PL202945B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca erytropoetynę, fiolka i sposób hamowania wzrostu drobnoustrojów w tej kompozycji - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca erytropoetynę, fiolka i sposób hamowania wzrostu drobnoustrojów w tej kompozycjiInfo
- Publication number
- PL202945B1 PL202945B1 PL353569A PL35356900A PL202945B1 PL 202945 B1 PL202945 B1 PL 202945B1 PL 353569 A PL353569 A PL 353569A PL 35356900 A PL35356900 A PL 35356900A PL 202945 B1 PL202945 B1 PL 202945B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- concentration
- benzethonium chloride
- phenoxyethanol
- composition
- added
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 113
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 67
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 title claims abstract description 18
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 title claims abstract description 18
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 57
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 89
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 claims abstract description 89
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 65
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 claims abstract description 63
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 63
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 14
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 7
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical group [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 abstract description 51
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract 1
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 description 50
- 102100031939 Erythropoietin Human genes 0.000 description 50
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 17
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 9
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 8
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 8
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 for example Chemical class 0.000 description 6
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 6
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 5
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 5
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 229940052354 dibasic sodium phosphate heptahydrate Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 4
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 3
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940078693 1-myristylpicolinium Drugs 0.000 description 2
- ZCTSINFCZHUVLI-UHFFFAOYSA-M 4-methyl-1-tetradecylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=C(C)C=C1 ZCTSINFCZHUVLI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSXZTTFSEKHJHA-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCC1=CC(C)=CC=N1.Cl Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC1=CC(C)=CC=N1.Cl XSXZTTFSEKHJHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(phenylmethyl)-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl]ammonium Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N Ferriprox Chemical compound CC1=C(O)C(=O)C=CN1C TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001427367 Gardena Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000920686 Homo sapiens Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229940034794 benzylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940087373 calcium oxide Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000007705 chemical test Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 102000044890 human EPO Human genes 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O TWHXWYVOWJCXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 230000029983 protein stabilization Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Opis wynalazku
I. Przedmiot wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca erytropoetynę, fiolka i sposób hamowania wzrostu drobnoustrojów w tej kompozycji. Wspomnianą kompozycję farmaceutyczną stanowią wielodawkowe preparaty erytropoetyny (określanej w opisie jako „EPO”), zawierające szczególnie korzystne substancje konserwujące lub ich kombinacje. W szczególności, wynalazek dotyczy zastosowania jako środka konserwującego chlorku benzetoniowego, fenoksyetanolu i alkoholu fenyloetylowego, samych lub w kombinacjach, w wielodawkowych preparatach EPO. Wynalazek dotyczy również sposobu traktowania pacjentów preparatem EPO zawierającym chlorek benzetoniowy, fenoksyetanol i/lub alkohol fenyloetylowy. Ponadto, wynalazek dotyczy fiolek zawierających tą kompozycję oraz sposobu hamowania wzrostu drobnoustrojów w roztworze i ujawnia kompozycje nośnika farmaceutycznego, przy czym wszystkie kompozycje lub roztwory zawierają EPO i jeden lub więcej środków konserwujących, do których należą chlorek benzetoniowy, fenoksyetanol i alkohol fenyloetylowy.
II. Stan techniki
Sterylność jest jedną z najważniejszych cech produktów do podawania pozajelitowego. Dla jałowych preparatów do podawania pozajelitowego, przeznaczonych do jednorazowej iniekcji utrzymanie jałowości jest funkcją zarówno metody sterylizacji jak i szczelności opakowania. Natomiast do preparatów pozajelitowych przeznaczonych do wielokrotnego podawania muszą być dodawane środki przeciwdrobnoustrojowe dla ochrony produktu przed przypadkowym zakażeniem drobnoustrojami podczas ich przechowywania i/lub stosowania.
Trwałe, zawierające białko, wielodawkowe preparaty farmaceutyczne są uważane w przemyśle farmaceutycznym za szczególnie korzystne i atrakcyjne rynkowo. Wielodawkowe preparaty są generalnie, chociaż nie zawsze, zawarte we fiolkach (wielodawkowych pojemnikach), co umożliwia pobieranie części preparatu w różnym czasie. System taki jest pożądany, gdyż pozwala na pobieranie wielu dawek z pojedynczego pojemnika i umożliwia bardziej kontrolowane podawanie preparatu farmaceutycznego, gdyż może być on pobierany i podawany w dowolnej cząstkowej ilości.
Sposób stosowania wielodawkowych preparatów narzuca specjalne wymagania. Na przykład utrzymanie jałowości preparatu jest szczególnym problemem ze względu na występowanie wielu możliwości wprowadzenia drobnoustrojów i innych czynników zakażających do preparatu. Powtarzające się wprowadzanie obcych elementów, na przykład igieł, strzykawki, do wielodawkowego pojemnika stwarza prawdopodobieństwo wprowadzenia drobnoustrojów. Dodatkowo i alternatywnie, drobnoustroje mogą być wprowadzane podczas napełniania pojemników lub podczas rozpuszczania liofilizowanego preparatu przed podawaniem. Przedłużony okres czasu, w którym pojemnik może być przechowywany, zwłaszcza z równoczesnym wprowadzaniem obcych elementów i/lub możliwym wprowadzaniem czynników zakażających, wymagają aby preparat zawierał specjalne dodatki zapewniające jego jałowość.
Dla zapewnienia wielodawkowym preparatom utrzymywania cechy optymalnej jałowości Urząd do Spraw Żywności i Leków Stanów Zjednoczonych [United States Food and Drug Administration (FDA)] i odpowiadają ce agencje regulacyjne w innych krajach wymagają , aby wszystkie wielodawkowe preparaty zawierały środki konserwujące dla zapobiegania wzrostowi drobnoustrojów lub zabijania każdego drobnoustroju, który może być wprowadzony do preparatu. Biorąc pod uwagę wrodzoną nietrwałość białek i ich skłonność do szkodliwych interakcji ze środkami konserwującymi, stwierdzono, że otrzymywanie wielodawkowych preparatów zawierających białka jest wyjątkowo trudne. Do możliwych szkodliwych interakcji pomiędzy konserwantami i białkami należą takie jak: degradacja białka, zwłaszcza podczas przechowywania w długim okresie czasu; inaktywacja białka; tworzenie się agregatów białkowych i innego rodzaju interakcje, które inaktywują preparat lub czynią podawanie ludziom, szczególnie drogą wlewu, iniekcji lub inną drogą pozajelitową trudnym, bolesnym lub w inny sposób nieprzyjemnym.
Ponadto, jak to jest wiadomo, same środki konserwujące mogą wywoływać ostre szkodliwe reakcje, takie jak reakcje alergiczne u ludzi po podaniu pozajelitowym. Idealny, środek konserwujący obecny w wielodawkowej kompozycji farmaceutycznej zawierającej białko powinien działać skutecznie w małym stężeniu wobec szerokiego zakresu drobnoustrojów, być rozpuszczalny w preparacie, nie toksyczny, być kompatybilny, nie powinien reagować z białkiem, powinien wykazywać trwałość w długim okresie, i nie powinien reagować ze składnikami pojemnika i systemu zamykającego.
PL 202 945 B1
Sandeep Nema i wsp. opublikowali listy rozmaitych substancji pomocniczych obecnych w preparatach iniekcyjnych sprzedawanych w USA. Do wymienionych w tym artykule przeglądowym przeciwdrobnoustrojowych środków konserwujących należą środki podane w Tablicy 1.
