CZ174899A3 - Stabilizované farmaceutické prostředky založené na chinupristinu a dalfopristinu a způsob jejich přípravy - Google Patents

Stabilizované farmaceutické prostředky založené na chinupristinu a dalfopristinu a způsob jejich přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ174899A3
CZ174899A3 CZ991748A CZ174899A CZ174899A3 CZ 174899 A3 CZ174899 A3 CZ 174899A3 CZ 991748 A CZ991748 A CZ 991748A CZ 174899 A CZ174899 A CZ 174899A CZ 174899 A3 CZ174899 A3 CZ 174899A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
dalfopristin
solution
composition according
quinupristin
Prior art date
Application number
CZ991748A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299913B6 (cs
Inventor
Jean-Paul Bounine
Guillaume Conrath
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S. A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S. A.
Publication of CZ174899A3 publication Critical patent/CZ174899A3/cs
Publication of CZ299913B6 publication Critical patent/CZ299913B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Description

Stabilizované farmaceutické prostředky založené na chinupristinu a dalfopristinu a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká stabilizovaných farmaceutických prostředků určených pro parenterální podávání chinupristinové a dalfopristinové složky léčiva Synercid®.
PQsazadai „ stav_.t.s.,ghniRy
V patentové přihlášce EP 248,703 je uveden popis derivátů pristinamycinu I obecného vzorce:
a jejich kombinací s deriváty pristinamycinu II vzorce:
CH ···♦ »· · ·« ···· • · 9 • · ··· • · * ·* ·· • · * · « · · · • · · · « · • · • · « ·
Chinupristin, což je derivát pristinamycinu I, a dalfoprostin, což je derivát pristinamycinu II, jsou složky léčiva Synercid®:
(CH2) 2-N(CH3) 2 dalfopristin
Synercid® (chinupristin/dalfoprostin) je injektovatelná směs 30/70, jejíž antibakteriální aktivita, zejména k bakteriím odolným vůči vancomycinu, je popsána v mnoha publikacích [The Annals of Pharmacótherapy, 29, 1022-1026 (1995); Microbial Drug Resistance, 1, 223-234 (1995)].
Rozpuštění izolovaných složek chinupristinu a dalfopristinu může být dosaženo ve formě solí.
Rozpouštění je však velmi problematické zejména proto, že je třeba najít uspokojivé činidlo pro všechny složky. Dále je nutné zajistit, aby farmaceutické prostředky vykazovaly takovou stabilitu, že původní dávka aktivní složky zůstane po celou dobu použitelnosti zachována. Složení stabilizovaných farmaceutických prostředků obsahujících směs chinupristin/dalfopristin, stabilita roztoku a/nebo lyofilizátu připraveného z roztoků, přináší vážné problémy při přípravě a vzniká tedy otázka možnosti jejich použití při výrobě léčiva, které může být skladováno a tedy prodáváno. K těmto problémům dochází zejména proto, že vzniká významné množství rozkladných nečistot.
♦ Μ· •0 0000 • 0 ·
···
Podstata vynálezu
Nyní se zjistilo, že je možné stabilizovat farmaceutické prostředky obsahující směs chinupristin/dalfopristin za použití nejméně stechiometrického množství kyseliny methansulfonové nebo kyseliny chlorovodíkové při pH v rozmezí 3,5 až 5. Tedy roztoky založené na kyselině methansulfonové a kyselině chlorovodíkové o pH v rozmezí 3,5 až 5 jsou dostatečně stabilní pro průmyslovou výrobu a tímto způsobem je možné připravit, v závislosti na situaci, lyofilizáty, rozředěné roztoky po lyofilizaci a/nebo zmrazené roztoky, které jsou stabilní a lze jé tedy skladovat a prodávat je a/nebo použít při léčení.
Stabilizované farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou zvláště vodné roztoky obsahující:
• dalfopristin a chinupristin;
• kyselinu methansulfonovou nebo kyselinu chlorovodíkovou v nejméně stechiometrickém množství vzhledem k celkovému množství dalfopristinu a chinupristinu;
• pokud je to vhodné, přebytek kyseliny methansulfonové nebo kyseliny chlorovodíkové určený pro úpravu pH roztoku na hodnotu mezi 3,5 až 5;
• popřípadě izotonizující činidlo a/nebo jinou farmaceuticky přijatelnou přísadu;
• množství vody vhodné pro úpravu koncentrace roztoku.
Takto získané roztoky jsou výhodné, protože jsou stabilizované.
Podle jiného provedení podle vynálezu mohou být tyto prostředky, za použití obvyklých postupů, po snížení teploty a odstranění vody, lyofílizovány. Před injekčním podáváním mohou ·· • ·· ·
9999
9 9
9 9 99
9 9 9
9 9
999
999 999 být znovu převedeny do vody. Podle dalšího provedení mohou být také zmrazené.
Pokud se získané prostředky lyofilizují, mohou být znovu před podáváním převedeny do roztoku v odpovídajícím a farmaceuticky přijatelném médiu. Lyofilizát může být s výhodou znovu převeden například na injektovatelný prostředek nebo na infuzní roztok (zejména roztok glukózy nebo chloridu sodného) ve vodě. Pokud se roztok zmrazí (například zmrazený vak), může být před použitím rozmražen. V jiném provedení může být také lyofilizát převeden znovu na zředěný roztok (s výhodou obsahující méně než 20 mg/ml aktivní složky), jmenovaný roztok se skladuje až do použití.
Je zřejmé, že předkládaný vynález může být také aplikován na jiné rozpustné deriváty pristinamycinu. Například může být také aplikován na deriváty, které jsou popsány v EP 133,097, EP 135,410, EP 191,662 a EP 248,703.
