CN1960745A - 促红细胞生成素组合加药方案 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于促红细胞生成素(EPO)的组合加药方案。更具体地，本发明的加药方案包括至少给用第一加药段，所述第一加药段包括于EPO下第一暴露和随后于EPO下第二暴露，所述于EPO下第一暴露能刺激网织红细胞的产生，所述于EPO下第二暴露能够维持网织红细胞成熟为新细胞和最终变成红细胞。有利地，该加药段可循环或重复进行任意次数并根据任何所需时间表进行，从而提供或保持任何所需的总红细胞计数和/或血红蛋白浓度。本发明还提供了使用该组合加药方案的治疗方法、以及药包。

Description

促红细胞生成素组合加药方案
技术领域
本发明提供了有效增加成熟红细胞的产生和保持并从而还通常增加血红蛋白浓度的促红细胞生成素组合加药(dosing)方案。有利地，该组合加药方案还可循环或重复进行，以保持血红蛋白浓度的增加或控制血红蛋白浓度在所需水平。因此，该给药方案相对于EPO的常规加药方案可调整以满足各种患者的特定需要。因而，本发明还公开了治疗方法，用于实施该组合加药方案和方法的药包(kit)。
背景技术
身体组织和器官的氧合作用是复杂的过程并依赖若干功能的有效进行，如，氧摄取、经由氧合动脉血将氧递送到组织、静脉血的含氧量等。由于如肺机能异常、小动脉阻塞或血管收缩、或血红蛋白浓度降低等各种原因中的任一种而可能发生的上述这些功能的进行不充分可导致组织氧合作用不足或组织缺氧。
由于牵涉到多种和复杂的作用，组织氧合作用充其量只能够进行间接评价。然而，因为长期组织缺氧(有时还称为缺氧症)可导致不可逆的组织损伤，组织缺氧的治疗在任何患者的护理中具有极端的重要性。已经开发了各种用于组织缺氧的治疗方法，并且虽然一般而言，最佳的组织缺氧的治疗方法将至少部分地基于以下原因：许多患有组织缺氧的患者将在某种程度上受益于总红细胞计数的增加，并且受益于通常同时发生的与总红细胞计数有关的血红蛋白的增加。
然而，所需的总红细胞计数的刺激、产生和保持也同样是复杂的工作。也就是说，在血液系统中循环的每种细胞来自于非常原始的造血干细胞库，并且通过一些分化途径中的任一种发展形成。因此，有限数目的细胞通常在任何时候定向于任何所给途径。一旦定向于某途径，不保证这些定向祖先细胞成熟和存活成为特定细胞，并且即使达到成熟，成熟细胞通常还具有有限的寿命。即使可使更大百分数的干细胞成为朝向例如导致成熟红细胞的红细胞系途径的定向祖先细胞，然而这些定向祖先细胞中仅仅有一些或网织红细胞将达到幼红细胞阶段，或变成新细胞(neocyte)。同样地，任何这些产生的新细胞中仅有某些会实际存活从而变成成熟红细胞。
EPO的常规加药方案说明了在刺激和保持增加的红细胞计数方面是困难的。也就是说，尽管这种加药方案有效增加在血流中循环的网织红细胞的浓度，但是它们通常在总红细胞计数和/或血红蛋白浓度方面不产生持续的增加或根本不产生任何增加。当从现有的对EPO药理学常识考虑，这种结果毫不惊奇；EPO结合于定向祖先细胞上的受体，从而防止细胞程序死亡和维持祖先细胞发展成为网织红细胞。
例如，一种常规的EPO用药方案，如EPO的皮下单次注射，事实上确实增加了循环血液中网织红细胞的浓度，基于常规知识这是可预期的。然而，从使用该用药方案治疗的受试者得到的数据表明在总红细胞计数和/或血红蛋白浓度方面的增加是轻微的、短暂的、或二者皆有。每周皮下注射相同剂量的EPO的第二种常规加药方案可以增加总红细胞计数并增加血红蛋白浓度。然而，这种严格的加药方案可能是次最优的，因为其可能不利于患者的顺从性和/或价格过高。此外，这种加药方案不能根据个别受试者的具体病因学或所需的治疗结果提供调整治疗的任何灵活性。
因此，希望提供使用EPO的加药方案和/或治疗方法，其将引起网织红细胞产生的增加，并且还将增加成熟为新细胞的网织红细胞的数目，并且进一步增加这些存活从而变成成熟红细胞的新细胞的数目。如果能够相对于每周等价加药以严格性较低的更灵活的加药方案保持任何这样的增加持续所需或要求的持续时间段，这种加药方案将提供另外的优点。
发明内容
本发明提供了EPO的组合加药方案，该方案提供了如此增强的效力，同时还提供了比常规EPO加药方案更大的加药灵活性。更具体地，本发明的加药方案可以有效增加成熟红细胞的产生和保持，并从而增加血红蛋白浓度。有利地，该组合加药方案还可以循环或重复进行以保持这种增加，或实际上提供所需的治疗结果，使得该用药方案相对于常规的EPO加药方案可调整以满足各类患者的特定需要。