T a b l i c a 1
| PRZECIWDROBNOUSTROJOWE ŚRODKI KONSERWUJĄCE | ||
| Środek konserwujący | Częstość stosowania | Ilość |
| Chlorek benzalkoniowy | 1 | 0,02% w/v |
| Chlorek benzetoniowy | 4 | 0,01% |
| Alkohol benzylowy | 74 | 0,75 - 5% |
| Chlorobutanol | 17 | 0,25 - 0,5% |
| m-krezol | 3 | 0,1 - 0,3% |
| Chlorek mirystylo-gamma-pikoliniowy | 2 | 0,0195 - 0,169% |
| Metyloparaben | 50 | 0,05 - 0,18% |
| Propyloparaben | 40 | 0,01 - 0,1% |
| Fenol | 48 | 0,2 - 0,5% |
| 2-fenoksyetanol | 3 | 0,50% |
| Azotan fenylortęciowy | 3 | 0,001% |
| Timerosal | 46 | 0,003 - 0,01% |
EPO jest glikoproteidem, którego funkcją jest stymulowanie wytwarzania hemoglobiny i erytrocytów w szpiku kostnym. Erytropoetyna produkowana jest w nerkach i szeroko stosowana w anemii wywoływanej wieloma przyczynami, np. uszkodzeniem wątroby. Sekwencja aminokwasów i generalne obrazy glikozylowania EPO są znane i opisane np. przez Miyaka w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4.703.008. Izolowanie i oczyszczanie EPO z ludzkich tkanek lub płynów opisali Miyake i wsp.
Jest również znana sekwencja kwasów nukleinowych kodujących białko, izolacja tej sekwencji oraz produkcja białka tradycyjnymi metodami rekombinacji. Patrz np. opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 4.703.008 (Lin) ujawniający sekwencję kwasów nukleinowych kodującą EPO; opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 4.337.513 (Sagimoto) opisujący zastosowanie komórek limfoblastycznych do wytwarzania EPO; oraz praca Sherwooda i wsp. opisująca wytwarzanie EPO przez linię komórkową gruczolakoraka nerki ludzkiej. Ponadto, wytwarzanie, izolowanie i oczyszczanie białka jest także osiągalne za pomocą aktywacji genowej lub homologicznej rekombinacji i zastosowania następnie dobrze znanych technik izolowania i oczyszczania.
Uzyskanie preparatów wielodawkowych EPO okazało się wyjątkowo trudne ze względu na szczególną nietrwałość EPO i jej skłonność do interakcji ze zwykle stosowanymi w farmacji substancjami (opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 4.806.524). W próbach opracowania wielodawkowych preparatów EPO usiłowano ominąć powyższe problemy stosując niskie pH lub włączając różne konstrukty aminokwasowe, które to oba podejścia miały wspomagać stabilizację białka EPO. Próbowano także wytwarzać formy liofilizowane, w których środki konserwujące sublimują z preparatu przed podaniem, co przedstawił Woog w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 5.503.827 (patent '827).
Niewiele jest znanych stabilnych, sterylnych wielodawkowych preparatów zawierających EPO. Należą do nich preparaty opisane w patencie '827, w którym ujawniono i zastrzeżono chloreton (chlorobutanol, 1,1,1,-trichloro-2-metylo-2-propanol), chlorek benzalkoniowy lub alkohol benzylowy, jako środki konserwujące. Woog w szczególności przedstawia szczególną trudność uzyskania wielodawkowego preparatu EPO o zmniejszonych poziomach alergii i zaleca stosowanie specyficznie zastrzeżonych środków konserwujących jako specjalnie korzystnych pod tym względem. Dalej, w tym opisie podkreśla się, że z uwagi na skłonność środków konserwujących do degradacji i białka do inaktywacji w ich kombinacji, najbardziej pożądanym jest zminimalizowanie kontaktu pomię dzy nimi. W patencie '827 ujawniono też zastosowanie różnych konstruktów aminokwasowych i innych dodatków jako niezbędnych dla stabilizacji EPO w roztworze. W końcu, w najkorzystniejszym aspekcie patentu '827
PL 202 945 B1 ujawniono, że każdy środek konserwujący stosowany w pierwotnej formulacji i sublimuje podczas liofilizacji. Dlatego, po rekonstytucji liofilizatu może być dodawany dodatkowy konserwant wybrany z grupy, do której należą chloreton (zdefiniowany uprzednio), chlorek benzalkoniowy i alkohol benzylowy. Taki zrekonstytuowany roztwór do iniekcji winien być zużyty w ciągu 30 dni.
Inny przykład wielodawkowego preparatu zawierającego EPO przedstawiono w opisie patentowym St. Zjedn. nr 5.661.125 (patent '125). W patencie tym wyraźnie i zdecydowanie potwierdza się inne opinie stwierdzające, że EPO „jest nietrwałą substancją, zwłaszcza w postaci roztworu” oraz, że „w kombinacji ze znanymi stabilizatorami, stabilność EPO jest zmienna i nieprzewidywalna”. W patencie tym opisuje się i zastrzega stosowanie alkoholu benzylowego, parabenu i/lub fenolu albo ich kombinacji, jako konserwantów w roztworach EPO. O trudnościach w wyborze kompatybilnych i korzystnych konserwantów do stosowania w wielodawkowych preparatach zawierających EPO, świadczy również zawarte w opisie stwierdzenie: „... nic konkretnego nie można wywieść ze stosowania konserwantów dla innych białek, co mogło by sugerować jakąś specjalną formulację dla erytropoetyny. Patrz np., J. Geigert, „Overview of the Stability and Handling of Recombinant Protein Drugs”, Journal of Parenteral Science & Technology, tom 43(5), 220-224 (1989)”.
W zwią zku z tym, pozostaje potrzeba poszukiwania, wielodawkowych, konserwowanych preparatów farmaceutycznych zawierających EPO, które (1) utrzymują stabilność składnika białkowego i kompozycji w przedł u ż onym okresie przechowywania; (2) utrzymują sterylność i speł niają kryteria farmakopei Stanów Zjednoczonych, europejskiej i japońskiej w zakresie skuteczności konserwacji; (3) są bezpieczne w stosowanych stężeniach; i (4) można je podawać każdą drogą pozajelitową lub doustną w sposób skuteczny, minimalizujący ból i niepożądane reakcje, np. alergiczne, u pacjenta.
Streszczenie rozwiązania według wynalazku.
Głównym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca erytropoetynę i chlorek benzetoniowy w ilości skutecznie hamującej wzrost drobnoustrojów w powyższej kompozycji. Jest to nowy i szczególnie korzystny wielodawkowy preparat zawierający erytropoetynę i środki konserwujące takie jak: chlorek benzetoniowy, fenoksyetanol i alkohol fenyloetylowy, pojedynczo lub ich kombinacje.
Preparaty według wynalazku mogą mieć różne stężenia, znajdować się w fiolkach o różnej wielkości i być przeznaczone do różnego podawania w różnych dawkach. Na przykład preparaty ujawnione w niniejszym opisie mogą zawierać 10.000, 20.000, 40.000 lub nawet więcej niż 100.000 j/ml EPO. Mogą również zawierać dowolne pośrednie stężenia pomiędzy podanymi powyżej przykładowo, takie jak 5.000, 15.000, 25.000 j/ml, i podobne. Ponadto, dawki preparatu mogą się znajdować w fiolkach 1/?, 1 lub 2 ml albo w innych fiolkach o dowolnej wielkości lub w innym wybranym pojemniku. Jest oczywiste dla specjalistów, że w zależności od potrzeb może być stosowana dowolna kombinacja wielkości dawek i fiolek. Na przykład można sporządzać ujawnione tutaj preparaty o stężeniu 10.000 j/% ml w fiolce o pojemności 1 ml; preparaty o stężeniu 40.000 j/ml w 2 ml fiolce, lub dowolną inną kombinację stężenia EPO w dowolnej wielkości fiolce. Kompozycje mogą mieć postać wodnego roztworu, zawiesiny lub liofilizatu.