Stabilizované farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu s výhodou obsahují koncentrace aktivní složky chinupristin/dalfopristin v rozmezí 5 až 250 mg/ml nebo, v případě lyofilizátu, podíl 5 až 95 %, s výhodou 20 až 90 %. Je jasné, že mohou být také připraveny a klinicky použity stabilizované farmaceutické prostředky o nižší koncentraci; tyto prostředky jsou také předmětem podle předkládaného vynálezu.
Množství kyselin závisí na množství dalfopristinu a chinupristinu. Určí se tak, aby tvořilo nejméně stechiometrický díl, a tak, aby se získaly roztoky, které mají pH v rozmezí 3,5 až 5 .
Podle výhodného provedení podle vynálezu je . pH výchozího roztoku upraveno v rozmezí 3,5 až 4,5, s výhodou 3,5.
·*··
4444 44 44
444 4444
4 4444 4 44 4
444 · 4 444 444
4 4 4 · ·
44 444 44 44
Podle dalšího výhodného provedení /podle vynálezu, v případě lyofilizovaného prostředku, je pH roztoku, který se má lyofilizovat, upraveno na pH v rozmezí 4,5 až 5.
Pokud stabilizované farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují farmaceuticky přijatelný adjuvant, může být tímto adjuvantem další rozpouštědlo, stabilizátor, kryoprotektivní činidlo, vysoušeči činidlo, plnivo a izotonizující činidlo.
Bez omezení obsahu může být další rozpouštědlo a činidlo napomáhající rozpuštění vybráno ze skupiny, kterou tvoří polyethylenglykoly (polyethylenglykol 300 a 400) , propylenglykol, ethanol a povrchově aktivní činidla, jako je například polysorbát 80 nebo polyoxyethylenované deriváty (kremofory); plniva a kryoprotektivní činidla mohou být s výhodou vybrány ze skupiny, kterou tvoří jednoduché cukry (například glukóza, mannitol, fruktóza nebo sorbitol), disacharidy (například sacharóza, laktóza, trehalóza nebo maltóza) nebo polymery rozpustné ve vodě (například dextrany, karboxymethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon nebo želatina); stabilizující činidla mohou být zejména vybrána ze skupiny, kterou tvoří antioxidační činidla a podobně; izotonizující činidla mohou být s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří glukóza, chlorid sodný, glycerol, sorbitol, mannitol, fruktóza nebo dextrany 40 a 70. Pokud je pH roztoku vysoké (pH 5 nebo okolo 5) a vyžaduje se to pro přípravu koncentrovaného roztoku, jako izotonizující činidlo se použije jiná látka než chlorid sodný.
Stabilizované farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou zejména určeny pro podávání parenterální cestou.
Mohou se také použít pro orální, oční nebo ušní způsob podávání nebo pro místní aplikaci na kůži nebo sliznici.
·· ···· • · ···· • * · « ···· · · · · • · · ······ • « · · ··· ·· ··
Stabilizované farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu se připraví současným nebo postupným rozpuštěním chinupristinu, dalfopristinu, kyseliny methansulfonové nebo kyseliny chlorovodíkové ve vodě a potom upravením pH na rozmezí
3,5 až 5 a/nebo přidáním izotonizujícího činidla a/nebo přidáním jiné farmaceuticky přijatelné přísady, pokud je to vhodné, lyofilizací nebo zmrazením.
Podle výhodného provedeni se prostředky podle předkládaného vynálezu připraví rozpuštěním chinupristinové složky a potom dalfopristinové složky ve vodě okyselené kyselinou methansulfonovou nebo kyselinou chlorovodíkovou, potom, pokud je to vhodné, úpravou pH na rozmezí 3,5 až 5 a/nebo přidáním izotonizuj ícího činidla a/nebo přidáním jiné farmaceuticky přijatelné přísady. Pokud je to vhodné, lyofilizují se a/nebo zmrazí.
Roztok se obvykle připraví při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti, s výhodou při nižších teplotách, přičemž tato teplota závisí na trvání přípravy a pH. Operace se provádějí s výhodou při teplotě nižší než 10 °C.
Stabilizované farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu se mohou popřípadě sterilizovat. Sterilizace se s výhodou provádí pomocí sterilizující filtrace. Stabilizované farmaceutické · prostředky podle předkládaného vynálezu v kapalné, lyofílizované nebo zmrazené formě, mají výhodnou optimální fyzikálněchemickou stabilitu, která umožňuje zachování po dobu, která je dostatečná pro jejich použití pro přípravu léčiva, které může být skladováno a tudíž prodáváno.
Podle výhodného provedení podle předkládaného vynálezu se stabilizovanými farmaceutickými prostředky rozumí prostředky vykazující ne více než:
• 4 4444 44 44 • 4 4 444 4444 • · »4444 4444
4 444 44 444 444 ·· * * * * - - *
444 4 44 444 44 44 • 2% vzrůst hladiny každé'hlavní rozkladné nečistoty (A a B) po uchování . 24 měsíců při 4 °C nebo 12 měsíců při 20 °C, v případě lyofilizátu;
• 2% vzrůst hladiny každé hlavní rozkladné nečistoty (A a B) po uchování 18 hodin při 0 až 6 °C v případě koncentrovaného roztoku před nebo po lyofilizaci;
• 2% vzrůst hladiny každé hlavní rozkladné nečistoty (A a B) po uchování 3 měsíce při -20 °C v případě zmrazeného prostředku;
• 5% vzrůst hladiny každé hlavní rozkladné nečistoty (A a B) po uchování 6 hodin při teplotě místnosti nebo 72 hodin při 4 °C v případě zředěného roztoku pro infuzi.
