JP2001504475A - キヌプリスチン及びダルホプリスチンに基づく安定化された製薬学的組成物並びにそれらの製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は少なくとも計算量のメタンスルホン酸または塩酸を含有する、組み合わせたキヌプリスチン／ダルホプリスチンに基づく安定化された製薬学的組成物に関し、そしてそのｐＨが｛３．５；５｝の間に含まれることを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】 キヌプリスチン及びダルホプリスチンに基づく安定化された製薬学的組成物並び にそれらの製造 本発明はシネルシド^R（Ｓｙｎｅｒｃｉｄ^R）（商標）のキヌプリスチン及びダ ルホプリスチン成分の非経口投与のための安定化された製薬学的組成物に関する 。 一般式： のプリスチナマイシンＩ誘導体及び構造： のプリスチナマイシンII誘導体とそれらの組み合わせは特許出願ＥＰ２４８，７ ０３に記述されている。 プリスチナマイシンＩの誘導体のキヌプリスチン及びプリスチナマイ シンIIの誘導体のダルホプリスチンはシネルシド^Rの成分である： シネルシド^R（キヌプリスチン／ダルホプリスチン）は注入可能な３０／７０ の組み合わせであり、その抗菌活性は、特にバンコマイシン耐性微生物に関して 、多数の公開物に記述されている［Ｔｈｅ Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａ ｃｏｔｈｅｒａｐｙ、２９、１０２２−１０２６（１９９５）：Ｍｉｃｒｏｂｉ ａｌ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ、１、２２３−２３４（１９９５）］。 単離されたキヌプリスチンまたはダルホプリスチン成分は塩状態で可溶化する ことができる。 しかしながら、組み合わせたものを溶解しなければならないということは多数 の問題、特に各々の成分に適すことができる塩形成剤を見いだすという問題を有 する。さらに、最初に固定された有効成分の投与量が薬剤の耐用年数中一定であ るように製薬学的組成物が安定性を示すことを確かめることが必要である。キヌ プリスチン／ダルホプリスチンの組み合わせを含んでなる安定化された製薬学的 組成物の構成、溶液及び／または溶液から調製された凍結乾燥物の安定性は製造 に関する重大な問題を有しており、そのために、貯蔵、従って販売することがで きる薬剤 を製造するためにそれらを用いる見込みが問題視されることがある。これは特に 分解不純物の著しい出現のためである。 今回、［３．５；５］の範囲内のｐＨで、少なくとも化学量論量のメタンスル ホン酸または塩酸の使用によりキヌプリスチン／ダルホプリスチンの組み合わせ を含んでなる製薬学的組成物を安定化することが可能であることが見いだされた 。従って、［３．５；５］の範囲のｐＨを有するメタンスルホン酸または塩酸に 基づく溶液は工業的製法の製造に対して十分に安定であり、そして状況により凍 結乾燥物、凍結乾燥後の再構成溶液及び／または冷凍溶液をもたらし、それらは 安定であるので市販する目的及び／または治療用途で貯蔵できる。 本発明の安定化された製薬学的組成物は特に -ダルホプリスチン及びキヌプリスチン； -添加されるダルホプリスチン及びキヌプリスチンの合計に関して少なく とも化学量論量のメタンスルホン酸または塩酸； -必要な場合、このように形成された溶液のｐＨを［３．５；５］ 調整するための過剰のメタンスルホン酸または塩酸；の範囲に -場合により、等張化剤及び／または他の製薬学的に許容しうる添加剤； -溶液の濃度を調整するために適当な水の量 を含んでなる水溶液である。 このようにして得られた溶液は安定化されるという利点を示す。 