PL190164B1 - Stabilizowane kompozycje farmaceutyczne na osnowie chinuprystyny i dalfoprystyny oraz sposoby ich wytwarzania - Google Patents

Abstract

1. Stabilizowana kompozycja farmaceutyczna na osnowie polaczenia chinu- prystyna/dalfoprystyna, znamienna tym, ze zawiera przynajmniej stechiometryczna ilosc kwasu metanosulfonowego lub kwasu chlorowodorowego i tym, ze jej pH mie- sci sie w przedziale [3,5-5]. 10. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej okreslonej tak jak w zastrz. 1, znamienny tym, ze rozpuszcza sie jednoczesnie lub kolejno chinuprystyne, dalfoprysty- ne, kwas metanosulfonowy lub kwas chlorowodorowy w wodzie, po czym reguluje sie pH w przedziale [3,5- 5]. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy stabilizowanych kompozycji farmaceutycznych przeznaczonych do podawania pozajelitowego chinuprystyny i dalfoprystyny, składników Synercidu®.

W zgłoszeniu patentowym EP 248 703 opisano pochodne prystynamycyny I o ogólnym wzorze:

jak również ich połączenia z pochodnymi prystynamycyny II o strukturze:

Chinuprystyna pochodna prystynamycyny I i dalfoprystyna pochodna prystynamycyny II są składnikami Synercidu®

chinuprystyna

dalfoprystyna

190 164

Synercid® (chinuprystyna/dalfoprystyna) jest połączeniem 30/70, nadającym się do wstrzyknięć, którego aktywność przeciwbakteryjna zwłaszcza wobec zarazków opornych na wankomycynę, jest cytowana w licznych publikacjach [The Annals of Pharmacotherapy, 29, 1022-1026 (1995); Microbial Drug resistance, J_, 223-234(1995)].

Solubilizację wydzielonych składników, chinuprystyny i dalfoprystyny można uzyskać po przeprowadzeniu w sól.

Jednkaże fakt, że połączenie powinno się rozpuszczać, stawia liczne problemy, zwłaszcza problem znalezienia substancji tworzącej sole, nadającej się, do każdego ze składników. Ponadto konieczne jest zapewnienie takiej stabilności kompozycji farmaceutycznej, aby początkowo ustalona dawka składnika aktywnego była stała w ciągu okresu trwałości leku. Utworzenie stabilizowanych kompozycji farmaceutycznych obejmujących połączenie chinuprystyna/dalfoprystyna, stabilność roztworów i/lub liofilizatów wytworzonych z roztworów, postawiło poważne problemy realizacyjne, które mogły zakwestionować możliwość zrobienia leku nadającego się do przechowania, a więc możliwego do sprzedaży. I to zwłaszcza ze względu na liczne pojawianie się zanieczyszczeń z rozkładu.

Obecnie znaleziono, że można stabilizować kompozycje farmaceutyczne, zawierające połączenie chinuprystyna/dalfoprystyna, przez zastosowanie co najmniej stechiometrycznych ilości kwasu metanosulfonowego lub kwasu chlorowodorowego, w przedziale pH [3,5-5]. Tak więc roztwory na osnowie kwasu metanosulfonowego lub chlorowodorowego, mające pH w przedziale [3,5-5] są dostatecznie trwałe, aby zrealizować wytwarzanie na skalę przemysłową i dają, w danym przypadku, liofilizaty, roztwory odtworzone po liofilizacji i/lub trwałe roztwory zamrożone, a więc nadające się do przechowywania w celu komercjalizacji i/lub użytku leczniczego.

Stabilizowane kompozycje farmaceutyczne według wynalazku są zwłaszcza roztworami wodnymi, zawierającymi:

- dalfoprystynę i chinuprystynę;

- kwas metanosulfonowy lub chlorowodorowy w ilości przynajmniej stechiometrycznej w stosunku do sumy wprowadzonych dalfoprystyny i chinuprystyny;

- w razie potrzeby nadmiar kwasu metanosulfonowego lub chlorowodorowego, przeznaczony do regulowania pH tak utworzonego roztworu w przedziale [3,5; 5];

- ewentualnie czynnik izotonizujący i/lub inne adjuwanty dopuszczalne farmaceutycznie;

- odpowiednią ilość wody, aby wyregulować stężenie roztworu.

Tak otrzymane roztwory wykazują tę zaletę, że są stabilizowane.

Wynalazek obejmuje także kompozycje, które mogą być w postaci liofilizowanej, zamrożonej lub w stanie ciekłym. Liofilizację prowadzi się przez zastosowanie zwykłych metod jak obniżenie temperatury i usunięciu wody. Mogą być znów wprowadzone do wody w momencie wstrzyknięcia.