Vynález je dále ilustrován příklady, které jej v žádném ohledu neomezuj í.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Jeden litr 125 mg/ml roztoku chinupristin/dalfopristin (30/70), který je ve formě soli s kyselinou methansulfonovou (asi 16,7 mg/ml), při pH 4,7 5 se připraví zavedením 810 g vody pro injekční prostředky do rozpouštěcí nádoby vybavené chladící jednotkou. Roztok se chladí během zpracování na teplotu mezi 0 až 6 °C. přidá se 16,4 g kyseliny methansulfonové a potom
37,5 g chinupristinu a tyto složky se rozpustí za mechanického míchání. Potom se přidá 87,5 g dalfopristinu, který se také rozpustí za mechanického míchání. Pomocí IN roztoku kyseliny methansulfonové se pH upraví na 4,75. Roztok se pomocí vody pro injekční prostředky, doplní na 1 litr (1030 g) .
Tento roztok se sterilizuje sterilizující filtrací (0,22 pm) a rozdělí se do nádob [500 mg směsi chinupristin/dalfopristin ·« ·· ·* ···· ·· ·· «* · ·»· · · · · • · · » ··· · ·· · • · · · · ·· ······ o ·······
Ο »»·· ····· ·»·· (30/70) na nádobu] a potom se lyofilizuje [zmrazení: teplota -30 až -50 °C; rychlost zmrazování asi 0,5 °C/minuta; sublimace: tlak 50 Pa; druhé vysušení: tlak (asi. 3 Pa) teplota 40 °C].
Kvalita a stabilita během skladování lyofilizátu nebo znovu rozpuštěného roztoku se urči pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie na reverzní fázi (HPLC), která umožňuje určit obsah dalfopristinu a chinupristinu a obsah rozkladných nečistot.
HPLC analýza:
Stacionární fáze Silikon naočkovaný oktadecylsilanem, Lichrospher-100 RP-18, 5 μτη
Detekce 254 nm UV
Rozměry kolony 125 x 5 mm
Teplota kolony 40 °C
Mobilní fáze A Fosfátový pufr pH 2,9......80 obj . Acetonitril........20 obj.
Mobilní fáze B Fosfátový pufr pH 2,9......3 5 obj. Acetonitril........65 obj.
Gradient 0 % mobilní fáze B až 66 % mobilní fáze B po dobu 42,5 minuty, potom zpět k 0 % mobilní fáze B po dobu 1,5 minuty á 5 minut ustavení rovnováhy
Průtok mobilní fáze 1,1 ml/min
Způsob analýzy HPLC umožňuje určit obsahy chinupristinu a dalfopristinu s přesností 2 % a rozkladných produktů s přesností na 0,1 %.
Dvě lyofilizované dávky směsi chinupristin/dalfopřístin (30/70), umístěné do nádob obsahujících 500 mg. aktivní složky (dávka la a dávka lb), se zpracují podle výše uvedeného způsobu
9999
9
9 ·
Φ ·
999 9 ·· «·φφ * ·
9 99
99
Φ Φ Φ Φ • 9 9 9 ·<· ···
Φ 9
99 a jejich stabilita se studuje při skladování při 4 °C po dobu 2 let. Výsledky stabilitní studie každé z těchto dvou dávek ukazují dobré uchování aktivních složek a velmi malý rozklad (viz. tabulka I a II).
Roztoky chinupristin/dalfopristin (30/70) se získají převedením lyofilizátu znovu do 5,0 ml 5% glukózy. Za těchto podmínek je stabilita takto získaného koncentrovaného roztoku (premix), která se pozoruje 50 minut, daleko uspokojivější a umožňuje následné zředění v infuzním vaku (viz tabulka III).
Za podmínek zředění používaných před klinickým podáním (500.mg směsi chiňupristin/dalfopristin (30/70) v 250 ml vaku obsahujícím 5% glukózu) prostředek zajišťuje uspokojivou stabilitu po dobu nejméně 72 hodin při 4 °C nebo 6 hodin při 25 °C (viz. tabulka IV a V).
Výsledky stabilitních testů lyofilizátu během 2 let:
Studie stability dávky la během 24 měsíců při 4 °C
Tabulka I
Dávka la TO 3' měsíce 6 měsíců 9 měsíců 12 měsíců 18 měsíců 24 měsíců
Test (mg/lahev) Dalfopristin 350 347 343 343 345 358 342
Chinupristin 149 146 147 149 145 153 144
% nečistot
(A) 1,0 1,0 1,0 0,9 0,9 1,0 0,8
(B) 0,5 0,6 0,7 0,4 0,6 0,6 0,5
(C) 0,2 0,1 0,2 0,1 0,1 0,1 0,1
(D) 0,5 0,5 0,5 0,4 0,4 0,5 0,3
(E) 0,3 0,2 - 0,1 0,2 0,1 0,1
•
444
444 .4 •
·· ···· • · ·
4 444
4 4
4 . 44
444 t 4 4 4 »44 •
4
4
4
444
Studie stability dávky lb během 24 měsíců při 4 °C
Tabulka II
Dávka lb TO 6 měsíců 9 měsíců 12 měsíců 18 měsíců 24 měsíců
Test (mg/lahev)
Dalfopristin 349 340 343 343 340 340
Chinupristin 148 144 146 142 143 142
% nečistot
(A) 1/0 0, 8 0,8 0,9 0,9 0,8
(B) 0,5 0,6 0,4 0,6 0,4 0,5
(C) 0,2 0,2 0,1 ' 0,2 0,1 0,2
(D) 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,3
(E) 0,1 - 0,2 0,2 0,2 0,1
Výsledky testu stability koncentrovaného roztoku získaného z lyofílizátu (premíx)
Tabulka III
Premix TO 15 minut 3 0 minut 45 minut 60 minut
Test (% vzhledem.k TO) Dalfopristin 100,0 99,7 100,2 99,0 99,0
Chinupristin 100,0 100,2 100,7 99,6 101,1
% nečistot (A) - 0,74 0,89 1,02 1,12 1,28
(B) 0,51 0,62 0,69 0,72 0,78
(D) 0,47 0,49 0,46. 0,53 0,61
Některé další nečistoty 0,28 0,30 0,32 0,33 0,38
Výsledky testu stability roztoků pro infuzi
Pro test stability roztoků zředěných za klinických podmínek (500 mg lyofilizované směsi chinupristin/dalfopřístin (30/70) zředěné v 250 ml 5% glukózy) se použijí tři dávky lyofílizátu připraveného tak, jak je popsáno výše (dávka lc, dávka ld, dávka le) .
