SK284311B6

SK284311B6 - Stabilizované farmaceutické prostriedky založené na chinupristíne a dalfopristíne a spôsob ich prípravy

Info

Publication number: SK284311B6
Application number: SK660-99A
Authority: SK
Inventors: Jean-Paul Bounine; Guillaume Conrath
Original assignee: Aventis Pharma S. A.
Priority date: 1996-11-19
Filing date: 1997-11-14
Publication date: 2005-01-03
Also published as: YU22499A; ES2179375T3; FR2755857B1; EE9900127A; CZ299913B6; EA199900479A1; HUP9904327A2; PL190164B1; EE03668B1; KR100530836B1; PT949923E; SA97180645B1; UA59376C2; HK1022832A1; BG103412A; MA26448A1; HUP9904327A3; HRP970615A2; EA002025B1; UY24780A1

Abstract

Stabilizovaný farmaceutický prostriedok na báze zmesi chinupristín/dalfopristín obsahujúci najmenej stechiometrické množstvo kyseliny metánsulfónovej alebo kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa jeho pH pohybuje medzi 3,5 až 5 a spôsob jeho prípravy.ŕ

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka stabilizovaných farmaceutických prostriedkov určených na parenterálne podávanie chinupristínovej a dalfopristínovej zložky liečiva Synercid®.

Doterajší stav techniky

V patentovej prihláške EP 248,703 sa uvádza opis derivátov pristinamycínu I všeobecného vzorca:

a ich kombinácií s derivátmi pristinamycínu II všeobecného vzorca:

Chinupristin, čo je derivát pristinamycínu I, a dalfoprostin, čo je derivát pristinamycínu II, sú zložkami liečiva Synercid¹’'.

chinupristin

dalfopristín

Synercid’ (chinupristin/dalfopristin) je injektovateľná zmes 30/70, ktorej antibakteriálna aktivita, najmä k baktériám odolným proti vancomycínu, sa opisuje v mnohých publikáciách [The Annals of Pharmacotherapy 29, 1022 až 1026 (1995); Microbial Drug Resistance 1,223 - 234 (1995)].

Rozpustenie izolovaných zložiek chinupristínu a dalfopristínu sa môže dosiahnuť vo forme solí.

Rozpúšťanie je však veľmi problematické najmä preto, že je potrebné nájsť uspokojivé činidlo pre všetky zložky. Ďalej je potrebné zaistiť, aby sa farmaceutické prostriedky vyznačovali takou stabilitou, že pôvodná dávka aktívnej zložky zostane po celý čas použiteľnosti zachovaná. Zloženie stabilizovaných farmaceutických prostriedkov obsahujúcich zmes chinupristin/dalfopristin, stabilita roztoku a/alebo lyofilizátu pripraveného z roztokov, prináša vážne problémy pri príprave a vzniká teda otázka možnosti ich použitia pri výrobe liečiva, ktoré sa môže skladovať a teda predávať. K týmto problémom dochádza najmä preto, že vzniká významné množstvo rozkladných nečistôt.

Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo, že sa farmaceutické prostriedky obsahujúce zmes chinupristin/dalfopristin môžu stabilizovať použitím najmenej stechiometrického množstva kyseliny metánsulfónovej alebo kyseliny chlorovodíkovej pri pH v rozsahu 3,5 až 5. Teda roztoky založené na kyseline metánsulfónovej a kyseline chlorovodíkovej s pH v rozsahu 3,5 až 5 sú dostatočne stabilné pre priemyselnú výrobu a týmto spôsobom sa môžu pripraviť, v závislosti od situácie, lyofilizáty, zriedené roztoky po lyofilizácii a/alebo zmrazené roztoky, ktoré sú stabilné a dajú sa teda skladovať a predávať a/alebo použiť pri liečení.

Stabilizované farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu sú zvlášť vodné roztoky obsahujúce:

• dalfopristín a chinupristin;

• kyselinu metánsulfónovú alebo kyselinu chlorovodíkovú v najmenej stechiometrických množstvách vzhľadom na celkové množstvo dalfopristínu a chinupristínu;

• ak je to vhodné, nadbytok kyseliny metánsulfónovej alebo kyseliny chlorovodíkovej určený na úpravu pH roztoku na hodnotu medzi 3,5 až 5;

• prípadne izotonizujúce činidlo a/alebo inú farmaceutický prijateľnú prísadu;

• množstvo vody vhodné na úpravu koncentrácie roztoku.

Takto získané roztoky sú výhodné, pretože sú stabilizované.

