KR20070015549A - 에리트로포이에틴의 병용 용량요법 - Google Patents

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KR20070015549A
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 에리트로포이에틴(EPO)의 병용 용량요법을 제공한다. 특히, 본 용량 요법은 세망 적혈구의 생산을 자극할 수 있는 EPO에 대한 제 1폭로에 이어서 세망 적혈구의 신생세포로의 성숙, 궁극적으로는 적혈구로의 성숙을 유지시킬 수 있는 EPO에 대한 제 2 폭로를 구비한 적어도 제 1 용량 세그먼트의 투여를 포함한다. 유리하게는, 용량 세그먼트는 소정의 원하는 총 적혈구수 및/또는 헤모글로빈 농도를 제공하거나 유지하기 위해, 소정의 원하는 시간 체계에 따라 소정 횟수로 순환 또는 반복될 수 있다. 병용 용량요법을 이용하는 치료 방법 및 키트도 제공된다.

Description

에리트로포이에틴의 병용 용량요법{COMBINATION DOSING REGIMEN FOR ERYTHROPOIETIN}
본 발명은 성숙 적혈구의 생산 및 유지를 증가시키고, 이에 따라 전형적으로 헤모글로빈 농도를 증가시키는 데 유효한 에리트로포이에틴의 병용 용량요법을 제공한다. 유리하게는, 병용 용량요법은 또한 헤모글로빈 농도의 증가를 유지하기 위해 또는 헤모글로빈 농도를 소정의 레벨로 제어하기 위해 순환 혹은 반복될 수도 있다. 따라서, 용량요법은 EPO(에리트로포이에틴)에 대한 종래의(즉, 통상의) 용량 체계에 대해 각종 환자의 특정 요구에 부응하도록 맞추어질 수 있다. 그러한 것으로서, 본 발명은 병용 용량요법 및 방법을 수행하기 위한 키트로서 제공되는 처리방법을 개시한다.
체조직 및 기관의 산소화(oxygenation)는 복합 프로세스로, 각종 기능, 예를 들어 산소 섭취, 산화된 동맥혈액을 통한 조직으로의 산소의 전달, 각종 혈액의 산소 함량 등의 유효한 성능에 의존한다. 각종 요인, 예를 들어 이상 폐기능, 세동맥 폐쇄 혹은 혈관수축, 또는 헤모글로빈의 감소된 농도의 어느 것에 기인할 수도 있는 이들 기능의 비능률적인 성능은 불충분한 조직 산소화 혹은 조직 저산소증을 초래할 수 있다.
조직 산소화는, 내포된 수많은 복잡한 기능으로 인해, 간접적으로 최적으로 평가할 수 있다. 그러나, 조직 저산소증의 치료는 무산소증으로도 불리는 장기간 조직 저산소증이 되돌릴 수 없는 조직 손상을 초래할 수 있기 때문에 어떠한 환자의 간호에 있어서도 가장 중요하다. 각종 조직 저산소증의 치료가 개발되어 있고, 일반적으로 말해서, 조직 저산소증의 최적 치료는 저변에 깔린 원인의 적어도 일부에 의거하지만, 조직 저산소증을 지닌 많은 환자는 총 적혈구수의 증가, 전형적으로는 그와 관련된 헤모글로빈의 동시 증가로부터 일부의 혜택을 받을 것이다.
하지만, 바람직한 총 적혈구수의 촉진, 생산 및 유지는 마찬가지로 복잡한 과업이다. 즉, 혈관계 중에 순환하는 세포의 모든 형태는 매우 원시 조혈간세포의 풀(pool)로부터 유래되고, 다수의 분화 경로 중의 임의의 것을 통해 발전된다. 따라서, 제한된 수의 세포는 전형적으로 언제든 임의의 주어진 경로에 구속된다. 일단 경로에 구속되면, 이들 구속된 전구체(committed progenitor)의 특정 세포로의 성숙 및 생존이 보장되지 않고, 심지어 성숙이 이루어지더라도, 성숙 세포는 전형적으로 제한된 수명을 갖게 된다. 더 많은 줄기 세포가 구속된 전구체, 예를 들어 성숙 적혈구로 유도하는 적혈구 경로로 될 수 있더라도, 이들 구속된 전구체 또는 세망 적혈구의 소정 개수만이 초기 미발달 적혈구 단계에 이르거나, 신생세포로 될 것이다. 마찬가지로, 생성된 이러한 신생세포의 소정 개수만이 실제로 살아서 성숙 적혈구로 될 것이다.
EPO의 통상의 용량 체계는 증가된 적혈구수를 자극하여 유지하는 데 곤란한 것을 나타낸다. 즉, 이러한 용량 체계는 혈류에 순환하는 세망 적혈구의 농도를 증가시키는 데 유효하지만, 이들은 전형적으로 총 적혈구수 및/또는 헤모글로빈 농도의 증가를 유지하거나, 전혀 증가시키지 못한다. 이 결과는 EPO의 약리학의 현재의 이해를 감안해서 고려할 경우 놀랄 만한 것은 아니다; 이 EPO는 구속된 전구체에 대한 수용체에 결합해서 세포자멸을 방지하고, 전구체의 세망 적혈구로의 발전을 유지한다.
예를 들어, EPO에 대한 하나의 통상의 용량 체계, 예를 들면, EPO의 단일의 피하 주입은 실로 통상의 지식을 기준으로 해서 예상되는 바와 같이 혈액 순환시의 세망 적혈구의 농도를 증가시킨다. 그러나, 이 용량 체계에 의해 처치된 대상으로부터의 데이터는 총 적혈구수 및/또는 헤모글로빈 농도의 증가가 약간이거나 과도적이거나 양쪽 모두인 것을 입증한다. EPO의 동일 용량의 주마다의 피하 주입의 통상의 제 2 용량 체계는 총 적혈구수를 증가시켜 헤모글로빈 농도의 증대를 초래할 수 있지만; 이러한 엄격한 용량 요법은 환자의 응락을 얻지 못할 수 있고/있거나 터무니없이 비용이 많이 들게 될 수 있다는 점에서 차선책일 수 있다. 게다가, 이러한 용량 요법은 개별적인 환자의 특별한 병인 또는 소망의 처치 결과에 따른 맞춤 치료에 대한 어떠한 유연성도 제공하지 못한다.
바람직하게는, 세망 적혈구의 생산의 증가를 초래하고, 또한 신생세포로 성숙되는 세망 적혈구의 수를 증가시키고, 더욱이 성숙 적혈구로 되도록 생존하는 이들 신생세포의 수를 증가시키는 EPO를 이용하는 용량 요법 및/또는 치료 방법이 제공된다. 이러한 용량 요법은 주마다 등가 용량인 것보다 덜 엄격하고 더욱 유연 한 용량 체계로 임의의 원하는 혹은 필요로 하는 시간 동안 이러한 증가를 유지할 수 있다면 더욱 이점을 제공할 수 있다.
발명의 개요
본 발명은 통상의 EPO 용량 체계보다 투여시 더욱 유연성을 제공하면서 이러한 증대된 효율을 제공하는 EPO의 병용 용량요법을 제공한다. 특히, 본 용량 요법은 성숙 적혈구의 생산 및 유지를 증대시키고, 이에 따라, 헤모글로빈 농도를 증가시키는 데 유효할 수 있다. 유리하게는, 병용 용량요법도 이러한 증가를 유지하도록 순환 또는 반복시킬 수 있거나, 실로 소망의 처치 결과를 제공하므로, EPO에 대한 통상의 용량 체계에 대해서 더욱 넓은 각종 환자의 특정 요구조건에 부응하도록 맞추어질 수 있다.
따라서, 첫번째 측면에 있어서, 본 발명은 EPO의 용량 요법을 제공한다. 용량 요법은 세망 적혈구의 생산을 적어도 한계에 가깝게(marginally) 증가시키는 데 유효한 EPO에 대한 제 1 폭로(exposure)에 이어, 적혈구로 성숙되도록 세망 적혈구를 유지하는 데 적어도 한계에 가깝게 유효한 EPO에 대한 제 2 폭로를 포함하는 적어도 제 1 용량 세그먼트(dosing segment)의 투여를 포함한다. 바람직하게는, 제 2 폭로에 의한 투여는 제 1 폭로 이후 약 3일 내지 약 10일 이하에 개시된다. 이와 같이 해서, 각 용량 세그먼트는 총 적혈구수 및/또는 헤모글로빈 농도를 증가시키는 효과를 지닌다. 또한, 용량 세그먼트는 총 적혈구수 또는 헤모글로빈 레벨을 유지하거나 조절하기 위해 요망되거나 필요로 하는 바와 같은 많은 횟수로 반복 혹은 순환될 수 있다. 또, 제 1 및 제 2 폭로는 소정의 제형 및 소정의 용량을 포함할 수 있고, 동일하거나 상이할 수 있다.
통상의 용량 체계와 달리, 본 발명의 용량 체계는 총 적혈구수 및/또는 헤모글로빈 농도의 유의한 초기 증가를 제공할 뿐만 아니라, 이들을 소정의 레벨로 유지하는 데도 사용될 수 있다. 바람직하게는, 본 용량 요법은 이제까지 EPO 투여에 결여된 유연성을 제공하는 한편, 실로 소정의 주어진 대상의 특정 요구조건에 부응하도록 맞추어질 수 있다. 따라서, 용량 요법은 총 적혈구수 및/또는 헤모글로빈 농도의 증가 및 유지를 필요로 하거나 원하는 소망의 대상의 치료에 있어서의 적용을 발견하였다.