因此在第一方面，本发明提供了EPO的加药方案。该加药方案包括给用至少第一加药段，该第一加药段包括于EPO下第一暴露和随后的于EPO下第二暴露，于EPO下第一暴露有效地至少略微地增加网织红细胞的产生，于EPO下第二暴露至少略微地有效维持在网织红细胞成熟为红细胞时的网织红细胞。理想地，第二暴露的给用在第一暴露后约3天但不超过约10天内开始。因此每个加药段具有增加总红细胞计数和/或血红蛋白浓度的作用。另外，该加药段可重复或循环进行，根据所需或要求进行多次，用于保持或调节总红细胞计数或血红蛋白水平。另外，第一和第二暴露可包括任何剂型和任何用药量，并且可相同或不同。
与常规的加药方案不同，本发明的加药方案不仅仅提供总红细胞计数和/或血红蛋白浓度的显著最初增加，而且可用于保持总红细胞计数和/或血红蛋白浓度在任何所需的水平。有利地，本发明的加药方案能够做到上述并且还提供先前EPO给药中所缺乏的灵活性，并且实际上可以调整以满足任何给定受试者的特定需要。因此该加药方案在治疗任何需要或希望增加和保持总红细胞计数和/或血红蛋白浓度的受试者中具有应用性。
在第二方面，本发明提供了用于增强成熟红细胞的产生和保持的方法，并且结果是，通常还增加血红蛋白浓度。更具体地，该方法包括给用至少第一加药段，该第一加药段包括于EPO下第一暴露和随后的于EPO下第二暴露，于EPO下第一暴露有效地至少略微地增加网织红细胞的产生，于EPO下第二暴露有效地至少些微地增加网织红细胞成熟为红细胞的能力。于EPO下第二暴露的给用理想地在第一暴露后约3天但不超过约10天内开始，从而在新细胞预期成熟为红细胞的时间将EPO暴露于任何经由第一暴露而形成的新细胞下。在某些实施方案中，可能希望使用于EPO下持续的暴露来提供新发展成的新细胞，例如，使用多个较低的日剂量，EPO植入物或贴片，或长效EPO。
然后，加药段可有利地以任何所需间隔重复进行，以提供任何所需结果，这可根据受试者的特定需要而定，例如，以定时为基本上保持、增加或减少红细胞计数的间隔重复进行。这种红细胞计数和/或血红蛋白浓度的管理可以对各种受试者有利，包括但不限于那些经受由以下任何原因所致的组织缺氧的受试者：如贫血或慢性贫血，接受化疗的受试者，和经受外伤性损伤的受试者。本发明的方法可用于治疗任何这些受试者。
用于实施本发明的加药方案和方法的组分，即加药形式的EPO，可容易地购自市场。然而，为了增强加药方案和方法的方便、灵活、有效和可用性，要求实施本发明方案和方法的组分可以彼此结合地以药包形式被提供，并且这种药包被认为处在本发明的范围内。
本发明的药包将如所需地至少包括第一EPO加药段，该第一EPO加药段包括第一EPO加药单元和第二EPO加药单元，第一EPO加药单元能够提供有效地至少略微地增加网织红细胞产生的于EPO下暴露，第二EPO加药单元包括与于EPO下第一暴露不同的剂量或剂型的EPO并能够提供至少略微地有效保持在网织红细胞成熟为红细胞时的网织红细胞的于EPO下暴露。药包可进一步包括标明第二暴露的给用将在第一暴露后约3天但不超过约10天内开始的说明书。在某些实施方案中，说明书可进一步标明该加药段可重复进行，例如在前面的加药段给用之后重复至少约2周、或至少约4周、或甚至至少约8周。在某些药包的实施方案中的说明书还可能调整以适于特定受试者例如经历化疗的受试者，该说明书可标明加药段可如所需地与化疗合作重复进行。
附图说明
附图说明本发明的几个方面。附图的简要说明如下：
图1是通常理解的EPO的药理学图，即，在健康受试者中给用皮下单次剂量的EPO产生网织红细胞水平的平均百分数增加，这可与EPO给用剂量的大小直接相关(以网织红细胞％的浓度-时间曲线下面积表示)；
图2是在常规加药EPO如单次皮下给用40,000IU的EPO后健康受试者中的平均血清EPO水平的图，表明在加药时达峰，之后在约10天内回到内源性水平；
图3是在给用如图2所示的同样的常规剂量的EPO后健康个体中网织红细胞平均百分数水平的图，显示了在单次皮下给用EPO后约7天，网织红细胞水平达峰，之后在约15天内回到给药前水平；
图4是在给用如图2所示的同样的常规剂量的EPO后健康个体中平均红细胞计数的图，显示了在常规加药EPO时或之后未观察到红细胞计数的显著增加；
图5是在给用如图2所示的同样的常规剂量的EPO后健康个体中平均血红蛋白水平的图，显示了常规加药EPO未产生血红蛋白水平的显著增加或持续增加；
图6是在(i)常规加药EPO，即，单次皮下给用400IU/kg剂量的EPO，(ii)每日低水平注射25IU/kg/天的EPO，和(iii)根据本发明所考虑的加药段的一个实施方案进行加药，即，于400IU/kgEPO下第一暴露，然后在第一暴露后第4-16天于25IU/kg/天EPO下第二暴露，之后，比较血清EPO水平的图，显示了所有加药方案都在加药EPO时产生EPO峰，之后在约5天内回到内源性水平；