Podľa iného uskutočnenia vynálezu sa môžu tieto prostriedky použitím zvyčajných postupov, po znížení teploty a odstránení vody, lyofilizovať. Pred injekčným podávaním sa môžu znova previesť do vody. Podľa ďalších uskutočnení sa môžu aj zmraziť.

Ak sa získané prostriedky lyofilizujú, môžu sa znova pred podávaním previesť do roztoku v zodpovedajúcom a farmaceutický prijateľnom médiu. Lyofilizát sa môže výhodne znova previesť napríklad na injektovateľný prostriedok alebo na infúzny roztok (najmä roztok glukózy alebo chloridu sodného) vo vode. Ak sa roztok zmrazí (napríklad zmrazený vak), môže sa pred použitím rozmraziť. V inom uskutočnení sa môže lyofilizát previesť znova na zriedený roztok (výhodne obsahujúci menej než 20 mg/ml aktívnej zložky) a uvedený roztok sa skladuje až do použitia.

Je zrejmé, že predkladaný vynález sa môže aplikovať aj na iné rozpustné deriváty pristinamycínu. Napríklad sa môže aplikovať aj na deriváty, ktoré sa opisujú v EP 133,097. EP 135,410, EP 191,662 a EP 248,703.

Stabilizované farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu výhodne obsahujú koncentrácie aktívnej zložky chinupristin/dalfopristin v rozsahu 5 až 250 mg/ml alebo, v prípade lyofilizátu, podiel 5 až 95 %, výhodne 20 až 90 %. Je jasné, že sa môžu pripraviť a klinicky použiť aj stabilizované farmaceutické prostriedky s nižšou koncentráciou; aj tieto prostriedky sú predmetom podľa predkladaného vynálezu.

Množstvo kyselín závisí od množstva dalfopristínu a chinupristínu. Určí sa tak, aby tvorilo najmenej stechiometrický diel, a tak, aby sa získali roztoky, ktoré majú pH v rozsahu 3,5 až 5.

Podľa výhodného uskutočnenia podľa vynálezu sa pH východiskového roztoku upraví na rozsah 3,5 až 4,5, výhodne 3,5.

Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia podľa vynálezu, v prípade lyofilizovaného prostriedku, sa pH roztoku, ktorý sa má lyofilizovať, upraví na rozsah 4,5 až 5.

Ak stabilizované farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu obsahujú farmaceutický prijateľné adjuvans, môže byť týmto adjuvans ďalšie rozpúšťadlo, stabilizátor, kryoprotektívne činidlo, sušiace činidlo, plnidlo a izotonizujúce činidlo.

Bez obmedzenia obsahu sa môže ďalšie rozpúšťadlo a činidlo napomáhajúce rozpusteniu vybrať zo skupiny, ktorú tvoria polyetylénglykoly (polyetylénglykol 300 a 400), propylénglykol, etanol a povrchovo aktívne činidlá, ako je napríklad polysorbát 80 alebo polyoxyetylenované deriváty (kremofóry); plnidlá a kryoprotektívne činidlá sa môžu výhodne vybrať zo skupiny, ktorú tvoria jednoduché cukry (napríklad glukóza, manitol, fruktóza alebo sorbitol), disacharidy (napríklad sacharóza, laktóza, trehalóza alebo maltóza) alebo polyméry rozpustné vo vode (napríklad dextrány, karboxymetylcelulóza, polyvinylpyrolidón alebo želatína); stabilizujúce činidlá sa môžu vybrať najmä zo skupiny, ktorú tvoria antioxidačné činidlá a podobne; izotonizujúce činidlá sa môžu výhodne vybrať zo skupiny, ktorú tvoria glukóza, chlorid sodný, glycerol, sorbitol, manitol, fruktóza alebo dextrány 40 a 70. Ak je pH roztoku vysoké (pH 5 alebo okolo 5) a vyžaduje sa to na prípravu koncentrovaného roztoku, ako izotonizujúce činidlo sa použije iná látka než chlorid sodný.

Stabilizované farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu sú určené najmä na podávanie parenterálnou cestou. Môžu sa použiť aj na orálny, očný alebo ušný spôsob podávania alebo na miestnu aplikáciu na kožu alebo na sliznicu.

Stabilizované farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu sa pripravia súčasným alebo postupným rozpúšťaním chinupristínu, dalfopristínu, kyseliny metánsulfónovej alebo kyseliny chlorovodíkovej vo vode a potom upravením pH na rozsah 3,5 až 5 a/alebo pridaním izotonizujúceho činidla a/alebo pridaním inej farmaceutický prijateľnej prísady, ak je to vhodné, lyofilizáciou alebo zmrazením.