두번째 측면에 있어서, 본 발명은 성숙 적혈구의 생산 및 유지를 향상시키고, 그 결과, 전형적으로 헤모글로빈 농도도 증가시키는 방법을 제공한다. 특히, 이 방법은 세망 적혈구의 생산을 적어도 한계에 가깝게 증대시키는 데 유효한 EPO에 대한 제 1 폭로에 이어서 적혈구로 성숙시키는 세망 적혈구의 능력을 적어도 일부 증가시키는 것을 입증하는 데 유효한 EPO에 대한 제 2 폭로를 포함하는 적어도 제 1 용량 세그먼트를 투여하는 것을 포함한다. EPO에 대한 제 2 폭로에 의한 투여는 신생세포가 적혈구로 성숙될 것으로 예상될 때에 제 1 폭로를 통해서 형성된 소정의 신생세포로 EPO를 폭로하기 위하여, 제 1 폭로후 약 3일 내지 약 10일 이하에 개시되는 것이 바람직하다. 소정의 실시형태에 있어서, EPO, 예를 들어 다회의 낮은 일일 용량을 이용해서 EPO 삽입물 또는 패치, 혹은 장기 작용성 EPO에 대한 폭로를 유지한 채 새롭게 발전된 신생세포를 제공하는 것이 바람직할 수 있다.
다음에, 용량 세그먼트는 대상의 특정 요구조건, 예를 들어 적혈구수를 실질적으로 유지, 증가 또는 감소시키는 시간 간격으로 결정될 수 있는 바와 같이 소망의 원하는 결과를 제공하도록 소정의 원하는 간격으로 반복하는 것이 유리하다. 이러한 적혈구수 및/또는 헤모글로빈 농도의 관리는 예를 들어, 빈혈 또는 만성 빈혈 등의 소정의 원인에 의해 일어나는 조직 저산소증을 앓고 있는 대상, 화학요법을 받고 있는 대상 및 외상성 손상을 앓고 있는 대상을 포함한 각종 대상에게 유리할 수 있고, 이때 대상은 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 방법은 이들의 어느 것을 치료하는 데 이용될 수 있다.
본 용량 요법 및 방법을 수행하기 위한 성분, 즉, EPO의 제형은 시판되는 것을 용이하게 입수할 수 있다. 그러나, 용량 요법 및 방법의 편의성, 유연성, 적용성 및 이용성을 증대시키기 위해서, 본 요법 및 방법을 실행하는 데 필요한 성분은 키트의 형태로 서로 관련해서 제공될 수 있고, 이러한 키트는 본 발명의 범위 내인 것으로 상정된다.
본 키트는 바람직하게는 세망 적혈구의 생산을 적어도 한계에 가깝게 증가시키는 데 유효한 EPO에 대한 폭로를 제공할 수 있는 EPO의 제 1 용량 단위를 포함하는 EPO의 적어도 제 1 용량 세그먼트를 포함한다. EPO의 제 2 용량 단위는 제 1 용량 단위와는 상이한 EPO의 용량 혹은 형태를 포함하는 동시에 적혈구로 성숙되도록 세망 적혈구를 유지하는 데 적어도 한계에 가깝게 유효한 EPO에 대한 폭로를 제공할 수 있다. 이 키트는 또한 제 2 폭로에 의한 투여가 제 1 폭로 후 약 3일 내지 약 10일 이하에 개시되어야 하는 것을 나타내는 설명서를 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 이 설명서는 또한 용량 세그먼트가 선행 세그먼트의 투여 후 예를 들어 적어도 약 2주, 또는 적어도 약 4주, 또는 적어도 약 8주 반복될 수 있는 것을 나타낼 수도 있다. 상기 키트의 소정의 실시형태에 있어서의 설명서는 예를 들어 특정 대상, 예를 들어 화학요법을 받고 있는 대상에게 맞춤화될 수 있고, 또, 이 설명서는 용량 세그먼트가 바람직하게는 화학요법 처치와 협력해서 반복될 수 있는 것을 지시할 수도 있다.
상세한 설명
이하에 개시된 본 발명의 실시형태는 이하의 상세한 설명에 기재된 특정 실시형태로 본 발명을 망라하거나 제한하는 것으로 의도된 것은 아니다. 오히려, 이들 실시형태는 본 발명의 원리와 실행을 이해할 수 있도록 기재되어 있다.
본 발명은 세망 적혈구의 생산을 자극할 수 있을 뿐만 아니라, 신생세포의 상당한 부분이 적혈구로 성숙되도록 발전되는 신생세포를 놀랄만하게 유지할 수 있는 EPO의 병용 용량요법을 제공한다. 이와 같이 해서, 본 용량 요법은 EPO의 단일 통상 용량의 투여를 통해서 얻어지는 것보다 큰 총 적혈구수 및 헤모글로빈 농도의 초기 증가를 제공할 수 있다. 또한, 본 병용 용량요법은 통상의 주당 1회의 용량보다 더욱 엄격한 용량 체계를 통하지 않지만 사실상 용량 세그먼트 간의 시간을 크게 한 상태에서 놀랄만하게 이 초기 증가를 실질적으로 유지하도록 순환 또는 반복될 수 있다. 실로, 본 명세서에 개시된 EPO의 새롭게 발견된 약리학적 기능성은 각종 광범위한 방법으로 활용될 수 있고, 이에 의해 임의의 특정 대상의 요구조건 또는 요망 사항에 적합한 본 용량 조합에 따른 처치에 맞추도록 건강관리요원에 대해 다대한 양의 유연성을 제공한다.
특히, 본 출원인은 놀랍게도 EPO가 적혈구로 성숙하게 되도록 신생세포의 유지에 적어도 다소의 원조를 나타내는 것을 발견하였다. EPO의 약리학적 활성의 통상의 이해에 의해 지지되지는 않지만, 본 출원인은 그럼에도 불구하고 이 새롭게 발견된 활성을 지지하는 데이터를 압도하게 하며, 그 일부가 본 출원의 도 6 내지 22에 표시되어 있다. 실로, 통상의 약리학적 이해는 세망 적혈구 또는 신생세포에 대한 어떠한 EPO 수용자라도 현재 모든 것이 더욱 놀랍고 예기치 않은 것으로 이해되지 않으므로 이 새롭게 발견된 활성에 대한 어떠한 기초도 제공하지 못했다. 이 새롭게 발견된 활성을 이용하는 것은 EPO의 치료적 용도에 대해 많은 새로운 방법을 제공하고, 그들의 생존을 향상시켜 성숙 적혈구로 성숙시키기 위해 세망 적혈구 및 신생세포의 EPO로의 일시적인 혹은 연속적인 폭로에 의존하는 그러한 용도의 어느 것이라도 본 발명의 범위내인 것으로 간주된다.
이 새로운 발견에 따라 용량투여를 통해, 즉 세망 적혈구 및 신생세포의 유지와 성숙의 지지에 있어 제공될 수 있는 이점의 일례는 총 적혈구수 및/또는 헤모글로빈 농도의 증가가 제공될 수 있고, 그에 따라 EPO의 통상의 용량 체계보다 더 유연하고 덜 엄격한 용량 체계를 통해 유지되거나 혹은 그렇지 않으면 관리될 수 있다. 통상의 약리학에 의존하는 통상의 용량 체계는, EPO가 적혈구 사이클에 대한 전구체의 희생을 자극시키는 작용을 하는 것을 시사한다. 적혈구를 성숙시키는 지식과 관련된 EPO의 새롭게 발견된 활성은 전형적으로 약 120일간 생존하여, EPO의 훨씬 덜 엄격한 용량 투여를 허용하는 한편, 총 적혈구수 및/또는 헤모글로빈 농도와 마찬가지로 혹은 훨씬 양호한 증가를 제공한다.
