działanie uboczne na mięśnie szkieletowe.
Dla kombinacji nielipopeptydowych antybiotyków streptograminowych, chinuprystyna/dalfoprystyna również wykazano działanie przeciw gram-dodatnim organizmom, takim jak oporny na metycylinę Staphylococcus aureus, średnio wrażliwy na glikopeptydy S. aureus i oporny na glikopeptydy Enterococcus faecium (Rubinstein i in., 1999, J. Antimicrob. Chemother. 44, topie A, 37-46, odtąd Rubinstein). Wykazano skuteczność chinuprystyna/dalfoprystyna w leczeniu szpitalnego zapalenia płuc, badaniach nagłych przypadków, złożonych zakażeń skóry i przydatków i bakteriemii (Rubinstein, supra). Około 13% pacjentów leczonych 7,5 mg/kg chinuprystyna/dalfoprystyna co 8 lub 12 godzin odczuwało bóle stawów lub mięśniobóle, obejmujące ból mięśni, a około 5% pacjentów wykazywało podwyższone stężenie CPK (Rubinstein, supra). Zatem wydaje się, że chinuprystyna/dalfoprystyna również wywołuje toksyczność mięśniową.
Aminoglikozydy, będące inną klasą antybiotyków, również są toksyczne w wysokich dawkach. Aby zredukować ich toksyczność podawano je raczej w większych dawkach w większych odstępach czasowych niż w mniejszych dawkach częściej (Barclay i in., 1994, Clin. Pharmacokinet. 27:32-48).
Jednakże aminoglikozydy różnią się wieloma cechami od daptomycyny, szczególnie miejscem toksycznego oddziaływania. Aminoglikozydy są toksyczne dla nerek i ośrodkowego układu nerwowego, podczas gdy daptomycyna jest toksyczna dla mięśni szkieletowych. Również mechanizm toksyczności aminoglikozydów i daptomycyny jest różny. Dodatkowo, aminoglikozydy nie są podobne budową do daptomycyny, działają jedynie na bakterie gram-ujemne, mają inny niż daptomycyna mechanizm działania przeciwbakteryjnego i wykazują inny mechanizm oporności. Zatem, możliwość, że rzadsze podawanie aminoglikozydów powoduje mniejszą toksyczność dla pacjenta, nie pozwala przewidywać, że podobnie byłoby dla daptomycyny.
Wynalazek dotyczy zastosowania daptomycyny do wytwarzania leku do leczenia infekcji bakteryjnej u potrzebującego tego pacjenta będącego człowiekiem, przy czym dawka do leczenia wynosi 7 do 12 mg daptomycyny na kilogram masy ciał a pacjenta i jest wielokrotnie podawana, a odstę p pomiędzy dawkami wynosi 24 godziny lub 48 godzin.
Korzystnie w tym zastosowaniu dawka wynosi 7 do 10 mg/kg, a można ją stosować w wysokości 7, 8, 10, lub 12 mg/kg.
Korzystnie odstęp pomiędzy dawkami wynosi 24 godziny.
Korzystna dawka wynosi również 7 do 10 mg/kg, a można ją stosować w wysokości 7, 8, 10, lub 12 mg/kg.
Gdy odstęp między dawkami wynosi 24 godziny korzystna dawka wynosi 7 mg/kg masy ciała pacjenta.
Korzystna dawka wynosi również 8 mg/kg masy ciała.
Korzystna dawka wynosi także 10 mg/kg masy ciała.
Korzystna dawka wynosi również 12 mg/kg masy ciała.
Korzystnie lek wytwarzany zgodnie z zastosowaniem według wynalazku jest formułowany jako doustny, podskórny albo dożylny.
Korzystnie lek zawierający daptomycynę podaje się przez 3 dni do 6 miesięcy, lub przez 7 do 28 dni lub przez 7 do 14 dni.
W zakres wynalazku wchodzi również zastosowanie daptomycyny do wytwarzania leku do leczenia infekcji bakteryjnej u potrzebującego tego pacjenta będącego człowiekiem, przy czym dawka do leczenia wynosi 4 mg daptomycyny na kilogram masy ciała pacjenta i jest wielokrotnie podawana, a odstę p pomię dzy dawkami wynosi 48 godzin.
Korzystnie dawka jest dawką doustną, podskórną, lub dożylną.
Korzystnie lek zawierający daptomycynę podaje się przez 3 dni do 6 miesięcy, lub przez 7 do 28 dni lub przez 7 do 14 dni.
Wynalazek dotyczy również zastosowania daptomycyny do wytwarzania leku do leczenia infekcji bakteryjnej u potrzebującego tego pacjenta będącego człowiekiem, przy czym dawka do leczenia wynosi 6 mg daptomycyny na kilogram masy ciała pacjenta i jest wielokrotnie podawana, a odstęp pomiędzy dawkami wynosi 48 godzin.
Korzystnie dawka jest dawką doustną, podskórną lub dożylną.
Korzystnie lek zawierający daptomycynę podaje się przez 3 dni do 6 miesięcy, lub przez 7 do 28 dni lub przez 7 do 14 dni.
PL 206 091 B1
Zgodnie z zastosowaniem według wynalazku wytwarza się lek, który charakteryzuje się rzadszym podawaniem dawek zawierających większe stężenie antybiotyku. Ten protokół jest zarówno bezpieczniejszy, jak i skuteczniejszy niż podawanie częściej dawek antybiotyku o mniejszym stężeniu. Lek zawierający daptomycynę wytwarzany według zastosowania według wynalazku, jest podawany potrzebującemu jej pacjentowi w odstępach między dawkami minimalizujących toksyczność dla mięśni szkieletowych.
Krótki opis figur
Figura 1. Poziom fosfokinazy kreatynowej (CPK) z surowicy w Badaniu psów A (panel górny) i Badaniu psów B (panel dolny). Poziomy CPK w surowicy ustalano po dwóch godzinach od podania daptomycyny jako wskaźnik toksyczności dla mięśni.
Figura 2. Stężenia daptomycyny w osoczu, w stanie stacjonarnym, 18 dnia dawkowania jak określono za pomocą HPLC dla Badania psów A (panel górny) i Badania psów B (panel dolny).
Figura 3. Związek między różnymi odstępami pomiędzy dawkami daptomycyny a jej szkodliwością dla mięśni szkieletowych (określony jako poziomy CPK) oraz jej efektywnością (określaną jako wartość szczytowa stężenia w surowicy, Cmax, powyżej minimalnego stężenia hamującego, MIC, daptomycyny).
W celu zbadania potencjalnego wpływu dzielenia dawki na toksyczność przeprowadzono dwa badania na psach porównując wpływ powtarzalnego podawania dożylnego raz dziennie (co 24 godz.) względem podawania co 8 godzin (co 8 godz.). Badania te przeprowadzano na psach, ponieważ gatunek ten wykazuje najbardziej przewidywalne efekty kliniczne. Celem badania było określenie związku między farmakokinetyką obejmującą Cmax i AUC24b i toksycznością dla mięśni szkieletowych w celu ustalenia optymalnych warunków dawkowania klinicznego, by zminimalizować możliwość toksyczności dla mięśni szkieletowych.
W badaniu A sprawdzano, czy toksyczność daptomycyny dla mięśni szkieletowych związana jest z wartością szczytową stężenia daptomycyny pojawiającą się we krwi po podaniu (Cmax), czy z całkowitym stężeniem daptomycyny we krwi przez 24 godziny (AUC24h). W badaniu A dzienną dawkę daptomycyny podzielono na wielokrotne podania dzienne, by zredukować Cmax (patrz Przykład 1 i Figura 2, panel górny).