<1 · ·
Stabilita zředěných roztoků pro infuze během 72 hodin při 4 °C
Tabulka IV
Testovaná dávka dávka lc dávka ld dávka le
TO 72 hod při 4 °C TO 72 hod při 4 °C TO 72 Při hod 4 °C
(mg/250 ml) Dalfopristin 313 297 314 301 318 306
Chinupristin 135 127 134 129 136 131
% nečistot (A) 1,5 4,2 1,1 4,1 1,6 4,5
(B) 0,7 0,9 0,6 0,8 0,8 1,0
(C) 0,2 0,3 0,1 0,3 0,2 0,3
(D) 0,3 0,4 0,4 0,5 0,4 0,4
(E) 0,3 0,3 0,2 0,2 0,6 0,3
Stabilita zředěných roztoků pro infuzi během 6 hodin při teplotě místnosti
Tabulka V
Testovaná dávka dávka lc dávka ld dávka le
TO 6 hod. teplota místnosti TO 6 hod. teplota místnosti TO 6 hod. teplota místnosti
(mg/250 ml) Dalfopristin 314 304 321 311 319 313
Chinupristin 134 132 137 136 137 136
% nečistot (A) 1,3 4,5 1, 1 4,2 1,7 4,7
(B) 0,7 0, 8 0,6 0,7 0,6 0,7
(C) 0,2 0,5 0,2 0,4 0,2 0,5
(D) 0,2 0,3 0,3 0,4 0,2 0,3
(E) 0,3 0,3 0,2 0,2 0,3 0,3
Příklad 2
125 mg/ml roztoku chinupristin/dalfopristin (30/70), při pH
4,50, ve formě soli s kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou methansulfonovou se připraví podle následujícího postupu:
• · ···· · · · · • · · · · · · • * · · ··· · · · · • · · · · · · ······ _ _ ·· ··· · · ««· · ®· ♦·· ··· ··
50 g vody pro injekční prostředky se zavede' do kádinky. Ve vodě se při teplotě místnosti pomocí mechanického míchadla disperguje 30,0 g chinupristinu. Dokud není rozpuštění úplné a dokud se nedosáhne pH 4,50, přidává se kyselina methansulfonová nebo kyselina chlorovodíková. Ve vodě se za použití mechanického míchadla disperguje 70,0 g dalfopřístinu a potom se přidává IN roztok kyseliny methansulfonová nebo kyseliny chlorovodíkové dokud není rozpuštění úplné a dokud se nedosáhne pH 4,50. Homogenizace se provádí 10 minut.
Roztok se doplní vodou pro injekční prostředky do 0,8 litru (824 g) .
Pomocí'lyofilizace roztoku podle postupu popsaného v příkladu 1 se získá lyofílízát, který má dobrou stabilitu při skladování.
Studie stability při skladování při 4 °C a při teplotě místnosti (TM) potvrzuje dobrou stabilitu prostředku (víz. tabulka VI a VII).
Stabilita lyofilizátů založených na kyselině methansulfonová během 1 roku pří 4 °C a při teplotě místnosti:
Tabulka IV
Kyselina methansulfonová TO 6 měsíců 9 měsíců 1 rok
4 °C TM 4 °C TM 4 °C TM
Test (mg/nádoba), Dalfopristin 332 322 299 328 319 324 310
Chinupristin 143 150 135 149 145 146 143
% nečistot (A) 3,7 4,0 3,9 3,4 3,3 4,3 4,4
(B) 1,9 1,7 1,7 1,6 2,2 1,9 2,8
(C) 0,3 0,5 0,9 0,3 0,3 0,3. 0,3
(D) 1,4 1,4 1,5 1,2 1,2 1,4 1,4
Β
···· ΒΒ ·»·· ΒΒ ΒΒ φ ΒΒΒ ΒΒΒΒ
Β · Β ΒΒΒ Β Β · ·
Β ΒΒ * Β Β ΒΒΒ ΒΒΒ
ΒΒΒ Β Β Β
Β <Β ΒΒΒ ΒΒ ΒΒ
Stabilita lyofílizátů založených na kyselině chlorovodíkové během 6 měsíců při 4 °C a při teplotě místnosti:
Tabulka VII
Kyselina chlorovodíková TO 6 měsíců
4 °C TM
Test (mg/nádoba) Dalfopristin 327 333 313
Chinupristin 156 150 145
% nečistot (A) 1,7 1,6 1,4
(B> 1,6 1,6 2,4
(C) 0,3 0,2 0,2
(D) 0,9 0,4 0,4
Příklad 3
125 mg/ml roztoků chinupristin/dalfopristin (30/70) se připraví podle příkladu 1 nebo příkladu 2 při různých hodnotách pH přidáním různého množství IN kyseliny methansulfonové; tyto roztoky jsou určeny pro lyofílizaci nebo zmrazení. Hodnoty pH roztoků pro lyofílizaci se upraví na 4,5 až 4,8. Hodnoty pH roztoků určených pro zmrazení se upraví na 3,5 až 4,5.