Podľa výhodného uskutočnenia sa prostriedky podľa predkladaného vynálezu pripravia rozpustením chinupristínovej zložky a potom dalfopristínovej zložky vo vode okyslenej kyselinou metánsulionovou alebo kyselinou chlorovodíkovou, potom, ak je to vhodné, úpravou pH na rozsah 3,5 až 5 a/alebo pridaním izotonizujúceho činidla a/alebo pridaním inej farmaceutický prijateľnej prísady. Ak je to vhodné, lyofilizujú sa a/alebo zmrazia.

Roztok sa zvyčajne pripraví pri teplote medzi 0 °C a teplotou miestnosti, výhodne pri nižších teplotách, pričom táto teplota závisí od trvania prípravy a od pH. Operácie sa uskutočňujú výhodne pri teplote nižšej než 10 °C.

Stabilizované farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu sa môžu prípadne sterilizovať. Sterilizácia sa výhodne uskutočňuje pomocou sterilizujúcej filtrácie. Stabilizované farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu v kvapalnej, lyofilizovanej alebo zmrazenej forme, majú výhodnú optimálnu fyzikálnochemickú stabilitu, ktorá umožňuje zachovanie v čase, ktorý je dostatočný na ich použitie na prípravu liečiva, ktoré sa môže skladovať a teda predávať.

Podľa výhodného uskutočnenia podľa predkladaného vynálezu sa stabilizovanými farmaceutickými prostriedkami rozumejú prostriedky, ktoré sa vyznačujú viac než:

• 2 % vzrastom hladiny každej hlavnej rozkladnej nečistoty (A a B) po uchovávaní počas 24 mesiacov pri teplote 4 °C alebo počas 12 mesiacov pri teplote 20 °C v prípade lyofilizátu;

• 2 % vzrastom hladiny každej hlavnej rozkladnej nečistoty (A a B) po uchovaní počas 18 hodín pri teplote 0 až 6 °C v prípade koncentrovaného roztoku pred alebo po lyofilizácii;

• 2 % vzrastom hladiny každej hlavnej rozkladnej nečistoty (A a B) po uchovávaní počas 3 mesiacov pri teplote - 20 °C v prípade zmrazeného prostriedku;

• 5 % vzrastom hladiny každej hlavnej rozkladnej nečistoty (A a B) po uchovávaní počas 6 hodín pri teplote miestnosti alebo počas 72 hodín pri teplote 4 °C v prípade zriedeného roztoku na infúziu.

Vynález sa ďalej ilustruje príkladmi, ktoré ho však zo žiadneho hľadiska neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 liter 125 mg/ml roztoku chinupristín/dalfopristín (30/70), ktorý je vo forme soli s kyselinou metánsulfónovou (asi 16,7 mg/ml) pri pH 4,75 sa pripraví zavedením 810 g vody pre injekčné prostriedky do rozpúšťacej nádoby vybavenej chladiacou jednotkou. Roztok sa chladí počas spracovania na teplotu medzi 0 až 6 °C, pridá sa 16,4 g kyseliny metánsulfónovej a potom 37,5 g chinupristínu a tieto zložky sa rozpustia za mechanického miešania. Potom sa pridá 87,5 g dalfopristínu, ktorý sa tiež rozpustí za mechanického miešania. Pomocou IN roztoku kyseliny metánsulfónovej sa pH upraví na 4,75. Roztok sa pomocou vody pre injekčné prostriedky doplní na 1 liter (1030 g).

Tento roztok sa sterilizuje sterilizujúcou filtráciou (0,22 pm) a rozdelí sa do nádob [500 mg zmesi chinupristín/dalfopristín (30/70) na nádobu] a potom sa lyofilizuje [zmrazenie: teplota -30 až -50 °C; rýchlosť zmrazovania asi 0,5 °C/min; sublimácia: tlak 50 Pa; druhé vysušenie: tlak asi 3 Pa, teplota 40 °C].

Kvalita a stabilita počas skladovania lyofilizátu alebo znova rozpusteného roztoku sa určí pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie na reverznej fáze (HPLC), ktorá umožňuje určiť obsah dalfopristínu a chinupristínu a obsah rozkladných nečistôt.

HPLC analýza

Stacionárna fáza	Silikón naočkovaný oktadecylsilánom, Lichrospher-100 RP-18, 5 pm
Detekcia	254 nm UV
Rozmery kolóny	125 x 5 mm
Teplota kolóny	40 °C
Mobilná fáza A	Fosfátový pufor pH 2,9..........80 obj. Acetonitril.........................20 obj.
Mobilná fáza B	Fosfátový pufor pH 2,9..........35 obj. Acetonitril.........................65 obj.
Gradient	0 % mobilnej fázy B až 66 % mobilnej fázy B počas 42,5 min., potom späť k 0 % mobilnej fázy B počas 1,5 min. a 5 min. nastolenia rovnováhy
Prietok mobilnej fázy	1,1 ml/min.