W badaniu B sprawdzano, czy istnieje progowe stężenie w osoczu dla zwią zanej z daptomycyną toksyczności dla mięśni szkieletowych. Przy takiej hipotezie, podawanie dawek o poziomie, przy którym nie obserwuje się efektów działania (NOELq24h). Wielokrotnie w ciągu dnia tak, że poziomy daptomycyny w osoczu pozostają poniżej nieustalonego progu toksyczności, nie będzie związane z toksycznoś cią dla mięśni szkieletowych (Przykł ad 2).
Nieoczekiwanie, toksyczność dla mięśni pierwotnie nie była związana z Cmax. Na przykład, zarówno poziomy fosfokinazy kreatynowej (CPK) w surowicy i przypadki mikroskopijnych miopatii obserwowanych przy podawaniu 25 mg/kg raz na 8 godzin (co 8 h) były większe niż obserwowane przy podawaniu 75 mg/kg raz na 24 godziny (co 24 h), mimo niższego Cmax dla 25 mg/kg co 8 h (Przykład 1, tablica 2). Dla odróżnienia, duży wzrost wartości szczytowej poziomów CPK obserwowano, gdy odstęp między dawkami zmieniał się od co 24 h do co 8 h przy dawkach albo 5 mg/kg albo 25 mg/kg, nawet jeśli poziomy Cmax były porównywalne dla każdej dawki co 24 h lub co 8 h (Przykład 1, Tablica 2 i Przykład 2, Tablica 4). Toksyczność również wydawała się niezwiązana z AUC24h, gdyż toksyczność obserwowana przy 25 mg/kg co 8 h była wyższa niż przy 75 mg/kg co 24 h przy mniej więcej tym samym AUC.
Wyniki badań A i B sugerują, że parametr farmakokinetyczny definiujący toksyczność daptomycyny dla mięśni szkieletowych u psów nie jest związany z Cmax. Dodatkowo, toksyczność okazuje się być niezwiązana z AUC lub samoistnie toksycznym poziomem w osoczu, lecz okazuje się być związana z odstępami między dawkami daptomycyny. Nie chcąc się ograniczać do żadnej teorii, wpływ na mięśnie szkieletowe okazuje się być związany z czasem trwania niskich stężeń daptomycyny w osoczu, pozwalającym na naprawę podklinicznego uszkodzenia włókien mięśniowych. Zatem, dane sugerują, że odstęp między dawkami jest raczej kluczowym czynnikiem determinującym toksyczność dla mięśni, niż wielkość samej dawki. Później, gdy Cmax i/lub AUC okazały się kluczowymi parametrami farmakokinetycznymi związanymi z usunięciem infekcji (J. Leggert i wsp., Abstrakt nr 154, str. 123, Program and Abstracts of the 27th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; American Society for Microbiology, Washington, D. C, 1987; A Louie i wsp., Abstract nr 1769, N. Safdar i wsp., Abstract nr 1770, Program and Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; American Society for Microbiology, San Francisco, CA, September 2629, 1999), aktywność farmakologiczną daptomycyny optymalizuje się przez podawanie raz dziennie. WyniPL 206 091 B1 ki sugerują, że podawanie raz dziennie może minimalizować toksyczność daptomycyny dla mięśni, potencjalnie maksymalizując jej skuteczność przeciw mikrobiologiczną (Figura 3).
Obserwacje te poparto dalej wynikami badań klinicznych. Badania wykazały, że daptomycyna podawana w dawkach 4 mg/kg co 24 godziny, 6 mg/kg co 24 godziny lub w dawce początkowej 6 mg/kg i następnych dawkach 3 mg/kg co 12 godzin nie dawała wzrostu poziomów CPK związanych z podawaniem daptomycyny i nie powodowała żadnego osłabienia mięśni lub bólu u któregokolwiek z pacjentów (Przykład 4).
Przewidywano, że Cmax będzie większe (86,8 μg/ml) w warunkach dawkowania 6 mg/kg co 24 godziny niż w warunkach dawkowania 4 mg/kg co 12 godzin (69,2 pg/ml). Jednak żaden z dziewięciu pacjentów badanych w warunkach dawkowania przewidujących wyższe Cmax nie miał związanych z lekiem skutków ubocznych dla mięśni szkieletowych (Tablica 5), podczas gdy dwóch z pięciu pacjentów badanych w warunkach dawkowania o przewidywanym niższym Cmax miało związane z lekiem skutki uboczne dla mięśni szkieletowych (Tally, supra). Tak więc wyniki przedstawione w przykładzie 3 pokazują, że Cmax nie jest przyczyną toksyczności dla mięśni szkieletowych u ludzi, wskazując później, że stwierdzenia dotyczące dawkowania daptomycyny u psów dają się zastosować w odniesieniu do człowieka.
Nie chcąc się ograniczać do żadnej teorii, wyniki można wytłumaczyć hipotezą, że toksyczność dla mięśni szkieletowych związana jest z czasem pomiędzy dawkami pozwalającym na naprawę uszkodzeń mięśni szkieletowych. Na przykład, Przykład 1 pokazuje, że poziomy CPK były znacznie wyższe, gdy psom podawano 75 mg/kg/dzień podzielone na trzy dawki dziennie (25 mg/kg co 8 godzin), niż gdy taką samą dawkę podawano raz dziennie (75 mg/kg co 24 godziny). Podawanie raz dziennie może pozostawić więcej czasu między dawkami (przy nietoksycznych poziomach w krwi) na naprawę podklinicznego uszkodzenia mięśni związanego z daptomycyną. Tak więc podawanie raz dziennie powoduje mniejszą toksyczność. Nowa hipoteza naprawy jest zgodna z brakiem postępu toksyczności po wydłużonym okresie dawkowania. Na przykład, nie ma postępu w toksyczności przy badaniach z dawkowaniem przez sześć miesięcy w porównaniu z badaniami z dawkowaniem przez jeden miesiąc u szczurów i psów. Dodatkowo, nowa hipoteza naprawy jest zgodna z obserwacjami, że poziomy CPK spadają mimo kontynuowanego działania daptomycyną i obecności zmian regeneracyjnych w mięśniu szkieletowym (Figura 1). Dodatkowo, ponieważ Cmax i/lub AUC są kluczowymi wyznacznikami skuteczności w zwierzęcych modelach infekcji, aktywność farmakologiczną daptomycyny optymalizuje się przez dawkowanie raz dziennie. Tak więc, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność nie zależą od tego samego wyznacznika (Cmax), margines bezpieczeństwa dla daptomycyny można zwiększyć przez zmianę warunków dawkowania.
Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowań daptomycyny, które minimalizują toksyczność dla mięśni szkieletowych w porównaniu z zastosowaniami ze stanu techniki. W niniejszym wynalazku ujawniono, że dłuższe odstępy między dawkami mogą służyć do podawania większych dawek daptomycyny.
Daptomycynę podaje się w odstępach między dawkami raz na 24 godziny lub raz na 48 godzin.
Lek zawierający daptomycynę może być podawany zgodnie z zastosowaniami według wynalazku aż do usunięcia lub zmniejszenia infekcji. W jednym wykonaniu daptomycynę podaje się przez okres od 3 dni do 6 miesięcy. W korzystnym wykonaniu daptomycynę podaje się przez 7 do 28 dni. W korzystnym wykonaniu daptomycynę podaje się przez 7 do 14 dni. Jeżeli to konieczne daptomycyna może być podawana przez dłuższy lub krótszy czas.
