CN1371284A - 多剂量红细胞生成素制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于非肠道给药的多剂量红细胞生成素制剂。该制剂含有一种或多种防腐剂如苄索氯铵、苯氧乙醇和苯乙醇。

Description

多剂量红细胞生成素制剂
                       发明背景
I.发明领域
本发明涉及红细胞生成素(下文简称″EPO″)的多剂量制剂，其中含有一种或多种特别有益的防腐剂。本发明还涉及防腐剂如苄索氯铵、苯氧乙醇和苯乙醇单独或联用于多剂量EPO制剂的用途。本发明还涉及使用含有苄索氯铵、苯氧乙醇和/或苯乙醇的EPO组合物治疗患者的方法。本发明还涉及药物载体组合物；用于容纳组合物的小瓶；和抑制溶液中微生物生长的方法；其中所有组合物或溶液均含有EPO和一种或多种防腐剂如苄索氯铵、苯氧乙醇和苯乙醇。
II.发明背景
无菌，是非肠道给药产品的一个最重要特征。对于用于单剂量注射的无菌非肠道产品而言，无菌度的保持主要与灭菌方法和包装系统的完整性有关。而对于用于多剂量注射的非肠道产品而言，则必须加入抗微生物剂以防止产品在贮藏和/或使用过程中被微生物污染。
稳定的含蛋白质多剂量药用制剂由于其特别有益且极具商业价值而备受制药工业的关注。多剂量制剂一般可装于小瓶(多剂量容器)中，其中的制剂可多次取用部分量。采用这种类型的系统，可从单一容器取用多剂量，可抽取并给予任何部分量的制剂，因此可对药用组合物的给药实现更有效的控制。
多剂量制剂的使用特点也对制剂本身提出了特殊的要求。例如，在可能将微生物和其他污染物引入制剂的多种情况如何使组合物保持无菌，是制剂面临的一个主要挑战。反复将外源物如针头引入多剂量容器，则有可能将微生物引入容器。另外，在填充容器的过程或冻干后和给药前的重建过程也有可能引入微生物。如果贮存时间超过容器的贮藏期-尤其是在多次引入外源物，和/或可能已引入污染物后，则需要制剂含有专门的添加剂以确保内容物的无菌。
为了使多剂量制剂保持最佳的无菌性质，美国食品和药品管理局(FDA)和其他对此有管辖权(jurisdictions)的管理机构均要求所有多剂量制剂应含有防腐剂以防止微生物的生长或杀死任何引入制剂的微生物。由于蛋白质固有的不稳定性并易与防腐剂化合物发生不利作用，因此含蛋白质多剂量制剂的研制就特别困难。防腐剂与蛋白质间可能的不利作用包括：使蛋白质降解，尤其是长期贮藏时；  使蛋白质失活；形成蛋白质聚集；和其他使制剂灭活或使对人的给药变得困难、痛苦或不利的相互作用，尤其是经输液、注射或其他非肠道给药时。
另外，在经非肠道给予人时，防腐剂本身也会引起急性副作用如过敏反应。理想的防腐剂是：在较低浓度即可有效地抵抗多剂量蛋白质药用组合物中的多种微生物，可溶于制剂中，无毒、可与蛋白质配伍但不与其反应，长期保持活性，并且不与容器或密闭系统的成分发生反应。
Sandeep Nema等描述了多种美国市售的用于可注射产品的赋形剂。该篇综述中列举的抗微生物性防腐剂如表1所示：
                                 表TABLE 1
                              抗微生物的防腐剂
    防腐剂     使用频率     用量范围
    苯扎氯铵     1     0.02％w/v
    苄索氯铵     4     0.01％
    苯甲醇     74     0.75-5％
    三氯叔丁醇     17     0.25-0.5％
    间甲酚     3     0.1-0.3％
    肉豆蔻基γ-picolinium chloride     2     0.0195-0.169％
    对羟基苯甲酸甲基酯     50     0.05-0.18％
    对羟基苯甲酸丙基酯     40     0.01-0.1％
    苯酚     48     0.2-0.5％
    2-苯氧乙醇     3     0.50％
    硝酸苯汞     3     0.001％
    硫汞撤     46     0.003-0.01％
EPO是一种可刺激骨髓中产生血红蛋白和红血球的糖蛋白。它产生于肾脏，并广泛用于治疗各种疾病如肾衰所致的贫血。EPO的氨基酸序列其及常规糖基化作用模型均属已知。可参见如Miyaka等和US4,703,008。从人组织或分泌液中分离和纯化EPO可参见Miyake等的描述。
可采用常规重组技术进行核苷酸序列编码蛋白质及该序列的分离和生产蛋白质。例如可参见Lin的US4,703,008，其中描述了核苷酸序列编码EPO；Sugimoto等的US4,337,513，描述了用原淋巴细胞(lymphoblastoid)生产EPO；和Sherwood等描述了用人肾癌细胞系生产的EPO。另外，采用基因激活或同源重组和已知的分离和纯化技术，可分离和纯化蛋白质。
由于EPO特别不稳定且易与常规的药用成分作用，使得含EPO的多剂量制剂的研制非常困难。针对上述问题，US4,806,524提出：为了提高EPO蛋白质的稳定性，可将多剂量EPO制剂保持低pH值或加入多种氨基酸组分，或采用其冻干制剂，其中的防腐剂在给药前从冻干制剂中升华出来。Woog的US5,503,827(’827专利)。