Spôsob analýzy HPLC umožňuje určiť obsahy chinupristínu a dalfopristínu s presnosťou 2 % a rozkladných produktov s presnosťou 0,1 %.

Dve lyofilizované dávky zmesi chinupristín/dalfopristín (30/70) umiestnené do nádob obsahujúcich 500 mg aktívnej zložky (dávka la a dávka lb) sa spracujú podľa uvedeného spôsobu a ich stabilita sa študuje pri skladovaní pri teplote 4 °C počas 2 rokov. Výsledky stabilitnej štúdie každej z týchto dvoch dávok ukazujú dobré uchovanie aktívnych zložiek a veľmi malý rozklad (pozri tabuľku I a II).

Roztoky chinupristín/dalfopristín (30/70) sa získajú prevedením lyofilizátu znova do 5,0 ml 5 % glukózy. V týchto podmienkach je stabilita takto získaného roztoku (premix), ktorá sa pozoruje počas 60 minút, oveľa uspokojivejšia a umožňuje následné zriedenie v infúznom vaku (pozri tabuľku III).

V podmienkach zriedenia používaných pred klinickým podaním [500 mg zmesi chinupristín/dalfopristín (30/70) v 250 ml vaku obsahujúcim 5 % glukózu] prostriedok zaisťuje uspokojivú stabilitu počas najmenej 72 hodín pri teplote 4 °C alebo počas 6 hodín pri teplote 25 °C (pozri tabuľku IV a V).

Výsledky stabilitných testov lyofilizátu počas 2 rokov:

Štúdia stability dávky 1 a počas 24 mesiacov pri teplote 4 °C

Tabuľka 1

Dávka 1 a	TO	3 mesiace	6 mesiacov	9 mesiacov	12 mesiacov	18 mesiacov	24 mesiacov
Test (mg/fľašu) Dalfopristín	350	347	343	343	345	358	342
Chinupristín	149	146	147	149	145	153	144
% nečistôt (A)	l,o	1,0	1,0	0,9	0,9	1,0	0,8
(B)	0,5	0,6	0,7	0,4	0,6	0,6	0,5
(C)	0,2	0,1	0,2	0,1	0,1	0,1	0,1
(D)	0,5	0,5	0,5	0,4	0,4	0,5	0,3
(E)	0.3	0,2	-	0,1	0,2	0,1	0,1

Štúdia stability dávky lb počas 24 mesiacov pri teplote 4 °C Tabuľka II

Dávka la	TO	6 mesiacov	9 mesiacov	12 mesiacov	18 mesiacov	24 mesiacov
Test (mg/fľašu) Dalfopristín	349	340	343	343	340	340
Chinupristín	148	144	146	142	143	142
% nečistôt (A)	1,0	0,8	0,8	0,9	0,9	0,8
(B)	0,5	0,6	0,4	0,6	0,4	0,5
(C)	0,2	0,2	0,1	0,2	0,1	0,2
(D)	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,3
1E)	0,1	-	0,2	0,2	0,2	0,1

Výsledky testu stability koncentrovaného roztoku získaného z lyofilizátu (premix) Tabuľka III

Premix	TO	15 minút	30 minút	45 minút	60 minút
Test (% vzhľadom na TO) Dalfopristín	100,0	99,7	100,2	99,0	99,0
Chinupristín	100,0	100,2	100,7	99,6	101,1
% nečistôt (A)	0,74	0,89	1,02	1,12	1,28
(B)	0,51	0,62	0,69	0,72	0,78
(D)	0,47	0,49	0,46	0,53	0,61
Niektoré ďalšie nečistoty	0,28	0,30	0,32	0,33	0,38

Výsledky testu stability roztokov na infúziu

Na test stability roztokov zriedených v klinických podmienkach [500 mg lyofilizovanej zmesi chinupristín/dalfopristín (30/70) zriedenej v 250 ml 5 % glukózy] sa použijú tri dávky lyofilizátu pripraveného tak, ako sa uviedlo (dávka lc, dávka ld, dávka le).