따라서, 본 발명은 적어도 하나의 용량 세그먼트의 투여를 통해서, 세망 적혈구 및 신생세포로 되는 전구체의 희생을 자극하고, 이어서 성숙 적혈구로 발전하도록 그의 유지와 성숙에 원조하는 EPO의 병용 용량요법을 제공한다. 용어 "용량 세그먼트"란 세망 적혈구의 생산에 있어서 계측가능한 증가를 자극시키는 데 유효한(이때의 계측가능한 증가는 약간임) EPO에 대한 초기 폭로와, 그 후 세망 적혈구 및 신생세포를 유지하여 성숙 적혈구로의 그의 성숙을 원조하는 데 유효한 제 2 폭로를 포함하는 용량 체계를 의미한다. 세망 적혈구는 일단 혈류에 도입되면, 약 2일에 신생 세포로 성숙될 것으로 예상되고, 신생세포는 세망 적혈구의 혈류로의 도입후 적어도 약 10 내지 15일에 개시되는 성숙 프로세스를 개시하는 것으로 여겨지므로, 제 2 폭로는 제 1 폭로의 정지 이후 약 3 내지 약 10일에 개시하는 것이 바람직한 동시에 가장 유리하다. 또, EPO(자연 그대로의 EPO 혹은 외인성으로 투여된 EPO)에 대한 폭로는 이 성숙기간 동안 신생세포의 생존을 유지하기 위해 요구될 수 있는 것으로 더욱 여겨지므로, 제 2 폭로는 제 1 폭로의 정지후 약 10일 이내에 개시되는 것이 바람직한 동시에 가장 유리하고, 또한, 더욱 유리하게는 장기간 작용하는 EPO의 반복 투여 혹은 투여, 또는, 예를 들어, 패치나 삽입물을 통한 EPO에 대한 다른 연속된 폭로를 적어도 약 7일 동안 내지 적어도 약 15일까지 유지시킬 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "폭로"란 EPO를 포함하는 경피패치 또는 EPO 삽입물의 이식 등의 적용을 예를 들어, 장기간 작용하는 EPO의 단일 투여 후 비교적 연속적으로 제공할 수 있도록 단일 용량, 반복된 개별 용량 또는 용량 투여를 나타내는 것을 의미한다. 즉, 용량의 투여의 특정 모드 및 실로 그 양은 본 용량 세그먼트 또는 요법의 실행에 임계적이지 않다. 요구되는 것은, 제 1 폭로가 모두 세망 적혈구의 생산을 자극하는 데 유효한 소정의 양 및 소정의 형식으로 투여되고, 그 후 세망 적혈구 및 신생세포의 유지 및 성숙 적혈구로의 성숙을 증대시키는 데 유효한 소정의 양과 소정의 형식에 있어서의 제 2 폭로에 의한 투여를 행하는 것이다. 또한, 투여의 임의의 모드는 현재 알려진 것과 장래에 발전될 수 있는 것을 포함해서 어느 폭로에도 이용될 수 있다. 게다가, 용어 "폭로"란 환자가 그들 자신의 본래 레벨의 내인성 EPO를 지닐 수 있는 폭로와는 구별되도록 환자에게 EPO의 용량을 투여하는 것을 의미한다.
당업자는 어느 경우에나 용이하게 적절한 양 및 방법의 폭로를 결정할 수 있다. 다시 말하면, 단지 추가의 안내를 제공할 목적으로 하지만 이것에 구속될 필요는 없이, 일반적인 치료적 지침은 대상이 바람직하게 적어도 약 9 g/dL 이상의 헤모글로빈 농도를 지니고, 이러한 헤모글로빈 레벨을 제공할 수 있는 EPO 제형이 적절하고, 당업자에 의해 쉽고 용이하게 결정될 수 있는 것을 시사한다. 당해 기술에 의하면, 일반적으로 환자에게 혈관에 혈전이 생길 위험이 증대될 몇몇 경우에 있어서 현재의 임상 의약 규준 이상의 상승된 레벨의 헤모글로빈이 관련될 수 있는 것을 이해할 수 있다. 따라서, 당업자라면 헤모글로빈 레벨이 임의의 EPO 처치 요법을 통해 규칙적으로 모니터될 필요가 있는 것을 알 수 있을 것이다.
이와 같이, 소정의 주어진 용량 세그먼트의 임의의 특정 폭로시 투여될 EPO의 양은 환자의 안전과 관련해서만 제한될 뿐이고, 임의의 양의 EPO는 EPO의 투여에 의한 독성효과가 거의 없이 조절되는 한 폭로, 용량 세그먼트 또는 병용 용량요법에 따라 투여될 수 있다. 그러나, 용량 세그먼트의 제 1 폭로에 의한 투여시 용량 포화는 세망 적혈구의 자극이 용량 반응성이더라도, 약 2400 IU/kg보다 많은 용량에서 얻어질 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 해가 없이 행해질 수 있는 한편, 제 1 폭로가 이 양을 초과해서 투여될 경우 더 이상의 이득은 볼 수 없다. 단지 경제적인 목적만을 위한 경우라면, 용량 세그먼트에서의 EPO의 제 1 폭로는 약 150 IU/kg 내지 약 2400 IU/kg EPO, 또는 바람직하게는 약 600 IU/kg 내지 약 1200 IU/kg EPO를 제공할 수 있다. 전술한 바와 같이, 폭로는 임의의 공지된 또는 새로이 개발된 제형으로 제공될 수 있다. 즉, 제 1 폭로의 소망의 결과가 세망 적혈구의 최대량의 자극이므로, 또한, 이러한 자극은 용량 의존형으로 여겨지므로, EPO의 제 1 폭로는 예를 들어, 피하, 근육내 또는 복막내 등의 주입에 의해 실질적으로 즉시 폭로를 제공할 수 있는 형식으로 제공되는 것이 바람직할 수 있다.
마찬가지로, 용량 세그먼트에서 투여되는 EPO의 제 2 폭로가 클수록, 혈중 EPO 레벨의 상승 기간이 길어지고 또한 신생세포의 적혈구로의 생존 및 성숙률에 대한 영향이 커지는 것으로 여겨지고 있지만, 용량 포화는 약 2400 IU/kg EPO보다 많이 제공되는 폭로에서 일어날 것으로 에상된다. 이와 같이 해서 용량 세그먼트의 제 2 폭로로서 투여용의 EPO의 적절한 양은 약 600 IU/kg 내지 약 2400 IU/kg EPO, 또는 바람직하게는 약 900 IU/kg 내지 약 1500 IU/kg EPO일 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 출원인은 세망 적혈구 및/또는 신생세포의 성숙 적혈구로의 성숙과 일치하도록 투여되는 시기에 맞춰진 이 EPO의 제 2 폭로가 이것을 행할 때 원조할 수 있다는 놀라운 발견을 하게 되었다. 본 출원인의 연구는 또한 이 상태에서의 폭로의 길이가, 세망 적혈구/신생세포가 폭로되는 용량 그 자체의 전체적인 크기보다 중요, 또는 더욱 중요하게 될 수 있는 것을 시사한다. 따라서, 제 2 폭로는 다수의 저레벨 폭로, 예를 들어, 약 100 IU/kg/day보다 적게, 또는 약 50 IU/kg/day보다 적게, 또는 심지어 약 25 IU/kg/day보다 적게 제공되고, 또한, 예를 들어 피하 주입, 경피 패치, 삽입물, 장기간 작용하는 EPO의 투여 등에 의해 제공될 수 있는 것이 유리하고 바람직하다. 많은 장기간 작용하는 EPO들이 공지되어 있고, 시판중이며, 이들의 어느 것이라도 이용가능하다.
본 병용 용량요법에 따라 투여되는 각 용량 세그먼트는 EPO의 통상의 약리학적 이해에 의거해서 예상되는 바와 같이 제 1 폭로를 통해 세망 적혈구 농도에 있어서 용량 의존형 증가를 제공할 수 있다. 각 용량 세그먼트는 놀랍게도 세망 적혈구 및 신생세포의 성숙 적혈구로의 실제적인 퍼센트의 실존 및 성숙에 원조할 수도 있으나, 그 결과는 통상의 용량, 예를 들어 EPO의 단일 피하 용량의 투약 후 통상의 지식에 의거해서 예상되지 않고, 실로 알 수도 없다.
그 자체로 유리하지만, 이 신생세포의 증대된 성숙은 부가의 이점을 제공하도록 더욱 활용될 수 있다. 즉, 신생세포의 증대된 성숙은 증가된 수의 성숙 적혈구를 생산할 수 있으므로, 성숙 적혈구를 유지하도록 EPO의 투약시 더욱 유연성이 있다. 이것은 세망 적혈구의 연속적인 자극을 위해 EPO의 주마다의 다량의 용량의 사용에 초점을 맞춘 현재의 요법에 반하는 것이다. 또한, 총 적혈구수 및/또는 헤모글로빈 농도의 증감이 요망되거나 필요한 경우, 용량 세그먼트 또는 세그먼트들의 투여가 이에 따라 변화될 수 있다. 이와 같이 해서, 본 발명의 병용 용량요법은 대상의 특별한 요구나 요망사항에 맞춰질 수 있다.
유리하게는, 용량 세그먼트는 소망의 결과를 달성하는 데 적절한 시간간격후, 예를 들어 적어도 약 2 주후, 또는 약 4 주후에 반복될 수 있고, 사실상, 약 8 주 후의 용량 세그먼트의 반복은 바로 선행하는 용량 세그먼트에 의해 제공되는 총 적혈구수 및/또는 헤모글로빈의 증가를 유지하는 데 충분한 경우가 있다. 마찬가지로, 용량 세그먼트는 임의의 소망의 치료기간에 미칠 수 있는 병용 용량요법을 제공하는 데 필요한 또는 바람직한 횟수로 반복될 수 있고, 그 반복 횟수는 임의의 형식으로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "에리트로포이에틴" 또는 "EPO"는 재조합 인간 에리트로포이에틴(r-HuEPO)의 생물학적 활성을 지니는 폴리펩타이드 및 단백질을 포함하며, 즉, 이들은 EPO 수용자에 결합해서 궁극적으로 헤모글로빈 생산의 증가를 자극시킨다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 EPO는, 에리트로포이에틴 유사체, 에리트로포이에틴 아이소형(isoform), 에리트로포이에틴 모방체, 에리트로포이에틴 분절, 하이브리드 에리트로포이에틴 단백질, 상기의 융합 단백질, 올리고머 및 다량체, 상기의 상동체, EPO의 peg화(pegylated)를 포함하는 상기의 글리코실화 패턴 변형체, 상기의 뮤테인, 나아가서는 재조합(cDNA 또는 유전자 DNA로부터 생산되는), 합성, 유전자변형 및 유전자 활성화법을 포함하는(단, 이들로 제한되지 않음) 그의 합성 및 제조방법에 관계없이, 또한 상기 열거한 미소 변환을 함유하는 EPO 분자들을 의미한다. 예를 들어 펩타이드 모방체를 설계하고 합성하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있고, 예를 들면 미국 특허 제 4,833,092호, 제 4,859,765호, 제 4,853,871호 및 제 4,863,857호에 개시되어 있다.