Lek zawierający daptomycynę wytworzony zgodnie z zastosowaniami według niniejszego wynalazku jest podawany pacjentowi w ilościach skutecznych i obniżających lub eliminujących infekcje bakteriami gram-dodatnimi i skutkujących obniżoną toksycznością dla mięśni szkieletowych w porównaniu z innymi metodami podawania daptomycyny. Antybiotyki można podawać doustnie, pozajelitowo przez inhalacje, miejscowo, doodbytniczo, donosowo, dopoliczkowo, dopochwowo lub przez zbiornik będący implantem, pompę zewnętrzną lub kateter. Daptomycynę, inne antybiotyki lipopeptydowe można także bezpośrednio wstrzykiwać lub podawać do ropnia, komory lub stawu. Podawanie pozajelitowe obejmuje iniekcję lub infuzję podskórną, dożylną, domięśniową, dostawową, domaziówkową, dozbiornikową, dokanałową, wewnątrzwątrobową, w miejsce zmiany, i doczaszkową. W korzystnym zastosowaniu, podawanie antybiotyku jest podawaniem dożylnym, podskórnym lub doustnym.
Lek zawierający daptomycynę wytworzony zgodnie z zastosowaniami według niniejszego wynalazku można wykorzystać do zwalczania infekcji bakteryjnej, którą mogą powodować lub zaostrzać bakterie obejmujące, lecz nie ograniczone do gronkowców wrażliwych i opornych na metycylinę (włączając Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus i gronkowce koagulazo-ujemne), Staphylococcus aureus o zmniejszonej wrażliwości na glikopeptydy (GISA), wrażliwych i opornych na penicylinę paciorkowców (włączając Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae,
PL 206 091 B1
Streptococcus avium, Streptococcus bovis, Streptococcus lactis, Streptococcus sangius i Streptococci z Grupy C, Streptococci z Grupy G paciorkowce zielenią ce (alfa-hemolityczne)), enterokoków (obejmujących wrażliwe i oporne na wankomycynę szczepy, takie jak Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium), Clostridium difficile, Clostridium clostridliforme, Clostridium innocuum, Clostridium perfrigenes, Clostridium ramosum, Haemophilus influenzae, Listeria monocytogenes, Corynebacterium jeikeium, Bifidobacterium spp., Eubacterium aerofaciens, Eubacterium lentum, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus plantarum, Lactococcus spp., Leuconostoc spp., Pediococcus, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus asaccarolyticus, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus prevotii, Peptostreptococcus productus, Propionibacterium acnes i Actinomyces spp.
Antybakteryjną aktywność daptomycyny przeciw klasycznie opornym szczepom porównać można do aktywności przeciwko klasycznie wrażliwym szczepom w eksperymentach in vitro. Dodatkowo, wartość minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla daptomycyny przeciwko szczepom wrażliwym jest typowo 4-krotnie niższa niż wankomycyny. Tak więc w korzystnym wykonaniu, daptomycynę podaje się zgodnie z zastosowaniami według wynalazku pacjentowi przejawiającemu infekcję bakteryjną oporną na inne antybiotyki, w tym wankomycynę. Dodatkowo, w odróżnieniu od antybiotyków glikopeptydowych, daptomycyna wykazuje szybką, zależną od stężenia aktywność bakteriobójczą przeciw organizmom gramdodatnim. Tak więc daptomycynę podaje się pacjentowi potrzebującemu szybko działającej terapii antybiotykowej. Lek zawierający daptomycynę wytworzony zgodnie z zastosowaniami według wynalazku można wykorzystać do leczenia infekcji bakteriami gram-dodatnimi jakiegokolwiek narządu lub tkanki ciała. Takie narządy i tkanki obejmują, bez ograniczeń, mięśnie szkieletowe, skórę, krew, nerki, serce, płuca i kości. Zastosowania według wynalazku można wykorzystać do leczenia, bez ograniczeń, infekcji skóry i tkanek miękkich, bakteriemii i infekcji dróg moczowych. Taki lek można wykorzystać do leczenia środowiskowych chorób układu oddechowego włączając, bez ograniczeń, zapalenie ucha środkowego, zapalenie zatok, przewlekłe zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc, w tym zapalenie płuc spowodowane opornym na leki Streptococcus pneumoniae lub Haemophilus influenzae. Taki lek można wykorzystać również do wytworzenia leku do leczenia mieszanych infekcji obejmujących różne typy bakterii gram-dodatnich, albo takich, które obejmują zarówno gram-dodatnie jak i gram-ujemne bakterie. Takie typy infekcji obejmują infekcje wewnątrzbrzuszne i położniczo/ginekologiczne. Lek uzyskany zgodnie z zastosowaniami według wynalazku można użyć do terapii sekwencyjnej dla infekcji szpitalnych, włączając bez ograniczeń, zapalenie płuc, posocznicę wewnątrzbrzuszną, infekcje skóry i tkanek miękkich oraz infekcje kości i stawów. Lek zawierający daptomycynę zgodnie z zastosowaniami według wynalazku można wykorzystać do leczenia infekcji obejmujących bez ograniczeń, zapalenie osierdzia, zakaźne zapalenie stawów i zapalenie szpiku. W zastosowaniu według niniejszego wynalazku, każdą z wyżej opisanych chorób można leczyć stosując daptomycynę.
Lek zawierający daptomycynę można również podawać równocześnie podając jeden lub większą liczbę antybiotyków innych niż lipopeptydowe. Daptomycyna wykazuje silne wiązanie białek osocza i nie jest zdolna do przenikania przez błonę komórkową. Tak więc, daptomycyna nie powinna wchodzić w interakcje z innymi antybiotykami. Mając taki profil, oczekuje się, że daptomycyna będzie działać synergicznie z jednym lub większą liczbą wspólnie podawanych antybiotyków. Ponadto, daptomycyna może poprawić profil toksyczności jednego lub większej liczby wspólnie podawanych antybiotyków. Wykazano, że podawanie daptomycyny i aminoglikozydu może poprawić toksyczność nerkową powodowaną przez aminoglikozyd. Antybiotyki i ich klasy, które można wspólnie podawać z daptomycyną obejmują , bez ograniczeń , penicyliny i leki pokrewne, karbapenemy, cefalosporyny i leki pokrewne, aminoglikozydy, bacytracynę, gramicydynę, mupirocynę, chloramfenikol, tiamfenikol, fusidate sodium. linkomycynę, klindamycynę, makrolidy, nowobiobiocynę, polimyksyny, ryfamycyny, spektynomycynę, tetracykliny, wankomycynę, teikoplaninę, streptogramynę, czynniki przeciw folianowe obejmujące sulfonamidy, trimetoprim i ich kombinacje oraz pyrimetaninę, syntetyczne związki przeciwbakteryjne włączając nitrofurany, migdalan metenaminy i hipuran metenaminy, nitroimidazole, chinolony, fluorochinolony, izoniazyd, etambutol, pyrazinamid, kwas para-aminosalicylowy (PAS), cykloserynę, kapreomycynę, etionamid, protionamid, tiacetazon i wiomycynę. W korzystnym zastosowaniu antybiotyki, które można wspólnie podawać z daptomycyną obejmują bez ograniczeń, imipenen, amikacynę, netilmycynę, fosfomycynę, gentamycynę, ceftriakson i teikoplaninę.
P r z y k ł a d 1
Badanie wpływu Cmax na CPK i toksyczność wobec mięśni szkieletowych
W celu zbadania wpływu Cmax na toksyczność wobec mięśni szkieletowych, psom (4 samce psów w grupie) podawano dożylnie przez 20 dni w wymienionych dawkach i trybie sól fizjologiczną co
PL 206 091 B1 godzin, daptomycynę 25 mg/kg co 24 godziny, daptomycynę 75 mg/kg co 24 godziny, daptomycynę 25 mg/kg co 8 godzin. Toksyczność wobec mięśni szkieletowych u psów mierzono przez pomiar wzrostu CPK powyżej zwykłego zakresu wartości i zmiany mikroskopowe w tkance mięśni szkieletowych.