图7是在(i)常规加药EPO，即，单次皮下给用400IU/kg剂量的EPO，(ii)每日低水平注射25IU/kg/天的EPO，和(iii)根据本发明所考虑的加药段的一个实施方案进行加药，即，于400IU/kgEPO下第一暴露，然后在第一暴露后第4-16天于25IU/kg/天EPO下第二暴露，之后，比较网织红细胞水平的图，显示了所有加药方案都在加药时产生网织红细胞峰，之后在约30天内回到内源性水平；
图8是在(i)常规加药EPO，即，单次皮下给用400IU/kg剂量的EPO，(ii)每日低水平注射25IU/kg/天的EPO，和(iii)根据本发明所考虑的加药段的一个实施方案进行加药，即，于400IU/kgEPO下第一暴露，然后在第一暴露后第4-16天于25IU/kg/天EPO下第二暴露，之后，比较红细胞水平改变的图，显示了根据该加药段的实施方案的加药相对于常规加药和每日低水平加药EPO产生红细胞计数的显著增加；
图9是在(i)常规加药EPO，即，单次皮下给用400IU/kg剂量的EPO，(ii)每日低水平注射25IU/kg/天的EPO，和(iii)根据本发明所考虑的加药段的一个实施方案进行加药，即，于400IU/kgEPO下第一暴露，然后在第一暴露后第4-16天于25IU/kg/天EPO下第二暴露，之后，比较血红蛋白水平改变的图，显示了根据该加药段的实施方案的加药相对于常规加药和每日低水平加药EPO产生血红蛋白的显著和持续的增加；
图10是在(i)常规加药EPO，即，单次皮下给用400IU/kg剂量的EPO，(ii)每日低水平注射50IU/kg/天的EPO，和(iii)根据本发明所考虑的加药段的一个实施方案进行加药，即，于400IU/kgEPO下第一暴露，然后在第一暴露后第4-16天于50IU/kg/天EPO下第二暴露，之后，比较血清EPO水平的图，显示了所有加药方案都在加药EPO时产生EPO峰，之后在约5-7天内回到内源性水平；
图11是在(i)常规加药EPO，即，单次皮下给用400IU/kg剂量的EPO，(ii)每日低水平注射50IU/kg/天的EPO，和(iii)根据本发明所考虑的加药段的一个实施方案进行加药，即，于400IU/kgEPO下第一暴露，然后在第一暴露后第4-16天于50IU/kg/天EPO下第二暴露，之后，比较网织红细胞水平的图，显示了所有加药方案都在加药时产生网织红细胞峰，之后在约30天内回到内源性水平；
图12是在(i)常规加药EPO，即，单次皮下给用400IU/kg剂量的EPO，(ii)每日低水平注射50IU/kg/天的EPO，和(iii)根据本发明所考虑的加药段的一个实施方案进行加药，即，于400IU/kgEPO下第一暴露，然后在第一暴露后第4-16天于50IU/kg/天EPO下第二暴露，之后，比较红细胞水平改变的图，显示了根据该加药段的实施方案的加药相对于常规加药和每日低水平加药EPO产生红细胞计数的显著增加；
图13是在(i)常规加药EPO，即，单次皮下给药400IU/kg剂量的EPO，(ii)每日低水平注射50IU/kg/天的EPO，和(iii)根据本发明所考虑的加药段的一个实施方案进行加药，即，于400IU/kgEPO下第一暴露，然后在第一暴露后第4-16天于50IU/kg/天EPO下第二暴露，之后，比较血红蛋白水平改变的图，显示了根据该加药段的实施方案的加药相对于常规加药和每日低水平加药EPO产生血红蛋白的显著增加；
图14是在(i)常规加药EPO，即，单次皮下给用800IU/kg剂量的EPO，(ii)每日低水平注射25IU/kg/天的EPO，和(iii)根据本发明所考虑的加药段的一个实施方案进行加药，即，于800IU/kgEPO下第一暴露，然后在第一暴露后第4-16天于25IU/kg/天EPO下第二暴露，之后，比较血清EPO水平的图，显示所有加药方案都在加药EPO时产生EPO峰，之后在约5-7天内回到内源性水平；
图15是在(i)常规加药EPO，即，单次皮下给用800IU/kg剂量的EPO，(ii)每日低水平注射25IU/kg/天的EPO，和(iii)根据本发明所考虑的加药段的一个实施方案进行加药，即，于800IU/kgEPO下第一暴露，然后在第一暴露后第4-16天于25IU/kg/天EPO下第二暴露，之后，比较网织红细胞水平的图，显示所有加药方案都在加药时产生网织红细胞峰，之后在约30天内回到内源性水平；