本発明の別の態様として、温度を下げて水を除いた後、通常の技術の適用によ りそれらを凍結乾燥することができる。注入時にそれらを水に再溶解することが できる。本発明のさらに別の態様として、それらを冷 凍することもできる。 得られた組成物を凍結乾燥する場合、後者を適合し且つ製薬学的に許容しうる 注入可能なあらゆる媒質中で使用時に溶液に再溶解することができる。例えば、 注入可能製剤用の水または注入溶液（特に、グルコース溶液もしくは塩化ナトリ ウム）に凍結乾燥物を都合よく再溶解することができる。溶液が冷凍されている 場合（例えば、冷凍バッグ）、使用時にそれを解凍することができる。別の方法 として、凍結乾燥物を希薄溶液（好ましくは２０ｍｇ／ｍｌ未満の有効成分を含 有する）に再溶解することもでき、該溶液を使用時まで貯蔵する。 本発明を他の可溶性プリスチナマイシン誘導体にも適用することができると理 解される。例えば、欧州特許ＥＰ １３３，０９７、ＥＰ １３５，４１０、ＥＰ １９１，６６２及びＥＰ ２４８，７０３に記述されたような誘導体にもそれを 適用することができる。 本発明の安定化された製薬学的組成物は好ましくは５ないし２５０ｍｇ／ｍｌ の間または凍結乾燥物の場合には５ないし９５％の間の割合、より好ましくは２ ０ないし９０％の割合のキヌプリスチン／ダルホプリスチン有効成分の濃度を含 有する。より低い濃度の安定化された製薬学的組成物も製造して臨床的に使用で きることが明らかに理解され；これらの溶液も本発明の範囲内に入る。 酸の量はダルホプリスチン及びキヌプリスチンの量により決まる。少なくとも 計算割合を有するように、そしてｐＨが［３．５；５］の範囲内である溶液を得 るようにそれを決定する。 本発明の好ましい態様として、出発溶液のｐＨを［３．５；４．５］の範囲、 好ましくは３．５に固定する。 本発明の別の好ましい態様として、凍結乾燥組成物の場合、凍結乾燥する溶液 のｐＨを［４．５；５］の範囲に固定する。 本発明の安定化された製薬学的組成物が製薬学的に許容しうる添加剤を含有す る場合、後者を例えば補助溶剤、安定剤、抗凍結剤、乾燥剤、賦形剤及び等張化 剤から選択することができる。 何等かの限定を含むものでないが、補助溶剤及び可溶化剤をポリエチレングリ コール（ポリエチレングリコール３００及び４００）、プロピレングリコール、 エタノール及び例えばポリソルベート８０またはポリオキシエチレン化誘導体（ クレモフォア（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｓ））のような界面活性剤から選択すること ができ；賦形剤及び抗凍結剤を特に単糖（例えばグルコース、マンニトール、フ ルクトースもしくはソルビトール）、二糖（例えばショ糖、ラクトース、トレハ ロースもしくはマルトース）または水溶性ポリマー（例えばデキストラン、カル ボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンもしくはゼラチン）から選択す ることができ；安定剤を特に酸化防止剤等から選択することができ；等張化剤を 特にグルコース、塩化ナトリウム、グリセロール、ソルビトール、マンニトール 、フルクトースまたはデキストラン４０及び７０から選択することができる。溶 液のｐＨが高い場合（ｐＨ＝５または約５）、濃縮溶液を調製することが所望さ れる場合、塩化ナトリウム以外の等張化剤を選択することが好ましい。 本発明の安定化された製薬学的組成物はより具体的には非経口経路による投与 が意図される。また、経口、目もしくは耳の経路によるかまたは皮膚及び粘膜へ の局所的用途にそれらを用いることもできる。 キヌプリスチン、ダルホプリスチン、メタンスルホン酸または塩酸を 同時にまたは連続して水に溶解し、次にそのｐＨを［３．