Gdy otrzymaną kompozycję liofilizuje się, można ją znów przeprowadzić w roztwór w momencie użycia w każdym środowisku nadającym się do wstrzyknięć, kompatybilnym i dopuszczalnym farmaceutycznie. Liofilizat można korzystnie wprowadzić np. do wody do preparatów do wstrzyknięć lub do roztworów perfuzyjnych (zwłaszcza chlorku sodu lub roztworu glukozy). Gdy roztwór został zamrożony (np. zamrozona torebka), może być rozmrożony w momencie użycia. Przy innej alternatywie liofilizat można też ponownie przeprowadzić w roztwór rozcieńczony (zawierający korzystnie mniej niż 20 mg/ml składnika aktywnego), przy czym wymieniony roztwór przechowuje się do momentu użycia.

Tak więc innym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci stabilizowanego roztworu gotowego do użycia, polegającego na tym, że kompozycję farmaceutyczną liofilizowaną lub zamrożoną, jeżeli jest w postaci liofilizowanej wprowadza się do wody do preparatów do wstrzyknięć lub do preparatów perfuzyjnych, albo rozmraża.

Rozumie się, że niniejszy wynalazek można stosować również do innych rozpuszczalnych pochodnych prystynamycyny. Można go np. stosować także do takich pochodnych, jakie opisano w europejskich opisach patentowych EP 133097, EP 135410, EP 191662, EP 248 703.

Stabilizowane kompozycje farmaceutyczne według wynalazku wykazują korzystnie stężenia składnika aktywnego chinuprystyny/dalfoprystyny, wynoszące 5-250 mg/ml lub w wy190 164 padku liofilizatu zawartość 5-95%; zawartość 20-90% jest też zalecana. Oczywiste jest, że stabilizowane kompozycje farmaceutyczne o niższym stężeniu również nadają się do realizacji i klinicznego użytku; te roztwory wchodzą też w zakres niniejszego wynalazku.

Wynalazek obejmuje także zastosowanie kwasu metanosulfonowego lub kwasu chlorowodorowego do wytwarzania przedmiotowej stabilizowanej kompozycji.

Ilość kwasu zależy od ilości dalfoprystyny i chinuprystyny. Określa się ją tak, aby uzyskać przynajmniej stosunki stechiometryczne i w taki sposób, żeby otrzymać roztwory, których pH mieści się w przedziale [3,5; 5],

Według zalecanego aspektu wynalazku pH początkowego roztworu jest ustalone w przedziale [3,5; 4,5], korzystnie 3,5.

Według innego zalecanego aspektu wynalazku w wypadku kompozycji liofilizowanej pH roztworu do liofilizacji jest ustalone w przedziale [4,5; 5],

Gdy stabilizowane kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają adjuwant dopuszczalny farmaceutycznie, można ten ostatni wybrać spośród np. korozpuszczalników, stabilizatorów, środków krioprotekcyjnych, środków osuszających, wypełniaczy i czynników izotonizujących.

W sposób nie ograniczający korozpuszczalniki i środki solubilizujące można wybrać spośród glikoli polietylenowych (glikole polietylenowe 300 i 400), glikolu propylenowego, etanolu i środków powierzchniowo czynnych, jak np. polisorbatu 80 lub pochodnych polioksetylenowych (cremophoiy); wypełniacze i środki krioprotekcyjne można zwłaszcza wybrać spośród prostych cukrów (np. glukozy, mannitolu, fruktozy, sorbitolu), dwucukrów (np. sacharozy, laktozy, trehalozy, maltozy) lub polimerów rozpuszczalnych w wodzie (np. dekstranów, karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidonu lub żelatyny); stabilizatory można zwłaszcza wybrać spośród przeciwutleniaczy; czynniki izotonizujące można zwłaszcza wybrać spośród glukozy, chlorku sodu, glicerolu, sorbitolu, mannitolu, fruktozy lub dekstranów 40 i 70. Gdy pH roztworu jest wysokie (pH = 5 lub około 5), jeśli chce się sporządzić roztwór stężony, zaleca się wybór innego czynnika izotonizującego, niż chlorek sodu.

Stabilizowane kompozycje farmaceutyczne według wynalazku są szczególniej przeznaczone do podawania drogą pozajelitową. Mogą być tez stosowane drogą doustną, dooczną, douszną lub do stosowania miejscowego na skórę albo śluzówki.

Stabilizowane kompozycje farmaceutyczne według wynalazku są wytwarzane przez rozpuszczenie równoczesne lub kolejne chinuprystyny, dalfoprystyny, kwasu metanosulfonowego lub kwasu chlorowodorowego w wodzie, potem doprowadzenie do pH w przedziale [3,5; 5] i/lub dodanie czynnika izotonizującego i/lub dodanie innych adjuwantów dopuszczalnych farmaceutycznie oraz w danym przypadku liofilizację i/lub zamrożenie.