특히 바람직한 EPO 분자는 포유 동물에서의 적혈구 생성을 자극할 수 있는 것이다. 에리트로포이에틴의 구체예로서는 에포에틴 알파(EPREX®, ERYP0®, PROCRIT®), 적혈구 생성 자극 단백질(NESP™, ARANESP™, 다르베포에틴 알파) 및 유럽 특허출원 EP 640619에 개시된 것과 같은 재조합 인간 에리트로포이에틴(Epoetin)의 하이퍼글리코실화 유사체, 또한, CERA™, 인간 에리트로포이에틴 유사체(국제 특허출원 공개공보 WO 99/66054에 개시된 인간 혈청 융합 단백질 등), 국제 특허출원 공개공보 WO 99/38890에 개시된 에리트로포이에틴 변이체, 미국특허 제 5,688,679호 공보에 개시된 인간 에리트로포이에틴 유전자의 Apa I 제한 분절로부터 생성될 수 있는 에리트로포이에틴 오메가, 국제 특허출원 공개공보 WO 99/11781 및 EP 1064951에 개시된 개변된 글리코실화 인간 에리트로포이에틴, 및 WO 98/05363, WO 01/76640 또는 미국특허 제 5,643,575호 공보에 개시된 PEG 컨쥬게이트화된 에리트로포이에틴 유사체 등을 들 수 있다. 내인성 인간 에리트로포이에틴의 발현을 위해 변성된 세포주의 구체예는 국제 특허출원 공개공보 WO 99/05268 및 WO 94/12650에 기재되어 있다. EPO의 바람직한 형태는 상표명 EPREX®, ERYPO®, PROCRIT® 또는 ARANESP™하에 현재 제제화되어 보급된 정제 재조합 인간 EPO(r-HuEPO)이다.
EPO의 장기 작용하는 형태도 상정되고, 실로 용량 세그먼트에서의 제 2 폭로로서의 투여를 위해 본 발명의 일부 실시형태에 있어서 바람직할 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "장기간 작용하는 EPO"는, 전형적으로는 면역성을 감소시키거나 클리어런스율(clearance rate)을 변경하는 변성을 통해서 얻어지는 순환하는 반감기의 증가에 따른 EPO의 서방형 조성물 및 제제를 포함한다. 또한, 폴리머 미소구체(microsphere)에 피복된 EPO도 포함된다. "장기간 작용하는 EPO"의 예로는 PCT 공개 공보 WO 2002049673(Burg 등)에 개시된 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 지닌 에리트로포이에틴의 컨쥬게이트, PCT 공개 공보 WO 02/32957(Nakamura 등)에 개시된 PEG-변성 EPO, PCT 공개 공보 WO 94/28024(Chyi 등)에 개시된 비항원성 폴리머에 공유 결합된 적어도 하나의 산화된 탄수화물을 지니는 당단백질의 컨쥬게이트, 및 SCM-PEG, SPA-PEG 및 SBA-PEG를 이용해서 제조된 기타 PEG-EPO 분자를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
바람직한 폴리에틸렌 글리콜 부분은 메톡시 폴리에틸렌 글리콜(mPEG) 부분이다. 이 부분은 바람직하게는 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 종의 숙신이미딜 에스테르 유도체를 이용해서 부가된다. 일례에 있어서, 바람직한 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 종의 숙신이미딜 에스테르 유도체로서는 이하의 식의 카복시메틸화 폴리에틸렌 글리콜의 숙신이미딜 에스테르(SCM-PEG):
Figure 112006077307532-PCT00001
이하의 식의 폴리(에틸렌 글리콜) 프로피온산(SPA-PEG)의 숙신이미딜 유도체:
(R-(OCH2CH2)n-O-CH2CH2-CO-OSu)
(식중, R은 C1 - 8알킬이고, n은 정수임); 및
이하의 식의 폴리(에틸렌 글리콜) 부탄산의 숙신이미딜 유도체(SBA-PEG)(식중, R은 C1 - 8알킬이고, n은 정수임)을 들 수 있다.
SCM-PEG, SPA-PEG 및 SBA-PEG를 제조하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Harris 등에 의한 미국특허 제 5,672,662호에는 PEG 산의 활성 에스테르 및 단일의 프로피온산 또는 부탄산을 지니지만 다른 에스테르 결합은 없는 관련된 폴리머가 개시되어 있다. SCM-PEG의 제조는 예를 들어 Veronese 등의 Journal of Controlled Release, 110: 145-54 (1989)에 기재되어 있다.
용어 "SPA-PEG"의 사용은 mPEG-SPA(메톡시-PEG-숙신이미딜 프로피오네이트)를 포함하고, 용어 "SBA-PEG"의 사용은 mPEG-SBA(메톡시-PEG-숙신이미딜 부타네이트)를 포함한다. SBA-PEG 및 SPA-PEG 등의 활성화 폴리머는 이들 모두 시판되고 있고, 예를 들어 미국 앨라배마시의 헌트스빌에 소재한 Nektar, Inc.사로부터 획득할 수 있다.
"SCM-PEG"(R-(OCH2CH2)n-O-CH2-CO-OSu)(식 중, R은 C1 - 8알킬이고, n은 정수임)의 사용은 카복시메틸화 PEG의 메톡시-PEG-숙신이미딜 에스테르(mPEG-SCM)를 포함한다. Greenwald 등에 의하면, 단백질과의 SCM-PEG 반응은 안정한 아마이드를 형성할 것이지만, tl/2 가수분해는 (Nektar, Huntsville, AL, Jan 1996 catalog, p 46) pH 8에서 < 1분으로서, 이에 따라 수용액 중 단백질 변성을 위한 그의 이용성이 최소화된다고 되어 있다(Bioconjugate Chem., 7 (6), 638-641, 1996).
현재, SCM-PEG는 예를 들어 캐나다의 퀘벡시에 소재한 Delmar Chemicals, Inc사에 의해 합성된 제품일 수 있다.
SCM-PEG, SPA-PEG 및 SBA-PEG는 리신의 1차 아미노기 및 N-말단 아미노기와 우선적으로 반응한다. EPO와의 반응은 각각 SCM-PEG5K, SPA-PEG5K 및 SBA-PEG5K에 대해서 이하에 표시되어 있고, 여기서 OSu는 n-하이드록시숙신이미드을 나타내고, m이 1 내지 4이고, n은 정수이다:
Figure 112006077307532-PCT00002
본 발명의 병용 용량요법은 총 적혈구수 및/또는 헤모글로빈 농도의 초기 증가를 원하는 대상이면 누구나 투여될 수 있다. 대상은 총 적혈구수 및/또는 헤모글로빈 농도의 유지 또는 관리를 원하거나 필요로 할 경우 병용 용량요법으로부터 혜택을 받을 수 있다. 즉, 병용 용량요법은 총 적혈구수 및/또는 헤모글로빈 농도에 영향을 주도록 관여하기 전에 대상에 있어서 총 적혈구수 및/또는 헤모글로빈의 증가 또는 유지 혹은 관리를 제공하도록 예방학적으로 투여될 수 있다. 용량 요법의 해택을 받을 수 있는 대상은 특히 제한되지는 않지만, 인간 및 동물 대상을 포함할 수 있고, 바람직하게는 포유 동물 대상일 수 있다.
상기 길이에 대해 기술한 바와 같이, 본 명세서에 기재된 병용 용량요법은 놀랍게도 또한 예기치 않게 세망 적혈구의 생산을 자극할 뿐만 아니라, 신생세포로 발전해서 궁극적으로 성숙 적혈구로 되는 이들 세망 적혈구의 상당 부분을 유지할 수 있다. 또한, 이 효과는 EPO의 통상의 용량이 시사하는 것 보다도 훨씬 증가된 시간에 용량 세그먼트를 순환시킴으로써 유지될 수 있다. 이와 같이 해서, 용량 요법은 이러한 치료를 필요로 하는 임의의 대상 또는 총 적혈구수의 강하에 관여하는 임의의 대상에게 적절하게 투여된다. 증가된 총 적혈구수 및/또는 헤모글로빈 농도가 요구되거나 필요로 하거나, 또는 대상이 총 적혈구수 및/또는 헤모글로빈 농도의 바람직하지 않은 감소를 경험하는 것을 방지하기 위한 대상을 치료하는 방법도 제공된다.