Jednocześnie wynalazek ujawnia kompozycję nośnika farmaceutycznego stosowanego dla EPO zawierającego jako środek konserwujący chlorek benzetoniowy, fenoksyetanol lub alkohol fenyloetylowy, które to środki znajdują się w kompozycji nośnika dla EPO same lub w kombinacji.
W kolejnym aspekcie wynalazek dotyczy również fiolki dla wielokrotnych dawek erytropoetyny, zawierającej roztwór zawierający erytropoetynę i chlorek benzetoniowy w ilości efektywnie hamującej wzrost drobnoustrojów w tej kompozycji.
Wynalazek dotyczy również fiolek zawierających wiele dawek EPO i skuteczną ilość jednego lub kombinacji następujących konserwantów: chlorek benzetioniowy, fenoksyetanol i alkohol fenyloetylowy.
W jeszcze innym aspekcie wynalazek dotyczący sposobu hamowania wzrostu drobnoustrojów w roztworze zawierającym erytropoetynę, polegający na dodawaniu do tego roztworu chlorku benzetioniowego samego lub kombinacji środków konserwujących, takich jak fenoksyetanol i alkohol fenyloetylowy.
Dodatkowymi składnikami wielodawkowych preparatów EPO według wynalazku są środki powierzchniowo czynne, bufory, środki korygujące osmolalność i antyadsorbanty. Do szczególnie korzystnych substancji dodatkowych należą polisorbitan 20, polisorbitan 80, fosforan sodowy, chlorek sodowy i genapol.
PL 202 945 B1
Preparaty według wynalazku mogą mieć postać stałą, półstałą, ciekłą, lub płynną taką np. jak tabletki, wodne roztwory lub zawiesiny, lub liofilizaty rekonstytuowane przed podaniem pacjentowi. Preparaty mogą być podawane pozajelitowo, w tym dożylnie, podskórnie, domięśniowo, śródskórnie, dotętniczo, dootrzewnowo, albo drogą inhalacji do płuc lub także doustnie.
Szczegółowy opis wynalazku
Wynalazek stanowi znaczące ulepszenie w stosunku do znanego stanu techniki. Przedstawiono nowe wielodawkowe preparaty farmaceutyczne EPO zawierające środki konserwujące, które pozwalają na otrzymywanie stabilnych, sterylnych, łatwych do podawania preparatów.
Podstawowym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca erytropoetynę i chlorek benzetoniowy w ilości skutecznie hamującej wzrost drobnoustrojów w powyższej kompozycji.
Ponadto niniejszy wynalazek ujawnia, że fenoksyetanol i chlorek benzetoniowy będąc zastosowane w kombinacji w wielodawkowych preparatach farmaceutycznych zawierających EPO, wykazują nieoczekiwanie synergistyczne działanie prowadzące do otrzymywania szczególnie korzystnej kompozycji. Taka kombinacja środków konserwujących charakteryzuje się następującymi właściwościami: (1) synergistycznym działaniem przeciwdrobnoustrojowym pozwalającym na zastosowanie mniejszych stężeń użytych konserwantów; (2) doskonałą stabilnością EPO w rozmaitych warunkach przechowywania przez długi okres czasu; i (3) wykazywaniem przez fenoksyetanol miejscowego działania znieczulającego, co sprawia, że preparat jest szczególnie korzystny do podawania podskórnego.
Stosowane w opisie określenia mają następujące znaczenia:
Erytropoetyna - glikoproteina, która w postaci czynnej biologicznie i glikozylowanej posiada zdolność indukowania wytwarzania hemoglobiny i czerwonych ciałek krwi w szpiku kostnym. Może być wytwarzana drogą izolowania z ludzkich tkanek lub płynów, tradycyjnymi metodami rekombinacji lub metodą aktywacji genów.
Pozajelitowo - oznacza podawanie inne niż drogą żołądkowo-jelitową w tym dożylne, podskórne, domięśniowe, doszpikowe, dotętnicze, dootrzewnowe, oraz inhalację do płuc.
Dopuszczalny farmaceutycznie lub farmakologicznie - odnosi się do związków i kompozycji, które nie wywołują szkodliwych, alergicznych lub innych niepożądanych reakcji, po podaniu odpowiednio zwierzętom lub ludziom.
Dopuszczalny farmaceutycznie nośnik - odnosi się do każdego i wszystkich rozpuszczalników, środków rozpraszających, środków powlekających, przeciwbakteryjnych i przeciwgrzybowych, czynników izotonizujących i opóźniających wchłanianie, i podobnych, które mogą być stosowane jako środowisko dla dopuszczalnej farmaceutycznie substancji.
Jednostka - jednostka aktywności biologicznej oznaczana w bioteście na myszach po niedotlenieniu z czerwienicą i porównywana ze standardami Światowej Organizacji Zdrowia.
Wszystkie podawane w opisie wartości liczbowe są wartościami od dolnej do górnej granicy, podawanymi w odstępie co jednej jednostki, z tym, że pomiędzy dolną i górną granicą jest odstęp co najmniej dwóch jednostek. Przykładowo, jeśli podano, że stężenie składnika lub wartość parametru procesu, takiego jak np. osmolalność, temperatura, ciśnienie, czas itp., wynosi np. od 1 do 90, korzystnie od 20 do 80, bardziej korzystnie od 30 do 70, to oznacza to, że wartości takie jak 15 do 85, 22 do 68, 43 do 51, 30 do 32 itd., są wyraźnie podawane w niniejszym opisie. Dla wartości mniejszych od jedności, jednostką jest odpowiednio 0,0001, 0,001, 0,01 lub 0,1. Podane wartości są jedynie przykładami i wszystkie możliwe kombinacje wartości liczbowych mieszczące się pomiędzy najniższą i najwyższą wartością są wyrażane w niniejszym opisie w podobny sposób.
A. Środki konserwujące: fenoksyetanol i chlorek benzetoniowy
Środkami konserwującymi przeznaczonymi do stosowania zgodnie z niniejszym wynalazkiem są korzystnie chlorek benzetoniowy, fenoksyetanol i alkohol fenyloetylowy a także każde ich warianty i strukturalne analogi. Każdy z tych środków konserwujących może być stosowany w ujawnionych tu formulacjach pojedynczo lub korzystnie w kombinacji z każdym innym. Jak wykazano, szczególnie korzystne są preparaty według wynalazku zawierające kombinację fenoksyetanolu i chlorku benzetoniowego.
Chlorek benzetoniowy, fenoksyetanol i alkohol fenyloetylowy mogą być stosowane w opisywanych preparatach w każdej efektywnej ilości. Całkowite stężenie konserwantów wynosi korzystnie od około 0,001 do około 4,0% całego preparatu. Szczególnie korzystnymi są takie stężenia konserwantów, które w najmniejszej możliwej ilości dają pożądane działanie przeciwdrobnoustrojowe przy zminimalizowanych potencjalnych szkodliwych reakcjach. Chociaż chlorek benzetoniowy, fenoksyetanol
PL 202 945 B1 i alkohol etylowy mogą być stosowane indywidualnie jako konserwanty, wymaga to jednak większego ich stężenia niż w przypadku zastosowania ich w kombinacji.