Według zalecanego aspektu kompozycje według wynalazku są wytwarzane przez rozpuszczenie składnika chinuprystyny, potem składnika dalfoprystyny w wodzie zakwaszonej kwasem metanosulfonowym lub kwasem chlorowodorowym, po czym zależnie od przypadku następuje wyregulowanie pH w przedziale [3,5; 5] i/lub dodanie czynnika izotonizującego i/lub innych adjuwantów dopuszczalnych farmaceutycznie. Kompozycje są zależnie od przypadku liofilizowane i/lub zamrożone.

Wytwarzanie i podział roztworu prowadzi się generalnie od temperatury 0°C do temperatury pokojowej, korzystnie w niskiej temperaturze, przy czym ta temperatura zalezy od czasu trwania wytwarzania i od pH. Działa się zwłaszcza w temperaturze poniżej 10°C.

Stabilizowane kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można ewentualnie sterylizować. Korzystnie działa się na drodze filtracji sterylizującej.

Stabilizowane kompozycje farmaceutyczne według wynalazku w stanie ciekłym, liofilizowane lub zamrożone wykazują tę zaletę, że optymalna stabilność fizykochemiczna pozwala na przechowanie w ciągu okresu wystarczającego, aby sporządzić lek, nadający się do przechowywania, a więc do sprzedaży.

Według zalecanego aspektu wynalazku przez stabilizowane kompozycje farmaceutyczne rozumie się kompozycje nie wykazujące więcej niż:

- 2,0% wzrostu wskaźnika każdego z głównych zanieczyszczeń z rozkładu (A i B) po przechowaniu przez 24 miesięcy w temperaturze 4°C lub 12 miesięcy w temperaturze 20°C, gdy chodzi o liofilizat,

190 164

- 2,0% wzrostu wskaźnika każdego z głównych zanieczyszczeń z rozkładu (A i B) po przechowaniu przez 18 godzin w temperaturze 0-6°C, gdy chodzi o roztwory stężone przed lub po liofilizacji,

- 2,0% wzrostu wskaźnika każdego z głównych zanieczyszczeń z rozkładu (A i B) po przechowaniu przez 3 miesiące w temperaturze -20°C, gdy chodzi o kompozycję zamrozoną,

- 5% wzrostu wskaźnika każdego z głównych zanieczyszczeń z rozkładu (A i B) po przechowaniu przez 6 godzin w temperaturze pokojowej lub 72 godziny w temperaturze 4°C, gdy chodzi o roztwory rozcieńczone do wlewu.

Niniejszy wynalazek objaśniają następujące przykłady podane jako nie ograniczające.

Przykład 1

Sporządzono jeden litr roztworu o 125 mg/ml chinuprystyny/dalfoprystyny (30/70), przeprowadzonych w sól kwasem metanosulfonowym (~ 16,7 mg/ml) przy pH 4,75, umieszczając 810 g wody do preparatów do wstrzyknięć w zbiorniku do rozpuszczania wyposażonym w układ chłodzący. Roztwór chłodzono do temperatury 0-6°C w ciągu całej produkcji. Dodano 16,4 g kwasu metanosulfonowego, po czym wprowadzono kolejno 37,5 g chinuprystyny, którą rozpuszczono przez mieszanie mechaniczne i 87,5 g dalfoprystyny, którą również rozpuszczono, mieszając mechanicznie. Wartość pH roztworu doprowadzono do 4,75 IN roztworem kwasu metanosulfonowego. Roztwór uzupełniono do 1 litra (1030 g) wodą do preparatów do wstrzyknięć.

Roztwór ten sterylizowano na drodze filtracji sterylizującej (filtr 0,22 (im) i rozdzielono do flakonów [500 mg chinuprystyny/dalfoprystyny (30/70 na flakon], po czym liofilizowano. [Zamrażanie: temperatura -30°C do -50°C; szybkość zamrażania około 0,5°/minutę. Sublimacja: ciśnienie 50 Pa. Suszenie wtórne: ciśnienie (~ 3 kPa), temperatura 40°C].

Jakość i stabilność liofilizatów lub roztworu odtworzonego w ciągu przechowywania oceniono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwrotną fazą (HPLC), która pozwoliła na oznaczenie zawartości dalfoprystyny i chinuprystyny oraz zawartości zanieczyszczeń z rozkładu.

Analiza HPLC:

Faza stacjonarna	Krzemionka szczepiona oktadecylosilanem, Lichrospher-100 RP 18, 5 pm
Wykrywanie	UV, 254 nm
Rozmiary kolumny	125 x 4 mm
Temperatura kolumny	40°C
Faza ruchoma A	Bufor fosforanowy pH 2,9, 80 objętości; acetonitryl 20 objętości
Faza ruchoma B	Bufor fosforanowy pH 2,9, 35 objętości; acetonitryl 65 objętości
Gradient	Od 0% fazy ruchomej B do 66% fazy ruchomej B przez 42,5 minuty, po czym następuje powrót do 0% fazy ruchomej B przez 1,5 minuty i powtórne zrównoważenie przez 5 minut
Przepływ fazy ruchomej	1,1 ml/minutę

Metoda analizy na drodze HPLC pozwala na oznaczenie zawartości chinuprystyny i dalfoprystyny z dokładnością do 2%, a zanieczyszczenia z rozkładu oznaczono do około 0,1 %.