图16是在(i)常规加药EPO，即，单次皮下给用800IU/kg剂量的EPO，(ii)每日低水平注射25IU/kg/天的EPO，和(iii)根据本发明所考虑的加药段的一个实施方案进行加药，即，于800IU/kgEPO下第一暴露，然后在第一暴露后第4-16天于25IU/kg/天EPO下第二暴露，之后，比较红细胞水平改变的图，显示了根据该加药段的实施方案的加药相对于常规加药和每日低水平加药EPO产生红细胞计数的显著增加；
图17是在(i)常规加药EPO，即，单次皮下给用800IU/kg剂量的EPO，(ii)每日低水平注射25IU/kg/天的EPO，和(iii)根据本发明所考虑的加药段的一个实施方案进行加药，即，于800IU/kgEPO下第一暴露，然后在第一暴露后第4-16天于25IU/kg/天EPO下第二暴露，之后，比较血红蛋白水平改变的图，显示了根据该加药段的实施方案的加药相对于常规加药和每日低水平加药EPO产生血红蛋白的显著增加；
图18是在(i)常规加药EPO，即，单次皮下给用800IU/kg剂量的EPO，(ii)每日低水平注射50IU/kg/天的EPO，和(iii)根据本发明所考虑的加药段的一个实施方案进行加药，即，于800IU/kgEPO下第一暴露，然后在第一暴露后第4-16天于50IU/kg/天EPO下第二暴露，之后，比较血清EPO水平的图，显示了所有加药方案都在加药EPO时产生EPO峰，之后在约5-7天内回到内源性水平；
图19是在(i)常规加药EPO，即，单次皮下给用800IU/kg剂量的EPO，(ii)每日低水平注射50IU/kg/天的EPO，和(iii)根据本发明所考虑的加药段的一个实施方案进行加药，即，于800IU/kgEPO下第一暴露，然后在第一暴露后第4-16天于50IU/kg/天EPO下第二暴露，之后，比较网织红细胞水平的图，显示了所有加药方案都在加药时产生网织红细胞峰，并且，根据该加药段的实施方案的加药在约30天产生网织红细胞水平的第二峰；
图20是在(i)常规加药EPO，即，单次皮下给用800IU/kg剂量的EPO，(ii)每日低水平注射50IU/kg/天的EPO，和(iii)根据本发明所考虑的加药段的一个实施方案进行加药，即，于800IU/kgEPO下第一暴露，然后在第一暴露后第4-16天于50IU/kg/天EPO下第二暴露，之后，比较红细胞水平改变的图，显示了根据该加药段的实施方案的加药相对于常规加药和每日低水平加药EPO产生红细胞计数的显著增加；
图21是在(i)常规加药EPO，即，单次皮下给用800IU/kg剂量的EPO，(ii)每日低水平注射50IU/kg/天的EPO，和(iii)根据本发明所考虑的加药段的一个实施方案进行加药，即，于800IU/kgEPO下第一暴露，然后在第一暴露后第4-16天于50IU/kg/天EPO下第二暴露，之后，比较血红蛋白水平改变的图，显示了根据该加药段的实施方案的加药相对于常规加药和每日低水平加药EPO产生血红蛋白的显著增加；和
图22是显示在(i)常规加药EPO，即，每周皮下给用600IU/kg剂量的EPO，持续4周，(ii)在第5周给用1800IU/kg的EPO和在第8周再次给用1800IU/kg的EPO，和(iii)根据本发明的组合加药方案的一个实施方案加药，即，在第5周于600IU/kg EPO下第一暴露和在第6周于1200IU/kg EPO下第二暴露的加药段，在第8周(600IU/kg的EPO)和第9周(1200IU/kg的EPO)重复该加药段，之后，血红蛋白水平改变的图，显示了尽管对于那些常规加药而言在第6周血红蛋白开始下降，但是对于根据本发明的组合加药方案加药的那些，血红蛋白保持在升高的状态。
发明详述
如下所述的本发明的实施方案并非详尽描述本发明或将本发明限制到在以下详细说明中所公开的特定实施方案。而是，描述实施方案是为了使本领域的技术人员可以了解本发明的原则和实践。
本发明提供了EPO的组合加药方案，该方案不仅可以刺激网织红细胞的产生，而且可以令人惊讶地维持由网织红细胞发展成的新细胞，使得显著部分的新细胞成熟为红细胞。因而，本发明的加药方案可以提供总红细胞计数和血红蛋白浓度的最初增加，该增加大于通过给用常规的单剂量EPO所实现的增加。此外，本发明的组合加药方案可以循环或重复进行，从而令人惊讶地基本上保持该最初的增加，而不通过比常规的每周一次加药更严格的加药方案进行，而是实际上，在加药段之间具有更长的持续时间长度。实际上，本文公开的新发现的EPO药理学功能性可以各种方式被利用，从而为卫生保健提供者提供了非常大的灵活性，以根据本发明的加药组合调整治疗从而适于任何特定受试者的需要或要求。