Stężenia stanu stacjonarnego daptomycyny w osoczu w 18 dniu podawania określono przy pomocy HPLC. Poziom Cmax pozostał w przybliżeniu taki sam (1,23 razy wyższy) dla daptomycyny podawanej w dawce 25 mg/kg co 8 godzin w porównaniu z daptomycyną w ilości 25 mg/kg co 24 godziny. Poziomy Cmax były około 2,8 razy wyższe dla daptomycyny w dawce 75 mg/kg co 24 godziny w porównaniu z daptomycyną 25 mg/kg co 8 godzin. Patrz figura 1, górna część (Badanie A). AUC było w przybliżeniu jednakowe (0,37 razy wyższe) dla daptomycyny w dawce 25 mg/kg co 8 godzin w porównaniu z daptomycyn ą 75 mg/kg co 24 godziny (patrz Tablica 2 i Figura 2, górna część).
W okresie podawania leku w Badaniu A obserwowano zależny od dawki wzrost szczytu aktywności CPK, gdy dawkę zwiększano z 25 do 75 mg/kg w stałych odstępach podawania co 24 godziny. Jednakże, dodatkowy 4-krotny wzrost poziomów stężenia CPK obserwowano u zwierząt, którym podawano dawki leku 25 mg/kg co 8 godzin w porównaniu ze zwierzętami otrzymującymi 75 mg/kg co 24 godziny, nawet gdy dobowa dawka całkowita dla tych dwóch reżimów była jednakowa. We wszystkich reżimach dawkowania CPK osiągnęła maksimum po około tygodniu leczenia, po czym malała mimo kontynuacji podawania leku.
Zwierzęta, którym podawano lek, uśmiercono w czasie odpowiadającym w przybliżeniu czasowi podawania kolejnej dawki po ostatnim podawaniu leku, a tkankę mięśniową zbadano mikroskopowo pod względem znamion miopatii. Patrz Tablica 1.
T a b l i c a 1
Reżim dawkowania
| Miejsce | Sól fizjologiczna co | 25 mg/kg co | 75 mg/kg co | 25 mg/kg co |
| uszkodzenia* | 8 godzin | 24 godziny | 24 godziny | 8 godzin |
| Mięsień szkieletowy Degeneracja | 0/24 | 3/24 | 8/24 | 14/24 |
| włókien | ||||
| mięśniowych Regeneracja włókien mięśniowych | 1/24 | 2/24 | 1/24 | 9/24 |
| Przepona Degeneracja włókien mięśniowych | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 1/4 |
| Serce | ||||
| Degeneracja | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 |
| włókien | ||||
| mięśniowych |
* Wystąpienie objawów histopatologicznych związanych z mięśniami jest przedstawione jako liczba miejsc dotkniętych zmianami podzielona przez liczbę badanych miejsc. W przypadku mięśni szkieletowych, badano po sześć miejsc u każdego z czterech psów, co dało całkowitą liczbę 24 miejsc.
Degeneracja włókien mięśniowych mięśni szkieletowych wzrosła około dwukrotnie przy 25 mg/kg co 8 godzin w porównaniu z 75 mg/kg co 24 godziny. W dodatku, degeneracja włókien mięśni szkieletowych wzrosła pięciokrotnie przy 25 mg/kg co 8 godzin w porównaniu z 25 mg/kg co 24 godziny. Degeneracja włókien mięśniowych mięśni szkieletowych była minimalna i odpowiada 3 do 25-krotnemu wzrostowi CPK w surowicy. W Badaniu A nie zaobserwowano mikroskopowo wpływu degenerującego na mięsień sercowy.
T a b l i c a 2
| Reżim dawkowania | Całkowita dawka dzienna | Cmax (p.g/ml) | AUC0-24h ^g godz./ml) | Szczyt CPK (U/l) | Obecność1 miopatii obserwowanej mikroskopowo |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Sól fizjologiczna co 8 godzin | 0 | 0 | 0 | 265 | 0/28 |
PL 206 091 B1 cd. tablicy 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 25 mg/kg co 24 godziny | 25 | 190 | 682 | 309* | 3/28 |
| 75 mg/kg co 24 godziny | 75 | 540 | 1840 | 990 | 8/28 |
| 25 mg/kg co 8 godzin | 75 | 238 | 2526 | 4000 | 15/28 |
* wyłączona wartość odbiegająca od pozostał ych 1 Wystąpienie miopatii obserwowanej mikroskopowo (ostatnia kolumna) pokazuje liczbę miejsc wykazujących minimalne zmiany degeneracyjne podzielone przez liczbę wszystkich zbadanych miejsc. W tym doświadczeniu zbadano siedem miejsc u każdego z czterech psów, co dał o cał kowitą liczbę 28 miejsc.
Oprócz tego, toksyczność nie wydaje się być związana z AUC0-24h ani z wartością progową nietoksycznego stężenia w osoczu. Wzrost CPK i występowanie miopatii były większe przy 25 mg/kg co 8 godzin niż 75 mg/kg co 24 godziny, pomimo ni ż szego Cmax. Co wię cej, pomimo podobnych poziomów Cmax wystąpił 5-krotny wzrost toksyczności mierzonej wystąpieniem miopatii obserwowanej mikroskopowo i ponad 10-krotny wzrost stężeń CPK przy podawaniu 25 mg/kg trzykrotnie w ciągu dnia w porównaniu do pojedynczej dawki dziennej. Choć AUC był o jedynie 0,37 razy wyż sze przy reż imie dawkowania 25 mg/kg co 8 godzin niż 75 mg/kg co 24 godziny, aktywność CPK i występowanie miopatii wzrosły 2- do 4-krotnie.
Nie chcąc się ograniczać do żadnej teorii, wydaje się, że wpływ na mięśnie szkieletowe związany jest z czasem występowania niskich stężeń w osoczu, gdy może zachodzić naprawianie podklinicznych uszkodzeń włókien mięśniowych. W porównaniu z dawką podzieloną, dawka jednokrotna w ciągu dnia dawała przez dłuższy czas minimalne stężenia w osoczu, dając więcej czasu na naprawę, a zatem mniejszą toksyczność. Przykładowo, przy reżimie dawkowania 25 mg/kg co 8 godzin stężenie w osoczu nigdy nie spada poniżej 27 μg/ml, najniższego punktu dla tego reżimu. Przeciwnie, stężenia w osoczu przy reżimie 75 mg/kg co 24 godziny były poniżej tego poziomu przez około 12 godzin przed podaniem kolejnej dawki. Dzienny okres minimalnej ekspozycji może wyjaśniać, dlaczego reżim dawkowania raz dziennie (75 mg/kg co 24 godziny) był związany z mniejszą toksycznością niż dawka podzielona (25 mg/kg co 8 godzin).
P r z y k ł a d 2
Badanie B: Wpływ wartości progowej stężenia w osoczu na toksyczność wobec mięśni szkieletowych
W celu zbadania wpływu wartości progowej stężenia w osoczu na toksyczność wobec mięśni szkieletowych, psom (4 samce psów w grupie) podawano dożylnie przez 20 dni w wymienionych dawkach i trybie sól fizjologiczną co 8 godzin, daptomycynę 5 mg/kg co 24 godziny (w przybliżeniu NOELq24h) oraz daptomycynę 5 mg/kg co 8 godzin.