稳定且无菌的含EPO多剂量药用制剂较少。这其中包括’827专利公开的那些制剂。’827专利公开并明确地要求以三氯叔丁醇(氯代丁醇，1，1，1-三氯-2-甲基-2-丙醇)、苯扎氯铵或苯甲醇为防腐剂。Woog明确地指出提供具有较低变态反应发生率的多剂量EPO制剂特别困难，因此推介使用其要求保护的防腐剂。该专利还强调由于掺入防腐剂易使蛋白质降解和灭活，必须尽量减少防腐剂与蛋白质的接触。’827专利还披露可加入几种氨基酸组分和其他添加剂以稳定溶液中的EPO。最后，’827专利在一个最优选实施方案中披露：可先将最初制剂中的防腐剂从冻干组合物中升华出来，然后在重建过程中加入附加的防腐剂如三氯叔丁醇、苯扎氯铵或苯甲醇，但是这种注射用重建溶液应在30天内使用。
US5,661,125(’125专利)公开了含EPO多剂量制剂的另一示例。该专利明确承认并证实其他文献对EPO的表述：即“EPO，尤其是溶液形式的EPO是一种不稳定物质”，“与已知稳定剂组合时，所得EPO的稳定性是变化且不可预测的”。因此该专利要求保护苯甲醇、对羟基苯甲酸烷基酯和/或苯酚或上述组合用于含EPO溶液的防腐剂的用途。该专利进一步证实了含EPO多剂量制剂中选用可配伍且有益的防腐剂的困难性，其中提到：
″...防腐剂与其他蛋白质的应用，并不能预见任何可
用于红细胞生成素的特定防腐制剂。可参见如
Geigert，J.，“有关重组蛋白质药物稳定性和处理的
综述”，Journal ofParenteral Science & Technology，
Vol.43(5)：220-224(1989)″。
因此，有必要开发具有下述特征的含EPO的防腐多剂量药用制剂：(1)可在延长的贮存期内保持蛋白质成分和组合物的稳定性；(2)可保持制剂的无菌，并符合美国、欧洲和日本药典有关防腐剂诱发试验(challenge testing)的标准；(3)所用浓度是安全的；和(4)可经任何有效的非肠道或口服途径给药，并能使患者的痛苦和副作用如过敏反应的发生几率最小。
III.发明概述
本发明提供新颖和特别有益的含红细胞生成素和防腐剂的多剂量制剂，其中防腐剂可单独或联用苄索氯铵、苯氧乙醇和苯乙醇。
本发明制剂配制成各种浓度装入不同给药剂量的小瓶中。例如，本发明制剂可含有10,000、20,000、40,000，或甚至高达或高于100,000单位/ml的EPO。也可含有上述示例浓度范围内的任何浓度，例如5,000、15000、25,000单位/ml等。另外，也可配成适于1/2、1或2ml小瓶、或调剂师优选的任何其他容积的小瓶或容器的剂量。所属领域的技术人员清楚，剂量与小瓶的任何组合取决于调剂师需要。例如，可将本发明制剂配成10,000单位/1/2ml装于1ml小瓶中，或配成40,000单位/ml剂量装于2ml小瓶中，或采用任意EPO浓度与任何容积小瓶组合。组合物可制成水性溶液、混悬液或冻干制剂。
本发明的另一技术方案提供了用作EPO载体的可药用载体，其中包括防腐剂如苄索氯铵、苯氧乙醇或苯乙醇，所述EPO载体组合物中的防腐剂可单用或联用。本发明提供了用于容纳多剂量EPO的小瓶，该小瓶中包括EPO和有效量的单用或联用的下列防腐剂：苄索氯铵、苯氧乙醇和苯乙醇。
在另一实施方案中，本发明提供了用于抑制含EPO溶液中微生物生长的方法，所述方法包括向EPO溶液中加入一种或多种下列防腐剂：苄索氯铵、苯氧乙醇和苯乙醇。
本发明EPO多剂量制剂中的附加成分包括表面活性剂、缓冲剂、渗透压调节剂和抗吸收剂。特别有益的添加剂包括聚山梨酯-20、聚山梨酯-80、磷酸钠、氯化钠和genapol。
本发明制剂可以是固体、半固体、液体或流体形式，例如为片剂、水性溶液或混悬液，或为给药前重建的冻干制剂形式。所述制剂可经任何非肠道途径给药，这包括静脉内、皮下、肌内、经皮、动脉内、腹膜内或经肺部吸入给药。也可经口服给药。IV.发明详述
本发明对现有技术作了重要的改进，提供了新颖的含有防腐剂的EPO多剂量药用制剂，所述制剂可用于制备易于给药的稳定且无菌的组合物。另外，出人意料地是，联用于本发明EPO多剂量药用组合物中的苯氧乙醇和苄索氯铵显示了积极的协同作用，这使得该组合物特别有益。具体地说，这种防腐剂的组合具有以下特征：(1)协同抗微生物作用，使防腐剂的用量降低；(2)EPO在变化的贮藏条件下长期贮藏仍具有良好的稳定性；和(3)苯氧乙醇潜在的局麻作用使组合物特别适于皮下给药。
在此所用的术语具有以下含义：
红细胞生成素-是一种生物活性和糖基化形式的糖蛋白，它可诱发骨髓中血红蛋白和红血球的生成。采用常规重组技术或基因激活，可从人组织或分泌液中分离出来。
非肠道-指不同于胃肠道的方式，这包括经静脉内、皮下、肌内和髓内、动脉内、腹膜内和肺部吸入。
可药用(或药理学接受的)-指经适当方法给于动物或人后，不产生副作用、过敏或其他不利反应的分子实体或组合物。
可药用载体-包括可用作药用物质介质的任一溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和延迟吸收剂等。