Studium stability dávek lyofílizátů (připravených za podmínek pro rozpuštění aktivních složek popsaných v příkladu 1, ale v množství 600 ml, zavedením 150 ml vody a 35 až 50 ml IN roztoku kyseliny methansulfonově před dispergováním aktivních složek) ukazuje, že po dobu 4 let je prostředek optimálně stabilní (viz. tabulka VIII). z
Stabilita lyofílizátů při pH v rozmezí 4,3 až 4,8 během 4 leť při 4 °C.
• · 4 ·*·· ··· · • · · • * · · · • · · · • « · ·· ···
Tabulka VIII
Dávka 3a, pH=4,3 Dávka 3b, pH=4, 5 , Dávka 3c*, pH=4,7 Dávka 3d, pH=4,8
TO 4 roky TO 4 roky TO 4 roky TO 4 roky
Test (mg/nádoba) Chinupristin 175 148 159 154 152 153 159 149
Dalfopristin 384 291 343 313 331 321 351 328
% nečistop
(A) 0,6 0,5 0,6 0,8 0,8 0,9 1,1 1,1
(B) . 1,0 3,3 0,8 2,1 0,9 1,2 1,0 1,1
(C) 0,5 0,5 0,4 0,4 0,4 0,4 0,3 0,5
(D) 0,8 0, 7 0,9 0,6 0,7 0,6 0,8 ' 0,5
‘dávka připravená úpravou pH přidáním 6,5 ml 0,5N hydroxidu sodného (za podmínek popsaných níže v příkladu 5).
Stabilita roztoků určených pro zmrazení během přípravy za podmínek příkladu 2 (tabulka IX):
Tabulka IX
Roztok pH 3,5 dávka 3 e Roztok pH 4,0 dávka 3f Roztok pH 4,5 dávka 3g
(1) (2) (3) (1) (2) (3) (1) (2) (3)
Test (mg/nádoba) Chinupristin Dalfopristin 147 339 148 328 152 335 14 7 320 153 336 148 331 144 334 136 313 144 334
% nečistot
(A) 2,0 1,9 2,0 1,8 1,8 2,0 2,6 3,3 3,6
,(B) 0,9 1,1 1,3 1,0 1,0 1,6 1,0 1,5 1,7
(C) 0,3 0,3 0,3 0,3 0,4 0,4 0,2 0,4 0,2
(D) 0,9 1,0 1,1 1,1 1,0 1,0 1,4 1,4 1,4
(1) : Po rozpuštění (2) : Po filtraci (3) : Před zmrazením • · « · · * · • 9 9 9 999 · 9 9 9
- r ·»«···· ··· ··· >♦-···. ·, ·
9 9 9 9 999 99 9 9
Příklad 4
Podle příkladu 1 se připraví roztoky chinupristin/dalfopristin (30/70) při pH 4,75 a při různých koncentracích mezi 125 mg/ml a 250 mg/ml. Tyto roztoky se použijí pro přípravu 500 mg lyofilizátů. Použití nej koncentrovanějších roztoků (200 a 250 mg/ml) je z důvodů doby rozpouštění dalfopristinu a doby úpravy pH pomalejší. Studie ukazuje, že rozkladný profil během přípravy není upraven, pouze doba opětovného rozpuštění lyofilizátů je delší s rostoucí koncentrací roztoků (viz. tabulka X) .
Rozkladný profil roztoků během přípravy (po filtraci a po lyofilizaci)
Podmínky pro opětovné rozpuštění lyofilizátů.
Tabulka X
Dávka 4a 125 mg/ml Dávka 4b 143 mg/ml Dávka 4 c 167 mg/ml Dávka 4d 200 mg/ml Dávka 4e 350 mg/ml
(1) (2) (1) (2) (1) (2) (1) (2) (1) (2)
% nečistot
(A) 1,10 0,99 0,66 1,13 0,58 0,74 0,54 0,58 0,38 0,56
(B) 0,78 0,83 0,61 0,92 0,58 0,72 0,65 0,76 0,52 0,80
ÍC) 0,26 0,25 0,24 0,28 0,24 0,29 0,25 0,26 0,24 0,24
(D) 0,52 0,55 0,58 0,60 0,58 0,62 0,54 0,62 0,49 0,51
Celkem známých nečistot 2,66 2,62 2,09 2 , 93 1,98 2,37 1,98 2,22 1,63 2,11
Celkem neznámých nečistot 2,38 2,37 2,18 2,22 2,27 2,44 2,29 2,13 2,24 2,09
Celkem nečistot Opětovné rozpuštění 5,04 4,99 4,27 5,15 4,25 4,81 4,27 4,35 3,87 4,20
Doba rozpouštění ve 4 ml 5% glukózy 40 s 50 s 50 s 2,5 min 3 min
pH roztoku ve 4 ml 5% glukózy - 4,54 - 4,56 - 4,56 - 4,55 - 4,44
• · · ·
• · ··· · ·· ·-» • · « 9 9 9 9
9 9 99 9 ·· · t » · · Φ 999999
9 · · · « · « · » 9 9 9 9 (1) : Roztok po filtraci (2) : Lyofilizát (T12H)
Příklad 5
Podle příkladu 1 se připraví 125 mg/ml roztoků chinupristin/dalfopristin (30/70), jejich pH se upraví na 4,75-pomocí různých množství IN kyseliny methansulfonové (1 až 9 ml/1) a 0,5N hydroxidu sodného (0 až 15 ml/1).