更具体地，本申请人现在令人惊讶地发现，在新细胞成熟为红细胞时，EPO看起来至少在某种程度上帮助维持新细胞。虽然未得到EPO药理学活性常识的支持，申请人还是获得了支持该新发现的活性的引人注意的数据，其中一些数据如本申请的图6-22中所示。实际上，药理学常识没有为该新发现的活性提供基础，因此目前不了解网织红细胞或新细胞上的任何EPO受体，这就使得新发现的活性更令人惊讶和意想不到。利用该新发现的活性的优点提供了许多用于EPO治疗用途的新途径，并且，依赖于将网织红细胞和新细胞偶尔或连续暴露于EPO下从而增强它们的存活和成熟为成熟红细胞，任何这些应用被考虑为处在本发明的范围内。
根据该新发现的加药，即，支持网织红细胞和新细胞的保持和成熟，可以提供的一个示例性优点是，可通过所述维持和成熟提供的总红细胞计数和/或血红蛋白浓度的增加可以被保持，或者被管理，通过比常规的EPO加药方案灵活得多和严格性较低的加药方案进行。依赖于常规的药理学的常规加药方案暗示了EPO起作用以刺激祖先细胞定向经历红细胞系循环。新发现的EPO活性与成熟红细胞通常存活约120天的知识相结合，使得可进行严格性较低的EPO加药，同时提供总红细胞计数和/或血红蛋白浓度的类似的或甚至更好的增加。
因此，本发明提供了EPO的组合加药方案，该方案通过给用至少一个加药段进行，刺激祖先细胞定向变成网织红细胞和新细胞，然后帮助所述细胞在所述细胞发展成为成熟红细胞时的维持和成熟。术语“加药段”是指包括以下的加药时间表：于EPO下最初暴露，其中该暴露有效刺激网织红细胞的产生的可测增加(无论该可测增加可能是多么的微弱)，随后是于EPO下第二暴露，其有效保持网织红细胞和新细胞并帮助其成熟为成熟红细胞。因为网织红细胞一旦被引入血流中，预期在约2天内成熟为新细胞，且据信新细胞在将网织红细胞引入血流后至少约10-15天开始成熟过程，第二暴露理想地和最有利地在第一暴露停止后约3到约10天开始。另外，因为进一步认为可能需要暴露于EPO(天然的EPO或外源性给予的EPO)下用于维持新细胞在其成熟期间的存活，因此第二暴露理想地和最有利地在第一暴露停止后不超过约10天开始，并且可进一步有利地维持至少约7天和最多至少约15天，通过重复给用或给用长效EPO进行，或通过其它的于EPO下连续暴露(即，如通过贴片或植入物)进行。
如本文中使用的，术语“暴露”是指单一剂量，重复的单独剂量，或在单一给用诸如长效EPO)、施用诸如包括EPO的透皮贴片或植入EPO植入物后可提供相对连续的加药。也就是说，特定的加药模式及其实际量对于实践本发明的加药段或方案不是关键性的。所有这些都要求以有效刺激网织红细胞的产生的任何量和任何方式给用第一暴露，随后是以有效增强网织红细胞和新细胞的维持和成熟为成熟红细胞的任何量和任何方式给用第二暴露。另外，可使用任何给用模式用于二者中任一种暴露，包括目前已知的那些和在将来可能开发出的那些模式。此外，术语“暴露”是指对患者给用一定剂量的EPO，以与患者自身可能具有的天然水平的内源性EPO的暴露区别开来。
本领域的普通技术人员能够容易地确定在任何情况中暴露的适当的量和方式。也就是说，并且仅仅出于提供附加指导的目的而并非必需与其绑定的目的，总的治疗方针建议受试者将如所需地具有超过至少约9g/dL的血红蛋白浓度，能提供这种血红蛋白水平的EPO的剂量是适当的并且可由本领域的普通技术人员轻易地和容易地确定。本领域通常认为超过目前临床医学标准的高水平的血红蛋白在某些情况中可能与患者增加的血栓性血管事件的危险有关。因此，本领域技术人员应该理解应该在任何EPO治疗方案的整个过程中常规性地监控血红蛋白水平。
同样地，在任何所给加药段的任何特定暴露中的EPO的待用量仅仅出于患者安全性的考虑而受到限制，并且每次暴露、每次加药段、或每次组合加药方案中可给用任何量的EPO，只要基本上没有由EPO给用所致的毒性作用即可。然而，认为尽管在给用剂量段的第一暴露时网织红细胞的刺激是剂量响应性的，但是在剂量大于约2400IU/kg时达到剂量饱和。因此，尽管可能没有害处，但是如果以过量剂量给用第一暴露将不能观察到进一步的益处。如果仅出于经济上的考虑，则在加药段中的于EPO下第一暴露可提供约150IU/kg约2400IU/kg的EPO，或优选地，提供约600IU/kg到约1200IU/kg的EPO。如上所述，暴露可以任何已知的或最新开发的加药形式被提供。也就是说，因为第一暴露的所需结果是刺激网织红细胞的量最大化，并且因为这种刺激据信是剂量依赖性的，因此于EPO下第一暴露可如所需地以可基本上即刻提供所述暴露的诸如以下的方式被提供：例如通过注射，无论是皮下注射、肌内注射或腹膜内注射。