Dwie liofilizowane próbki chinuprystyny/dalfoprystyny (30/70) pobrane z flakonów o 500 mg składnika aktywnego (próbka la i próbka lb) wyprodukowano zgodnie z powyzszym sposobem i badano ich stabilność w temperaturze 4°C w ciągu przechowywania przez okres 2 lat. Wyniki badania stabilności każdej z tych 2 próbek pokazują dobre zachowanie miana składników aktywnych i niewielki rozkład (patrz tabele I i II).

Roztwory chinuprystyny/dalfoprystyny (30/70) odtworzono z tych liofilizatów, dodając 5,0 ml 5% glukozy. W tych warunkach stabilność tak utworzonego stężonego roztworu (pre190 164 miks) badanego w okresie 60 minut uznano za wysoce zadowalającą, aby pozwolić na dalsze rozcieńczenie w worku do wlewu (patrz tabela ΙΠ).

W warunkach rozcieńczenia przewidzianego do podawania klinicznego (500 mg chinuprystyny/dalfoprystyny (30/70) w zbiorniku z worka z 250 ml 5% glukozy) preparat zapewnia stabilność zadowalającą w okresie co najmniej równym 72 godziny w temperaturze 4°C lub 6 godzin w temperaturze 25°C (patrz tabela IV i V).

Wyniki stabilności liofilizatów w ciągu 2 lat:

Tabela I

Badanie stabilności próbki la w okresie 24 miesięcy w temperaturze 4°C

Próbka la	To	3 miesiące	6 miesięcy	9 miesięcy	12 miesięcy	18 miesięcy	24 miesiące
Miano (mg/flakon)
Dalfoprystyna	350	347	343	343	345	358	342
Chinuprystyna	149	146	147	149	145	153	144
% zanieczyszczeń
(A)	1,0	1,0	1,0	0,9	0,9	1,0	0,8
(B)	0,5	0,6	0,7	0,4	0,6	0,6	0,5
(C)	0,2	0,1	0,2	0,1	0,1	0,1	0,1
(D)	0,5	0,5	0,5	0.4	0,4	0,5	0,3
(E)	0,3	0,2	-	0,1	0,2	0,1	0,1

Tabela II

Badanie stabilności próbki lb w okresie 24 miesięcy w temperaturze 4°C

Próbka lb	To	6 miesięcy	9 miesięcy	12 miesięcy	18 miesięcy	24 miesiące
Miano (mg/flakon)
Dalfoprystyna	349	340	343	343	340	340
Chinuprystyna	148	144	146	142	143	142
% zanieczyszczeń
(A)	1,0	0,8	0,8	0,9	0,9	0,8
(B)	0,5	0,6	0,4	0,6	0,4	0,5
(C)	0,2	0,2	0,1	0,2	0,1	0,2
(D)	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,3
(E)	0,1	-	0,2	0,2	0,2	0,1

Wyniki stabilności stężonego roztworu odtworzonego z liofilizatów (premiks):

Tabela III

Premiks	To	15 minut	30 minut	45 minut	60 minut
1	2	3	4	5	6
Miano (% w stosunku do To) Dalfoprystyna	100,0	99,7	100,2	99,0	99,0
Chinuprystyna	100,0	100,2	100,7	99,6	101,1

190 164

c.d. tabeli III

1	2	3	4	5	6
% zanieczyszczeń (A)	0,74	0,89	1,02	1,12	1,28
(B)	0,51	0,62	0,69	0,72	0,78
(D)	0,47	0,49	0,46	0,53	0,61
Suma innych zanieczyszczeń	0,28	0,30	0,32	0,33	0,38

Wyniki stabilności roztworów do wlewów:

Trzy próbki liofilizatów wyprodukowanych jak opisano wyżej (próbka 1c, próbka 1d, próbka 1e) użyto do przetestowania stabilności roztworów rozcieńczonych w warUnkach klinicznych (500 mg chinuprystyny/dalfoprystyny (30/70) liofilizowanych rozcieńczonych w 250 ml 5% glukozy).