최적의 적혈구수 및/또는 헤모글로빈 미만을 지닌 대상에게 초래될 수 있는 많은 상황이나 발병이 있고, 이들의 어느 것도 본 방법에 의해 적절하게 치료되거나 실질적으로 예방될 수 있다. 일반적으로 말해서, 발작성 혹은 만성 조직 저산소증을 초래할 수 있는 임의의 상태나 발병은 본 방법에 의해 적절하게 치료되고, 이들의 예로는 물리적 활동, 높은 지대로의 여행, 혈액 손실, 부적절한 식이, 질병 혹은 화학요법제 등의 기타 소정의 치료제의 투여 등을 포함한다. 총 적혈구수 및/또는 헤모글로빈 농도를 증가 및 유지시키는 데 유효하기 때문에, 화학 요법 등을 받고 있는 중인 환자 등의 다량의 혈액의 손상을 초래하게 되는 외상성 손상을 앓고 있는 대상과 같은 급성 및/또는 만성 저산소증을 앓고 있는 대상에게 적용할 경우 특히 유리한 것이 예상되고 있다.
EPO 및 그의 투약 방법이 용이하게 시중에서 입수가능하다고 하더라도, 용량 세그먼트를 투여하거나 혹은 본 방법을 실행하는 편의성은 키트 형태로 하는 것이 요구되는 성분의 준비를 통해 더욱 증가될 수 있고, 이러한 키트도 본 발명의 범위 내인 것으로 상정된다. 바람직하게는, 용량 세그먼트를 투여하거나 본 방법을 실행하기 위한 키트는 세망 적혈구의 생산을 적어도 한계에 가깝게 증가시키는 데 유효한 EPO에 대한 폭로를 제공할 수 있는 EPO의 제 1 용량 단위를 포함하는 EPO의 제 1 용량 세그먼트를 적어도 포함한다. 전술한 바와 같이, 제 1 폭로는 소정의 원하는 제형으로 임의의 용량을 포함할 수 있지만, 예를 들어, 피하 투여에 적합한 주사기 등의 투여의 신속하게 작용하는 일시적 모드로 제공된다면 최적의 결과를 제공할 수 있다. 제 1 용량 단위보다 EPO의 용량 및/또는 형태가 다르고 적혈구로 성숙하게 되는 세망 적혈구를 생존시키는 데 적어도 한계에 가깝게 유효한 EPO에 대한 폭로를 제공할 수 있는 EPO의 제 2 용량 단위도 유리하게 제공될 수 있다. 제 1 폭로와 마찬가지로, 제 2 폭로는 임의의 소망의 제형으로 어떠한 용량도 포함할 수 있다. 그러나, 전술한 바와 같이, 제 2 폭로가 예를 들면 매일 저레벨의 피하 용량을 위해 적합한 다수의 주사기, 매일 투여를 위한 다회의 경구 제형, 소정 제형에서 장기간 작용하는 EPO, 경피 패치 등의 EPO에 비교적 유지되는 폭로를 제공하는 형식을 제공한다면 최적의 결과가 제공된다. 설명서는 임의의 형식으로 포함될 수 있고, 이것은 제 1 폭로 이후 약 3일 내지 약 10일 이하에 개시된다면 두 용량 세그먼트의 투여의 결과가 최적화될 수 있는 것을 바람직하게 지시할 것이다.
용량 세그먼트의 어떠한 횟수도 키트와 관련해서 제공될 수 있고, 이때 각 용량 세그먼트는 각 폭로를 위한 동일 혹은 상이한 용량 또는 제형을 포함하므로, 개별의 키트는 원하는 바대로 혹은 필요에 따라 치료 혹은 예방의 일, 주 또는 월 단위로 편리하게 제공될 수 있다. 그러나, 본 병용 용량요법에 의해 제공된 유연성을 충분히 이용하기 위해, 키트는 단일 용량 세그먼트를 투여하는 데 필요한 성분을 포함해서 제공되는 것이 바람직하므로, 소정의 용량 세그먼트를 포함하는 다수의 키트는 소정의 원하는 혹은 요구되는 병용 용량요법을 수행하기 위한 성분을 제공하도록 배합될 수도 있고, 이것은 초기 용량 세그먼트에 의한 치료전 혹은 투여 및 그의 결과의 분석 후에 결정될 수 있다. 키트는 각종 상이한 병인을 지닌 대상에게 더욱 최적화될 수 있다. 예를 들어, 키트는 화학요법 환자에게 특히 치료의 혜택이 있음을 표시한 설명서를 제공할 수 있고, 어느 경우에나, 설명서는 그 안에 제공된 용량 세그먼트가 바람직하게 반복되는 것을 나타낼 수 있고, 그 반복은 각 화학요법 기간 전에 바람직하게 개시되는 것이 바람직하다.
첨부 도면은 본 발명의 여러 가지 측면을 예시한다. 도면의 간단한 설명은 다음과 같다:
도 1은 EPO의 통상 이해하고 있는 약리작용, 즉, 건강한 대상에 있어서의 EPO의 단일 피하 용량의 투여가 투여된 EPO의 용량의 크기에 직접 관련될 수 있는 세망 적혈구 레벨의 평균 % 증가를 생성하는 것(세망 적혈구 %의 농도-시간 곡선하의 면적으로 환산됨)을 표시한 그래프;
도 2는 EPO의 통상 투여 후, 즉, 40,000 IU EPO의 단일 피하 용량을 투여한 건강한 대상에서의 평균 혈청 EPO 레벨의 그래프로, 투여 후 최고치를 나타낸 후 약 10일 내에 내인성 레벨로 회복되는 것을 나타내는 도면;
도 3은 도 2에 표시된 바와 동일한 EPO의 통상 용량의 투여 후 건강한 개체에 있어서의 세망 적혈구 레벨의 평균 %의 그래프로, EPO의 단일 피하 투여 후 약 7일째에 세망 적혈구 레벨이 최고치를 보이고 이후, 약 15일째에 투여 이전 레벨로 회복되는 것을 나타내는 도면;
도 4는 도 2에 표시된 바와 동일한 EPO의 통상 용량의 투여후 건강한 개체에 있어서의 평균 적혈구수의 그래프로, EPO의 통상 용량 투여시 또는 후에 적혈구수의 유의한 증가가 보여지지 않는 것을 나타내는 도면;
도 5는 도 2에 표시된 바와 동일한 EPO의 통상 용량의 투여후 건강한 개체에 있어서의 평균 헤모글로빈 레벨의 그래프로, EPO의 이 통상 용량 투여는 헤모글로빈 레벨의 유의한 혹은 유지된 증가를 일으키지 않는 것을 나타내는 도면;
도 6은 (i) EPO의 통상 투여, 즉, 400 IU/kg 용량의 EPO의 단일 피하 투여, (ii) 25 IU/kg/day의 저레벨의 매일 EPO 주입, 그리고 (iii) 본 발명에 의해 상정된 용량 세그먼트의 일실시형태에 따른 투여, 즉, 400 IU/kg EPO에 대한 제 1 폭로에 이어, 해당 제 1 폭로 이후 4 내지 16일에 25 IU/kg/day EPO에 대한 제 2 폭로 후의 혈청 EPO 레벨을 비교해서 표시한 그래프로, 모든 용량 체계가 투여시 최고치를 보인 후 약 5일 이내에 내인성 레벨로 회복되는 것을 나타내는 도면;
도 7은 (i) EPO의 통상 투여, 즉, 400 IU/kg 용량의 EPO의 단일 피하 투여, (ii) 25 IU/kg/day의 저레벨의 매일 EPO 주입, 그리고 (iii) 본 발명에 의해 상정된 용량 세그먼트의 일실시형태에 따른 투여, 즉, 400 IU/kg EPO에 대한 제 1 폭로에 이어, 해당 제 1 폭로 이후 4 내지 16일에 25 IU/kg/day EPO에 대한 제 2 폭로 후의 세망 적혈구 레벨을 비교해서 표시한 그래프로, 모든 용량 체계가 투여시 세망 적혈구의 최고치를 보인 후 약 30일 이내에 내인성 레벨로 회복되는 것을 나타내는 도면;
도 8은 (i) EPO의 통상 투여, 즉, 400 IU/kg 용량의 EPO의 단일 피하 투여, (ii) 25 IU/kg/day의 저레벨의 매일 EPO 주입, 그리고 (iii) 본 발명에 의해 상정된 용량 세그먼트의 일실시형태에 따른 투여, 즉, 400 IU/kg EPO에 대한 제 1 폭로에 이어, 해당 제 1 폭로 이후 4 내지 16일에 25 IU/kg/day EPO에 대한 제 2 폭로 후의 적혈구 레벨의 변화를 비교해서 표시한 그래프로, 본 실시예의 용량 세그먼트 에 의한 용량이 EPO의 통상의 용량 및 저레벨의 매일 용량의 양쪽 모두에 대해서 적혈구수의 유의한 증가를 일으키는 것을 나타내는 도면;
도 9는 (i) EPO의 통상 투여, 즉, 400 IU/kg 용량의 EPO의 단일 피하 투여, (ii) 25 IU/kg/day의 저레벨의 매일 EPO 주입, 그리고 (iii) 본 발명에 의해 상정된 용량 세그먼트의 일실시형태에 따른 투여, 즉, 400 IU/kg EPO에 대한 제 1 폭로에 이어, 해당 제 1 폭로 이후 4 내지 16일에 25 IU/kg/day EPO에 대한 제 2 폭로 후의 헤모글로빈 레벨의 변화를 비교해서 표시한 그래프로, 본 실시예의 용량 세그먼트에 의한 용량이 EPO의 통상의 용량 및 저레벨의 매일 용량의 양쪽 모두에 대해서 헤모글로빈의 유의한 증가를 일으키는 것을 나타내는 도면;
도 10은 (i) EPO의 통상 투여, 즉, 400 IU/kg 용량의 EPO의 단일 피하 투여, (ii) 50 IU/kg/day의 저레벨의 매일 EPO 주입, 그리고 (iii) 본 발명에 의해 상정된 용량 세그먼트의 일실시형태에 따른 투여, 즉, 400 IU/kg EPO에 대한 제 1 폭로에 이어, 해당 제 1 폭로 이후 4 내지 16일에 50 IU/kg/day EPO에 대한 제 2 폭로 후의 혈청 EPO 레벨을 비교해서 표시한 그래프로, 용량 체계가 모두 EPO 투여시 최고치를 보인 후 약 5 내지 7일 이내에 내인성 레벨로 회복되는 것을 나타내는 도면;