Stabilita zriedených roztokov na infúzie počas 72 hodín pri teplote 4 °C. Tabuľka IV

Testovaná dávka	dávka lc	dávka ld	dávka le
TO	72 hod. pri 4 °C	TO	72 hod. pri 4 °C	TO	72 hod. pri 4 °C
(mg/250 ml) Dalfopristín	313	297	314	301	318	306
Chinupristín	135	127	134	129	136	131
% nečistôt (A)	1,5	4,2	1,1	4,1	1,6	4,5
(B)	0,7	0,9	0,6	0,8	0,8	1,0
(C)	0,2	0,3	0,1	0,3	0,2	0,3
(D)	0,3	0,4	0,4	0,5	0,4	0,4
1E)	0,3	0,3	0,2	0,2	0,6	0,3

Stabilita zriedených roztokov na infúziu počas 6 hodín pri teplote miestnosti Tabuľka V

Testovaná dávka	dávka lc	dávka 1 d	dávka le
TO	6 hod. tepl. m.	TO	6 hod. tepl. m.	TO	6 hod. tepl. m.
(mg/250 ml) Dalfopristín	314	304	321	311	319	313
Chinupristín	134	132	137	136	137	136
% nečistôt (A)	1,3	4,5	1,1	4,2	1,7	4,7
(B)	0,7	0,8	0,6	0,7	0,6	0,7
(C)	0,2	0,5	0,2	0,4	0,2	0,5
(D)	0,2	0,3	0,3	0,4	0,2	0,3
(E)	0,3	0,3	0,2	0,2	0,3	0,3

Príklad 2

125 mg roztoku chinupristín/dalfopristín (30/70) pri pH 4,50 vo forme soli s kyselinou chlorovodíkovou alebo kyselinou metánsulfónovou sa pripraví podľa nasledovného postupu:

350 g vody pre injekčné prostriedky sa zavedie do kadičky. Vo vode sa pri teplote miestnosti pomocou mechanického miešadla disperguje 30,0 g chinupristínu. Kým rozpustenie nie jc úplné a kým sa nedosiahne pH 4,50, pridáva sa kyselina metánsulfónová alebo kyselina chlorovodíková. Vo vode sa použitím mechanického miešadla dis perguje 70,0 g dalfopristinu a potom sa pridáva IN roztok kyseliny metánsulfónovej alebo kyseliny chlorovodíkovej, kým rozpustenie nie je úplné a kým sa nedosiahne pH 4,50. Homogenizácia sa uskutočňuje počas 10 minút.

Roztok sa doplní vodou pre injekčné prostriedky na objem 0,8 litra (824 g).

Pomocou lyofilizácie roztoku podľa postupu opísaného v príklade 1 sa získa lyofilizát, ktorý má dobrú stabilitu pri skladovaní. Štúdia stability pri skladovaní pri teplote 4 °C a pri teplote miestnosti potvrdzuje dobrú stabilitu prostriedku (pozri tabuľku VI a VII).

Stabilita lyofilizátov založených na kyseline metánsulfónovej počas 1 roku pri teplote 4 °C a pri teplote miestnosti Tabuľka VI

Kyselina metánsulfónová	TO	6 mesiacov	9 mesiacov	1 rok
4 °C	tepl. m.	4 °C	tepl. m.	4 °C	tepl. m.
Test (mg/nádoba) Dalfopristín Chinupristín	332	332	299	328	319	324	310
	143	150	135	149	145	146	143
% nečistôt (A)	3,7	4,0	3,9	3,4	3,3	4,3	4,4
(B)	1,9	1,7	1,7	1,6	2,2	1,9	2,8
(C	0,3	0,5	0,9	0,3	0,3	0,3	0,3
(D)	1,4	1,4	1,5	1,2	1,2	1,4	1,4

Stabilita lyofílizátov založených na kyseline chlorovodíkovej počas 6 mesiacov pri teplote 4 °C a pri teplote miestnosti: Tabuľka VII

Kyselina chlorovodíková	TO	6 mesiacov
4 °C	tepl. m.
Test (mg/nádoba) Dalfopristín	327	333	313
Chinupristin	156	150	145
% nečistôt (A)	1,7	1,6	1,4
(B)	1,6	1,6	2,4
(C)	0,3	0,2	0,2
(D)	0,9	0,4	0,4

Príklad 3

125 mg roztokov chinupristín/dalfopristín (30/70) sa pripraví podľa príkladu 1 alebo príkladu 2 pri rôznych hodnotách pH pridaním rôzneho množstva IN kyseliny metánsulfónovej; tieto roztoky sú určené na lyofilizáciu alebo zmrazenie. Hodnoty pH roztokov na lyofílizáciu sa upravia na 4,5 až 4,8. Hodnoty pH roztokov určených na zmrazenie sa upravia na 3,5 až 4,5.