单位-指通过exhypoxic polyeythemic小鼠生物测定测得的生物学活性单位，相当于世界卫生组织标准。
在此所述的任何数值，包括增量为1个单位的较低值与较高值之间的所有数值，其中所述任何较低值与任何较高值之间至少相差2个单位。例如，如果组分浓度或过程变量如渗透压、温度、压力、时间等表述为1-90、优选为20-80和更优选为30-70，则表明说明书中也清楚地列举了例如15-85、22-68、43-51、30-32等的数值。对于那些低于1的数值，一个单位相当于0.0001、0.001、0.01或0.1。那些具有特定含义的示例值及所列举的最低值与最高值之间的所有可能数值，均以同样方式清楚地列于说明书中。
A.防腐剂：苯氧乙醇和苄索氯铵
本发明的防腐剂优选采用苄索氯铵、苯氧乙醇和苯乙醇，或这些防腐剂的变体及其结构类似物。任一上述防腐剂均可单独、或有益地相互组合用于本发明制剂。本发明制剂优选采用苯氧乙醇与苄索氯铵的组合。
本发明制剂可采用任一有效量的苄索氯铵、苯氧乙醇和苯乙醇。防腐剂的总浓度优选约占制剂总量的0.001％-4.0％。防腐剂的总浓度应尽可能地低，但仍保持其抗微生物效力，这样就降低了副作用的发生机率。尽管苄索氯铵、苯氧乙醇和苯乙醇均可单独用作防腐剂，但是其单用所需的浓度药高于联用时的浓度。
在本发明更优选的实施方案中，可联用苄索氯铵和苯氧乙醇。出人意料地是，这些防腐剂的联用产生了协同作用。为了达到与联用时相同的抗微生物效力，单用时苄索氯铵或苯氧乙醇的用量要高于它们联用时的总量，通常至少是联用时的两倍量。例如，如果单用苄索氯铵或苯氧乙醇，要达到与联用时用量相同抗微生物效力，则至少要求两倍的苄索氯铵或苯氧乙醇。实际上，含有高浓度苄索氯铵和苯氧乙醇的单一防腐剂制剂并不符合美国、欧洲或日本有关抗微生物管理标准。优选制剂含优约0.001-0.1％的苄索氯铵和约0.01-1.0％的苯氧乙醇。更优选制剂含有约0.01％-0.02％的苄索氯铵和约0.25％-0.5％的苯氧乙醇。
在另一实施方案中，本发明包括苄索氯铵联用苯乙醇。优选制剂包括约0.001-0.1％的苄索氯铵与约0.01-1.0％的苯乙醇联用。更优选制剂含有约0.15-0.25％的苄索氯铵和约0.2-0.5％的苯乙醇。最优选制剂联用苄索氯铵和苯乙醇，其中包括约0.02％的苄索氯铵和约0.25％的苯乙醇。
B.红细胞生成素
EPO的核苷酸序列、氨基酸序列、三维结构和典型的糖基化模式均属已知。从各种来源分离和纯化EPO亦属已知。因此，通过常规的重组技术或基因激活方法，本领域技术人员可制得本发明所用的EPO。所有上述方法明确地包含于本发明范畴内。另外，本发明也可采用任何其它来源的EPO。
C.其他活性组分
根据制剂的预期贮藏时间、预期的贮藏和使用条件和适用的特定患者群等因素，可对本发明最佳的制剂加以变化。按照调剂师的需要，可对制剂组分的种类及其用量加以调节，但不对上述防腐剂苄索氯铵、苯氧乙醇和苯乙醇及EPO加以调节。本发明EPO多剂量制剂中的附加成分还可包括水、缓冲剂、表面活性剂或抗吸收剂、润湿剂和渗透压调节剂。该制剂的特征在于可加以调节，例如调节pH值和渗透压，可制得与人血液和组织具有相同pH值和渗透压的制剂。
本发明所用的缓冲剂可用来调节药用制剂的总pH值。许多本领域已知的缓冲剂可用于本发明制剂，例如各种有机或无机酸、碱或氨基酸盐，包括各种形式的柠檬酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、丁二酸盐、己二酸盐、马来酸盐、乳酸盐、醋酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐离子。特别适用于本发明的缓冲剂包括钠或钾缓冲剂，尤其是磷酸钠。在一优选实施方案中，所用磷酸钠的浓度约为20mM。一种特别有效的磷酸钠缓冲剂系统包括：磷酸二氢钠一水合物和磷酸氢二钠七水合物。当二者组合使用时，磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的有益浓度分别约为0.5-1.5mg/ml和2.0-4.0mg/ml，优选分别约为0.9mg/ml和3.4mg/ml。制剂的pH值随缓冲剂的用量而变化。优选制剂的pH值为5.0-8.0、更优选约为6.0-7.5和最优选约为7.0。
本发明制剂中应用表面活性剂是有益的。本发明所用的表面活性剂或抗吸收剂包括聚氧乙烯脱水山梨醇，聚氧乙烯脱水山梨醇一月桂酸酯，聚山梨酯-20例如Tween20TM和聚山梨酯-80，氧化纤维素和genapol。在一优选实施方案中，采用了聚山梨酯-20。本发明所用表面活性剂的有益浓度约为0.01-0.5mg/ml。在一特别有益的优选实施方案中，所用聚山梨酯20的浓度约0.1mg/ml。
根据特定的需求和本发明预期的用途，本领域技术人员很容易确定所需的其他添加剂。一种特别有益的添加物是氯化钠，它可将制剂的渗透压调节到所需水平。特别优选渗透压约为270-330mOsm/kg。本发明制剂的最佳渗透压约为300mOsm/kg。加入约6.5-7.5mg/ml的氯化钠即可达到这一渗透压，采用约7.0mg/ml的氯化钠则特别有效。或者所加氯化钠的量可将渗透压调节到约270-330mOsm/kg、优选为300mOsm/kg。其它有益的渗透压调节剂包括甘露醇和山梨醇。