도 11은 (i) EPO의 통상 투여, 즉, 400 IU/kg 용량의 EPO의 단일 피하 투여, (ii) 50 IU/kg/day의 저레벨의 매일 EPO 주입, 그리고 (iii) 본 발명에 의해 상정된 용량 세그먼트의 일실시형태에 따른 투여, 즉, 400 IU/kg EPO에 대한 제 1 폭로에 이어, 해당 제 1 폭로 이후 4 내지 16일에 50 IU/kg/day EPO에 대한 제 2 폭로 후의 세망 적혈구 레벨을 비교해서 표시한 그래프로, 용량 체계가 모두 EPO 투여시 최고치를 보인 후 약 30일 이내에 내인성 레벨로 회복되는 것을 나타내는 도면;
도 12는 (i) EPO의 통상 투여, 즉, 400 IU/kg 용량의 EPO의 단일 피하 투여, (ii) 50 IU/kg/day의 저레벨의 매일 EPO 주입, 그리고 (iii) 본 발명에 의해 상정된 용량 세그먼트의 일실시형태에 따른 투여, 즉, 400 IU/kg EPO에 대한 제 1 폭로에 이어, 해당 제 1 폭로 이후 4 내지 16일에 50 IU/kg/day EPO에 대한 제 2 폭로 후의 적혈구 레벨의 변화를 비교해서 표시한 그래프로, 본 실시예의 용량 세그먼트에 의한 용량이 EPO의 통상의 용량 및 저레벨의 매일 용량의 양쪽 모두에 대해서 적혈구수의 유의한 증가를 일으키는 것을 나타내는 도면;
도 13은 (i) EPO의 통상 투여, 즉, 400 IU/kg 용량의 EPO의 단일 피하 투여, (ii) 50 IU/kg/day의 저레벨의 매일 EPO 주입, 그리고 (iii) 본 발명에 의해 상정된 용량 세그먼트의 일실시형태에 따른 투여, 즉, 400 IU/kg EPO에 대한 제 1 폭로에 이어, 해당 제 1 폭로 이후 4 내지 16일에 50 IU/kg/day EPO에 대한 제 2 폭로 후의 헤모글로빈 레벨의 변화를 비교해서 표시한 그래프로, 본 실시예의 용량 세그먼트에 의한 용량이 EPO의 통상의 용량 및 저레벨의 매일 용량의 양쪽 모두에 대해서 헤모글로빈의 유의한 증가를 일으키는 것을 나타내는 도면;
도 14는 (i) EPO의 통상 투여, 즉, 800 IU/kg 용량의 EPO의 단일 피하 투여, (ii) 25 IU/kg/day의 저레벨의 매일 EPO 주입, 그리고 (iii) 본 발명에 의해 상정된 용량 세그먼트의 일실시형태에 따른 투여, 즉, 800 IU/kg EPO에 대한 제 1 폭로에 이어, 해당 제 1 폭로 이후 4 내지 16일에 25 IU/kg/day EPO에 대한 제 2 폭로 후의 혈청 EPO 레벨을 비교해서 표시한 그래프로, 용량 체계가 모두 EPO 투여시 최고치를 보인 후 약 5 내지 7일 이내에 내인성 레벨로 회복되는 것을 나타내는 도면;
도 15는 (i) EPO의 통상 투여, 즉, 800 IU/kg 용량의 EPO의 단일 피하 투여, (ii) 25 IU/kg/day의 저레벨의 매일 EPO 주입, 그리고 (iii) 본 발명에 의해 상정된 용량 세그먼트의 일실시형태에 따른 투여, 즉, 800 IU/kg EPO에 대한 제 1 폭로에 이어, 해당 제 1 폭로 이후 4 내지 16일에 25 IU/kg/day EPO에 대한 제 2 폭로 후의 세망 적혈구 레벨을 비교해서 표시한 그래프로, 용량 체계가 모두 EPO 투여시 세망 적혈구의 최고치를 보인 후 약 30일 이내에 내인성 레벨로 회복되는 것을 나타내는 도면;
도 16은 (i) EPO의 통상 투여, 즉, 800 IU/kg 용량의 EPO의 단일 피하 투여, (ii) 25 IU/kg/day의 저레벨의 매일 EPO 주입, 그리고 (iii) 본 발명에 의해 상정된 용량 세그먼트의 일실시형태에 따른 투여, 즉, 800 IU/kg EPO에 대한 제 1 폭로에 이어, 해당 제 1 폭로 이후 4 내지 16일에 25 IU/kg/day EPO에 대한 제 2 폭로 후의 적혈구 레벨의 변화를 비교해서 표시한 그래프로, 본 실시예의 용량 세그먼트에 의한 용량이 EPO의 통상의 용량 및 저레벨의 매일 용량의 양쪽 모두에 대해서 적혈구수의 유의한 증가를 일으키는 것을 나타내는 도면;
도 17은 (i) EPO의 통상 투여, 즉, 800 IU/kg 용량의 EPO의 단일 피하 투여, (ii) 25 IU/kg/day의 저레벨의 매일 EPO 주입, 그리고 (iii) 본 발명에 의해 상정된 용량 세그먼트의 일실시형태에 따른 투여, 즉, 800 IU/kg EPO에 대한 제 1 폭로 에 이어, 해당 제 1 폭로 이후 4 내지 16일에 25 IU/kg/day EPO에 대한 제 2 폭로 후의 헤모글로빈 레벨의 변화를 비교해서 표시한 그래프로, 본 실시예의 용량 세그먼트에 의한 용량이 EPO의 통상의 용량 및 저레벨의 매일 용량의 양쪽 모두에 대해서 헤모글로빈의 유의한 증가를 일으키는 것을 나타내는 도면;
도 18은 (i) EPO의 통상 투여, 즉, 800 IU/kg 용량의 EPO의 단일 피하 투여, (ii) 50 IU/kg/day의 저레벨의 매일 EPO 주입, 그리고 (iii) 본 발명에 의해 상정된 용량 세그먼트의 일실시형태에 따른 투여, 즉, 800 IU/kg EPO에 대한 제 1 폭로에 이어, 해당 제 1 폭로 이후 4 내지 16일에 50 IU/kg/day EPO에 대한 제 2 폭로 후의 혈청 EPO 레벨을 비교해서 표시한 그래프로, 용량 체계가 모두 EPO 투여시 세망 적혈구의 최고치를 보인 후 약 5 내지 7일 이내에 내인성 레벨로 회복되는 것을 나타내는 도면;
도 19는 (i) EPO의 통상 투여, 즉, 800 IU/kg 용량의 EPO의 단일 피하 투여, (ii) 50 IU/kg/day의 저레벨의 매일 EPO 주입, 그리고 (iii) 본 발명에 의해 상정된 용량 세그먼트의 일실시형태에 따른 투여, 즉, 800 IU/kg EPO에 대한 제 1 폭로에 이어, 해당 제 1 폭로 이후 4 내지 16일에 50 IU/kg/day EPO에 대한 제 2 폭로 후의 세망 적혈구 레벨을 비교해서 표시한 그래프로, 용량 체계가 모두 투여시 세망 적혈구의 최고치를 보이고, 또한, 본 실시예의 용량 세그먼트에 의한 용량이 약 30일에 세망 적혈구 레벨에서 제 2 최고치를 보이는 것을 나타내는 도면;
도 20은 (i) EPO의 통상 투여, 즉, 800 IU/kg 용량의 EPO의 단일 피하 투여, (ii) 50 IU/kg/day의 저레벨의 매일 EPO 주입, 그리고 (iii) 본 발명에 의해 상정 된 용량 세그먼트의 일실시형태에 따른 투여, 즉, 800 IU/kg EPO에 대한 제 1 폭로에 이어, 해당 제 1 폭로 이후 4 내지 16일에 50 IU/kg/day EPO에 대한 제 2 폭로 후의 적혈구 레벨의 변화를 비교해서 표시한 그래프로, 본 실시예의 용량 세그먼트에 의한 용량이 EPO의 통상의 용량 및 저레벨의 매일 용량의 양쪽 모두에 대해서 적혈구수의 유의한 증가를 일으키는 것을 나타내는 도면;
도 21은 (i) EPO의 통상 투여, 즉, 800 IU/kg 용량의 EPO의 단일 피하 투여, (ii) 50 IU/kg/day의 저레벨의 매일 EPO 주입, 그리고 (iii) 본 발명에 의해 상정된 용량 세그먼트의 일실시형태에 따른 투여, 즉, 800 IU/kg EPO에 대한 제 1 폭로에 이어, 해당 제 1 폭로 이후 4 내지 16일에 50 IU/kg/day EPO에 대한 제 2 폭로 후의 헤모글로빈 레벨의 변화를 비교해서 표시한 그래프로, 본 실시예의 용량 세그먼트에 의한 용량이 EPO의 통상의 용량 및 저레벨의 매일 용량의 양쪽 모두에 대해서 헤모글로빈의 유의한 증가를 일으키는 것을 나타내는 도면;
도 22는 (i) EPO의 통상 투여, 즉, 4주간 매주 600 IU/kg 용량의 EPO의 피하 투여, (ii) 5주에 그리고 재차 8주에 1800 IU/kg EPO, 그리고 (iii) 본 병용 용량 요법의 일실시형태에 따른 투여, 즉, 5주째에 600 IU/kg EPO에 대한 제 1 폭로 및 6주째에 1200 IU/kg EPO에 대한 제 2 폭로의 용량 세그먼트, 그리고 이 용량 세그먼트를 8주(600 IU/kg EPO) 및 9주(1200 IU kg)에 반복해서 행한 후의 헤모글로빈 레벨의 변화를 표시한 그래프로, 헤모글로빈은 통상의 투여량의 경우 6주째에 감소하기 시작하였고, 본 발명의 병용 용량 요법에 따라 투여된 경우 상승 상태로 유지되는 것을 나타내는 도면.