Podobnie jak w Przykładzie 1, stężenia stanu stacjonarnego daptomycyny w osoczu określono przy pomocy HPLC 18-tego dnia dawkowania. Ośmiogodzinna przerwa między dawkami odpowiada u psów 3 okresom półtrwania (t1/2=2,5 godziny) i powinna mieć minimalny wpływ na Cmax stanu stacjonarnego w porównaniu z reżimem 24-godzinnym. Cmax dla 5 mg/kg co 8 godzin i 5 mg/kg co 24 godziny były w przybliżeniu takie same dla obu reżimów dawkowania. Patrz Figura 1, dolna część (Badanie B). Jednakże, AUC było około trzykrotnie wyższe (2,6 -krotnie wyższe) przy 5 mg/kg co 8 godzin w porównaniu z 5 mg/kg co 24 godziny (patrz Tablica 4 i Figura 2, dolna część).
Stężenie CPK w surowicy określono jak ujawniono w Przykładzie 1. Nie było zmian w stężeniu CPK przy 5 mg/kg co 24 godziny w porównaniu z kontrolą - solą fizjologiczną. Przeciwnie, dla 5 mg/kg co 8 godzin poziomy CPK były podwyższone w porównaniu z 5 mg/kg co 24 godziny lub z kontrolą z solą fizjologiczną. Przy 5 mg/kg co 8 godzin po pierwszym tygodniu leczenia daptomycyną poziomy CPK osiągnęły maksymalną wartość na poziomie trzy- do czterokrotnie wyższym niż poziom podstawowy, po czym zmniejszały się pomimo kontynuowania leczenia, podobnie jak to obserwowano w badaniu A. Patrz Figura 1, dolna część (Badanie B).
Leczone zwierzęta uśmiercono w czasie odpowiadającym w przybliżeniu czasowi podawania kolejnej dawki po ostatnim podawaniu leku, a tkankę mięśniową zbadano mikroskopowo pod względem oznak miopatii, jak w Przykładzie 1, patrz Tablica 3
PL 206 091 B1
T a b l i c a 3
Reżim dawkowania
| Miejsce uszkodzenia* | Sól fizjologiczna co 8 godzin | 5 mg/kg co 24 godziny | 5 mg/kg co 8 godzin |
| Mięsień szkieletowy Degeneracja włókien mięśniowych | 0/24 | 2/24 | 11/24 |
| Regeneracja włókien mięśniowych | 0/24 | 3/24 | 18/24 |
| Przepona Degeneracja włókien mięśniowych | 0/4 | 1/4 | 0/4 |
| Serce Degeneracja włókien mięśniowych | 0/4 | 0/4 | 0/4 |
* Wystąpienie objawów histopatologicznych związanych z mięśniami jest przedstawione jako liczba miejsc dotkniętych zmianami podzielona przez liczbę badanych miejsc. W przypadku mięśni szkieletowych zbadano po sześć miejsc u każdego z czterech psów, co dało całkowitą liczbę 24 miejsc.
Degeneracja włókien mięśniowych mięśni szkieletowych wzrosła czterokrotnie przy 5 mg/kg co 8 godzin w porównaniu z 5 mg/kg co 24 godziny. Degeneracja włókien mięśniowych mięśni szkieletowych była minimalna, były nią dotknięte nieliczne włókna, co koreluje z brakiem wzrostu do czterokrotnego wzrostu poziomów CPK. Degeneracja włókien mięśniowych w Badaniu B była łagodniejsza niż przy większych dawkach stosowanych w Badaniu A. W Badaniu B nie zaobserwowano wpływu degenerującego na mięsień sercowy.
Wyniki Badania B podsumowuje Tablica 4:
T a b l i c a 4
| Reżim dawkowania | Całkowita dzienna dawka | Cmax ^g/ml) | AUC0-24h (ggh/ml) | Szczyt CPK (U/l) | Obecność1 miopatii obserwowanej mikro- skopowo |
| Sól fizjologiczna co 8 godz. | 0 | 0 | 0 | 150 | 0/28 |
| 5 mg/kg co 24 godz. | 5 | 58 | 180 | 150 | 3/28 |
| 5 mg/kg co 8 godz. | 5 | 58 | 412 | 500 | 11/28 |
Wystąpienie miopatii obserwowanej mikroskopowo (ostatnia kolumna) pokazuje liczbę miejsc wykazujących minimalne zmiany degeneracyjne podzieloną przez liczbę wszystkich zbadanych miejsc. W tym doświadczeniu badano siedem miejsc u każdego z czterech psów, co dało całkowitą liczbę 28 miejsc.
Przy odstępach między dawkami 24 godziny, NOEL wynosi około 5 mg/kg. Taki NOEL 24-godzinny nie powoduje zmian w CPK i jedynie minimalne histopatologiczne objawy toksyczności dla mięśni szkieletowych. Jednakże, te doświadczenia pokazują, że NOEL 24-godzinny nie określa wartości progowej stężenia w osoczu dla toksyczności, ponieważ podawanie co 8 godzin (tj. 5 mg/kg co 8 godzin) prowadzi do toksyczności wobec mięśni szkieletowych widocznej jako wzrost CPK i mikroskopowo obserwowanej miopatii, nawet przy Cmax podobnym do charakterystycznego dla reżimu 5 mg/kg co 24 godziny. Toksyczność może być związana z czasem, gdy stężenie w osoczu jest niższe od danego. Przykładowo, czas dla stężenia poniżej 10 μg/ml wynosi 6 godzin przy 5 mg/kg co 8 godzin w porównaniu z 18 godzinami dla 5 mg/kg co 24 godziny. Patrz Figura 1, dolna część. Wyniki te sugerują, że szczytowe stężenie daptomycyny w osoczu, któremu towarzyszy brak obserwowalnej toksyczności dla mięśni szkieletowych zależy od częstości podawania dawek.
P r z y k ł a d 3
W celu zbadania czy zwiększony odstęp między kolejnymi dawkami będzie zapobiegał przejściowej toksyczności dla mięśni szkieletowych u pacjentów, daptomycynę podawano dożylnie hospitalizowanym dorosłym pacjentom z poważną bakteremią wywołaną przez gram-dodatnie bakterie lub z rozmaitymi infekcjami wywołanymi przez gram-dodatnie bakterie oporne na wankomycynę lub infek10
PL 206 091 B1 cjami w inny sposób opornymi albo z przeciwwskazaniami do innej aktualnie dostępnej terapii. Pacjentów leczono przez okres 7-21 dni. Określano poziomy CPK w surowicy przed pierwszym podaniem antybiotyku i każdego następnego dnia przez pierwszych siedem dni leczenia i codziennie później.
Wyniki wskazują, że podawanie daptomycyny ośmiu pacjentom w dawce 4 mg/kg co 24 godziny lub dziewięciu pacjentom w dawce 6 mg/kg co 24 godziny nie spowodowało wzrostu poziomu CPK w surowicy powyżej normalnego zakresu (20-198 U/l) u większości pacjentów. Patrz Tablica 5. Ponadto, nawet u nielicznych pacjentów, u których wystąpił pewien wzrost poziomu CPK powyżej normalnego, wzrostu nie uważa się za związany z leczeniem daptomycyną. Żaden z pacjentów nie odczuwał bólu mięśni ani osłabienia mięśni i wszyscy pacjenci mogli skończyć cykl leczenia daptomycyną. Podobnie, u trzech pacjentów podawanie początkowej dawki daptomycyny 6 mg/kg, a następnie 3 mg/kg co 12 godzin nie spowodowały wzrostu poziomu CPK powyżej normalnego.