W korzystniejszych odmianach wynalazku, chlorek benzetoniowy i fenoksyetanol stosuje się razem. Nieoczekiwanie, konserwanty te stosowane razem wykazują synergistyczne działanie. Aby osiągnąć równoważne działanie przeciwdrobnoustrojowe w przypadku ich oddzielnego stosowania, stężenia chlorku benzetoniowego lub fenoksyetanolu dla każdego z nich muszą być większe niż całkowite stężenie konserwantów zastosowanych w kombinacji. Na ogół, potrzeba co najmniej dwukrotnie więcej środka konserwującego, gdy stosuje się go pojedynczo. Na przykład więc, gdy stosowany jest sam chlorek benzetoniowy lub sam fenoksyetanol, wówczas potrzeba będzie w przybliżeniu co najmniej dwa razy więcej każdego z nich dla uzyskania takiego samego efektu jaki osiąga się dla kombinacji obu tych środków. Ponadto, nawet przy zastosowanych wyższych stężeniach chlorku benzetoniowego i fenoksyetanolu, poszczególne zawierają ce konserwant preparaty mogą nie spełniać wymogów Stanów Zjednoczonych, europejskich lub japońskich w zakresie działania przeciwdrobnoustrojowego. Korzystnie kompozycje zawierają skuteczną ilość chlorku benzetoniowego w stężeniach od 0,01 do 1,0%, bardziej korzystne skuteczną ilość chlorku benzetoniowego w stężeniach od 0,01 do 0,1%, najbardziej korzystne skuteczną ilość chlorku benzetoniowego w stężeniach 0,01 i 0,02%. Kompozycja według wynalazku zawiera chlorek benzetoniowy w stężeniu 0,005-1,0% w kombinacji z fenoksyetanolem w stężeniach od 0,01 do 1,0%. Korzystniejsze kompozycje zawierają chlorek benzetoniowy w stężeniu od 0,01% do 0,01% i fenoksyetanol w stężeniu od 0,1 do 0,75%. Najbardziej korzystne kompozycje zawierają chlorek benzetoniowy w stężeniu 0,005% i fenoksyetanol w stężeniu 0,25% lub chlorek benzetoniowy w stężeniu 0,005% i fenoksyetanol w stężeniu 0,25% lub chlorek benzetoniowy w stężeniu 0,01% i fenoksyetanol w stężeniu 0,5%.
W innej wersji tego aspektu, wynalazek dotyczy kompozycji chlorku benzetoniowego z alkoholem fenyloetylowym. Korzystne preparaty zawierają chlorek benzetoniowy w stężeniu od 0,001 do około 0,1% w kombinacji z alkoholem fenyloetylowym w stężeniu od około 0,01 do około 1,0%. Korzystniejsze preparaty zawierają chlorek benzetoniowy w stężeniu od około 0,15 do około 0,25% i alkohol fenyloetylowy w stężeniu od okoł o 0,2 do około 0,5%. Najbardziej korzystna kompozycja, w której stosowane są razem chlorek benzetoniowy i alkohol fenyloetylowy zawiera chlorek benzetoniowy w stężeniu około 0,02% i alkohol fenyloetylowy w stężeniu 0,25%.
B. Erytropoetyna
Sekwencje kwasów nukleinowych aminokwasów, trójwymiarowa struktura i typowe obrazy glikozylowania EPO są znane. Znane są również metody izolowania i oczyszczania EPO pochodzącej z róż nych źródeł . W związku z tym, specjaliś ci mogą otrzymywać EPO do stosowania zgodnie z niniejszym wynalazkiem drogą izolowania i oczyszczania produktu pochodzącego z ludzkich tkanek i pł ynów, wytwarzanego tradycyjnymi technikami rekombinacji i z procesów aktywacji genowej. Wszystkie powyższe metody wchodzą w zakres wynalazku. Dodatkowo, każda inna EPO pochodząca z każdego źródła, uważana jest za przydatną do stosowania według wynalazku.
C. Inne aktywne składniki
Optymalne preparaty według wynalazku mogą się różnić w zależności od takich czynników, jak przewidywany czas przechowywania, warunki przechowywania i stosowania, rodzaj populacji pacjentów, którym preparat ma być podawany, itd. Korygowanie preparatu przez zamianę składników i ich względnych stężeń dla konserwantów innych niż chlorek benzetoniowy, fenoksyetanol i alkohol fenyloetylowy, jak opisano powyżej może być dokonywane zgodnie z potrzebami wytwarzającego preparat, podającego lek lub pacjenta. Dodatkowe składniki wielodawkowych preparatów to jest kompozycji EPO według wynalazku mogą zawierać wodę, bufor, środek powierzchniowo czynny lub antyadsorbant, środek zwilżający lub środek korygujący osmolalność. Do parametrów preparatu, które mogą być modyfikowane należą na przykład wartość pH i osmolalność, dla potrzeb uzyskania preparatu o pH i osmolalnoś ci podobnej do krwi lub tkanek ludzkich.
Bufory są użyteczne w niniejszym wynalazku do, między innymi, manipulowania wartością pH preparatu farmaceutycznego. W opisywanych preparatach mogą być stosowane różne znane bufory, takie jak rozmaite sole kwasów organicznych lub nieorganicznych, zasady lub aminokwasy, należą też do nich różne formy cytrynianów, fosforany, winiany, bursztyniany, adypiniany, maleiniany, mleczany, octany, wodorowęglany lub węglany. Szczególnie korzystnymi buforami do stosowania w niniejszym wynalazku są bufory sodowe lub potasowe, zwłaszcza fosforan sodowy. W korzystnym wykonaniu wykorzystuje się fosforan sodowy w stężeniu około 20 mM. Szczególnie efektywnym układem buforującym, zawierającym fosforan sodowy, jest kombinacja monohydratu jednozasadowego fosforanu
PL 202 945 B1 sodowego i heptahydratu dwuzasadowego fosforanu sodowego w korzystnych stężeniach od około 0,5 do około 1,5 mg/ml fosforanu jednozasadowego i od około 2,0 do około 4,0 mg fosforanu dwuzasadowego, w bardziej korzystnych stężeniach około 0,9 mg/ml fosforanu jednozasadowego i około 3,4 mg/ml fosforanu dwuzasadowego. Wartość pH preparatu może ulegać zmianom w zależności od ilości stosowanego buforu. Korzystny jest zakres pH od 5,0 do 8,0, bardziej korzystny od około 6,0 do około 7,5, najkorzystniejszy preparat ma pH około 7,0.
Korzystnym może być również zastosowanie w opisywanych preparatach środków powierzchniowo czynnych. Do środków powierzchniowo czynnych i antyadsorbantów użytecznych w niniejszym wynalazku należą: polioksyetylenosorbitany, monolaurynian polioksyetylenosorbitanu, polisorbitan 20, taki jak Tween 20™, polisorbitan 80, hydroksyceluloza i genapol. W korzystnej odmianie wynalazku stosowany jest polisorbitan 20. Jeśli w niniejszym wynalazku, stosowany jest środek powierzchniowo czynny to korzystne jest stężenie od około 0,01 do około 0,5 mg/ml. W szczególnie korzystnej odmianie stosowany jest polisorbitan 20 w stężeniu około 0,1 mg/ml.
Inne użyteczne substancje dodatkowe mogą być łatwo dobrane przez specjalistów zgodnie z konkretnymi potrzebami i zamierzonym stosowaniem opisywanych wielodawkowych preparatów EPO. Jedną z takich szczególnie użytecznych substancji jest sól - chlorek sodowy stosowany do korygowania osmolalności preparatów do pożądanego poziomu. Szczególnie korzystna wartość osmolalności wynosi od około 270 do około 330 mOsm/kg. Optymalna osmolalność ujawnionych tu preparatów wynosi około 300 mOsm/kg. Dla uzyskania tej wartości osmolalności odpowiednie jest stężenie chlorku sodowego od około 6,5 do około 7,5 mg/ml. W szczególności jego efektywne stężenie wynosi około 7,0 mg/ml. Można też dodawać chlorek sodowy dla osiągnięcia osmolalności od około 270 do około 330 mOsm/kg, korzystnie 300 mOsm/kg. Do innych użytecznych środków korygujących osmolalność należą mannitol i sorbitol.