５；５］の範囲に調整 し、そして／または等張化剤を添加し、そして／または他の製薬学的に許容しう る添加剤を添加し、そして必要な場合、凍結乾燥及び／または冷凍することによ り本発明の安定化された製薬学的組成物を調製する。 好ましい態様として、メタンスルホン酸または塩酸により酸性化した水にキヌ プリスチン成分次いでダルホプリスチン成分を溶解し、続いて、必要な場合、そ のｐＨを［３．５；５］の範囲に調整し、そして／または等張化剤及び／または 他の製薬学的に許容しうる添加剤を添加することにより本発明の組成物を調製す る。必要な場合、それらを凍結乾燥及び／または冷凍する。 通例、０℃から室温まで、好ましくは低温で溶液を調製及び分割し、この温度 は調製の期間及びｐＨにより決まる。特に１０℃未満の温度で操作を実施する。 場合により、本発明の安定化された製薬学的組成物を滅菌することができる。 滅菌濾過により滅菌を都合よく実施する。 液体、凍結乾燥または冷凍状態の本発明の安定化された製薬学的組成物は最適 な物理化学的安定性という利点を示し、それにより、それらを用いて貯蔵、従っ て販売することができる薬剤を製造するために十分な期間保存することができる 。 本発明の好ましい態様として、安定化された製薬学的組成物は多くて −凍結乾燥物の場合、４℃で２４カ月間または２０℃で１２カ月間貯蔵後に主要 な分解不純物（Ａ及びＢ）の各々のレベルの２．０％の増加、 -凍結乾燥前または後の濃縮溶液の場合、０ないし６℃の間で１８時間 貯蔵後に主要な分解不純物（Ａ及びＢ）の各々のレベルの２．０％の増加、 -冷凍組成物の場合、−２０℃で３カ月間貯蔵後に主要な分解不純物（Ａ及びＢ ）の各々のレベルの２．０％の増加、 -注入のための希薄溶液の場合、室温で６時間または４℃で７２時間貯蔵後に主 要な分解不純物（Ａ及びＢ）の各々のレベルの５％の増加 を示す組成物を意味すると理解される。 限定を含まずに与えられる以下の実施例は本発明を例示する。実施例１ 冷却装置を備えた溶解容器中に８１０ｇの注入可能製剤用水を添加することに より、４．７５のｐＨで、メタンスルホン酸（〜１６．７ｍｇ／ｍｌ）で塩にし たキヌプリスチン／ダルホプリスチン（３０／７０）の１２５ｍｇ／ｍｌ溶液１ リットルを調製する。製造の間、溶液を０ないし６℃の間の温度で冷却する。１ ６．４ｇのメタンスルホン酸、次に３７．５ｇのキヌプリスチンを添加し、それ を機械的撹拌により溶解させ、そして８７．５ｇのダルホプリスチンを連続して 添加し、それを同様に機械的撹拌により溶解させる。１Ｎのメタンスルホン酸溶 液により溶液のｐＨを４．７５に調整する。注入可能製剤用水で溶液を１リット ル（１０３０ｇ）にする。 この溶液を滅菌濾過（０．２２μｍ）により滅菌し、ボトル中に分割し［ボト ル当たり５００ｍｇのキヌプリスチン／ダルホプリスチン（３０／７０）］、次 に凍結乾燥する［凍結；温度−３０℃ないし−５０℃；凍結速度約０．５℃／分 ；昇華：圧力０．５ｍｂａｒ；二次乾燥保存：圧力（〜３０μｂａｒｓ）温度 ４０℃］。 凍結乾燥物または再構成溶液の貯蔵中の品質及び安定性を逆相高速液体クロマ トグラフィー（ＨＰＬＣ）法により評価し、それによりダルホプリスチン及びキ ヌプリスチンの含有量並びに分解不純物の含有量を測定することができる。 ＨＰＬＣ分析： ＨＰＬＣでの分析方法により、キヌプリスチン及びダルホプリスチンの含有量 を２％の精度で測定することができ、そして分解不純物を約０．１％以内に測定 する。 ５００ｍｇの有効成分を含有するボトルからなるキヌプリスチン／ダルホプリ スチン（３０／７０）の２つの凍結乾燥バッチ（バッチ１ａ及 びバッチ１ｂ）を上記の方法に従って製造し、そして２年の期間の貯蔵中４℃で それらの安定性を調べた。