Podmínky pro úpravu pH (na litr roztoku)
Tabulka XI
Dávka 5a Dávka 5b Dávka 5c Dávka 5d Dávka 5e Dávka 5f
Výchozí množství kyseliny methansulfonové (g/D 16,36 16,36 16,36 16,36 16,36 16,36
Úprava pH PřidáníIN kyseliny methansulfonové (ml/1) 1,0 2,0 4,0 4>.4 8,0 9,0
Přidání 0,5N NaOH (ml/1) 0 0 7,0 6,2 15,0 14,0
Stabilita připravených roztoků (při 3 °C po dobu 20 hodin) neukazuje žádný rozdíl v závislosti na podmínkách úpravy pH.
Stabilita připravených lyofilizátů:
• · · Β «··» ·· • · · · · ··· Β Β Β · • Β ΒΒΒ ΒΒΒ
Tabulka XII
0 · · • 0 0 · • 0 · · 0 0 0 0 • · * 00« 0 · ·
0 0 0«
0 0·
Příklad 6
Zmrazené roztoky chinuprisin/dalfopristin (30/70) ve formě soli s kyselinou methansulfonovou nebo s kyselinou chlorovodíkovou se připraví v rozmezí koncentrací 5 až 20 mg/ml a při pH 3,5 až 5,0 a v přítomnosti izotonizujícího činidla, jako je chlorid sodný a glukóza. Zjistilo se, že stabilita roztoků skladovaných ve zmrazené formě je uspokojivá.
(a) 800 g vody pro injekční prostředky se zavede do rozpouštěcí nádoby vybavené chladící jednotkou. Roztok se během přípravy chladí na teplotu mezi 0 a 6 °C. Přidá se 98 % množství kyseliny methansulfonové potřebné pro. rozpuštění a pro úpravu pH. Přidá se 1,5 g chinupristinu a za míchání mechanickým míchadlem se rozpustí. Přidá se 3,5 g dalfopristinu a za míchání mechanickým míchadlem se rozpustí. Roztok se izotonizuje glukózou. Hodnota pH roztoku se pomocí 0,lN roztoku kyseliny methansulfonové upraví na 5,0. Tento roztok se doplní na 1 litr vodou pro injekční prostředky.
Stabilita dávky připravené výše v (a) během 3 měsíců při -22 °C:
Tabulka XIII
TO 3 měsíce
Test (mg/ml)
Dalfopristin 3,37 3,38
Chinupristin 1,41 1,37
% nečistot
(A) 2,42 2,55
(B) 0,32 0,37
(C) 0,18 0,29
(D) 0,32 0,37
(E) - 0,12
• · · · A · ® · · « A A « A A A • AAAA · ··· « * A A A 999 AAA ♦ · * A ··'··· AA AA (b) Roztok se připraví tak, jak je popsáno výše, ale zavedením 6 g chinupristinu a 14 g dalfopristinu. Pomocí 0, IN roztoku kyseliny methansulfonové se pH upráví na hodnotu 3,5. Roztok se doplní vodou pro injekční prostředky do 1 litru.
Stabilita dávky připravené výše v (b) během 3 měsíců při -22 °C:
Tabulka XIV
TO 3 měsíce
Test (mg/ml) Dalfopristin 14,0 16,8
Chinupristin 5,5 6,6
% nečistot (A) 0,29 0,74
i (B) 0,26 0,30
(C) 0,27 0,28
(D) 0,31 0,40
(c) Roztok se připraví stejně jako je popsáno výše v (a) , izotonizuje se chloridem sodným a pH se upraví Q,1N roztokem kyseliny methansulfonové na hodnotu 3,5. Roztok se doplní vodou pro injekční prostředky do 1 litru.
Stabilita dávky připravené výše v (c) během 3 měsíců při -22 °C:
Tabulka XV
TO 3 měsíce
Test (mg/ml)
Dalfopristin 3,57 3,90
Chinupristin 1,42 1,57
% nečistot
(A) 0,25 0,56
(B) 0,20 0,21
(c) 0,21 0,15
(D) 0,30 0,35
• · · · (d) Roztok se připraví tak, jak je popsáno výše v (c), ale pH se upraví na 5,0 pomocí 0,IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Roztok se doplní vodou pro injekční prostředky do 1 litru.
Stabilita dávky připravené výše v (d) během 3 měsíců při -22 °C:
Tabulka XVI
TO 3 měsíce
Test (mg/ml)
Dalfopristin 3,41 3,89
Chinupristin 1,45 1,63
% nečistot
(A) 2,77 2,64
(B) 0,32 0,35
(O 0,21 0,15
(D) 0,32 0,37
« * 44« ·
4«4
4 4 4
4 4 4 • 4 4 4 < «44 444
4
44 ?!/
P ATENTOVÉ 'NÁROKY

Claims (13)

  1. ?!/
    P ATENTOVÉ 'NÁROKY
    1. . Stabilizovaný farmaceutický prostředek založený na směsi chinupristin/dalfopristin vyznačující se tím, že obsahuje nejméně stechiometrické množství kyseliny methansulfonové nebo kyseliny chlorovodíkové a pH tohoto prostředku se pohybuje v rozmezí 3,5 až 5.
  2. 2. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že může být v lyofilizovaném, zmrazeném nebo kapalném stavu.
  3. 3. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2 vyznačuj ící se tím, že obsahuje:
    • dalfopristin a chinupristin;
    • kyselinu methansulfonovou nebo kyselinu chlorovodíkovou v nejméně stechiometrickém množství vzhledem k celkovému množství dalfopristinu a chinupristinu;
    • pokud je to vhodné, přebytek kyseliny methansulfonové nebo kyseliny chlorovodíkové určený pro .úpravu pH roztoku na hodnotu mezi 3,5 až 5,• popřípadě izotonizující činidlo a/nebo jinou farmaceuticky přijatelnou přísadu;
    • množství vody vhodné pro úpravu koncentrace roztoku, a že se v případě lyofilizátu odstraní voda.