D. Wytwarzanie kompozycji
Opisane tutaj preparaty EPO mogą być otrzymywane z zastosowaniem wody, korzystnie zmieszanej ze środkiem powierzchniowo czynnym, takim jak hydroksypropyloceluloza lub polioksyetylenosorbitany. W wielu przypadkach może być korzystne dodawanie środków izotonizujących, np. cukrów lub chlorku sodowego, jak to opisano uprzednio. Przedłużone wchłanianie preparatów iniekcyjnych można osiągnąć przez zastosowanie środków opóźniających wchłanianie, takich np. jak monostearynian glinowy lub żelatyna. Do innych środków, które mogą być zastosowane nie ograniczając wyboru tych środków należą między innymi lecytyna, mocznik, tlenek etylenu, tlenek propylenu, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza lub glikol polietylenowy.
Przedstawione w opisie wodne kompozycje (inokula) mogą zawierać efektywną ilość EPO rozpuszczoną lub zawieszoną w dopuszczalnym farmaceutycznie środowisku wodnym. Takie kompozycje są także określane jako inokula. Stosowanie dopuszczalnych farmaceutycznie nośników i środków, razem z farmaceutycznie czynnymi substancjami jest dobrze znane w praktyce. Takie zwykłe środowiska lub środki mogą być stosowane w terapeutycznych kompozycjach, z wyjątkiem przypadków niekompatybilności z substancją czynną. Dodatkowe składniki aktywne mogą także być włączane w skł ad preparatów.
Proteoglikan, jakim jest EPO, może być wykorzystywany w preparacie w postaci obojętnej lub w postaci soli. Do dopuszczalnych farmaceutycznie soli należą addycyjne sole kwasowe (tworzone z wolnymi grupami aminowymi białka) i są to sole z kwasami nieorganicznymi, takimi na przykład jak chlorowodór lub kwas fosforowy, albo sole z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, szczawiowy, winowy, jabłkowy i podobne. Sole tworzone z wolnymi grupami karboksylowymi mogą być pochodnym nieorganicznych zasad, takich na przykład jak wodorotlenek sodowy, potasowy, amonowy, wapniowy lub żelazowy, albo solami z zasadami organicznymi, takimi jak izopropyloamina, trimetyloamina, histydyna, prokaina i podobne.
Kompozycje terapeutyczne według wynalazku są korzystnie podawane iniekcyjnie w postaci roztworów lub zawiesin; postaci stałych, z których przed podawaniem iniekcyjnym sporządza się roztwór lub zawiesinę. Typowa kompozycja przeznaczona do tego celu zawiera dopuszczalny farmaceutycznie nośnik. Na przykład kompozycja może zawierać 10, 25, 50 lub do 100 mg ludzkiej albuminy w mililitrze roztworu soli buforowanego fosforanem.
Opisywane preparaty mogą być zawarte w fiolce, butelce, tubce, strzykawce lub w innym pojemniku do jednorazowego lub wielokrotnego podawania. Pojemniki mogą być wykonane ze szkła lub materiału polimerowego, takiego na przykład jak polipropylen, polietylen lub chlorek poliwinylu. Korzystne pojemniki posiadają szczelne zamknięcie, takie na przykład jak korek gumowy, które może
PL 202 945 B1 być przebijane igłą w celu pobrania pojedynczej dawki i następnie zamykane po wyjęciu igły. Wszystkie takie znane pojemniki dla płynów do iniekcji, liofilizatów, rozpuszczonych liofilizatów lub rozpuszczonych proszków do iniekcji, mogą być stosowane dla ujawnionych tutaj preparatów i metod.
P r z y k ł a d y
Przedstawione poniżej przykłady służą jedynie dla ilustracji wynalazku i nie ograniczają jego zakresu.
A. P r z y k ł a d 1: Wybór środka konserwującego i badanie stabilności
Materiały i metody:
Monohydrat jednozasadowego fosforanu sodowego USP, heptahydrat dwuzasadowego fosforanu sodowego USP, chlorek sodowy USP/EP oraz polisorbitan 20 USP/NF otrzymano z firmy J.T. Baker, oddział Malincrodt Baker, Inc., Philipsburg, NH 08865.
Chlorek benzalkoniowy USP/NF, 2-fenoksyetanol BP, alkohol fenyloetylowy USP/NF, timerosal USP/NF, krystaliczny fenol USP, chlorek benzetoniowy USP/NF, m-krezol USP, azotan fenylortęciowy USP/NF, alkohol benzylowy USP, chlorobutan USP, metyloparaben USP/NF i propyloparaban USP/NF otrzymawano z Spectrum Ouality Products INC., Gardena, CA 90248.
Chlorek mirystylo-gamma-pikoliniowy otrzymano z firmy Pharmacia & Upjohn Company, Kalamazoo, Michigan 49001.
Wielodawkowe roztwory zawierające EPO były sporządzane jako sterylne, apyrogenne, bezbarwne roztwory w wodzie do iniekcji w stężeniu 10.000 i 20.000 jednostek. Roztwory zawierały 20 mM buforu fosforanowego (monohydrat jednozasadowego fosforanu sodowego i heptahydrat dwuzasadowego fosforanu sodowego), 0,01% w/v polisorbitanu 20 jako antyadsorbenta, 0,45-0,8% w/v chlorku sodowego (w zależności od stosowanego środka konserwującego ilość chlorku sodowego była tak dobrana aby uzyskać osmolalność około 300 mOsm/kg), oraz układ konserwujący. Roztwory miały pH około 7,0 i osmolalność około 300 mOsm/kg.
Roztwory sterylizowano za pomocą filtracji przez wyjaławiający filtr Milipore o porach 0,22 mikrona. Roztwory rozlewano do sterylnych, przezroczystych 2 ml szklanych fiolek typu 1 według USP i przechowywano w temperaturach 5°C i 25°C do badań chemicznych stabilności i w jałowych 250-500 ml butelkach z HDPP (polipropylen niskociśnieniowy) do badań mikrobiologicznych.
W badaniach nad środkami konserwującymi stosowano: alkohol benzylowy 1,0% w/v, chlorek benzalkoniowy 0,01% w/v, 2-fenoksyetanol 0,5% w/v; alkohol fenyloetylowy 0,5% w/v, timerosal 0,005% i 0,01% w/v, krystaliczny fenol 0,4% w/v, chlorek benzetoniowy 0,01 i 0,02% w/v, m-krezol 0,4%, w/v, azotan fenylortęciowy 0,002% w/v, metyloparaben 0,1 i 0,18% w/v, propyloparaben 0,03 i 0,035% w/v oraz chlorek mirystylo-gamma-pikoliniowy 0,02% w/v. Badano również nastę pujące kombinacje powyższych środków: (1) 0,05% w/v chlorku benzetoniowego i 0,25% w/v fenoksyetanolu; (2) 0,005% chlorku benzetoniowego i 0,5 fenoksyetanolu w/v; (3) 0,01% w/v chlorku benzetoniowego i 0,5% w/v fenoksyetanolu; oraz (4) 0,25% w/v alkoholu fenyloetylowego i 0,02% w/v chlorku benzetoniowego.
Omówienie:
Metyloparaben, propyloparaben, m-krezol i fenol dają zamglone do mętnych roztwory po dodaniu do buforowanego roztworu zawierającego EPO. Mętność zidentyfikowano jak niekompatybilność polisorbitanu 20 (adsorbenta) i każdego z powyższych środków konserwujących (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 1994).
Chociaż chlorobutanol dawał klarowny roztwór preparatu, to badania przerwano ze względu na niestabilność przy pH >3. Okres półtrwania przy pH 7,5 wynosi około 3 miesiące (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 1994).
W obecnoś ci azotanu fenylortę ciowego powstawał mę tny roztwór, co zidentyfikowano jako jego niekompatybilność z chlorkiem sodowym stosowanym jako środek korygującym osmotyczność (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 1994).