同样地，虽然据信在加药段中给用的于EPO下第二暴露越大，则血液中EPO水平升高的持续时间越久，且对新细胞的存活和变成红细胞的成熟速率的影响越大，但是，可预期在提供大于约2400IU/kg的EPO的暴露时发生剂量饱和。因此，用于剂量段的于EPO下第二暴露的EPO的适当的给用量可为约600IU/kg到约2400IU/kg的EPO，或优选地，为约900IU/kg到约1500IU/kg的EPO。
如上文所述，本申请人目前令人惊讶地发现进行定时给用以与网织红细胞和/或新细胞成熟为成熟红细胞相符的于EPO下第二暴露可以帮助所述细胞成熟为红细胞。本申请人的研究进一步暗示了在该阶段的暴露持续时间可能与网织红细胞/新细胞所暴露的剂量本身的总的大小具有同样的或甚至更重要的意义。同样地，第二暴露可以有利地和如所需地以多次低水平暴露的方式被提供，如小于约100IU/kg/天的低水平，或小于约50IU/kg/天，或甚至小于约25IU/kg/天，可通过例如皮下注射、透皮贴片、植入物、长效EPO给用等被提供。许多长效EPO是已知的并且可在市场上买到，任何这些可被使用。
根据本发明的组合加药方案进行的各个加药段可以通过第一暴露提供网织红细胞浓度的剂量依赖性增加，这如同基于EPO的药理学常识预期的。各个加药段还可令人惊讶地帮助显著百分数的网织红细胞和新细胞的维持和成熟为成熟红细胞，该结果基于常规知识是不能预期的，并且在给用常规剂量如皮下单剂量EPO后实际上也是观察不到的。
虽然这种新细胞成熟速率的增强本质上或及其自身而言是有利的，但是其可进一步被加以利用以提供另外的优点。也就是说，因为新细胞成熟的增强可以产生成熟红细胞数目的增加，因此在加药EPO以保持成熟红细胞方面具有更大的灵活性。这与目前集中于使用每周大剂量的EPO以连续刺激网织红细胞的方案形成对比。另外，如果总红细胞计数和/或血红蛋白浓度的增减是所需的或要求的，则一个或多个加药段的给用可相应地发生变化。同样地，本发明的组合加药方案可适于受试者的特定需要或要求。
因此，有利地是，加药段可以适于实现所需结果的时间间隔重复进行，或至少约2周、或甚至约4周后给用，并且实际上，在某些情况中，在约8周后重复该加药段可能足以保持通过前面紧邻的加药段所提供的总红细胞计数和/或血红蛋白的增加，同样地，该加药段可以根据需要或要求重复进行以提供能够跨越任何所需治疗时段的组合加药方案，且重复次数不以任何方式受限。
如本文中使用的，“促红细胞生成素”或“EPO”应当包括那些具有重组人促红细胞生成素(r-HuEPO)的生物学活性的那些多肽和蛋白质，就是说，它们与EPO受体结合并最终刺激血红蛋白产生的增加。如本文中使用的术语EPO还指促红细胞生成素类似物，促红细胞生成素异构体，促红细胞生成素模拟物，促红细胞生成素片段，杂合促红细胞生成素蛋白，融合蛋白，上述物质的低聚物和多聚体，上述物质的同系物，上述物质的糖基化形式变体(包括PEG化(pegylated)EPO)，上述物质的突变蛋白质，并且进一步与其合成或生产方法无关，所述方法包括但不限于重组的(无论是否从cDNA或基因组DNA生产)、合成的、转基因的、和基因活化方法，并且进一步包括含上述所述小修饰的EPO分子。设计和合成如肽模拟物的方法是本领域的普通技术人员所公知的，并且在例如美国专利4,833,092、4,859,765、4,853,871和4,863,857中描述。
特别优选的EPO分子是那些能够刺激哺乳动物中红细胞生成的那些分子。促红细胞生成素的具体例子包括：Epoetinα(EPREX、ERYPO、PROCRIT)，以及红细胞生成刺激蛋白(NESPTM、ARANESPTM、darbepoetinα)和重组人促红细胞生成素的高糖基化类似物(Epoetin)如那些在欧洲专利申请EP640619中所述的，以及CERATM，人促红细胞生成素类似物(诸如在国际专利申请WO99/66054中所述的人血清白蛋白融合蛋白)，在国际专利申请WO99/38890中所述的促红细胞生成素突变体，促红细胞生成素ω，其可以从美国专利5,688,679中所述的人促红细胞生成素基因的Apa I限制片段生产，国际专利申请WO 99/11781和EP 1064951中所述的改变的糖基化人促红细胞生成素，和在WO 98/05363、WO 01/76640或美国专利5,643,575中所述的与PEG结合的促红细胞生成素类似物。经修饰用于表达内源性人促红细胞生成素的细胞系的具体例子在国际专利申请WO 99/05268和WO 94/12650中有述。EPO的优选形式为纯化的重组人EPO(r-HuEPO)，目前以商品名EPREX、ERYPO、PROCRIT或ARANESPTM进行配制和销售。