  4. 4. Stabilizovaný farmaceutický, prostředek podle nároku 3 vyznačující se tím,’ že koncentrace aktivní slož• · · · ♦ · B ♦ · BB · • · · ’ ♦ · 4 • · * · »
    250 mg 5 až 95 nároku « · · * • · ♦ · B ··« ··· • B ·· ·· a,
    22 : :
    *· · Β ky chinuprístin/dalfopristin se pohybuje mezi 5 až pokud se jedná o lyofilizát, podíl aktivní složky je
  5. 5. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle vyznačující se tím, že koncentrace aktivní složky chinuprístin/dalfopristin se u lyofilizátu pohybuje mezi 20 až 90 %.
  6. 6. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 vyznačuj ící se tím, že se jeho pH pohybuje v rozmezí 3,5 až 4,5.
  7. 7. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároku 6 vyznačující se tím, že má pH 3,5.
  8. 8. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků laž4vyznačující se tím, že se jeho pH pohybuje v rozmezí 4,5 až 5.
  9. 9. Způsob přípravy stabilizovaného roztoku připraveného pro použití, vyznačující se tím, že se získá, z lyofilizovaného nebo zmrazeného farmaceutického prostředku podle nároku 2.
  10. 10. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároku 1 vyznačující se tím, že se chinupristin, dalfopristin, kyselina methansulfonová nebo kyselina chlorovodíková současně nebo postupně rozpustí ve vodě a potom se pH upraví do rozmezí 3,5 až 5. ‘
  11. 11. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároku 10 vyznačující se tím, že se chinupristin a potom dalfopristin rozpustí postupně ve vodě okyselené kyselinou methansulfonovou nebo kyselinou chlorovodíkovou a potom se pH upraví do rozmezí 3,5 až 5.
    ·««« «· ·♦ ♦ · φ φ • t · · • · φ β φ
  12. 12. Způsob podle kteréhokoli z nároků 10 nebo 11 pro přípravu farmaceutického prostředku podle nároku 2, vyznačující se tím, že se připravený roztok, pokud je to vhodné, lyofilizuje a/nebo zmrazí.
    v
  13. 13. Použití kyseliny methansulfonové nebo kyseliny chlorovodíkové pro přípravu stabilizovaných farmaceutických prostředků
CZ0174899A 1996-11-19 1997-11-14 Stabilizovaný farmaceutický prostredek na bázi chinupristinu a dalfopristinu a zpusob jeho prípravy CZ299913B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9614062A FR2755857B1 (fr) 1996-11-19 1996-11-19 Compositions pharmaceutiques stabilisees, a base de quinupristine et de dalfopristine et leur preparation
PCT/FR1997/002047 WO1998022107A1 (fr) 1996-11-19 1997-11-14 Compositions pharmaceutiques stabilisees, a base de quinupristine et de dalfopristine et leur preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ174899A3 true CZ174899A3 (cs) 1999-08-11
CZ299913B6 CZ299913B6 (cs) 2008-12-29

Family

ID=9497744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0174899A CZ299913B6 (cs) 1996-11-19 1997-11-14 Stabilizovaný farmaceutický prostredek na bázi chinupristinu a dalfopristinu a zpusob jeho prípravy

Country Status (45)

Country Link
US (1) US5994338A (cs)
EP (1) EP0949923B1 (cs)
JP (1) JP4278115B2 (cs)
KR (1) KR100530836B1 (cs)
CN (1) CN1146417C (cs)
AP (1) AP998A (cs)
AR (1) AR008695A1 (cs)
AT (1) ATE223217T1 (cs)
AU (1) AU740291B2 (cs)
BG (1) BG63621B1 (cs)
BR (1) BR9713087A (cs)
CA (1) CA2271095C (cs)
CO (1) CO4910113A1 (cs)
CZ (1) CZ299913B6 (cs)
DE (1) DE69715247T2 (cs)
DK (1) DK0949923T3 (cs)
DZ (1) DZ2349A1 (cs)
EA (1) EA002025B1 (cs)
EE (1) EE03668B1 (cs)
ES (1) ES2179375T3 (cs)
FR (1) FR2755857B1 (cs)
HK (1) HK1022832A1 (cs)
HR (1) HRP970615B1 (cs)
HU (1) HUP9904327A3 (cs)
IL (2) IL129607A0 (cs)
IN (1) IN187038B (cs)
JO (1) JO1992B1 (cs)
MA (1) MA26448A1 (cs)
MY (1) MY123805A (cs)
NO (1) NO992399D0 (cs)
NZ (1) NZ334949A (cs)
OA (1) OA11047A (cs)
PE (1) PE13999A1 (cs)
PL (1) PL190164B1 (cs)
PT (1) PT949923E (cs)
RS (1) RS49608B (cs)
SA (1) SA97180645B1 (cs)
SK (1) SK284311B6 (cs)
TN (1) TNSN97184A1 (cs)
TR (1) TR199901096T2 (cs)
TW (1) TW474816B (cs)
UA (1) UA59376C2 (cs)
UY (1) UY24780A1 (cs)
WO (1) WO1998022107A1 (cs)
ZA (1) ZA9710435B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2772272B1 (fr) * 1997-12-16 2000-01-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions pharmaceutiques a base de dalfopristine et de quinupristine et leur preparation
DE69930758T2 (de) * 1998-09-25 2007-04-26 Cubist Pharmaceuticals, Inc., Lexington Verwendung von daptomycin
KR100613136B1 (ko) * 1999-03-03 2006-08-17 일라이 릴리 앤드 캄파니 미셀-형성 계면활성제를 함유하는 에키노칸딘 제약학적조제물