Timerosal dawał klarowny roztwór preparatu EPO. Wykazywał również dobrą skuteczność konserwującą. Dodatkowo, preparat EPO wykazywał dobrą stabilność chemiczną w obecności timerosalu. Ponieważ jednak zawiera on rtęć, jego stosowanie prawdopodobnie jest nie do zaakceptowania przez agencje w Europie, Japonii i Stanach Zjednoczonych.
Stosowanie alkoholu benzylowego, chlorku benzetoniowego, fenoksyetanolu, alkoholu fenyloetylowego, chlorku benzaIkoniowego i chlorku myrystylo-gamma-pikoliniowego dawało klarowne roztwory. Bazując na minimalnym stężeniu hamującym dla tych środków konserwujących, bezpieczeństwie i częstości ich stosowania, do dalszego badania stabilności chemicznej i efektywności przeciwdrobnoustrojowej
PL 202 945 B1 wybrano następujące środki konserwujące: alkohol benzylowy, chlorek benzetoniowy, fenoksyetanol, alkohol fenyloetylowy oraz różne kombinacje chlorku benzetoniowego i fenoksyetanolu.
B. P r z y k ł a d 2: Stabilność testowanych białek
Materiały i metody:
Sporządzono prototypowe próbki stosując powyższe wybrane środki konserwujące i badano ich stabilność w temperaturze 5°C i 25°C. Próbki te oznaczano stosując HPLC z odwróconą fazą. Wyniki testów (% wartości początkowej) preparatów zawierającej EPO w obecności powyższych środków konserwujących podano w Tablicy 2.
Wartość początkową oznaczano za pomocą HPLC z odwróconą fazą na kolumnie Waters Delta-PakD C18, stosując elucję w gradiencie wodnym roztworem zawierającym 0,05% TFA i acetonitryl w stężeniu wzrastającym od 23 do 80%. Do detekcji białka EPO stosowano pomiar absorpcji przy 210 nm.
T a b l i c a 2
| WYNIKI BADAŃ PODANE JAKO STĘŻENIE (% WARTOŚCI POCZĄTKOWEJ) | ||||
| Konserwant | Miesięcy | Moc | Badanie chemiczne (% wartości początkowej)1 | |
| 5°C | 25°C | |||
| Alkohol benzylowy | 7 | 10.000 j/ml | 98,6 | 90,0 |
| Alkohol benzylowy | 7 | 20.000 j/ml | 99,7 | 93,7 |
| Chlorek benzetoniowy | 4 | 10.000 j/ml | 99,9 | 88,9 |
| Chlorek benzetoniowy | 4 | 20.000 j/ml | 101,5 | 94,4 |
| Fenoksyetanol | 4 | 10.000 j/ml | 100,5 | 96,9 |
| Fenoksyetanol | 4 | 20.000 j/ml | 102,6 | 97,5 |
| Chlorek benzetoniowy i fenoksyetanol (0,005% i 0,5%) | 3 | 20.000 j/ml | 98,3 | 97,0 |
1 według oznaczeń za pomocą HPLC z odwróconą fazą.
Jak widać z tablicy 2, dane uzyskane z HPLC z odwróconą fazą nie wykazują straty na stężeniu EPO dla wszystkich preparatów podczas przechowywania w temperaturze 5°C w ciągu do 3-7 miesięcy. Natomiast preparaty zawierające tylko alkohol benzylowy lub tylko chlorek benzetoniowy traciły do 10% podczas przetrzymywania w temperaturze 25°C do 3-7 miesięcy. Preparaty zawierające fenoksyetanol lub kombinację fenoksyetanolu i chlorku benzetoniowego nie wykazywały strat EPO w temperaturze 25°C w ciągu do 3-4 miesięcy. Powyższe rezultaty wskazują na stabilizujące działanie fenoksyetanolu i kombinacji fenyloetanolu i chlorku benzetoniowego w preparatach z EPO. Działanie to jest zaskakujące, nieoczekiwane oraz wyjątkowo korzystne.
P r z y k ł a d 3: Test na działanie konserwujące
Testy na skuteczność działania konserwującego są badaniami, w których oznacza się skuteczność układów konserwujących w wielodawkowych preparatach farmaceutycznych. W takich badaniach, testowane preparaty zakaża się standaryzowanymi zawiesinami bakterii aerobowych i pleśni i monitoruje się przeżywanie drobnoustroju w ciągu 28 dni.
W tablicy 3 zestawiono wyniki testów na działanie konserwujące zgodne z Farmakopeą Stanów Zjednoczonych (USP) i Farmakopeą Europejską (EP). Wszystkie testowane preparaty spełniały wymagania USP na działanie konserwujące. Preparaty zawierające 0,01% w/v chlorku benzetoniowego, 0,5% w/v fenoksyetanolu lub 0,5% w/v alkoholu fenyloetylowego nie spełniały wymagań EP na działanie konserwujące. Składy zawierające chlorek benzetoniowy i fenoksyetanol w różnych kombinacjach oraz kombinację chlorku benzetoniowego i alkoholu fenyloetylowego spełniały wymagania zarówno USP jak i EP. Z danych z Tablicy 3 wynika, że aktywność przeciwdrobnoustrojowa chlorku benzetoniowego nieoczekiwanie wzrasta synergistycznie po dodaniu fenoksyetanolu.
PL 202 945 B1
T a b l i c a 3
| WYNIKI TESTÓW NA DZIAŁANIE KONSERWUJĄCE | |||
| Konserwant | Moc | Działanie konserwujące | |
| USP | EP | ||
| Alkohol benzylowy (1,0%) | 20.000 j/ml | pozytywny | nie wykonano |
| Chlorek benzetoniowy (0,01%) (0,02%) | 20.000 j/ml | pozytywny pozytywny | negatywny pozytywny |
| Fenoksyetanol (0,05%) | 20.000 j/ml | pozytywny | negatywny |
| Chlorek benzetoniowy i fenoksyetanol (0,005 i 0,25%) (0,005 i 0,5%) (0,01 i 0,5%) | 20.000 j/ml | pozytywny | pozytywny |
| Alkohol fenyloetylowy (0,5%) | 20.000 j/ml | pozytywny | negatywny |
| Chlorek benzetoniowy i alkohol fenyloetylowy (0,02 i 0,25%) | 20.000 j/ml | pozytywny | pozytywny |
Odnośniki:
Opis patentowy US nr 4.377.573, Sugimoto i wsp.
Opis patentowy US nr 4.703.008, Lin
Opis patentowy US nr 4.806.524, Kawagachi i wsp.
Opis patentowy US nr 5.503.827, Woog i wsp.
Opis patentowy US nr 5.661.125, Stricklan i wsp.
Handbook of Pharmaceutical Excipients, wydanie 2, 1994
L.A. Trissel „Handbook on Injectible Drugs”, wydanie 8, American Society of Hospital Pharmacists, Inc., 1994
Miyaka i wsp., „Purification of Human Erythropoietin”, J. Biol. Chem., 252(15), 5558-5564, 1997 Physicians' Desk Reference, wydanie 48, 1998 Physicians' Desk Reference, wydanie 50, 1996
Sandeep Nema, R.J. Washkuhn i R.J. Brendel, „Excipients and Their Use in Injectable Products”, PDA Journal of Sciences and Technology tom 51(4), lipiec-sierpień 1997
Shewood i wsp., :Erythropoietin Production by Renal Carcinoma Cells in Culture”, Endocrinology, tom 99(2), 504-510 (1976)
Sherwood i wsp., „Establishment of a Human Erythropoietin-Producing Renal Carcinoma Cell Line”, Clinical Research, 31, 323A, 1983
Claims (51)
1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca erytropoetynę i chlorek benzetoniowy w ilości skutecznie hamującej wzrost drobnoustrojów w powyższej kompozycji.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowo zawiera fenoksyetanol.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowo zawiera alkohol fenyloetylowy.
4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że skuteczną ilością chlorku benzetoniowego jest stężenie wynoszące od 0,01 do 1,0%.