还考虑了长效形式的EPO，并且实际上可在本发明的某些实施方案中优选作为加药段中的第二暴露用于给用。如本文中使用的，“长效EPO”包括具有增加的循环半衰期的EPO持续释放组合物和制剂，通常通过减少免疫原性或改变清除速率的修饰来实现。还包括包封在聚合物微球体中的EPO。“长效EPO”的例子包括但不限于在PCT公开WO 2002049673(Burg等人)中公开的促红细胞生成素与聚乙二醇(PEG)的结合物，在PCT公开WO 02/32957(Nakamura等人)中公开的PEG修饰的EPO，在PCT公开WO94/28024(Chyi等人)中公开的具有红细胞生成活性并具有至少一个与非抗原性聚合物共价连接的氧化碳水化合物部分的糖蛋白的结合物，和其它使用SCM-PEG、SPA-PEG和SBA-PEG制备的PEG-EPO分子。
优选的聚乙二醇部分是甲氧基聚乙二醇(mPEG)部分。该部分优选使用甲氧基聚乙二醇物质的琥珀酰亚胺基酯衍生物被附加。在一个例子中，优选的甲氧基聚乙二醇物质的琥珀酰亚胺基酯衍生物包括：下式的羧甲基化聚乙二醇的琥珀酰亚胺基酯(SCM-PEG)：
(R是C1-8烷基，n是整数)
SCM-PEG下式的聚(乙二醇)丙酸的琥珀酰亚胺基衍生物(SPA-PEG)，其中R是C1-8烷基，n是整数，
(R-(OCH2CH2)n-O-CH2CH2-CO-OSu)；和下式的聚(乙二醇)丁酸的琥珀酰亚胺基衍生物(SBA-PEG)，其中R是C1-8烷基，n是整数。
制备SCM-PEG、SPA-PEG和SBA-PEG的方法在本领域是公知的。例如，授权给Harris等人的美国专利描述了PEG酸的活性酯和具有单个的丙酸或丁酸部分而没有其它酯键的相关聚合物。SCM-PEG的制备例如已经在Veronese等人989)的Journal of ControlledRelease，110：145-54中有述。
术语“SPA-PEG”的使用包括mPEG-SPA(甲氧基-PEG-琥珀酰亚胺基丙酸酯)，术语“SBA-PEG”的使用包括mPEG-SBA(甲氧基-PEG-琥珀酰亚胺基丁酸酯)。诸如SBA-PEG和SPA-PEG的活化聚合物都可购自市场并可购自例如Nektar，Inc.，Huntsville，Alabama，U.S.A。
术语“SCM-PEG”(R-(OCH2CH2)n-O-CH2-CO-OSu；R是C1-8烷基且n是整数)包括羧甲基化PEG的甲氧基-PEG-琥珀酰亚胺基酯(mPEG-SCM)。根据Greenwald等人公开的，SCM-PEG“与蛋白质的反应将形成稳定的酰胺，但是已经报道了t1/2水解(Nektar，Huntsville，AL，Jan 1996 catalog，p 46)在pH 8为＜1min，因此其在水溶液中用于蛋白质修饰的用处最小化....”(Bioconjugate Chem.，7(6)，638-641，1996)。
目前，SCM-PEG可通过例如Delmar Chemicals，Inc，Quebec，Canada进行定制合成。
SCM-PEG、SPA-PEG和SBA-PEG主要与赖氨酸的伯氨基和N末端氨基反应。对于SCM-PEG5K、SPA-PEG5K和SBA-PEG5K分别与EPO的反应如下所示，其中OSu表示N-羟基琥珀酰亚胺，m是1-4，n是整数：
本发明的组合加药方案可以在其中可希望总红细胞计数和/或血红蛋白浓度的最初增加的任何受试者中给用。受试者还可受益于该组合加药方案，条件是如果需要或要求保持或管理总红细胞计数和/或血红蛋白浓度。也就是说，可以在预期影响总红细胞计数和/或血红蛋白浓度的事件之前预防性地给用该组合用药方案以提供受试者中总红细胞计数和/或血红蛋白的增加或保持或管理。可受益于该加药方案的受试者未特别限制，并且可包括人和动物受试者，优选为哺乳动物受试者。
如上详细讨论的，本文中所述的组合加药方案令人惊讶地和意想不到地不仅刺激网织红细胞的产生，而且可以在这些网织红细胞发展成为新细胞和最终成熟为红细胞时维持显著部分的网织红细胞。另外，可通过以大于常规EPO加药所建议的时间增量循环加药段来维持该作用。因此，该加药方案可以对需要这种治疗的任何受试者、或预计总红细胞计数降低的任何受试者适当地给用。因此还提供了治疗其中要求或需要增加总红细胞计数和/或血红蛋白浓度的受试者的方法，以及用于预防受试者经历总红细胞计数和/或血红蛋白浓度的不希望的减少的方法。