TWI233805B (en) * 1999-07-01 2005-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Stabilized pharmaceutical composition in lyophilized form as antifungal agent
US6119269A (en) * 1999-09-23 2000-09-19 Imler; Jack Fishing vest with removable storage container system
US6696412B1 (en) 2000-01-20 2004-02-24 Cubist Pharmaceuticals, Inc. High purity lipopeptides, Lipopeptide micelles and processes for preparing same
FR2812549B1 (fr) * 2000-08-03 2003-03-21 Aventis Pharma Sa Associations dalfopristine/quinupristine avec le cefpirome
US20060014674A1 (en) 2000-12-18 2006-01-19 Dennis Keith Methods for preparing purified lipopeptides

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2549065B1 (fr) * 1983-07-13 1985-10-25 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2576022B1 (fr) * 1985-01-11 1987-09-11 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pristinamycine ii b, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2599036B1 (fr) * 1986-05-22 1988-09-09 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
IL129607A (en) 2006-08-20
JP2001504475A (ja) 2001-04-03
CN1146417C (zh) 2004-04-21
PT949923E (pt) 2003-01-31
KR100530836B1 (ko) 2005-11-23
DZ2349A1 (fr) 2002-12-28
HUP9904327A2 (hu) 2000-06-28
ES2179375T3 (es) 2003-01-16
MY123805A (en) 2006-06-30
CN1233959A (zh) 1999-11-03
UY24780A1 (es) 2001-08-27
BR9713087A (pt) 2000-03-28
SK66099A3 (en) 2000-01-18
AP998A (en) 2001-08-09
US5994338A (en) 1999-11-30
NZ334949A (en) 2000-12-22
EP0949923B1 (fr) 2002-09-04
EA199900479A1 (ru) 2000-02-28
TNSN97184A1 (fr) 2005-03-15
WO1998022107A1 (fr) 1998-05-28
HRP970615B1 (en) 2002-12-31
EA002025B1 (ru) 2001-12-24
MA26448A1 (fr) 2004-12-20
PE13999A1 (es) 1999-05-05
DE69715247D1 (de) 2002-10-10
YU22499A (sh) 2002-03-18
RS49608B (sr) 2007-06-04
EE03668B1 (et) 2002-04-15
BG103412A (en) 2000-06-30
TW474816B (en) 2002-02-01
JP4278115B2 (ja) 2009-06-10
SA97180645B1 (ar) 2005-12-12
UA59376C2 (uk) 2003-09-15
HK1022832A1 (en) 2000-08-25
JO1992B1 (en) 1999-05-15
AR008695A1 (es) 2000-02-09
CZ299913B6 (cs) 2008-12-29
IN187038B (cs) 2001-12-29
BG63621B1 (bg) 2002-07-31
FR2755857B1 (fr) 1998-12-24
AU5125698A (en) 1998-06-10
ATE223217T1 (de) 2002-09-15
CA2271095A1 (fr) 1998-05-28
NO992399L (no) 1999-05-19
CA2271095C (fr) 2004-08-03
NO992399D0 (no) 1999-05-19
KR20000053343A (ko) 2000-08-25
AU740291B2 (en) 2001-11-01
DE69715247T2 (de) 2003-04-30
ZA9710435B (en) 1998-06-10
CO4910113A1 (es) 2000-04-24
FR2755857A1 (fr) 1998-05-22
SK284311B6 (sk) 2005-01-03
HUP9904327A3 (en) 2002-03-28
IL129607A0 (en) 2000-02-29
HRP970615A2 (en) 1998-08-31
EE9900127A (et) 1999-12-15
OA11047A (fr) 2003-03-07
TR199901096T2 (xx) 1999-07-21
EP0949923A1 (fr) 1999-10-20
PL190164B1 (pl) 2005-11-30
DK0949923T3 (da) 2002-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL201329B1 (pl) Preparat farmaceutyczny w postaci koncentratu infuzyjnego
DK2618814T3 (en) Caspofunginsammensætning
CZ20031416A3 (cs) Způsob výroby lyofilizovaného prostředku
BR112012012406A2 (pt) composições de lipopepitídeos e métodos relacionados
BG60934B2 (bg) Терапевтични състави,съдържащи антрациклинови глюкозиди
AU2017364135B2 (en) Pharmaceutical parenteral formulation containing carglumic acid
JP2007500191A (ja) Ｃｃｉ−７７９の凍結乾燥処方
JP4142149B2 (ja) バンコマイシンの凍結乾燥製剤
CZ174899A3 (cs) Stabilizované farmaceutické prostředky založené na chinupristinu a dalfopristinu a způsob jejich přípravy
EP0833640A1 (en) Pharmaceutical composition containing lamotrigine
JP3726255B2 (ja) 安定な凍結乾燥済みチオテパ組成物
KR101807462B1 (ko) 보르테조밉을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조방법
PL202945B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca erytropoetynę, fiolka i sposób hamowania wzrostu drobnoustrojów w tej kompozycji
JP2023516957A (ja) ダプトマイシン製剤
US7070796B1 (en) Pharmaceutically stable oxaliplatinum preparation for parenteral administration
EA026064B1 (ru) Твердая фармацевтическая композиция, полученная с помощью предварительной стадии замораживания и стадии лиофилизации
WO2005123137A2 (en) Lyophilized pharmaceutical composition comprising moxifloxacin hydrochloride
CZ280278B6 (cs) Způsob výroby lyofilizovaného preparátu 6-(3-dimethylaminopropio nyl)forskolinu
PL201335B1 (pl) Liofilizowana kompozycja oraz zastosowanie liofilizowanej kompozycji
WO2011157719A1 (en) An injectable dosage form of flupirtine

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20101114