Tabela IV

Stabilność rozcieńczonych roztworów do wlewów w okresie 72 godzin w temperaturze 4°C

Próbki testowane	Próbka 1c	Próbka 1d	Próbka 1e
	T„	72 h w 4°C	T0	72 h w 4°C	To	72 h w 4°C
(mg/250 ml) Dalfoprystyna	313	297	314	301	318	306
Chinuprystyna	135	127	134	129	136	131
% zanieczyszczeń
(A)	1/5	4,2	If1	4,1	1,6	4,5
(B)	0,7	0,9	0,6	0,8	0,8	1,0
(C)	0,2	0,3	0,1	0,3	0,2	0,3
(D)	0,3	0,4	0,4	0,5	0,4	0,4
(E)	0,3	0,3	0,2	0,2	0,6	0,3

Tabela V

Stabilność rozcieńczonych roztworów do wlewów w okresie 6 godzin w temperaturze pokojowej

Próbki testowane	Próbka 1c	Próbka 1d	Próbka 1e
T>	6h w temperaturze pokojowej	T0	6h w temperaturze pokojowej	T0	6h w temperaturze pokojowej
(mg/ 250 ml) Dalfoprystyna	314	304	321	311	319	313
Chinuprystyna	134	132	137	136	137	136
% zanieczyszczeń
(A)	1,3	4,5	1,1	4,2	1,7	4,7
(B)	0,7	0,8	0,6	0,7	0,6	0,7
(C)	0,2	0,5	0,2	0,4	0,2	0,5
(D)	0,2	0,3	0,3	0,4	0,2	0,3
(E)	0,3	0,3	0,2	0,2	0,3	0,3

190 164

Przykład 2

Sporządzono roztwory o 125 mg/ml chinuprystyny/dalfoprystyny (30/70), o pH 4,50, przeprowadzonych w sól kwasem chlorowodorowym lub kwasem metanosulfonowym według następującego protokołu:

350 g wody do preparatów do wstrzyknięć umieszczono w zlewce do rozpuszczania. W temperaturze pokojowej rozproszono w wodzie 30,0 g chinuprystyny, stosując mieszanie mechaniczne. Dodano IN roztwór kwasu metanosulfonowego lub kwasu chlorowodorowego do rozpuszczenia i uzyskania pH 4,50. 70,0 g dalfoprystyny rozproszono w wodzie, stosując mieszanie mechaniczne, po czym dodano roztwór IN roztwór kwasu metanosulfonowego lub kwasu chlorowodorowego do rozpuszczenia i uzyskania pH 4,50. Homogenizację prowadzono przez 10 minut.

Roztwór uzupełniono do 0,8 litra wodą do preparatów do wstrzyknięć.

Liofilizacja tego roztworu według protokołu opisanego w przykładzie 1 pozwoliła na otrzymanie liofilizatów, których stabilność w ciągu przechowywania była zadowalająca. Badanie stabilności w ciągu przechowywania w temperaturze 4°C i w temperaturze pokojow-ej (TA) potwierdziło dobrą stabilność preparatów (porównaj tabele VI i VII).

Stabilność liofilizatów na osnowie kwasu metanosulfonowego w okresie 1 roku w temperaturze 4°C i w temperaturze pokojowej:

T a b e 1 a VI

Kwas metanosulfonowy	To	6 miesięcy	9 miesięcy	lrok
4°C	TA	4°C	TA	4°C	TA
Miano (mg/flakon)
Dalfoprystyna	332	322	299	328	319	324	310
Chinuprystyna	143	150	135	149	145	146	143
% zanieczyszczeń
(A)	3,7	4,0	3,9	3,4	3,3	4,3	4,4
(B)	1,9	1,7	1,7	1,6	2,2	1,9	2,8
(C)	0,3	0,5	0,9	0,3	0,3	0,3	0,3
(D)	1,4	1,4	1,5	1,2	1,2	1,4	1,4

Stabilność liofilizatów na osnowie kwasu chlorowodorowego w okresie 6 miesięcy w temperaturze 4°C i w temperaturze pokojowej:

Tabela VII

Kwas chlorowodorowy	To	6 miesięcy
4°C	TA
Miano (mg/flakon)
Dalfoprystyna	327	333	313
Chinuprystyna	156	150	145
% zanieczyszczeń
(A)	1,7	1,6	1,4
(B)	1,6	1,6	2,4
(C)	0,3	0,2	0,2
(D)	0,9	0,4	0,4

190 164

Przykład 3

Sporządzono odpowiednio według przykładu 1 lub 2 roztwory o 125 mg/ml chinuprystyny/dalfoprystyny (30/70), o różnym pH przez dodanie zmiennej ilości 1N kwasu metanosulfonowego; te roztwory były przeznaczone do liofilizacji lub do zamrożenia. Wartości pH roztworów do liofilizacji ustalono w zakresie 4,5-4,8. Wartości pH roztworów do zamrożenia ustalono w zakresie 3,5-4,5.