Štúdium stability dávok lyofílizátov (pripravených v podmienkach na rozpustenie aktívnych zložiek opísaných v príklade 1, ale v množstve 600 ml zavedením 150 ml vody a 35 až 50 ml IN roztoku kyseliny metánsulfónovej pred dispergovaním aktívnych zložiek) ukazuje, že počas 4 rokov je prostriedok optimálne stabilný (pozri tabuľku VIII).

Stabilita lyofílizátov pri pH v rozsahu 4,3 až 4,8 počas 4 rokov pri teplote 4 °C. Tabuľka VIII

	dávka 3 a pH = 4,3	dávka 3b pH = 4,5	dávka 3c* pH = 4,7	dávka 3d pH = 4,8
TO	4 roky	TO	4 roky	TO	4 roky	TO	4 roky
Test (mg/nádoba) Chinupristin	175	148	159	154	152	153	159	149
Dalfopristín	384	291	343	313	331	321	351	328
% nečistôt (A)	0,6	0,5	0,6	0,8	0,8	0,9	1,1	1,1
(B)	1,0	3,3	0,8	2,1	0,9	1,2	1,0	1,1
(Q	0,5	0,5	0,4	0,4	0,4	0,4	0,3	0,5
(D)	0,8	0,7	0,9	0,6	0,7	0,6	0,8	0,5

* dávka pripravená úpravou pH pridaním 6,5 ml 0,5N hydroxidu sodného (v podmienkach opísaných v príklade 5)

Stabilita roztokov určených na zmrazenie pripravených v podmienkach opísaných v príklade 2 (pozri tabuľku IX) Tabuľka IX

	dávka 3e pH = 3,5	dávka 3 f pH = 4,0	dávka 3g pH = 4,5
(1)	(2)	(3)	(1)	(2)	(3)	(1)	(2)	(3)
Test (mg/nádoba) Chinupristin	147	148	152	147	153	148	144	136	144
Dalfopristín	339	328	335	320	336	331	334	313	334
% nečistôt (A)	2,0	1,9	2,0	1,8	1,8	2,0	2,6	3,3	3,6
(B)	0,9	1,1	1,3	1,0	1,0	1,6	1,0	1,5	1,7
(C)	0,3	0,3	0,3	0,3	0,4	0,4	0,2	0,4	0,2
(D)	0,9	1,0	1,1	1,1	1,0	1,0	1,4	1,4	1,4

(1) po rozpustení (2) po filtrácii (3) pred zmrazením

Príklad 4

Podľa príkladu I sa pripravia roztoky chinupristín/dalfopristin (30/70) pri pH 4,75 a pri rôznych koncentráciách medzi 125 mg/ml a 250 mg/ml. Tieto roztoky sa použijú na prípravu 500 mg lyofílizátov. Použitie najkoncentrovanejších roztokov (200 a 250 mg/ml) je z dôvodu času rozpúšťania dalfopristínu a času úpravy pH pomalšie. Štúdia ukazuje, že rozkladný profil počas prípravy nie je upravený, iba čas opätovného rozpúšťania lyofílizátov je dlhší s rastúcou koncentráciou roztokov (pozri tabuľku X)

Rozkladný profil roztokov počas prípravy (po filtrácii a lyofilizácii)

Podmienky na opätovné rozpustenie lyofilizátu

Tabuľka X

	dávka 4a 125 mg/ml	dávka 4b 143 mg/ml	dávka 4c 167 mg/ml	dávka 4d 200 mg/ml	dávka 4e 250 mg/ml
(D	(2)	(D	(2)	(D	(2)	(1)	(2)	(1)	(2)
% nečistôt (A)	1,10	0,99	0,66	1,13	0,58	0,74	0,54	0,58	0,38	0,56
(B)	0,78	0,83	0,61	0,92	0,58	0,72	0,65	0,76	0,52	0,80
(C)	0,26	0,25	0,24	0,28	0,24	0,29	0,25	0,26	0,24	0,24
(D)	0,52	0,55	0,58	0,60	0,58	0,62	0,54	0,62	0,49	0,51
Celkove známych nečistôt	2,66	2,62	2,09	2,93	1,98	2,37	1,98	2,22	1,63	2,H
Celkove neznámych nečistôt	2,38	2,37	2,18	2,22	2,27	2,44	2,29	2,13	2,24	2,09
Celkove nečistôt Opätovné rozpustenie	5,04	4,99	4,27	5,15	4,25	4,81	4,27	4,35	3,87	4,20
Čas rozpúšťania v	-	40 s		50 s		50 s	-	2,5	-	3 min.
4 ml 5 % glukózy								min.		4,44
pH roztoku v 4 ml 5 % glukózy	•	4,54		4,56		4,56		4,55	-

(1) roztok po filtrácii (2) Lyofilizát (T12H)

Príklad 5

Podľa príkladu 1 sa pripraví 125 mg/ml roztokov chinupristín/dalfopristín (30/70), ich pH sa upraví na 4,75 pomocou rôznych množstiev IN kyseliny metánsulfónovcj (1 až 9 ml/1) a 0,5N hydroxidu sodného (0 až 15 ml/1).