これら２バッチの各々に対する安定性研究の結果から 、有効成分のアッセイ成績の十分な維持及び非常にわずかな分解が示される（表 Ｉ及びII参照）。 ５．０ｍｌの５％グルコース中に再溶解することによりこれらの凍結乾燥物か らキヌプリスチン／ダルホプリスチン（３０／７０）溶液を再構成する。これら の条件下で、このように構成された濃縮溶液（プレミックス）の６０分の期間に わたって調べられた安定性は、次に注入バッグ中に希釈するためにおおむね申し 分ないと評価される（表III参照）。 臨床投与のために予想される希釈条件下で（５％グルコースを含有する２５０ ｍＬのバッグ中５００ｍｇのキヌプリスチン／ダルホプリスチン（３０／７０） ）、その製剤は４℃で少なくとも７２時間または２５℃で６時間の期間にわたっ て十分な安定性を保証する（表IV及びＶ参照）。２年にわたる凍結乾燥物の安定性結果： ４℃で２４カ月の期間にわたるバッチ１ａに対する安定性研究 ４℃で２４カ月の期間にわたるバッチ１ｂに対する安定性研究 凍結乾燥物から再構成された濃縮溶液（プレミックス）の安定性結果： 注入用溶液の安定性結果： 臨床条件下で希釈した溶液（２５０ｍｌの５％グルコース中に希釈した５００ ｍｇの凍結乾燥したキヌプリスチン／ダルホプリスチン（３０／７０））の安定 性を試験するために、上記のように製造した凍結乾燥物の３バッチ（バッチ１ｃ 、バッチ１ｄ、バッチ１ｅ）を用いた。 ４℃で７２時間の期間にわたる注入用希薄溶液の安定性 室温で６時間の期間にわたる注入用希薄溶液の安定性 実施例２ 塩酸またはメタンスルホン酸のいずれかにより塩にした４．５０のｐＨのキヌ プリスチン／ダルホプリスチン（３０／７０）の１２５ｍｇ／ｍｌ溶液を以下の プロトコルに従って調製する。 すなわち、３５０ｇの注入可能製剤用水を溶解ビーカー中に添加する。３０． ０ｇのキヌプリスチンを機械的撹拌器を用いて室温で水中に分散させる。溶解が 完了し且つ４．５０のｐＨが得られるまでメタンスルホン酸または塩酸の１Ｎ溶 液を添加する。７０．０ｇのダルホプリスチンを機械的撹拌器を用いて水中に分 散させ、次に、溶解が完了し且つ４．５０のｐＨが得られるまでメタンスルホン 酸または塩酸の１Ｎ溶液を添 加する。均質化を１０分間実施する。 注入可能製剤用水で溶液を０．８リットル（８２４ｇ）にする。 実施例１に記述したプロトコルに従ってこの溶液を凍結乾燥することにより、 貯蔵中十分な安定性を有する凍結乾燥物を得ることができる。４℃及び室温（Ｒ Ｔ）での貯蔵中の安定性研究からその製剤の優れた安定性が確かめられる（表VI 及びVII参照）。 ４℃及び室温で１年の期間にわたるメタンスルホン酸に基づく凍結乾燥物の安 定性： ４℃及び室温で６カ月の期間にわたる塩酸に基づく凍結乾燥物の安定性： 実施例３ 様々な量の１Ｎメタンスルホン酸の添加により様々なｐＨ値でそれぞれ実施例 １または２に従ってキヌプリスチン／ダルホプリスチン（３０／７０）の１２５ ｍｇ／ｍｌ溶液を調製し；これらの溶液は凍結乾燥または冷凍を予定する。凍結 乾燥のための溶液のｐＨを４．５ないし４．８の間の範囲に固定する。冷凍を予 定する溶液のｐＨを３．５ないし４．５の間の範囲に固定する。 （有効成分の分散前に１５０ｍｌの水及び３５ないし５０ｍｌのメタンスルホ ン酸の１Ｎ溶液を添加することにより、実施例１に記述した有効成分の溶解のた めの条件下であるが、６００ｍｌの規模で調製した） 凍結乾燥物のバッチに対する安定性試験から、４年の期間にわたって最適な安定 性が示される（表VIII参照）。 ４℃で４年の期間にわたる４．３から４．８までのｐＨ範囲の凍結乾燥物の安 定性 実施例２の条件下の冷凍を予定する溶液の製造中の安定性（表IX）：有効成分 の溶解後、濾過後及び凍結前の分析 実施例４ ４．