T a b l i c a 5
| 6 mg/kg co 24 godz. | ||||
| Pacjent | Poziom podstawowy przed podawaniem leku | Zakres CPK1 obserwowany podczas leczenia | Całkowita liczba pacjentów z przypuszczalnym szkodliwym działaniem ubocznym leku na mięśnie2/wszyscy oceniani | |
| Minimum | Maksimum | |||
| 1 | <18 | <18 | 194 | 0/9 |
| 2 | 129 | 54 | 140 | |
| 3 | NA | <18 | 56 | |
| 4 | 35 | <18 | 43 | |
| 5 | <18 | <18 | <18 | |
| 6 | 44 | <18 | 44 | |
| 7 | 11 | 6 | 101 | |
| 8 | 25 | 8 | 25 | |
| 9 | 284 | 171 | *1324 | |
| 4 mg/kg co 24 godz. | ||||
| 1 | 43 | 33 | 59 | 0/8 |
| 2 | 18 | 18 | 35 | |
| 3 | 25 | 19 | 212 | |
| 4 | 44 | <18 | 48 | |
| 5 | 144 | <18 | 144 | |
| 6 | 23 | 20 | 36 | |
| 7 | 37 | 32 | 369** | |
| 8 | <18 | <18 | 26 | |
| 6 mg/kg następnie 3 mg/kg co 12 godz. | ||||
| 1 | 78 | 78 | 137 | 0/3 |
| 2 | 29 | <18 | 49 | |
| 3 | <18 | <18 | 34 |
Normalny zakres CPK: 20-192; próg wykrywalności 18.
CPK > ULN (192 U/l) i towarzyszące objawy kliniczne bólu/osłabienia lub CPK > ULN (192 U/l) bez towarzyszących objawów klinicznych bólu/osłabienia i bez wyraźnej przyczyny podwyższenia poziomu CPK.
* Wzrost CPK zaczął się po pierwszej dawce; powrócił do poziomu podstawowego w czasie kontynuacji leczenia daptomycyną. Pacjent był również leczony sterydami.
** Wartość wystąpiła po trzynastej dawce i powróciła do poziomu podstawowego w czasie kontynuacji leczenia.
PL 206 091 B1
P r z y k ł a d 4
Różne dawki daptomycyny przy różnych odstępach między dawkami podawano pacjentom będącym ludźmi. Daptomycynę podawano dożylnie dorosłym pacjentom z diagnozą zakażenia wywołanego przez szczep gram-dodatnich bakterii oporny na wankomycynę lub który był w inny sposób oporny, albo z przeciwwskazaniami do innej aktualnie dostępnej terapii. Pacjentów leczono przez okres 7 do 14 dni. Leczenie można przedłużyć od 28 do 56 dni. Podawano różne dawki daptomycyny w odstępach raz na 24 godziny, raz na 48 godzin, raz na 72 godziny, raz na 96 godzin, bądź raz na tydzień. Skuteczność leczenia jest mierzona za pomocą jednego lub więcej z następujących kryteriów: likwidacja lub zmniejszenie we krwi stężenia bakterii gram dodatnich, które wyizolowano przy przyjęciu do badania przez pomiary mikrobiologiczne; czas w dniach do zaniku objawów mikrobiologicznych lub poprawy stanu zdrowia po zakażeniu bakteryjnym; zanik lub złagodzenie klinicznych objawów i objawów opisywanych przy przyjęciu; współczynnik przeżycia w 3 do 4 tygodni po ostatniej dawce antybiotyku. Wielkość dawki i odstęp między dawkami jest skuteczny, gdy spełnione jest jedno lub więcej z powyższych kryteriów. Poziomy CPK w surowicy określano przed podaniem pierwszej dawki antybiotyku i każdego kolejnego dnia przez pierwsze siedem dni leczenia i codziennie później. Wielkość dawki i odstęp między dawkami jest bezpieczny, gdy nie powoduje znacznego podniesienia poziomów CPK w surowicy powyżej normalnych poziomów lub gdy leczenie nie powoduje bólu lub osłabienia mięśni szkieletowych.
Choć niniejszy wynalazek został w niektórych szczegółach wyjaśniony ilustracjami i przykładami w celu jasności zrozumienia, specjaliści w dziedzinie łatwo zauważą w świetle wyjaśnień wynalazku, że pewne zmiany i modyfikacje mogą być w nim dokonane bez odbiegania od ducha i zakresu zgłoszonych zastrzeżeń.
Claims (20)
1. Zastosowanie daptomycyny do wytwarzania leku do leczenia infekcji bakteryjnej u potrzebującego tego pacjenta będącego człowiekiem, przy czym dawka do leczenia wynosi 7 do 12 mg daptomycyny na kilogram masy ciała pacjenta i jest wielokrotnie podawana, a odstęp pomiędzy dawkami wynosi 24 godziny lub 48 godzin.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że dawka wynosi 7 do 10 mg/kg masy ciała.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że dawka wynosi 7, 8, 10, lub 12 mg/kg masy ciała.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że odstęp pomiędzy dawkami wynosi 24 godziny.
5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że dawka wynosi 7 do 10 mg/kg masy ciała.
6. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że dawka wynosi 7, 8, 10 lub 12 mg/kg masy ciała.
Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że dawka wynosi 7 mg/kg masy ciała.
Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że dawka wynosi 8 mg/kg masy ciała.
Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że dawka wynosi 10 mg/kg masy ciała.
Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że dawka wynosi 12 mg/kg masy ciała.
1 albo 4, znamienne tym, że dawka jest dawką doustną, pod7.
8.
9.
10.
11. Zastosowanie według zastrz. skórną albo dożylną.
12. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 4, znamienne tym, że daptomycyna jest podawana przez okres od 3 dni do 6 miesięcy.
13. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 4, znamienne tym, że daptomycyna jest podawana przez okres od 7 dni do 28 dni.
14. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 4, znamienne tym, że daptomycyna jest podawana przez okres od 7 dni do 14 dni.
15. Zastosowanie daptomycyny do wytwarzania leku do leczenia infekcji bakteryjnej u potrzebującego tego pacjenta będącego człowiekiem, przy czym dawka do leczenia wynosi 4 mg daptomycyny na kilogram masy ciała pacjenta i jest wielokrotnie podawana, a odstęp pomiędzy dawkami wynosi 48 godzin.
16. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że dawka jest podawana doustnie, podskórnie albo dożylnie.
PL 206 091 B1
17. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że daptomycyna jest podawana przez okres od 3 dni do 6 miesięcy
18. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że daptomycyna jest podawana przez okres od 7 do 28 dni.
19. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że daptomycyna jest podawana przez okres od 7 do 14 dni.
20. Zastosowanie daptomycyny do wytwarzania leku do leczenia infekcji bakteryjnej u potrzebującego tego pacjenta będącego człowiekiem, przy czym dawka do leczenia wynosi 6 mg daptomycyny na kilogram masy ciała pacjenta i jest wielokrotnie podawana, a odstęp pomiędzy dawkami wynosi 48 godzin.
21. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że dawka jest podawana doustnie, podskórnie albo dożylnie.
22. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że daptomycyna jest podawana przez okres od 3 dni do 6 miesięcy
23. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że daptomycyna jest podawana przez okres od 7 do 28 dni.
24. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że daptomycyna jest podawana przez okres od 7 do 14 dni.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10182898P | 1998-09-25 | 1998-09-25 | |
| US12575099P | 1999-03-24 | 1999-03-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL206091B1 true PL206091B1 (pl) | 2010-06-30 |
Family
ID=26798675
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL384274A PL206091B1 (pl) | 1998-09-25 | 1999-09-24 | Zastosowania daptomycyny |
| PL348328A PL203689B1 (pl) | 1998-09-25 | 1999-09-24 | Zastosowanie daptomycyny |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL348328A PL203689B1 (pl) | 1998-09-25 | 1999-09-24 | Zastosowanie daptomycyny |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6468967B1 (pl) |
| EP (2) | EP1115417B1 (pl) |
| JP (4) | JP4184607B2 (pl) |
| KR (2) | KR20100051735A (pl) |
| CN (2) | CN1150029C (pl) |
| AT (1) | ATE322280T1 (pl) |
| AU (1) | AU764348B2 (pl) |
| BR (1) | BR9914051A (pl) |
| CA (1) | CA2344318C (pl) |
| CY (3) | CY1105556T1 (pl) |
| DE (3) | DE122006000049I2 (pl) |
| DK (2) | DK1115417T3 (pl) |
| ES (2) | ES2603086T3 (pl) |
| HK (1) | HK1040363B (pl) |
| HU (1) | HU230656B1 (pl) |
| IS (2) | IS5890A (pl) |
| LU (1) | LU91254I2 (pl) |
| NL (1) | NL300232I2 (pl) |
| NO (1) | NO20011454L (pl) |
| NZ (1) | NZ510690A (pl) |
| PL (2) | PL206091B1 (pl) |
| PT (2) | PT1674107T (pl) |
| RU (1) | RU2363489C9 (pl) |
| SI (2) | SI1115417T1 (pl) |
| TR (1) | TR200100841T2 (pl) |
| WO (1) | WO2000018419A2 (pl) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL206091B1 (pl) | 1998-09-25 | 2010-06-30 | Cubist Pharmaceuticals | Zastosowania daptomycyny |
| EP2295444A3 (en) | 1999-12-15 | 2011-03-23 | Cubist Pharmaceutical Inc. | Lipopeptides as antibacterial agents |
| US6696412B1 (en) | 2000-01-20 | 2004-02-24 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | High purity lipopeptides, Lipopeptide micelles and processes for preparing same |
| KR20080036661A (ko) | 2000-12-18 | 2008-04-28 | 큐비스트 파마슈티컬즈 인코포레이티드 | 정제된 리포펩티드의 제조 방법 |
| US20060014674A1 (en) | 2000-12-18 | 2006-01-19 | Dennis Keith | Methods for preparing purified lipopeptides |
| WO2002059145A1 (en) * | 2000-12-18 | 2002-08-01 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Methods for preparing purified lipopeptides |
| EP1932853A1 (en) | 2001-08-06 | 2008-06-18 | Cubist Pharmaceutical Inc. | Novel depsipeptides and process for preparing same |
| AU2003274927A1 (en) * | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Genome Therapeutics Corporation | Methods and reagents for preventing bacteremias |
| US20060074014A1 (en) * | 2002-11-18 | 2006-04-06 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
| US20050277581A1 (en) * | 2002-11-18 | 2005-12-15 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
| US20050220862A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Bernstein Joel E | Compositions with reduced hepatotoxicity |
| US20060004185A1 (en) * | 2004-07-01 | 2006-01-05 | Leese Richard A | Peptide antibiotics and peptide intermediates for their prepartion |
| US20060014677A1 (en) * | 2004-07-19 | 2006-01-19 | Isotechnika International Inc. | Method for maximizing efficacy and predicting and minimizing toxicity of calcineurin inhibitor compounds |
| US20080051326A1 (en) * | 2004-11-12 | 2008-02-28 | Alexander Dylan C | Antiinfective Lipopeptides |
| US7838532B2 (en) * | 2005-05-18 | 2010-11-23 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
| US8524734B2 (en) | 2005-05-18 | 2013-09-03 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
| US20070238630A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-11 | Phillips Douglas H | Subcutaneous skin cleanser |
| EP2018864A1 (en) * | 2007-07-23 | 2009-01-28 | Biomet Deutschland GmbH | Pharmaceutical composition, substrate comprising a pharmaceutical composition, and use of a pharmaceutical composition |
| MX2010009628A (es) * | 2008-03-04 | 2010-09-28 | Elan Pharma Int Ltd | Formulaciones liquidas estables de agentes antiinfecciosos, y regimenes de dosificacion ajustados de los agentes antiinfecciosos. |
| MX2011000696A (es) | 2008-07-17 | 2011-07-29 | Acorda Therapeutics Inc | Dosificacion terapeutica de una neurregulina o una subsecuencia de la misma para el tratamiento o la profilaxis de insuficiencia cardiaca. |
| DE102008046610A1 (de) * | 2008-09-09 | 2010-03-11 | Biomet Deutschland Gmbh | Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur lokalen Infektionstherapie sowie Medizinprodukt |
| JP2012505223A (ja) | 2008-10-07 | 2012-03-01 | エムペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 薬物動態の改善のためのエアゾールフルオロキノロン配合物 |
| ES2809177T3 (es) | 2008-10-07 | 2021-03-03 | Horizon Orphan Llc | Inhalación de levofloxacino para reducir la inflamación pulmonar |
| WO2010048630A1 (en) * | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Los Angeles Biomedical Reserch Institute At Harbor-Ucla Medical Center | Anti-infective hydroxy-phenyl-benzoates and methods of use |
| EP2674437A1 (en) * | 2008-12-22 | 2013-12-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Novel antibacterial agents for the treatment of GRAM positive infections |
| AR074874A1 (es) | 2008-12-23 | 2011-02-16 | Biosource Pharm Inc | Composiciones antibioticas para el tratamiento de infecciones gram negativas. metodo. uso. compuesto. |
| CA2767614C (en) * | 2009-07-13 | 2019-01-15 | Cempra Pharmaceuticals Inc. | Fusidic acid dosing regimens for treatment of bacterial infections |
| US8450300B2 (en) * | 2009-07-13 | 2013-05-28 | Cempra Pharmaceuticals Inc. | Fusidic acid dosing regimens for treatment of bacterial infections |
| CA2773033C (en) | 2009-09-04 | 2016-10-11 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Use of aerosolized levofloxacin for treating cystic fibrosis |
| FI2504353T4 (fi) | 2009-11-23 | 2023-11-30 | Cubist Pharmaceuticals Llc | Lipopeptidikoostumukset ja vastaavat menetelmät |
| US8247394B2 (en) | 2010-06-02 | 2012-08-21 | Cempra Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating urethritis and related infections using fusidic acid |
| US8415307B1 (en) | 2010-06-23 | 2013-04-09 | Biosource Pharm, Inc. | Antibiotic compositions for the treatment of gram negative infections |
| US8461188B2 (en) | 2011-10-20 | 2013-06-11 | Trius Therapeutics, Inc. | Therapeutic combination of daptomycin and protein synthesis inhibitor antibiotic, and methods of use |
| US8933232B2 (en) | 2012-03-30 | 2015-01-13 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | 1,3,4-oxadiazole and 1,3,4-thiadiazole beta-lactamase inhibitors |
| ES2552754T1 (es) * | 2012-09-11 | 2015-12-02 | Hospira Australia Pty Ltd | Formulaciones de daptomicina y usos de la misma |
| CN103006562B (zh) * | 2013-01-21 | 2014-09-17 | 西南大学 | 达托霉素醇质体制剂 |
| TWI641372B (zh) | 2013-03-15 | 2018-11-21 | 美商梅琳塔有限責任公司 | 使用抗生素治療超重和肥胖患者感染的方法 |
| US10647746B2 (en) | 2016-04-08 | 2020-05-12 | Versitech Limited | Antibacterial cyclic lipopeptides |