D.制备组合物
在水中与适宜的表面活性剂如羟丙纤维素或聚氧乙烯脱水山梨醇混合，可制得本发明EPO制剂。在许多情况下，优选还包括等渗剂例如上述糖或氯化钠。组合物中加入延缓吸收剂，可使注射组合物的吸收时间延长，此类物质如单硬脂酸铝或明胶。其他有用的试剂包括但不限于：卵磷脂、尿素、环氧乙烷、环氧丙烷、羟丙基纤维素、甲基纤维素或聚乙二醇。
在此描述的水性组合物(注射物(inocula))中包括溶解或分散于可药用水性介质的有效量的EPO。该组合物也指注射物。适于药用活性物质的药用载体介质和试剂在本领域是已知的。只要不与活性组分有配合禁忌，任何常规介质和试剂均可加到治疗组合物中。附加活性成分也可掺入上述组合物中。
蛋白多糖如EPO可以中性或盐的形式加入组合物中。药用盐包括酸加成盐(用蛋白质的游离氨基形成)和用无机酸如盐酸、磷酸形成的盐，或用有机酸如醋酸、草酸、酒石酸和苦杏仁酸形成的盐等。用游离羧基形成的盐也可衍生于无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，和有机碱如异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因等。
以液体或混悬液的注射组合物方式给予本发明治疗组合物是有益的；适于以固体或混悬液给药的固体制剂，可在注射前配成液体。一种用于此目的典型组合物包括可药用载体。例如，组合物可含有10mg、25mg、50mg或高至约100mg人血清白蛋白/ml磷酸盐缓冲的生理盐水。
在此描述的制剂可装于小瓶、瓶、  管、注射管或其他适于单或多次给药的容器。此类容器可用玻璃或高分子材料如聚丙烯、聚乙烯或聚二氯乙烯。优选容器配有密封或其他封闭系统例如橡胶塞，它允许针头刺入抽出单剂量并在拔出针头后再密封上。本领域已知的可用于容纳注射液、冻干制剂、重建冻干制剂或重建粉末的所有此类容器均可用于本发明组合物和方法。
V.实施例
以下实施例旨在示例说明，对本发明范畴没有限制。
         A.实施例1：防腐剂的选择和稳定性试验材料和方法：
磷酸二氢钠一水合物，USP(美国药典)标准；磷酸氢二钠七水合物磷酸钠，USP标准；氯化钠USP/EP(欧洲药店)标准；和聚山梨酯20，USP/NF(美国国家处方集)标准，购自Mallinckrodt Baker公司的子公司J.T.Baker公司，Phillipsburg，NH 08865。
苯扎氯铵，USP/NF标准；2-苯氧乙醇，BP(英国药典)标准；苯乙醇，USP/NF标准；硫汞撒，USP/NF标准；苯酚结晶，USP标准；苄索氯铵，USP/NF标准；间甲酚，USP标准；硝酸苯汞，USP/NF标准；苯甲醇，USP标准；三氯叔丁醇，USP标准；对羟基苯甲酸甲酯，USP/NF标准；和对羟基苯甲酸丙酯，USP/NF标准，购自Spectrum Quality products公司，Gardena，CA 90248。
肉豆蔻基γ-picolinium chloride购自Pharmacia & Upjohn公司，Kalamazoo，Michigan 49001。
用注射用水，将含EPO的多剂量溶液配成浓度为10,000单位和20,000单位的无菌且无热源的无色水性溶液。所得溶液含有20mM磷酸盐缓冲剂(磷酸二氢钠一水合物和磷酸氢二钠七水合物)、0.01％w/v聚山梨酯20抗吸收剂、0.45-0.8％w/v氯化钠(视防腐系统的不同，氯化钠的用量应确保将渗透压调节到约为300mOsm/kg)，和防腐系统。制得的溶液的pH值约为7.0、渗透压约为300mOsm/kg。
溶液经0.22微米的微孔滤器灭菌后，装入2ml无菌的无色USP1型玻璃小瓶中，并于5℃和25℃下贮藏供化学稳定性试验，装于250-500mlHDPP(高密度聚乙烯)无菌瓶中的溶液用于微生物试验。
待试防腐剂包括：苯甲醇1.0％w/v，苯扎氯铵0.01％w/v，2-苯氧乙醇0.5％w/v，苯乙醇0.5w/v，硫汞撒0.005％和0.01％w/v，苯酚结晶0.4％w/v，苄索氯铵0.01％和0.02％w/v，间甲酚0.4％w/v，硝酸苯汞0.002％w/v，对羟基苯甲酸甲酯0.1和0.18％w/v，和对羟基苯甲酸丙酯0.03％和0.035％w/v，和肉豆蔻基-γ-picolinium chloride 0.02％w/v。同时，还对下述组合进行了研究：(1)苄索氯铵0.005％w/v与苯氧乙醇0.25％w/v组合；(2)苄索氯铵0.005％与苯氧乙醇0.5％w/v组合；(3)苄索氯铵0.01％w/v与苯氧乙醇0.5％w/v组合；和(4)苯乙醇0.25％w/v与苄索氯铵0.02％w/v组合。讨论：
当将对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、间甲酚或苯酚加到EPO制剂(经缓冲的溶液)中时，溶液变混浊。这被认为是吸附剂聚山梨酯20与上述每一防腐剂均不配伍所致(药用赋形剂手册，1994年)。