Badanie stabilności próbek liofilizatów (sporządzonych w warunkach rozpuszczania składników aktywnych opisanych w przykładzie 1, ale w skali 600 ml, przez wprowadzenie 150 ml wody i 35-50 ml 1N roztworu kwasu metanosulfonowego przed rozproszeniem składników aktywnych) pokazało w okresie 4 lat stabilność optymalną (patrz tabela VIII).

Tabela VIII

Stabilność liofilizatów w zakresie pH 4,3-4,8 w okresie 4 lat w temperaturze 4°C

	Próbka 3a pH = 4,3	Próbka 3b pH = 4,5	Próbka 3c* pH = 4,7	Próbka 3d pH = 4,8
To	4 lata 4°C	To	4 lata 4°C	T0	4 lata 4°C	T0	4 lata 4°C
Miano (mg/ flakon)
Dalfoprystyna	175	148	159	154	152	153	159	149
Chinuprystyna	384	291	343	313	331	321	351	328
% zanieczyszczeń
(A)	0,6	0,5	0,6	0,8	0,8	0,9	1,1	1,1
(B)	1,0	3,3	0,8	2,1	0,9	1,2	1,0	1,1
(C)	0,5	0,5	0,4	0,4	0,4	0,4	0,3	0,5
(D)	0,8	0,7	0,9	0,6	0,7	0,6	0,8	0,5

*Próbka sporządzona z regulowaniem pH przez dodanie 6,5 ml 0,5N NaOH (w warunkach opisanych poniżej w przykładzie 5).

Stabilność roztworów przeznaczonych do zamrożenia, w ciągu produkcji, w warunkach z przykładu 2 (tabela IX):

Analiza po rozpuszczeniu składników aktywych, po filtracji i przed zamrożeniem.

Tabela IX

	Roztwór pH 3,5 próbka 3e	Roztwór pH 4,0 próbka 3f	Roztwór pH 4,5 próbka 3g
(1)	(2)	(3)	(1)	(2)	(3)	(1)	(2)	(3)
Miano (mg/ 4ml)
Chinuprystyna	147	148	152	147	153	148	144	136	144
Dalfoprystyna	339	328	335	320	336	331	334	313	334
% zanieczyszczeń
(A)	2,0	1,9	2,0	1,8	1,8	2,0	2,6	3,3	3,6
(B)	0,9	1,1	1,3	1,0	1,0	1,6	1,0	1,5	1,7
(C)	0,3	0,3	0,3	0,3	0,4	0,4	0,2	0,4	0,2
(D)	0,9	1,0	1,1	1,1	1,0	1,0	1,4	1,4	1,4

(1) : po rozpuszczeniu (2) : po filtracji (3) . przed zamrożeniem

190 164

Przykład 4

Sporządzono zgodnie z przykładem 1 roztwory chinuprystyny/dalfoprystyny (30/70) 0 pH 4,75 i różnych stężeniach, wynoszących od 125 mg/ml do 250 mg/ml.

Roztwory te używano do otrzymania liofilizatów w ilości 500 mg. Dla roztworów najbardziej stężonych (200 i 250 mg/ml) zużywano więcej czasu na rozpuszczenie dalfoprystyny 1 wyregulowanie pH. Badanie pokazało, że profile rozkładu w czasie produkcji nie zmieniały się, jedynie czas ponownego rozpuszczenia liofilizatów był dłuższy, gdy zwiększało się stężenie roztworu (patrz tabela X).

Tabela X

Profil rozkładu roztworów podczas produkcji (po filtracji i po liofilizacji) Warunki ponownego rozpuszczenia liofilizatów

	Próbka 4 a 125 mg/ml	Próbka 4b 143 mg/ml	Próbka 4c 167 mg/ml	Próbka 4d 200 mg/ml	Próbka 4e 250 mg/ml
(1)	(2)	(1)	(2)	(1)	(2)	(1)	(2)	(1)	(2)
% zanieczyszczeń
(A)	1,10	0,99	0,66	1,13	0,58	0,74	0,54	0,58	0,38	0,56
(B)	0,78	0,83	0,61	0,92	0,58	0,72	0,65	0,76	0,52	0,80
(C)	0,26	0,25	0,24	0,28	0,24	0,29	0,25	0,26	0,24	0,24
(D)	0,52	0,55	0,58	0,60	0,58	0,62	0,54	0,62	0,49	0,51
Znane zanieczyszczenia ogółem	2,66	2,62	2,09	2,93	1,98	2,37	1,98	2,22	1,63	2,11
Suma zanieczyszczeń nieznanych	2,38	2,37	2,18	2,22	2,27	2,44	2,29	2,13	2,24	2,09
Zanieczyszczenia ogółem	5,04	4,99	4,27	5,15	4,25	4,81	4,27	4,35	3,87	4,20
Ponowne rozpuszczenie
Czas ponownego rozpuszczenia w 4 ml 5% glukozy	-	40s	-	50s	-	50s	-	2min 30s	-	3min
pH odtworzonego roztworu w 4 mi 5% glukozy	-	4,54	-	4,56	-	4,56	-	4,55	-	4,44

(1) : Roztwór po filtracji (2) : Liofilizat (T12H)

Przykład 5

Sporządzono zgodnie z przykładem 1 roztwory chinuprystyny/dalfoprystyny (30/70) o 125 mg/ml, w których doprowadzenie pH do 4,75 wykonano zmiennymi ilościami IN kwasu metanosulfonowego (1-9 ml/litr) i 0,5N wodorotlenku sodu (0-15 ml/litr).