5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że skuteczną ilością chlorku benzetoniowego jest stężenie wynoszące od 0,01 do 0,1%.
6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że skuteczną ilością chlorku benzetoniowego jest stężenie wynoszące 0,01%.
PL 202 945 B1
7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, ż e skuteczną ilością chlorku benzetoniowego jest stężenie wynoszące 0,02%.
8. Kompozycja wed ł ug zastrz. 2, znamienna tym, ż e zawiera chlorek benzetoniowy w stężeniu od 0,005 do 1,0% oraz fenoksyetanol w stężeniu od 0,01 do 1,0%.
9. Kompozycja wed ł ug zastrz. 2, znamienna tym, ż e zawiera chlorek benzetoniowy w stężeniu od 0,01 do około 0,1% i fenoksyetanol w stężeniu od 0,1 do 0,75%.
10. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera chlorek benzetoniowy w stężeniu 0,005% i fenoksyetanol w stężeniu 0,25%.
11. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera chlorek benzetoniowy w stężeniu 0,005% i fenoksyetanol w stężeniu 0,5%.
12. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera chlorek benzetoniowy w stężeniu 0,01% i fenoksyetanol w stężeniu 0,5%.
13. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera chlorek benzetoniowy w stężeniu 0,02% i alkohol fenyloetylowy w stężeniu 0,25%.
14. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera sól.
15. Kompozycja według zastrz. 14, znamienna tym, że solą jest chlorek sodowy.
16. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera bufor.
17. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że buforem jest fosforan sodowy.
18. Fiolka dla wielokrotnych dawek erytropoetyny, znamienna tym, że zawiera roztwór zawierający erytropoetynę i chlorek benzetoniowy w ilości efektywnie hamującej wzrost drobnoustrojów w tej kompozycji.
19. Fiolka według zastrz. 18, znamienna tym, że roztwór zawiera dodatkowo fenoksyetanol.
20. Fiolka według zastrz. 18, znamienna tym, że roztwór zawiera dodatkowo alkohol fenyloetylowy.
21. Fiolka według zastrz. 18, znamienna tym, że efektywną ilością chlorku benzetoniowego jest stężenie od 0,01 do 1,0%.
22. Fiolka według zastrz. 18, znamienna tym, że efektywną ilością chlorku benzetoniowego jest stężenie od 0,01 do 0,1%.
23. Fiolka według zastrz. 18, znamienna tym, że efektywną ilością chlorku benzetoniowego jest stężenie i 0,01 %.
24. Fiolka według zastrz. 18, znamienna tym, że efektywną ilością chlorku benzetoniowego jest stężenie 0,02%.
25. Fiolka według zastrz. 19, znamienna tym dodatkowo, że zawiera chlorek benzetoniowy w stężeniu od 0,005 do 1,0% i fenoksyetanol w stężeniu od 0,01 do 1,0%.
26. Fiolka według zastrz. 19, znamienna tym dodatkowo, że zawiera chlorek benzetoniowy w stężeniu od 0,01 do 0,1% i fenoksyetanol w stężeniu od 0,1 do 0,75%.
27. Fiolka według zastrz. 20, znamienna tym dodatkowo, że zawiera chlorek benzetoniowy w stężeniu 0,005% i fenoksyetanol w stężeniu 0,25%.
28. Fiolka według zastrz. 19, znamienna tym dodatkowo, że zawiera chlorek benzetoniowy w stężeniu 0,005% i fenoksyetanol w stężeniu 0,5%.
29. Fiolka według zastrz. 19, znamienna tym dodatkowo, że zawiera chlorek benzetoniowy w stężeniu 0,01% i fenoksyetanol w stężeniu 0,5%.
30. Fiolka według zastrz. 20, znamienna tym dodatkowo, że zawiera chlorek benzetoniowy w stężeniu 0,02% i alkohol fenyloetylowy w stężeniu 0,25%.
31. Fiolka według zastrz. 18, znamienna tym, że roztwór zawiera dodatkowo sól.
32. Fiolka według zastrz. 31, znamienna tym, że solą jest chlorek sodowy.
33. Fiolka według zastrz. 18, znamienna tym, że roztwór zawiera dodatkowo bufor.
34. Fiolka według zastrz. 33, znamienna tym, że buforem jest fosforan sodowy.
35. Sposób hamowania wzrostu drobnoustrojów w roztworze zawierającym erytropoetynę, znamienny tym, że do tego roztworu dodaje się chlorek benzetoniowy.
36. Sposób według zastrz. 35, znamienny tym, że do roztworu dodaje się dodatkowo fenoksyetanol.
37. Sposób według zastrz. 35, znamienny tym, że do roztworu dodaje się dodatkowo alkohol fenyloetylowy.
38. Sposób według zastrz. 35, znamienny tym, że chlorek benzetoniowy dodaje się do stężenia od 0,01 do 1,0%.
PL 202 945 B1
39. Sposób według zastrz. 35, znamienny tym, że chlorek benzetoniowy dodaje się do stężenia od 0,01 do 0,1%.
40. Sposób według zastrz. 35, znamienny tym, że chlorek benzetoniowy dodaje się do stężenia 0,01%.
41. Sposób według zastrz. 35, znamienny tym, że chlorek benzetoniowy dodaje się do stężenia 0,02%.
42. Sposób według zastrz. 36, znamienny tym, że chlorek benzetoniowy dodaje się w stężeniu od 0,005 do 1,0% i fenoksyetanol dodaje się w stężeniu od 0,01 do 1,0%.
43. Sposób według zastrz. 36, znamienny tym, że chlorek benzetoniowy dodaje się w stężeniu od 0,01 do 0,1% i fenoksyetanol dodaje się w stężeniu od 0,1 do 0,75%.
44. Sposób według zastrz. 36, znamienny tym, że chlorek benzetoniowy dodaje się w stężeniu 0,005% i fenoksyetanol dodaje się w stężeniu 0,25%.
45. Sposób według zastrz. 36, znamienny tym, że chlorek benzetoniowy dodaje się w stężeniu 0,005% i fenoksyetanol dodaje się w stężeniu 0,5%.
46. Sposób według zastrz. 36, znamienny tym, że chlorek benzetoniowy dodaje się w stężeniu 0,01% i fenoksyetanol dodaje się w stężeniu 0,5%.
47. Sposób według zastrz. 37, znamienny tym, że chlorek benzetoniowy dodaje się w stężeniu 0,02% i alkohol fenyloetylowy dodaje się w stężeniu 0,25%.