| US11667674B2 (en) | 2016-04-08 | 2023-06-06 | Versitech Limited | Antibacterial cyclic lipopeptides |
| JP2019515007A (ja) * | 2016-05-13 | 2019-06-06 | スペロ ポテンシエーター インコーポレイテッドＳｐｅｒｏ Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒ， Ｉｎｃ． | 新規カチオン性ペプチドｓｐｒ７４１による、抗生物質活性の増強 |
| CN114788814B (zh) * | 2021-01-26 | 2023-10-13 | 浙江创新生物有限公司 | 一种高稳定性的注射用达托霉素组合物及其制备方法和其应用 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE32333E (en) | 1978-10-16 | 1987-01-20 | Eli Lilly And Company | A-21978 Antibiotics and process for their production |
| USRE32455E (en) | 1978-10-16 | 1987-07-07 | Eli Lilly And Company | A-21978 antibiotics and process for their production |
| US4524135A (en) | 1982-05-21 | 1985-06-18 | Eli Lilly And Company | A-21978C cyclic peptides |
| US4482487A (en) | 1982-05-21 | 1984-11-13 | Eli Lilly And Company | A-21978C cyclic peptides |
| USRE32310E (en) | 1982-05-21 | 1986-12-16 | Eli Lilly And Company | Derivatives of A-21978C cyclic peptides |
| USRE32311E (en) | 1982-05-21 | 1986-12-16 | Eli Lilly And Company | Derivatives of A-21978C cyclic peptides |
| US4537717A (en) | 1982-05-21 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Derivatives of A-21978C cyclic peptides |
| US4885243A (en) | 1984-10-09 | 1989-12-05 | Eli Lilly And Company | Process for producing A-21978C derivatives |
| US4800157A (en) | 1985-09-09 | 1989-01-24 | Eli Lilly And Company | Process for producing the A-21978C antibiotics |
| CA1315229C (en) | 1987-06-10 | 1993-03-30 | Patrick J. Baker | Chromatographic purification process |
| US4874843A (en) | 1987-12-03 | 1989-10-17 | Eli Lilly And Company | Chromatographic purification process |
| NZ232763A (en) * | 1989-03-06 | 1991-09-25 | Lilly Co Eli | Parenteral formulation comprising daptomycin with a buffer to maintain ph between 6.0 and 8.0 |
| FR2755857B1 (fr) * | 1996-11-19 | 1998-12-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions pharmaceutiques stabilisees, a base de quinupristine et de dalfopristine et leur preparation |
| FR2772272B1 (fr) * | 1997-12-16 | 2000-01-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions pharmaceutiques a base de dalfopristine et de quinupristine et leur preparation |
| PL206091B1 (pl) | 1998-09-25 | 2010-06-30 | Cubist Pharmaceuticals | Zastosowania daptomycyny |
| US9393093B2 (en) | 2008-02-18 | 2016-07-19 | Covidien Lp | Clip for implant deployment device |
-
1999
- 1999-09-24 PL PL384274A patent/PL206091B1/pl unknown
- 1999-09-24 DE DE200612000049 patent/DE122006000049I2/de active Active
- 1999-09-24 DE DE69930758T patent/DE69930758T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 KR KR1020107006807A patent/KR20100051735A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-09-24 US US09/406,568 patent/US6468967B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 CA CA002344318A patent/CA2344318C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 AU AU62687/99A patent/AU764348B2/en not_active Expired
- 1999-09-24 JP JP2000571937A patent/JP4184607B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 KR KR1020017003735A patent/KR20010075327A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-09-24 PL PL348328A patent/PL203689B1/pl unknown
- 1999-09-24 DK DK99949913T patent/DK1115417T3/da active
- 1999-09-24 HU HU0103874A patent/HU230656B1/hu unknown
- 1999-09-24 EP EP99949913A patent/EP1115417B1/en not_active Revoked
- 1999-09-24 ES ES06006697.4T patent/ES2603086T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 PT PT60066974T patent/PT1674107T/pt unknown
- 1999-09-24 SI SI9930904T patent/SI1115417T1/sl unknown
- 1999-09-24 EP EP06006697.4A patent/EP1674107B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 TR TR2001/00841T patent/TR200100841T2/xx unknown
- 1999-09-24 CN CNB998124982A patent/CN1150029C/zh not_active Ceased
- 1999-09-24 DE DE1999630758 patent/DE122006000049I1/de active Pending
- 1999-09-24 NZ NZ510690A patent/NZ510690A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 PT PT99949913T patent/PT1115417E/pt unknown
- 1999-09-24 BR BR9914051-9A patent/BR9914051A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-24 CN CNA200410031708XA patent/CN1530136A/zh active Pending
- 1999-09-24 WO PCT/US1999/022366 patent/WO2000018419A2/en active IP Right Grant
- 1999-09-24 ES ES99949913T patent/ES2259845T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 AT AT99949913T patent/ATE322280T1/de active
- 1999-09-24 DK DK06006697.4T patent/DK1674107T3/en active
- 1999-09-24 SI SI9931082A patent/SI1674107T1/sl unknown
-
2001
- 2001-03-14 IS IS5890A patent/IS5890A/is unknown
- 2001-03-22 NO NO20011454A patent/NO20011454L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-01-09 HK HK02100152.2A patent/HK1040363B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-02-20 US US10/082,544 patent/US6852689B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-05-27 JP JP2003149968A patent/JP2003321389A/ja not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-03-04 RU RU2004106569/14A patent/RU2363489C9/ru active
- 2004-08-17 JP JP2004237765A patent/JP2004339238A/ja not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-04-18 CY CY20061100536T patent/CY1105556T1/el unknown
- 2006-06-23 NL NL300232C patent/NL300232I2/nl unknown
- 2006-06-28 LU LU91254C patent/LU91254I2/fr unknown
- 2006-07-18 CY CY200600003C patent/CY2006003I1/el unknown
- 2006-09-22 JP JP2006258107A patent/JP2006335773A/ja not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-03-10 IS IS8807A patent/IS8807A/is unknown
-
2016
- 2016-11-24 CY CY20161101219T patent/CY1118334T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL206091B1 (pl) | Zastosowania daptomycyny | |
| Tedesco et al. | Daptomycin | |
| Carbon | Pharmacodynamics of macrolides, azalides, and streptogramins: effect on extracellular pathogens | |
| KR100900208B1 (ko) | 감염의 치료에 대해 토탈 솔루션을 제공하는 항생제 배합물 | |
| Leonard et al. | Telavancin: an antimicrobial with a multifunctional mechanism of action for the treatment of serious gram‐positive infections | |
| Moellering Jr et al. | Therapeutic potential of rifampin in enterococcal infections | |
| Bryskier | Anti-anaerobic activity of antibacterial agents | |
| Ross et al. | Glycopeptide pharmacodynamics | |
| ZA200102389B (en) | Methods for administration of antibiotics. | |
| CZ20011014A3 (cs) | Farmaceutické přípravky obsahující lipoproteinová antibiotika | |
| Sun et al. | Daptomycin | |
| Hermsen et al. | Glycopeptide pharmacodynamics | |
| Ziglam et al. | New therapeutic agents for resistant Gram-positive infections | |
| Shankar et al. | Newer antibiotics | |
| De Gaudio | Therapeutic Options for the Treatment of Gram-Positive Infections | |
| Reed | Antibiotics for MRSA infections | |
| Reed | Antibiotics for MRSA Infections 10 | |
| Marriott | Meeting Highlights: Anti-infectives: The 1st European Congress of Antimicrobial Chemotherapy | |
| EA007713B1 (ru) | Ассоциации дальфопристин/хинупристин с цефпиромом |