190 164

Tabela XI

Warunki regulowania pH (na litr roztworu)

	Próbka 5a	Próbka 5b	Próbka 5c	Próbka 5d	Próbka 5e	Próbka 5f
Początkowa ilość kwasu metanosulfonowego (g/litr)	16,36	16,36	16,36	16,36	16,36	16,36
Regulowanie pH- Dodanie IN kwasu metanosulfonowego (ml/litr)	1,0	2,0	4,0	4,4	8,0	9,0
Dodanie 0,5N NaOH (ml/ litr)	0	0	7,0	6,2	15,0	14,0

Stabilność wytworzonych roztworów (badana w temperaturze 3°C w ciągu 20 godzin) nie wykazuje różnic w zależności od warunków regulowania pH.

T a b e 1 a XII

Stabilność otrzymanych liofilizatów:

	Próbka 5b	Próbka 5d	Próbka 5f
	f^·	4 miesiące 4°C	1 miesiąc 30°C i	3 miesiące 30°C	O f-	4 miesiące 4°C	1 1 miesiąc 30°C	3 miesiące 30°C	O i-	4 miesiące 4°C	& 53 O o ε *	D 2 °o g CA cn
Miano (mg/5 ml
Chmupry-	154,4	153,5	153,6	156,5	152,8	153,3	151,4	150,8	146,3	146,2	144,1	143,0
styna
Dalfopry-	361,4	364,4	358,9	354,8	358,7	359,6	353,2	345,7	345,9	347,1	340,7	336,4
styna
% zanieczyszczeń
(A)	0,88	0,73	0,88	0,81	0,83	0,76	0,85	0,78	1,00	0,91	1,01	0,96
(B)	0,51	0,45	0,77	0,91	0,49	0,53	0,86	0,98	0,60	0,58	0,84	0,98
(C)	0,23	0,14	0,22	0,27	0,26	0,20	0,29	0,26	0,24	0,17	0,22	0,25
(D)	0,40	0,35	0,45	0,46	0.34	0,34	0,39	0,40	0,39	0,33	0,33	0,39
(E)	0,16	0,15	0,19	0,17	0,16	0,15	0,17	0,16	0,21	0,19	0,22	0,21

Przykład 6

Sporządzono zamrożone roztwory chinuprystyny/dalfoprystyny (30/70) przeprowadzonych w sól kwasem metanosulfonowym lub kwasem chlorowodorowym w zakresie stężeń 5-20 mg/ml i pH 3,5-5,0 oraz w obecności czynników izotonizujących, takich jak NaCl i glukoza. Stabilność roztworów przechowywanych w postaci zamrożonej uznano za zadowalającą.

(a) 800 g wody do preparatów do wstrzyknięć umieszczono w zbiorniku do rozpuszczania wyposażonym w układ chłodzący. Roztwór chłodzono do temperatury 0-6°C przez cały czas produkcji. Dodano 98% ilości kwasu metanosulfonowego potrzebnej do rozpuszczenia

190 164 i wyregulowania pH. Wprowadzono 1,5 g chinuprystyny i rozpuszczono przy mieszaniu mechanicznym. Wprowadzono 3,5 g dalfoprystyny i rozpuszczono przy mieszaniu mechanicznym. Roztwór izotonizowano glukozą. Wartość pH roztworu doprowadzono do 5,0 za pomocą 1N roztworu kwasu metanosulfonowego. Roztwór uzupełniono do 1 litra wodą do preparatów do wstrzyknięć.

Stabilność próbki wytworzonej wyżej w (a) przez okres 3 miesięcy w temperaturze -22°C:

Tabela XIII

	To	3 miesiące
Miano (mg/ml)
Dalfoprystyna	3,37	3,38
Chinuprystyna	1,41	1,37
% zanieczyszczeń
(A)	2,42	2,55
(B)	0,32	0,37
(C)	0,18	0,29
(D)	0,32	0,37
(E)	-	0,12

(b) Postępowmio, .jak opisano wyżej , alżwprowapjojąa 6 g chingprystupy i 14g dalfoprystyny. Wartość pH roztworu doprowadzono do 3,5 0,1N roztworem kwasu metanosulfonowego. Roztwór uzupełniono do 1 litra wodą do preparatów do wstrzyknięć.