７５のｐＨで１２５ｍｇ／ｍｌないし２５０ｍｇ／ｍｌの間の様々な濃度 のキヌプリスチン／ダルホプリスチン（３０／７０）溶液を実施例１に従って調 製する。これらの溶液を用いて５００ｍｇの凍結乾燥物を製造する。最も濃縮さ れた溶液（２００及び２５０ｍｇ／ｍｌ）はダルホプリスチンの溶解の時間及び ｐＨの調整の時間のために用いるのにより時間がかかる。この研究から、溶液の 濃度を増した場合に製造中の分解特性は改良されず、凍結乾燥物を再溶解するた めの時間のみが増加する（表Ｘ参照）。 製造中の溶液の分解特性（濾過後及び凍結乾燥後） 凍結乾燥物を再溶解するための条件 実施例５ キヌプリスチン／ダルホプリスチン（３０／７０）の１２５ｍｇ／ｍｌ溶液を 実施例１に従って調製し、その場合に４．７５へのｐＨの調整を様々な量の１Ｎ メタンスルホン酸（１ないし９ｍｌ／ｌ）及び０．５Ｎ水酸化ナトリウム（０な いし１５ｍｌ／ｌ）により実施する。 （１リットルの溶液当たりの）ｐＨの調整のための条件 （３℃で２０時間の期間にわたって研究した）製造した溶液の安定性はｐＨの 調整のための条件による違いを示さない。 得られた凍結乾燥物の安定性： 実施例６ メタンスルホン酸または塩酸により塩にした冷凍キヌプリスチン／ダルホプリ スチン（３０／７０）溶液を５ないし２０ｍｇ／ｍｌの濃度範囲で３．５及び５ ．０のＰＨ値でＮａＣｌ及びグルコースのような等張化剤の存在下で調製する。 冷凍形態で保存した溶液の安定性は申し分ないと評価される。 （ａ）冷却装置を備えた溶解容器中に８００ｇの注入可能製剤用水を添加する。 製造の間、溶液を０ないし６℃の間の温度で冷却する。溶解及びｐＨの調整のた めに必要なメタンスルホン酸の量の９８％を添加する。１．５ｇのキヌプリスチ ンを添加し、機械的に撹拌しながら溶解させる。３．５ｇのダルホプリスチンを 添加し、機械的に撹拌しながら溶解させる。溶液をグルコースで等張化する。メ タンスルホン酸の０．１Ｎ溶液により溶液のｐＨを５．０に調整する。注入可能 製剤用水でこの溶液を１リットルにする。 上記（ａ）で調製したバッチの−２２℃で３カ月の期間中の安定性： （ｂ）上記のようにであるが６ｇのキヌプリスチン及び１４ｇのダルホプリスチ ンを添加して調製を実施する。メタンスルホン酸の０．１Ｎ溶液により溶液のｐ Ｈを３．５に調整する。注入可能製剤用水で溶液を１リットルにする。 上記（ｂ）で調製したバッチの−２２℃で３カ月の期間中の安定性： （ｃ）上の（ａ）に記述したようにであるが塩化ナトリウムで溶液を等張化し、 そしてメタンスルホン酸の０．１Ｎ溶液でｐＨを３．５に調整して調製を実施す る。注入可能製剤用水で溶液を１リットルにする。 上記（ｃ）で調製したバッチの−２２℃で３カ月の期間中の安定性： （ｄ）上の（ｃ）に記述したようにであるが塩酸の０．１Ｎ溶液によりｐＨを５ ．０に調整して調製を実施する。注入可能製剤用水で溶液を１リットルにする。 上記（ｄ）で調製したバッチの−２２℃で３カ月の期間中の安定性：

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年１１月２６日（１９９８．１１．２６） 【補正内容】 ５． 凍結乾燥物中のキヌプリスチン／ダルホプリスチン有効成分の濃度が２ ０ないし９０％の間であることを特徴とする、請求の範囲４の安定化された製薬 学的組成物。 ６． ｐＨが［３．５；４．５］の範囲内であることを特徴とする、請求の範 囲１ないし４のいずれかの安定化された製薬学的組成物。 ７． ｐＨが３．５であることを特徴とする、請求の範囲６の安定化された製 薬学的組成物。 ８． ｐＨが［４．５；５］の範囲内であることを特徴とする、請求の範囲１ ないし４のいずれかの安定化された製薬学的組成物。 ９． 