尽管三氯叔丁醇用于制剂中可形成澄明溶液，但是仍中止了试验，这是由于其在pH值＞3下不稳定，其pH值7.5时的半衰期仅约为3个月(药用赋形剂手册，1994年)。
含有硝酸苯汞可使溶液混浊，这是由于硝酸苯汞与等渗剂氯化钠不配伍所致(药用赋形剂手册，1994年)。
硫汞撒用于EPO制剂时也可形成澄明溶液，并显示有良好的防腐剂效力。另外，含有硫汞撒的EPO制剂具有良好的化学稳定性。但是，由于其中含有汞而可能不被欧洲、日本和美国的管理机构所接受。
含有苯甲醇、苄索氯铵、苯氧乙醇、苯乙醇、苯扎氯铵和肉豆蔻基-γ-picolinium chloride的制剂可形成澄明的溶液。基于防腐剂的最小抑菌浓度、安全性和使用频率方面的考虑，选择了以下防腐剂供进一步化学评估研究它们对EPO制剂的蛋白质稳定性和抗微生物效力：苯甲醇、苄索氯铵、苯氧乙醇、苯乙醇、及苄索氯铵与苯氧乙醇的几种组合。
            B.实施例2：待试蛋白质的稳定性材料和方法：
采用上述选定的防腐剂制备试样，并置于5℃和25℃供稳定性试验。试样用反相HPLC法测定。含防腐剂的EPO制剂的分析结果(％标识量(label claim))见表2。
采用反相HPLC测定标识量，所用柱为Waters Delta-Pak C18柱，梯度洗脱液为含有0.05％ TFA和浓度由23％增加到86％的乙腈的水性溶液。于210nm处检测EPO蛋白质。
                          表2
                  浓度分析结果(％标识量)
 防腐剂         月数          浓度          化学分析(％LC)1
                                             5℃        25℃
 苯甲醇         7月         10,000U/ml       98.6       90.0
 苯甲醇         7月         20,000U/ml       99.7       93.7
 苯乙铵         4月         10,000U/ml       99.9       88.9
 苯乙铵         4月         20,000 U/ml      101.5      94.4
苯氧乙醇        4月         10,000 U/ml      100.5      96.9
苯氧乙醇        4月         20,000 U/ml      102.6      97.5苯乙铵和苯氧乙醇    3月         20,000 U/ml      98.3       97.0(0.005％和0.5％)
1为反相HPLC测定。
如表2中的反相HPLC数据所示，所有处方在5℃下贮存3-7月后未见有EPO损失。然而，单独含有苯甲醇或苄索氯铵的处方25℃下贮存3-7月后，EPO却有高达10％的损失。含有苯氧乙醇或苯氧乙醇与苄索氯铵组合的处方25℃下贮存3-4月后未见有EPO损失。这些结果表明，苯氧乙醇、苯氧乙醇与苄索氯铵联用对EPO具有稳定化作用，这种效果非常有益而且是出人意料的。
       C.实施例3：防腐剂诱发(challenge)试验
防腐剂效力试验采用Compendial-guided分析法，测定了多剂量药用制剂中防腐系统的效力。在该试验中，用含有需氧菌和霉菌指示菌的标准悬浮液攻击待试制剂，并在28天内监测微生物的存活状况。
表3为USP和EP防腐剂诱发试验结果。所有待试处方均符合USP的防腐剂诱发试验标准。含有0.01％w/v苄索氯铵、0.5％w/v苯氧乙醇或0.5％w/v苯乙醇的处方在EP标准的防腐剂诱发试验中失败。含有苄索氯铵与苯氧乙醇不同组合、或苄索氯铵与苯乙醇不同组合的处方均符合USP和EP的防腐剂诱发试验标准。如表3数据所示，加入的苯氧乙醇以一种协同作用的方式，出人意料地提高了苄索氯铵的抗微生物效力。
                          表3
                     防腐剂诱发试验
 防腐剂               浓度                     防腐剂诱发
                                       USP                    EP苯甲醇(1.0％)         20,000 U/ml         合格                  未试验
 苯乙铵            20,000 U/ml
(0.01％)                               合格                  失败
(0.02％)                               合格                  合格苯氧乙醇(0.5％)        20,000 U/ml         合格                  失败苯乙铵和苯氧乙醇       20,000 U/ml         合格                  合格(0.005和0.25％)(0.005和0.5％)(0.01和0.5％)苯乙醇(0.5％)          20,000 U/ml         合格                  失败苯乙铵和苯乙醇         20,000 U/ml         合格                  合格(0.02知0.25％)