Podmienky na úpravu pH (na liter roztoku) Tabuľka XI

	dávka 5 a	dávka 5 b	dávka 5 c	dávka 5d	dávka 5 e	dávka 5f
Východiskové množstvo kyseliny metánsulfónovej (8/1)	16,36	16,36	16,36	16,36	16,36	16,36
Úprava pH Pridanie IN kyseliny metánsulfónovej (ml/1) Pridanie 0,5N hydroxidu sodného (ml/1)	1,0	2,0	4,0	4,4	8,0	9,0
	0	0	7,0	6,2	15,0	14,0

Stabilita pripravených roztokov (pri teplote 3 °C počas 20 hodín) neukazuje žiadny rozdiel v závislosti od podmienok úpravy pH. Stabilita pripravených lyofilizátov:

	dávka 5b	dávka 5d	dávka 5f
TO	4 mes. 30 °C	1 mes. 30 °C	3 mes. 30 °C	TO	4 mes. 4 °C	1 mes, 30 “C	3 mes. 30 °C	TO	4 mes. 4 °C	1 mes. 30 °C	3 mes. 30 °C
Test (mg/5 ml) Chinupristín	154,4	153,5	153,6	156,5	152,8	153,3	151,4	150,8	146,3	146,2	144,1	143,0
Dalfopristin	361,4	364,4	358,9	354,8	358,7	359,6	353,2	345,7	345,9	347,1	340,7	336,4
% nečistôt (A)	0,88	0,73	0,88	0,81	0,83	0,76	0,85	0,78	1,00	0,91	1,01	0,96
(B)	0,51	0,45	0,77	0,91	0,49	0,53	0,86	0,98	0,60	0,58	0,84	0,98
(C)	0,23	0,14	0,22	0,27	0,26	0,20	0,29	0,26	0,24	0,17	0,22	0,25
(D)	0,40	0,35	0,45	0,46	0,34	0,34	0,39	0,40	0,39	0,33	0,33	0,39
(E)	0,16	0,15	0,19	0,17	0,16	0,15	0,17	0,16	0,21	0,19	0,22	0,21

Príklad 6

Zmrazené roztoky chinupristín/dalfopristín (30/70) vo forme soli s kyselinou metánsulfónovou alebo s kyselinou chlorovodíkovou sa pripravia v rozsahu koncentrácií 5 až 20 mg/ml a pri pH 3,5 až 5,0 a v prítomnosti izotonizujúceho činidla, ako je chlorid sodný a glukóza. Zistilo sa, že stabilita roztokov skladovaných v zmrazenej forme je uspokojivá.

a) 800 g vody pre injekčné prostriedky sa zavedie do rozpúšťacej nádoby vybavenej chladiacou jednotkou. Roztok sa počas prípravy chladí na teplotu medzi 0 a 6 °C. Pridá sa 98 % množstva kyseliny metánsulfónovej potrebnej na rozpustenie a na úpravu pH. pridá sa 1,5 g chinupristínu a za miešania mechanickým miešadlom sa rozpustí. Pridá sa 3,5 g dalfopristínu a za miešania mechanickým miešadlom sa rozpustí. Roztok sa izotonizuje glukózou. Hodnota pH roztoku sa pomocou 0,lN roztoku kyseliny metánsulfónovej upraví na 5,0. Tento roztok sa doplní vodou pre injekčné prostriedky na objem 1 liter.

Stabilita dávky pripravenej podľa postupu (a) počas 3 mesiacov pri teplote -22 °C

Tabuľka XIII

	TO	3 mesiace
Test (mg/ml) Dalfopristín	3,37	3,38
Chinupristín	1,41	1,37
% nečistôt (A)	2,42	2,55
(B)	0,32	0,37
(C)	0,18	0,29
(D)	0,32	0,37
(E)	-	0,12

b) Roztok sa pripraví tak, ako sa už opísalo, ale zavedením 6 g chinupristínu a 14 g dalfopristínu. Pomocou O,1N roztoku kyseliny metánsulfónovej sa pH upraví na hodnotu 3,5. Roztok sa doplní vodou pre injekčné prostriedky na objem 1 liter.