Stabilność próbki wytworzonej wyżej w (b) w przez okres 3 miesięcy w temperaturze -22°C:

Tabela XIV

	To	3 miesiące
Miano (mg/ml) Dalfoprystyns	14,0	16,8
Chinuprystyna	5,5	6,6
% zanieczyszczeń	0,29	0,74
(A)	0,26	0,30
(B)	0,27	0,28
(C)	0,31	0,40
(D)

(c) Postępowano, jak opisano wyżej w (a), ale izotonizując roztwór chlorkiem sodu i doprowadzając pH do 3,5 0,1N roztworem kwasu metyżosulfonewego. Roztwór uzupełniono do 1 litra wodą do preparatów do wstrzyknięć.

Stabilność próbki wytworzonej wyżej w (c) przez okres 3 miesięcy w temperaturze -22°C:

190 164

Tabela XV

	To	3 miesiące
Miano (mg/ml)
Dalfoprystyna	3,57	3,90
Chinuprystyna	1,42	1,57
% zanieczyszczeń
(A)	0,25	0,56
(B)	0,20	0,21
(C)	0,21	0,15
(D)	0,30	0,35

(d) Postępowano, jak opisano wazej w(e), ale doarowadzająa pH do 5,OO,1N rozNorem kwasu chlorowodorowego. Roztwór uzupełniono do 1 litra wodą do preparatów do wstrzyknięć.

Stabilność próbki wytworzone) wysp w (d) przez okres 3 miesięcy w temperaturze -22°C:

Tabela XVI

	To	3 miesiące
Miano (mg/ml)
Dalfoprystyna	3,41	3,89
Chlkudrystyka	1,45	1,63
% zanieczyszczeń
(A)	2,77	2,64
(B)	0,32	0,35
(C)	0,21	0,15
(D)	0,32	0,37

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz

Claims (13)

1. Stabilizowana kompozycja farmaceutyczna na osnowie połączenia chinuprystyna/dalfoprystyna, znamienna tym, że zawiera przynajmniej stechiometryczną ilość kwasu metanosulfonowego lub kwasu chlorowodorowego i tym, że jej pH mieści się w przedziale [3,5-5],

2. Stabilizowana kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że może być liofilizowana, zamro żona lub w stanie ciekłym.

3. Stabilizowana kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera:

- dalfoprystynę i chinuprystynę;

- kwas metanosulfonowy lub chlorowodorowy w ilości przynajmniej stechiometrycznej w stosunku do wprowadzonych dalfoprystyny i chinuprystyny;

- w razie potrzeby nadmiar kwasu metanosulfonowego lub chlorowodorowego, przeznaczony do regulowania pH tak utworzonego roztworu w przedziale [3,5; 5];

- ewentualnie czynnik izotonizujący i/lub inne adjuwanty dopuszczalne farmaceutycznie;

- odpowiednią ilość wody, aby wyregulować stężenie roztworu i tym, że woda jest usuwana w wypadku liofilizatu.

4. Stabilizowana kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3, znamienna tym, że stężenie składnika aktywnego chinuprystyny/dalfoprystyny wynosi 5-250 mg/ml, a gdy chodzi o liofilizat zawartość składnika aktywnego wynosi 5-95%.

5. Stabilizowana kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że stężenie składnika aktywnego chinuprystyny/dalfoprystyny w liofilizacie wynosi 20-90%.

6. Stabilizowana kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, ze pH mieści się w przedziale [3,5; 4,5].

7. Stabilizowana kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że pH wynosi 3,5.

8. Stabilizowana kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że pH mieści się w przedziale [4,5; 5].

9. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci stabilizowanego roztworu gotowego do użytku znamienny tym, że stabilizowaną kompozycji farmaceutyczną liofilizowaną lub zamrożoną określoną tak jak w zastrz. 2, jeżeli jest w postaci liofilizowanej wprowadza się do wody do preparatów do wstrzyknięć lub do preparatów perfuzyjnych, albo rozmraża.

10. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej tak jak w zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszcza się jednocześnie lub kolejno chinuprystynę, dalfoprystynę, kwas metanosulfonowy lub kwas chlorowodorowy w wodzie, po czym reguluje się pH w przedziale [3,5; 5].

11. Sposób wytwarzania według zastrz. 10, znamienny tym, że rozpuszcza się kolejno chinuprystynę, potem dalfoprystynę w wodzie zakwaszonej kwasem metanosulfonowym lub kwasem chlorowodorowym, następnie reguluje się pH w przedziale [3,5; 5].

12. Sposób według zastrz. 10 albo 11, znamienny tym, że w celu wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 2, otrzymany roztwór jest następnie liofilizowany i/lub zamrożony.

13. Zastosowanie kwasu metanosulfonowego lub kwasu chlorowodorowego do wytwarzania stabilizowanej kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 1.