参考：Sugimoto等的US 4,377,573；Lin的US 4,703,008；Kawagachi等的US 4,806,524；Woog等的US 5,503,827；Stricklan等的US 5,661,125；药用赋形剂手册，第2版，1994年；L.A.Trissel，″注射药物手册″第8版，American Society of Hospital
Pharmacists公司，1994年；Miyaka等，″红细胞生成素的提纯，″J.Biol.Chem.，252(15)：5558-5564页，1997年；医师桌面参考，第48版，1994年；医师桌面参考，第50版，1996年；Sandeep Nema，R.J.Washkuhn，和R.J.Brendel，″赋形剂及其在可注射产品中的应用″，PDA Journal of pharmaceutical Sciences &Technology，51(4)，7-8月，1997年；Shewood等，″用人肾癌培养物生产红细胞生成素″，Endocrinology，99
(2)：504-510页，1976年；Sherwood等，“培养可生产人红细胞生成素的肾癌细胞系”，Clinical
Research，31：323A，1983年。

Claims (72)

1.一种药用组合物，其中含有红细胞生成素和抑制组合物中微生物生长有效量的苄索氯铵。
2.如权利要求1的组合物，其中还包括苯氧乙醇。
3.如权利要求1的组合物，其中还包括苯乙醇。
4.如权利要求1的组合物，其中苄索氯铵的有效浓度约为0.001-1.0％。
5.如权利要求1的组合物，其中苄索氯铵的有效浓度约为0.01-0.1％。
6.如权利要求1的组合物，其中苄索氯铵的有效浓度为0.005％。
7.如权利要求1的组合物，其中苄索氯铵的有效浓度为0.01％。
8.如权利要求1的组合物，其中苄索氯铵的有效浓度为0.02％。
9.如权利要求2的组合物，其中苄索氯铵和苯氧乙醇的浓度分别约为0.001-1.0％和0.01-1.0％。
10.如权利要求2的组合物，其中苄索氯铵和苯氧乙醇的浓度分别约为0.01-0.1％和0.1-0.75％。
11.如权利要求2的组合物，其中苄索氯铵和苯氧乙醇的浓度分别为0.005％和0.25％。
12.如权利要求2的组合物，其中苄索氯铵和苯氧乙醇的浓度分别为0.005％和0.5％。
13.如权利要求2的组合物，其中苄索氯铵和苯氧乙醇的浓度分别约为0.01％和0.5％。
14.如权利要求3的组合物，其中苄索氯铵和苯乙醇的浓度分别月为0.02％和0.25％.。
15.如权利要求3的组合物，其中还包括0.02％的苄索氯铵和0.25％的苯乙醇。
16.如权利要求1的组合物，其中包括盐。
17.如权利要求16的组合物，所述盐为氯化钠。
18.如权利要求1的组合物，其中包括缓冲剂。
19.如权利要求18的组合物，所述缓冲剂为磷酸钠。
20.一种可用作红细胞生成素载体的药用载体组合物，其中所述载体含有抑制组合物中微生物生长有效量的苄索氯铵。
21.如权利要求20的组药用载体，还包括苯氧乙醇。
22.如权利要求20的组药用载体，还包括苯乙醇。
23.如权利要求20的组药用载体，其中苄索氯铵的有效浓度约为0.001-1.0％。
24.如权利要求20的组药用载体，其中苄索氯铵的有效浓度约为0.01-0.1％。
25.如权利要求20的组药用载体，其中苄索氯铵的有效浓度为0.005％。
26.如权利要求20的组药用载体，其中苄索氯铵的有效浓度为0.01％。
27.如权利要求20的组药用载体，其中苄索氯铵的有效浓度为0.02％。
28.如权利要求21的组药用载体，苄索氯铵和苯氧乙醇的浓度分别约为0.001-1.0％和0.01-1.0％。
29.如权利要求21的组药用载体，苄索氯铵和苯氧乙醇的浓度分别约为0.01-0.1％和0.1-0.75％。
30.如权利要求21的组药用载体，苄索氯铵和苯氧乙醇的浓度分别为0.005％和0.25％。
31.如权利要求21的组药用载体，苄索氯铵和苯氧乙醇的浓度分别为0.005％和0.5％。
32.如权利要求21的组药用载体，苄索氯铵和苯氧乙醇的浓度分别约为0.01％和0.5％。
33.如权利要求22的组药用载体，苄索氯铵和苯氧乙醇的浓度分别为0.02％和0.25％。
34.如权利要求20的组药用载体，还包括选自缓冲剂、盐类、抗吸收剂和表面活性剂的一种或多种添加剂。
35.一种用于容纳多剂量红细胞生成素的小瓶，所述小瓶中含有包括红细胞生成素和抑制组合物中微生物生长有效量的苄索氯铵的溶液。
36.如权利要求35的小瓶，其中所述溶液还包括苯氧乙醇。
37.如权利要求35的小瓶，其中所述溶液还包括苯乙醇。
38.如权利要求35的小瓶，其中苄索氯铵的有效浓度约为0.001-1.0％。