48. Sposób według zastrz. 35, znamienny tym, że do roztworu dodaje się sól.
49. Sposób według zastrz. 48, znamienny tym, że solą jest chlorek sodowy.
50. Sposób według zastrz. 35, znamienny tym, że do roztworu dodaje się bufor.
51. Sposób według zastrz. 50, znamienny tym, że buforem jest fosforan sodowy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19821699P | 1999-07-22 | 1999-07-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL353569A1 PL353569A1 (pl) | 2003-12-01 |
| PL202945B1 true PL202945B1 (pl) | 2009-08-31 |
Family
ID=22732468
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL353569A PL202945B1 (pl) | 1999-07-22 | 2000-07-21 | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca erytropoetynę, fiolka i sposób hamowania wzrostu drobnoustrojów w tej kompozycji |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7432360B2 (pl) |
| EP (1) | EP1200115B9 (pl) |
| JP (1) | JP2003517462A (pl) |
| KR (1) | KR100693263B1 (pl) |
| CN (2) | CN1371284A (pl) |
| AT (1) | ATE304863T1 (pl) |
| AU (1) | AU777397B2 (pl) |
| BR (1) | BR0012667A (pl) |
| CA (1) | CA2378945C (pl) |
| CZ (1) | CZ302750B6 (pl) |
| DE (1) | DE60022759T2 (pl) |
| DK (1) | DK1200115T3 (pl) |
| EA (1) | EA006220B1 (pl) |
| EE (1) | EE200200037A (pl) |
| ES (1) | ES2248110T3 (pl) |
| HK (1) | HK1050318A1 (pl) |
| HR (1) | HRP20020159B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0202246A3 (pl) |
| IL (2) | IL147755A0 (pl) |
| NO (1) | NO20020303L (pl) |
| NZ (1) | NZ516735A (pl) |
| PL (1) | PL202945B1 (pl) |
| RS (1) | RS50355B (pl) |
| WO (1) | WO2001007075A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200200742B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0012674A (pt) | 1999-07-22 | 2002-09-17 | Aventis Pharma Inc | Formulações farmacêuticas preservadas |
| EP1525889A1 (en) | 2000-05-15 | 2005-04-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Liquid pharmaceutical composition containing an erythropoietin derivative |
| AU2005231307A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-10-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Combination dosing regimen for erythropoietin |
| US7772182B2 (en) | 2004-08-05 | 2010-08-10 | Alza Corporation | Stable suspension formulations of erythropoietin receptor agonists |
| DE502006000770D1 (de) * | 2005-02-03 | 2008-06-26 | Clariant Produkte Deutschland | Konservierungsmittel |
| JP2011116752A (ja) * | 2009-10-29 | 2011-06-16 | Jcr Pharmaceuticals Co Ltd | エリスロポエチン含有水性液剤 |
| KR101805087B1 (ko) * | 2010-09-16 | 2017-12-05 | 주식회사 엘지화학 | 높은 방부력을 제공하는 오일 주사 제형 |
| MX2018004883A (es) * | 2015-10-22 | 2018-08-01 | Iltoo Pharma | Composiciones farmaceuticas de il-2. |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3489837A (en) * | 1968-07-11 | 1970-01-13 | Leroy J Hyman | Synergistic antiseptic composition consisting of 9-aminoacridine hydrochloride and benzethonium chloride |
| JPS6045849B2 (ja) | 1980-08-25 | 1985-10-12 | 林原 健 | ヒトエリトロポエチンの製造方法 |
| US4703008A (en) | 1983-12-13 | 1987-10-27 | Kiren-Amgen, Inc. | DNA sequences encoding erythropoietin |
| JPS6191131A (ja) * | 1984-10-09 | 1986-05-09 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 医薬品の吸着防止方法および組成物 |
| JPS6197229A (ja) | 1984-10-18 | 1986-05-15 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 安定なエリトロポエチン製剤 |
| JPH0651637B2 (ja) * | 1985-03-28 | 1994-07-06 | エーザイ株式会社 | ペプタイドの吸着防止組成物 |
| US5045529A (en) * | 1989-03-27 | 1991-09-03 | Bionostics, Inc. | Tonometric fluid for blood gas and co-oximetry instruments |
| JP3249147B2 (ja) * | 1990-06-01 | 2002-01-21 | キリン−アムジエン・インコーポレーテツド | 生理活性蛋白含有経口製剤 |
| CA2050425A1 (en) * | 1990-09-03 | 1992-03-04 | Yoshiaki Uda | Pharmaceutical composition and its mucous use |
| DE4126983A1 (de) * | 1991-08-15 | 1993-02-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke |
| US5661125A (en) | 1992-08-06 | 1997-08-26 | Amgen, Inc. | Stable and preserved erythropoietin compositions |
| JP2532025B2 (ja) * | 1993-07-23 | 1996-09-11 | 株式会社林原生物化学研究所 | 新リンホカインｉｉｉを有効成分とする抗腫瘍作用を有するリンホカインの活性増強剤 |
| US5968899A (en) * | 1994-06-03 | 1999-10-19 | Tsumura & Co. | Medicinal compositions of peptides with EACA or tranexamic acid for enhanced mucosal absorption |
| WO1997026004A1 (en) * | 1996-01-19 | 1997-07-24 | Eli Lilly And Company | Obesity protein formulations |
| BR9712824A (pt) * | 1996-09-13 | 1999-12-21 | Advanced Medicine Research Ins | Composição oftálmica de fator neurotrófico, agente de tratamento de desordem funcional do nervo ótico e método para tratamento de desordem funcional do nervo ótico |
| JPH1112193A (ja) * | 1997-06-19 | 1999-01-19 | Sankyo Co Ltd | ヒトカルシトニン含有水溶液製剤 |
| GB9726555D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Vaccine |
-
2000
- 2000-07-21 DE DE60022759T patent/DE60022759T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-21 NZ NZ516735A patent/NZ516735A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-21 EP EP00960177A patent/EP1200115B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-21 CA CA2378945A patent/CA2378945C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-21 PL PL353569A patent/PL202945B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-07-21 CZ CZ20020264A patent/CZ302750B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-07-21 AU AU71374/00A patent/AU777397B2/en not_active Ceased
- 2000-07-21 HU HU0202246A patent/HUP0202246A3/hu unknown
- 2000-07-21 RS YUP-47/02A patent/RS50355B/sr unknown
- 2000-07-21 WO PCT/US2000/040446 patent/WO2001007075A2/en active IP Right Grant
- 2000-07-21 BR BR0012667-5A patent/BR0012667A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-21 EA EA200200073A patent/EA006220B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-21 EE EEP200200037A patent/EE200200037A/xx unknown
- 2000-07-21 DK DK00960177T patent/DK1200115T3/da active
- 2000-07-21 CN CN00812138A patent/CN1371284A/zh active Pending
- 2000-07-21 AT AT00960177T patent/ATE304863T1/de active
- 2000-07-21 ES ES00960177T patent/ES2248110T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-21 CN CNA2006100710932A patent/CN101091792A/zh active Pending
- 2000-07-21 KR KR1020027000944A patent/KR100693263B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-07-21 IL IL14775500A patent/IL147755A0/xx unknown
- 2000-07-21 JP JP2001511958A patent/JP2003517462A/ja active Pending
-
2002
- 2002-01-21 IL IL147755A patent/IL147755A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-21 NO NO20020303A patent/NO20020303L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-01-28 ZA ZA200200742A patent/ZA200200742B/xx unknown
- 2002-02-21 HR HR20020159A patent/HRP20020159B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-24 HK HK03102133.1A patent/HK1050318A1/zh unknown
-
2005
- 2005-06-27 US US11/167,818 patent/US7432360B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6548079B1 (en) | Moxifloxacin formulation containing common salt | |
| US9572887B2 (en) | Formulations of bendamustine | |
| US7432360B2 (en) | Multi-dose erythropoietin formulations | |
| KR20040085196A (ko) | 항신생물제, 특히 테모졸로마이드의 약제학적 제형, 이의제조 및 사용 방법 | |
| PL202356B1 (pl) | Wodny roztwór do infuzji dożylnej i kompozycja farmaceutyczna w postaci roztworu | |
| US5942510A (en) | Pharmaceutical composition containing lamotrigine | |
| KR101166347B1 (ko) | 비경구적 투여용 빈플루닌 약학적 조성물, 제조방법 및이의 용도 | |
| EP3554474B1 (en) | Micafungin compositions | |
| US5994338A (en) | Stabilized pharmaceutical compositions, with quinupristine and dalfopristine base and their preparation | |
| HU191538B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing acid additional salts of vinca-dimeres | |
| EP1667655B1 (en) | New use, pharmaceutical preparations as well as a process for their production | |
| CN115038431A (zh) | 达托霉素制剂 | |
| SK286990B6 (sk) | Viacdávková kompozícia na báze erytropoetínu | |
| MXPA02000804A (en) | Multi dose erythropoietin formulations | |
| WO2023209731A1 (en) | Injectable liquid or lyophilized powder dosage forms of selexipag and their method of preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130721 |