이하의 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공된 것이며, 그것으로 제한되는 것으로 추론해서는 안된다. 본 발명은 이하의 방식 및 실시예를 참조해서 더욱 잘 이해할 수 있을 것이지만, 당업자라면 이하의 청구범위에 있어서 더욱 충분히 기재된 바와 같이 이들은 본 발명의 예시에 불과한 것임을 용이하게 이해할 수 있을 것이다.
비교예 1
단일 피하 용량 40,000 IU EPO(EPREX®, Ortho Biotech, Toronto, ON)를 건강한 대상(n=8)에게 투여하였다. 혈청 샘플은 29일 동안 채취하여, EPO 레벨과 세망 적혈구에 대해서 헤모글로빈 및 총 적혈구 농도를 시험하였다. 도 2에 표시한 바와 같이, 혈청 EPO 레벨은 투여시 최고에 이르고, 이어서 약 10일 내에 내인성 레벨로 회복되었다. 또, 도 3에 표시한 바와 같이, 세망 적혈구 레벨은 투여 후 대략 10일째에 최고치에 도달하였고, 15일째에 기준선으로 회복되었다. 최후로, 도 4 및 도 5에 각각 표시한 바와 같이, EPO의 전형적인 치료 용량의 단일 피하 투여 후 총 적혈구수 및 헤모글로빈 농도의 증가는 유지되지 않았다.
실시예 1
3군의 개(dog)(각 군당 n=3)를 이 연구에 이용하였다. 첫번째 군에는 투여 첫날에 통상의 EPO의 용량, 즉, 단일 400 IU/kg 피하 투여하였고, 두번째 군에는 시험 4 내지 16일에 EPO를 매일 낮은 레벨(25 IU/kg) 피하 투여하였고, 세번째 군에는 본 발명의 일실시형태에 따른 용량 세그먼트, 즉, 투약 첫째날 EPO의 단일의 400 IU/kg 피하 투여를 포함하는 제 1 폭로에 이어, 시험 4 내지 16일에 EPO를 매일 25 IU/kg 피하 투여를 포함하는 제 2 폭로에 따라 투여하였다. 혈청 샘플을 매일 채취해서, EPO, 세망 적혈구 및 헤모글로빈 레벨, 그리고 총 적혈구수에 대해 시험하였다.
본 실시예의 결과는 도 6 내지 도 9에 표시되어 있고, 이들 도면은, 본 발명의 본 실시형태에 의한 용량 세그먼트가 통상의 용량 및 일일 저레벨 용량 모두 보다 총 적혈구수 및 헤모글로빈 농도의 양쪽 모두의 더 많은 증가를 일으키는 것을 명백히 나타낸다. 이 용량 세그먼트가 적어도 약 14일 후, 또는 적어도 약 32일까지 후에도 순환된다면, 제 1 용량 세그먼트의 투여에 의해 생성된 증가는 실제로 유지될 수 있는 것으로 여겨진다.
실시예 2
3군의 개(각 군당 n=3)를 이 연구에 이용하였다. 첫번째 군에는 투여 첫날에 통상의 EPO의 용량, 즉, 단일 400 IU/kg 피하 투여하였고, 두번째 군에는 시험 4 내지 16일에 EPO를 매일 낮은 레벨(50 IU/kg) 피하 투여하였고, 세번째 군에는 본 발명의 일실시형태에 따른 용량 세그먼트, 즉, 투약 첫째날 EPO의 단일의 400 IU/kg 피하 투여를 포함하는 제 1 폭로에 이어, 시험 4 내지 16일에 EPO를 매일 50 IU/kg 피하 투여를 포함하는 제 2 폭로에 따라 투여하였다. 혈청 샘플을 매일 채취해서, EPO, 세망 적혈구 및 헤모글로빈 레벨, 그리고 총 적혈구수에 대해 시험하였다.
본 실시예의 결과는 도 10 내지 도 13에 표시되어 있고, 이들 도면은, 본 발명의 본 실시형태에 의한 용량 세그먼트가 통상의 용량 및 일일 저레벨 용량 모두 보다 총 적혈구수 및 헤모글로빈 농도의 양쪽 모두의 더 많은 증가를 일으키는 것을 명백히 나타낸다. 이 용량 세그먼트가 적어도 약 14일 후, 또는 적어도 약 32일까지 후에도 순환된다면, 제 1 용량 세그먼트의 투여에 의해 생성된 증가는 실제로 유지될 수 있는 것으로 여겨진다.
실시예 3
3군의 개(각 군당 n=3)를 이 연구에 이용하였다. 첫번째 군에는 투여 첫날에 통상의 EPO의 용량, 즉, 단일 800 IU/kg 피하 투여하였고, 두번째 군에는 시험 4 내지 16일에 EPO를 매일 낮은 레벨(25 IU/kg) 피하 투여하였고, 세번째 군에는 본 발명의 일실시형태에 따른 용량 세그먼트, 즉, 투약 첫째날 EPO의 단일의 800 IU/kg 피하 투여를 포함하는 제 1 폭로에 이어, 시험 4 내지 16일에 EPO를 매일 25 IU/kg 피하 투여를 포함하는 제 2 폭로에 따라 투여하였다. 혈청 샘플을 매일 채취해서, EPO, 세망 적혈구 및 헤모글로빈 레벨, 그리고 총 적혈구수에 대해 시험하였다.
본 실시예의 결과는 도 14 내지 도 17에 표시되어 있고, 이들 도면은, 본 발 명의 본 실시형태에 의한 용량 세그먼트가 통상의 용량 및 일일 저레벨 용량 모두 보다 총 적혈구수 및 헤모글로빈 농도의 양쪽 모두의 더 많은 증가를 일으키는 것을 명백히 나타낸다. 이 용량 세그먼트가 적어도 약 14일 후, 또는 적어도 약 32일까지 후에도 순환된다면, 제 1 용량 세그먼트의 투여에 의해 생성된 증가는 실제로 유지될 수 있는 것으로 여겨진다.
실시예 4
3군의 개(각 군당 n=3)를 이 연구에 이용하였다. 첫번째 군에는 투여 첫날에 통상의 EPO의 용량, 즉, 단일 800 IU/kg 피하 투여하였고, 두번째 군에는 시험 4 내지 16일에 EPO를 매일 낮은 레벨(50 IU/kg) 피하 투여하였고, 세번째 군에는 본 발명의 일실시형태에 따른 용량 세그먼트, 즉, 투약 첫째날 EPO의 단일의 800 IU/kg 피하 투여를 포함하는 제 1 폭로에 이어, 시험 4 내지 16일에 EPO를 매일 50 IU/kg 피하 투여를 포함하는 제 2 폭로에 따라 투여하였다. 혈청 샘플을 매일 채취해서, EPO, 세망 적혈구 및 헤모글로빈 레벨, 그리고 총 적혈구수에 대해 시험하였다.
본 실시예의 결과는 도 18 내지 도 21에 표시되어 있고, 이들 도면은, 본 발명의 본 실시형태에 의한 용량 세그먼트가 통상의 용량 및 일일 저레벨 용량 모두 보다 총 적혈구수 및 헤모글로빈 농도의 양쪽 모두의 더 많은 증가를 일으키는 것을 명백히 나타낸다. 이 용량 세그먼트가 적어도 약 14일 후, 또는 적어도 약 32일까지 후에도 순환된다면, 제 1 용량 세그먼트의 투여에 의해 생성된 증가는 실제 로 유지될 수 있는 것으로 여겨진다.
실시예 5
3 처리군(각 군당 n=3)은 4 주 동안 모두 EPO의 통상의 용량(600 IU/kg/week)을 투여하였다. 다음에, A군은 대조군으로서 투여를 중지한 반면, B군에는 5주에, 그리고 재차 8주에 1800 IU/kg EPO를 투여하였고, C군에는 5주째에 EPO 600 IU/kg의 제 1 폭로 및 6주째에 EPO 1200 IU/kg의 제 2 폭에 대한 제 1 용량 세그먼트의 투여를 포함하는 본 발명에 따른 병용 용량요법을 실시하였고, 이때 용량 세그먼트는 이 군에 있어서 주 8주 및 9주에, 즉 8주에 EPO 600 IU/kg의 제 1 폭로 및 9주에 1200 IU/kg의 제 2 폭로를 반복해서 실시하였다. 모든 군은 헤모글로빈을 주마다 측정하였다.