39.如权利要求35的小瓶，其中苄索氯铵的有效浓度约为0.01-0.1％。
40.如权利要求35的小瓶，其中苄索氯铵的有效浓度为0.005％。
41.如权利要求35的小瓶，其中苄索氯铵的有效浓度为0.01％。
42.如权利要求35的小瓶，其中苄索氯铵的有效浓度为0.02％。
43.如权利要求36的小瓶，其中苄索氯铵和苯氧乙醇的浓度分别约为0.001-1.0％和0.01-1.0％。
44.如权利要求36的小瓶，其中苄索氯铵和苯氧乙醇的浓度分别为0.01-0.1％和0.1-0.75％。
45.如权利要求36的小瓶，其中苄索氯铵和苯氧乙醇的浓度分别为0.005％和0.25％。
46.如权利要求36的小瓶，其中苄索氯铵和苯氧乙醇的浓度分别为0.005％和0.5％。
47.如权利要求36的小瓶，其中苄索氯铵和苯氧乙醇的浓度分别约为0.01％和0.5％。
48.如权利要求37的小瓶，其中苄索氯铵和苯乙醇的浓度分别为0.02％和0.25％。
49.如权利要求37的小瓶，和包括约0.02％的苄索氯铵和约0.25％的苯乙醇。
50.如权利要求1的小瓶，其中所述溶液还包括盐类。
51.如权利要求50的小瓶，其中所述盐为氯化钠。
52.如权利要求35的小瓶，其中所述溶液还包括缓冲剂。
53.如权利要求52的小瓶，其中所述缓冲剂为磷酸钠。
54.一种抑制含红细胞生成素溶液中微生物生长的方法，所述方法包括向溶液中加入苄索氯铵。
55.如权利要求54的方法，其中所述方法还包括向溶液中加入苯氧乙醇。
56.如权利要求54的方法，其中所述方法还包括向溶液中加入苯乙醇。
57.如权利要求54的方法，其中所加苄索氯铵的浓度约为0.001-1.0％。
58.如权利要求54的方法，其中所加苄索氯铵的浓度约为0.01-0.1％。
59.如权利要求54的方法，其中所加苄索氯铵的浓度为0.005％。
60.如权利要求54的方法，其中所加苄索氯铵的浓度为0.01％。
61.如权利要求54的方法，其中所加苄索氯铵的浓度为0.02％。
62.如权利要求55的方法，其中所加苄索氯铵和苯氧乙醇的浓度分别为0.001-1.0％和0.01-1.0％。
63.如权利要求55的方法，其中所加苄索氯铵和苯氧乙醇的浓度分别为0.01-0.1％和0.1-0.75％。
64.如权利要求55的方法，其中所加苄索氯铵和苯氧乙醇的浓度分别为0.005％和0.25％。
65.如权利要求55的方法，其中所加苄索氯铵和苯氧乙醇的浓度分别为0.005％和0.5％。
66.如权利要求55的方法，其中所加苄索氯铵和苯氧乙醇的浓度分别为0.01％和0.5％。
67.如权利要求55的方法，其中所加苄索氯铵和苯乙醇的浓度分别为0.02％和0.25％。
68.如权利要求56的方法，其中所加苄索氯铵和苯乙醇的浓度分别约为0.02％和0.25％。
69.如权利要求54的方法，还包括向溶液中加入盐类。
70.如权利要求69的方法，其中所述盐类为氯化钠。
71.如权利要求54的方法，还包括向溶液中加入缓冲剂。
72.如权利要求71的方法，其中所述缓冲剂为磷酸钠。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2378892C (en) 1999-07-22 2008-07-15 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Preserved pharmaceutical formulations
WO2001087329A1 (en) 2000-05-15 2001-11-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Liquid pharmaceutical composition containing an erythropoietin derivate
KR20070015549A (ko) * 2004-03-26 2007-02-05 얀센 파마슈티카 엔.브이. 에리트로포이에틴의 병용 용량요법
US7772182B2 (en) 2004-08-05 2010-08-10 Alza Corporation Stable suspension formulations of erythropoietin receptor agonists
BRPI0606784B1 (pt) * 2005-02-03 2018-07-31 Clariant Produkte (Deutschland) Gmbh Conservantes
JP2011116752A (ja) * 2009-10-29 2011-06-16 Jcr Pharmaceuticals Co Ltd エリスロポエチン含有水性液剤
KR101805087B1 (ko) 2010-09-16 2017-12-05 주식회사 엘지화학 높은 방부력을 제공하는 오일 주사 제형
MX2018004883A (es) * 2015-10-22 2018-08-01 Iltoo Pharma Composiciones farmaceuticas de il-2.