Stabilita dávky pripravenej podľa postupu (b) počas 3 mesiacov pri teplote -22 °C

Tabuľka XIV

	TO	3 mesiace
Test (mg/ml) Dalfopristín	14,0	16,8
Chinupristín	5,5	6,6
% nečistôt (A)	0,29	0,74
(B)	0,26	0,30
(Q	0,27	0,28
(D)	0,31	0,40

c) Roztok sa pripraví rovnako ako sa už opísalo v postupe (a), izotonizuje sa chloridom sodným a pH sa upraví 0,1 N roztokom kyseliny metánsulfónovej na hodnotu 3,5. Roztok sa doplní vodou pre injekčné prostriedky na objem 1 liter.

Stabilita dávky pripravenej podľa postupu (c) počas 3 mesiacov pri teplote -22 °C

Tabuľka XV

	TO	3 mesiace
Test (mg/ml) Dalfopristín	3,57	3,90
Chinupristín	1,42	1,57
% nečistôt (A)	0,25	0,56
(B)	0,20	0,21
(C)	0,21	0,15
(D)	0,30	0,35

(d) Roztok sa pripraví tak, ako sa opisuje v postupe (c), ale pH sa upraví na hodnotu 5,0 pomocou 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Roztok sa doplní vodou pre injekčné prostriedky na objem 1 liter.

Stabilita dávky pripravenej podľa postupu (d) počas 3 mesiacov pri teplote -22 °C

Tabuľka XVI

	TO	3 mesiace
Test (mg/ml) Dalfopristín	3,41	3,89
Chinupristín	1,45	1,63
% nečistôt (A)	2,77	2,64
(B)	0,32	0,35
(C)	0,21	0,15
(D)	0,32	0,37

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Stabilizovaný farmaceutický prostriedok založený na zmesi chinupristín/dalfopristín, vyznačujúci sa tým, že obsahuje najmenej stechiometrické množstvo kyseliny metánsulfónovej alebo kyseliny chlorovodíkovej a pH tohto prostriedku sa pohybuje v rozsahu 3,5 až 5.
2. Stabilizovaný farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že môže byť v lyofdizovanom, zmrazenom alebo kvapalnom stave.
3. Stabilizovaný farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:

• dalfopristín a chinupristín;

• kyselinu metánsulfónovú alebo kyselinu chlorovodíkovú v najmenej stechiometrickom množstve vzhľadom na celkové množstvo dalfopristínu a chinupristínu;

• ak je to vhodné, nadbytok kyseliny metánsulfónovej alebo kyseliny chlorovodíkovej určený na úpravu pH roztoku na hodnotu medzi 3,5 až 5;

• prípadne izotonizujúce činidlo a/alebo inú farmaceutický prijateľnú prísadu;

• množstvo vody vhodné na úpravu koncentrácie roztoku, a v prípade lyofilizátu je voda odstránená.
4. Stabilizovaný farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia aktívnej zložky chinupristín/dalfopristín sa pohybuje medzi 5 až 250 mg, a pokiaľ ide o lyofilizát, podiel aktívnej zložky je 5 až 95 %.
5. Stabilizovaný farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia aktívnej zložky chinupristín/dalfopristín sa pri lyofílizáte pohybuje medzi 20 až 90 %.
6. Stabilizovaný farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž4, vyznačujúci sa tým, že sa jeho pH pohybuje v rozsahu 3,5 až 4,5.
7. Stabilizovaný farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že má pH 3,5.
8. Stabilizovaný farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 4, vyznačujúci sa tým, že sa jeho pH pohybuje v rozsahu 4,5 až 5.
9. Spôsob prípravy stabilizovaného roztoku pripraveného na použitie, vyznačujúci sa tým, že sa získa z lyofilizovaného alebo zmrazeného farmaceutického prostriedku podľa nároku 2.
10. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa chinupristín, dalfopristín, kyselina metánsulfónová alebo kyselina chlorovodíková súčasne alebo postupne rozpustia vo vode a potom sa pH upraví na rozsah 3,5 až 5.
11. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že sa chinupristín a potom dalfopristín rozpustia postupne vo vode okyslenej kyselinou metánsulfónovou alebo kyselinou chlorovodíkovou a potom sa pH upraví na rozsah 3,5 až 5.
12. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 alebo 11 na prípravu farmaceutického prostriedku podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa pripravený roztok, akje to vhodné, lyofilizuje alebo zmrazí.
13. Použitie kyseliny metánsulfónovej alebo kyseliny chlorovodíkovej na prípravu stabilizovaných farmaceutických prostriedkov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8.