본 실시예의 결과는 도 22에 표시되어 있다. 표시된 바와 같이, A군의 헤모글로빈 레벨은 4주 동안 등가 용량의 통상의 투여 후에도 내인성 레벨까지 자연적으로 고유하게 감소하였다. 이에 대해서, 헤모글로빈은 용량 세그먼트간뿐만 아니라, 마지막 용량 세그먼트의 제 2 폭로에 의한 투여후 적어도 약 4 주에 본 발명의 병용 용량요법의 일실시형태에 따라 투여된 C군에 대해서 상승된 상태로 유지되었다. 또, 도 22는 C군과 같은 총 용량을 투여한 B군이 A군보다 헤모글로빈이 높은 레벨로 유지되었지만, B군은 C군과 같이 헤모글로빈의 높은 상승을 유지하지 못했으며, 이것은 본 발명의 병용 용량요법이 상이한 용량 요법을 통해 동일한 총 용량을 투여하는 것 보다 더욱 양호한 헤모글로빈 반응을 제공하는 것을 나타내고 있다.
상기 명세서는 예시를 목적으로 하는 실시예와 함께 본 발명의 원리를 교시하고 있으나, 본 발명의 실제는 이하의 청구범위 및 그의 등가물의 범위 내에 들어오는 통상의 변형, 적용 및/또는 변형의 모두를 망라하는 것으로 이해할 필요가 있다.

Claims (40)

  1. 세망 적혈구의 생산을 증가시키는 데 유효한 에리트로포이에틴(EPO)에 대한 제 1 폭로(exposure)에 이어, 적혈구로 성숙되도록 세망 적혈구를 유지하는 데 유효한 EPO에 대한 제 2 폭로를 포함하는 적어도 제 1 용량 세그먼트(dosing segment)를 투여하는 것을 포함하고, 상기 제 2 폭로에 의한 투여는 제 1 폭로 이후 약 3일 내지 약 10일 이하에 개시되는, 에리트로포이에틴의 병용 용량요법.
  2. 제 1항에 있어서, 용량 세그먼트는 원하는 기간에 걸쳐서 원하는 총 적혈구수 및/또는 헤모글로빈 농도를 제공하도록 반복되는 요법.
  3. 제 1항에 있어서, 제 1 폭로는 EPO의 피하, 근육내, 정맥내 또는 복막내 주입을 포함하는 병용 용량요법.
  4. 제 3항에 있어서, 제 2 폭로는 약 100 IU/kg보다 적은 EPO의 일일 피하주입을 1회 이상 포함하는 병용 용량요법.
  5. 제 3항에 있어서, 제 2 폭로는 EPO를 포함하는 경피 패치의 적용을 포함하는 병용 용량요법.
  6. 제 3항에 있어서, 제 2 폭로는 EPO를 포함하는 삽입물의 이식을 포함하는 병용 용량요법.
  7. 제 3항에 있어서, 제 2 폭로는 장기간 작용하는 EPO의 투여를 포함하는 병용 용량요법.
  8. 제 1항에 있어서, 제 1 폭로는 제 2 폭로와는 다른 EPO의 총 용량을 포함하는 병용 용량요법.
  9. 제 2항에 있어서, 총 적혈구수 및/또는 헤모글로빈 농도는 적어도 두 용량 세그먼트 사이에 유지되는 병용 용량요법.
  10. 제 9항에 있어서, 용량 세그먼트는 제 2 폭로에 의한 투여 이후 적어도 약 8 주후에 반복되는 병용 용량요법.
  11. 제 10항에 있어서, 용량 세그먼트는 제 2 폭로에 의한 투여 이후 적어도 약 4 주 후에 반복되는 병용 용량요법.
  12. 제 11항에 있어서, 용량 세그먼트는 제 2 폭로에 의한 투여 이후 적어도 약 2 주 후에 반복되는 병용 용량요법.
  13. 제 1항에 있어서, 용량 세그먼트는 적어도 약 6 회 반복되는 병용 용량요법.
  14. 제 13항에 있어서, 용량 세그먼트는 적어도 약 4 회 반복되는 병용 용량요법.
  15. 제 14항에 있어서, 용량 세그먼트는 적어도 약 2 회 반복되는 병용 용량요법.
  16. 적어도 세망 적혈구의 생산을 증가시키는 데 유효한 EPO에 대한 제 1 폭로에 이어, 적혈구로 성숙되도록 세망 적혈구를 유지하는 데 유효한 EPO에 대한 제 2 폭로를 포함하는 제 1 용량 세그먼트를 투여하는 것을 포함하고, 상기 제 2 폭로에 의한 투여는 제 1 폭로 이후 약 3일 내지 약 10일 이하에 개시되는, 원하는 성숙 적혈구수 및/또는 헤모글로빈 농도의 생산 및 유지를 증대시키는 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 용량 세그먼트는 원하는 기간에 걸쳐 원하는 총 적혈구수 및/또는 헤모글로빈 농도를 제공하도록 반복될 수 있는 방법.
  18. 제 16항에 있어서, 빈혈을 앓고 있는 대상을 치료하는 데 이용되는 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 빈혈은 만성 빈혈인 방법.
  20. 제 16항에 있어서, 화학요법을 받고 있는 대상을 치료하는 데 이용되는 방법.
  21. 제 16항에 있어서, 외상성 손상을 앓고 있는 대상을 치료하는 데 이용되는 방법.
  22. 제 16항에 있어서, 제 1 폭로는 제 2 폭로의 EPO 용량보다 많은 EPO 용량을 포함하는 방법.
  23. 제 16항에 있어서, 제 1 폭로는 EPO의 피하 주입을 포함하는 방법.
  24. 제 16항에 있어서, 제 2 폭로는 약 100 IU/kg보다 적은 EPO의 적어도 2일 마다의 피하주입을 포함하는 방법.
  25. 제 16항에 있어서, 제 2 폭로는 EPO를 포함하는 경피 패치의 적용을 포함하는 방법.
  26. 제 16항에 있어서, 제 2 폭로는 EPO를 포함하는 삽입물의 이식을 포함하는 방법.
  27. 제 16항에 있어서, 제 2 폭로는 장기간 작용하는 EPO의 투여를 포함하는 것인 방법.
  28. 제 17항에 있어서, 후속 용량 세그먼트의 투여는 선행하는 용량 세그먼트에 의해 생성된 총 적혈구수 및/또는 헤모글로빈 농도를 유지하는 것인 방법.
  29. 제 28항에 있어서, 용량 세그먼트는 제 2 폭로에 의한 투여 이후 적어도 약 8주째에 투여되는 방법.
  30. 제 29항에 있어서, 용량 세그먼트는 제 2 폭로에 의한 투여 이후 적어도 약 4주째에 투여되는 방법.
  31. 제 30항에 있어서, 용량 세그먼트는 제 2 폭로에 의한 투여 이후 적어도 약 2주째에 투여되는 방법.
  32. 제 16항에 있어서, 용량 세그먼트는 적어도 약 6회 투여되는 방법.
  33. 제 32항에 있어서, 용량 세그먼트는 적어도 약 4회 투여되는 방법.
  34. 제 33항에 있어서, 용량 세그먼트는 적어도 약 2회 투여되는 방법.
  35. 적어도 세망 적혈구의 생산을 증가시키는 데 유효한 EPO에 대한 폭로를 제공할 수 있는 EPO의 제 1 용량 단위 및 제 1 용량 세그먼트보다 낮은 농도의 EPO의 용량을 포함하고 적혈구로 성숙되도록 세망 적혈구를 유지하는 데 유효한 EPO에 대한 폭로를 제공할 수 있는 EPO의 제 2 용량 단위를 포함하는 EPO의 제 1 용량 세그먼트를 포함하고, 또한, 제 2 폭로에 의한 투여가 제 1 폭로 이후 약 3일 내지 약 10일 이하의 시간에 개시될 것임을 나타내는 설명서를 추가로 포함하는 키트.
  36. 제 35항에 있어서, 설명서에 용량 세그먼트가 반복될 수 있는 것을 추가로 나타내는 것인 키트.
  37. 제 35항에 있어서, 설명서에 화학요법을 받고 있는 대상에 대해서, 용량 세그먼트가 바람직하게는 화학요법 처치와 공동으로 반복될 수 있는 것을 추가로 나타내는 것인 키트.
  38. 제 35항에 있어서, 설명서에 용량 세그먼트가 제 2 폭로에 의한 투여 후에 적어도 약 8주 후 반복될 것을 나타내는 것인 키트.
  39. 제 38항에 있어서, 설명서에 용량 세그먼트가 제 2 폭로에 의한 투여 후에 적어도 약 4주 후 반복될 것을 나타내는 것인 방법.
  40. 제 39항에 있어서, 설명서에 용량 세그먼트가 제 2 폭로에 의한 투여 후에 적어도 약 2주 후 반복될 것을 나타내는 방법.
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