請求の範囲２の凍結乾燥または冷凍した安定化された製薬学的組成物か らの安定化されたすぐ使用できる溶液の製造。 １０． キヌプリスチン、ダルホプリスチン、メタンスルホン酸または塩酸を 同時にまたは連続して水に溶解し、次にそのｐＨを［３．５；５］の範囲に調整 することを特徴とする、請求の範囲１の製薬学的組成物の製造方法。 １１． メタンスルホン酸または塩酸で酸性化した水にキヌプリスチン次いで ダルホプリスチンを連続して溶解し、次にそのｐＨを［３．５；５］の範囲に調 整することを特徴とする、請求の範囲１０の製造方法。 １２． 必要な場合、得られた溶液を続いて凍結乾燥及び／または冷凍するこ とを特徴とする、請求の範囲２の製薬学的組成物の製造のための請求の範囲１０ または１１の方法。 【手続補正書】 【提出日】平成１１年１１月３０日（１９９９．１１．３０） 【補正内容】 明細書第２頁２行に、とあるを、 と訂正する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 少なくとも化学量論量のメタンスルホン酸または塩酸を含んでなること 及びｐＨが［３．５；５］の範囲内であることを特徴とする、キヌプリスチン／ ダルホプリスチンの組み合わせに基づく安定化された製薬学的組成物。 ２． 凍結乾燥、冷凍または液体状態であってもよいことを特徴とする、請求 の範囲１の安定化された製薬学的組成物。 ３． -ダルホプリスチン及びキヌプリスチン； -添加されたダルホプリスチン及びキヌプリスチンに関して少なくとも計 算量のメタンスルホン酸または塩酸； -必要な場合、このように形成された溶液のｐＨを［３．５；５］の範囲 に調整するための過剰のメタンスルホン酸または塩酸； -場合により、等張化剤及び／または他の製薬学的に許容しうる添加剤； -溶液の濃度を調整するために適当な水の量 を含んでなること及び凍結乾燥物の場合には水を除去することを特徴とする、請 求の範囲１または２の安定化された製薬学的組成物。 ４． キヌプリスチン／ダルホプリスチン有効成分の濃度が５ないし２５０ｍ ｇ／ｍｌの間であり、そして凍結乾燥物である場合には有効成分の割合が５ない し９５％の間であることを特徴とする、請求の範囲３の安定化された製薬学的組 成物。 ５． 凍結乾燥物中のキヌプリスチン／ダルホプリスチン有効成分の濃度が２ ０ないし９０％の間であることを特徴とする、請求の範囲４の 安定化された製薬学的組成物。 ６． ｐＨが［３．５；４．５］の範囲内であることを特徴とする、請求の範 囲１ないし４のいずれかの安定化された製薬学的組成物。 ７． ｐＨが３．５であることを特徴とする、請求の範囲６の安定化された製 薬学的組成物。 ８． ｐＨが［４．５；５］の範囲内であることを特徴とする、請求の範囲１ ないし４のいずれかの安定化された製薬学的組成物。 ９． 安定化されたすぐ使用できる溶液の製造のための、請求の範囲２の凍結 乾燥または冷凍した安定化された製薬学的組成物の使用。 １０． キヌプリスチン、ダルホプリスチン、メタンスルホン酸または塩酸を 同時にまたは連続して水に溶解し、次にそのｐＨを［３．５；５］の範囲に調整 することを特徴とする、請求の範囲１の製薬学的組成物の製造方法。 １１． メタンスルホン酸または塩酸で酸性化した水にキヌプリスチン次いで ダルホプリスチンを連続して溶解し、次にそのｐＨを［３．５：５］の範囲に調 整することを特徴とする、請求の範囲１０の製造方法。 １２． 必要な場合、得られた溶液を続いて凍結乾燥及び／または冷凍するこ とを特徴とする、請求の範囲２の製薬学的組成物の製造のための請求の範囲１０ または１１の方法。 １３． 請求の範囲１ないし８のいずれかの安定化された製薬学的組成物の製 造のためのメタンスルホン酸または塩酸の使用。