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3489837A (en) * 1968-07-11 1970-01-13 Leroy J Hyman Synergistic antiseptic composition consisting of 9-aminoacridine hydrochloride and benzethonium chloride
JPS6045849B2 (ja) 1980-08-25 1985-10-12 林原 健 ヒトエリトロポエチンの製造方法
US4703008A (en) 1983-12-13 1987-10-27 Kiren-Amgen, Inc. DNA sequences encoding erythropoietin
JPS6191131A (ja) * 1984-10-09 1986-05-09 Chugai Pharmaceut Co Ltd 医薬品の吸着防止方法および組成物
JPS6197229A (ja) 1984-10-18 1986-05-15 Chugai Pharmaceut Co Ltd 安定なエリトロポエチン製剤
JPH0651637B2 (ja) * 1985-03-28 1994-07-06 エーザイ株式会社 ペプタイドの吸着防止組成物
US5045529A (en) * 1989-03-27 1991-09-03 Bionostics, Inc. Tonometric fluid for blood gas and co-oximetry instruments
JP3249147B2 (ja) * 1990-06-01 2002-01-21 キリン−アムジエン・インコーポレーテツド 生理活性蛋白含有経口製剤
CA2050425A1 (en) * 1990-09-03 1992-03-04 Yoshiaki Uda Pharmaceutical composition and its mucous use
DE4126983A1 (de) * 1991-08-15 1993-02-18 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke
US5661125A (en) 1992-08-06 1997-08-26 Amgen, Inc. Stable and preserved erythropoietin compositions
JP2532025B2 (ja) * 1993-07-23 1996-09-11 株式会社林原生物化学研究所 新リンホカインｉｉｉを有効成分とする抗腫瘍作用を有するリンホカインの活性増強剤
EP0803255A4 (en) * 1994-06-03 1999-06-30 Tsumura & Co DRUG
AU1750997A (en) * 1996-01-19 1997-08-11 Eli Lilly And Company Obesity protein formulations
US6261545B1 (en) * 1996-09-13 2001-07-17 Advanced Medicine Research Institute Ophthalmic compositions of neurotrophic factors, remedies for optic nerve function disorders and method for treating optic nerve function disorders
JPH1112193A (ja) * 1997-06-19 1999-01-19 Sankyo Co Ltd ヒトカルシトニン含有水溶液製剤
GB9726555D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Vaccine

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20020159A2 (en) 2003-06-30
US20050267033A1 (en) 2005-12-01
CZ302750B6 (cs) 2011-10-19
RS50355B (sr) 2009-11-10
JP2003517462A (ja) 2003-05-27
CA2378945A1 (en) 2001-02-01
EP1200115A2 (en) 2002-05-02
IL147755A0 (en) 2002-08-14
HRP20020159B1 (en) 2007-08-31
NO20020303D0 (no) 2002-01-21
ATE304863T1 (de) 2005-10-15
AU777397B2 (en) 2004-10-14
ES2248110T3 (es) 2006-03-16
NO20020303L (no) 2002-03-21
EA200200073A1 (ru) 2002-08-29
CN101091792A (zh) 2007-12-26
HUP0202246A2 (en) 2002-10-28
ZA200200742B (en) 2003-06-25
AU7137400A (en) 2001-02-13
EP1200115B9 (en) 2006-01-18
EP1200115B1 (en) 2005-09-21
BR0012667A (pt) 2002-07-02
US7432360B2 (en) 2008-10-07
CA2378945C (en) 2010-02-23
YU4702A (sh) 2005-06-10
HK1050318A1 (zh) 2003-06-20
KR20020011143A (ko) 2002-02-07
DK1200115T3 (da) 2006-01-16
WO2001007075A3 (en) 2001-10-04
IL147755A (en) 2009-11-18
WO2001007075A2 (en) 2001-02-01
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