有许多情况或事件可导致受试者具有小于最佳红细胞计数和/或血红蛋白，通过本发明的方法可适当地治疗或基本上预防任何这些情况或事件。一般而言，任何可导致偶尔或慢性组织缺氧的状况或事件可通过本发明的方法适当地治疗，这些状况或事件的例子包括体力耗尽、旅行至高海拔高度、失血、饮食不当、不健康，或某些其它治疗剂如化疗剂的给用等。因为本发明的方法如此有效地增加和维持总红细胞计数和/或血红蛋白浓度，可预期证明当施用于遭受急性和/或慢性缺氧的受试者，如遭受导致大量失血的外伤性损伤的那些受试者、经历化疗的患者等时特别有利。
虽然EPO及其加药方法可容易地购自市场，但是给用本发明加药段或实践本发明方法的方便性可进一步通过提供为此所需的以药包形式存在的组分被进一步增强，并且这种药包也预期处在本发明的范围内。如希望的，用于给用加药段或实践本发明方法的药包将包括至少第一EPO加药段，其包括第一EPO加药单元，第一EPO加药单元能够提供有效地至少略微地增加网织红细胞产生的于EPO下第一暴露。如上所述，第一暴露可包括以任何所需加药形式的任何剂量，但是如果以快速起效、大丸药(bolus)给用形式如适于皮下给用的注射器的形式被提供，则可提供最佳结果。还可有利地提供第二EPO加药单元，其包括与于EPO下第一暴露不同的剂量和/或剂型的EPO并能够提供至少略微地有效维持在网织红细胞成熟为红细胞时的网织红细胞的于EPO下第二暴露。与第一暴露相似，第二暴露可包括以任何所需加药形式的任何剂量。然而，并且如上述讨论的，如果第二暴露以提供相对维持地暴露于EPO下的形式被提供，如适于每日低水平皮下剂量的多注射器，用于每日给用的多口服剂型，以任何加药形式的长效EPO，透皮贴片等，则可提供最佳结果。说明书可以任何形式被引入，其将如所需地标明，如果第二暴露在第一暴露后约3天但不超过约10天内开始，则两个加药段给用的结果可最佳化。
可通过药包提供多个加药段，每个加药段包括用于各个暴露的相同或不同的剂量或加药形式，使得单独的药包可根据需要或要求方便地以持续数天、数周、或数月的治疗或预防被提供。然而，为了完全利用由本发明的组合加药方案提供的灵活性，药包可如所需地提供为包括被要求用以给用单一加药段的组分，使得包括任何加药段的多个药包可合并，从而提供用于实施任何所需或要求的组合加药方案的组分，这如同可在用最初加药段治疗之前或在给用和分析其结果之后确定的。药包甚至可进一步被优化用于具有各种不同病因学的受试者。例如，可提供药包，其标明对治疗化疗患者特别有益，在该情况下，说明书可标明在药包中提供的加药段如所需地重复进行，和在各个化疗结束之前如所需地开始重复。
提供以下实施例用于说明本发明，其不对本发明构成限制。本发明将参考以下方案和实施例得以更好地理解，但是本领域的技术人员将容易地理解这些方案和实施例只是示例性地说明本发明，对本发明更完全的描述参见权利要求书。
比较例1
皮下单次剂量40,000IU EPO(EPREX，Ortho Biotech，Toronto，ON)对健康受试者给用(n＝8)。在29天内采集血清样品并试验其EPO水平以及网织红细胞、血红蛋白和总红细胞浓度。如图2所示，血清EPO水平在加药时达峰值，然后在约10天内回到内源性水平。另外，如图3所示，网织红细胞水平在给用后约10天达峰值，在第15天回到基线。最后，分别如图4和图5所示，在皮下单次给用通常治疗剂量的EPO后，总红细胞计数和血红蛋白浓度的增加未得以维持。
实施例1
使用三组狗(每组n＝3)用于该研究。一组接受常规的EPO加药，即，在加药的第一天给用400IU/kg的单次皮下剂量，第二组在试验的第4-16天接受每日低水平(25IU/kg)的皮下剂量的EPO，第三组接受根据本发明的一个实施方案的加药段，即，在加药的第一天给用第一暴露，其包括400IU/kg的单次皮下剂量的EPO，随后是在试验的第4-16天给用第二暴露，包括每日25IU/kg皮下剂量的EPO。每日采集血清样品并测定EPO、网织红细胞和血红蛋白水平，以及总红细胞计数。
该实施例的结果如图6-9所示，其清楚地表明根据本发明的实施方案的加药段相对于常规的加药以及每日低水平加药二者产生总红细胞计数和血红蛋白浓度二者的更大的增加。据信，如果该加药段在至少约14天后循环进行，或甚至在多达至少约32天后循环进行，通过给用第一加药段产生的增加可基本上得以保持。
实施例2
使用三组狗(每组n＝3)用于该研究。一组接受常规的EPO加药，即，在加药的第一天给用400IU/kg的单次皮下剂量，第二组在试验的第4-16天接受每日低水平(50IU/kg)的皮下剂量的EPO，第三组接受根据本发明的一个实施方案的加药段，即，在加药的第一天给用第一暴露，其包括400IU/kg的单次皮下剂量的EPO，随后是在试验的第4-16天给用第二暴露，其包括每日50IU/kg皮下剂量的EPO。每日采集血清取样并试验其EPO、网织红细胞、血红蛋白水平以及总红细胞计数。
该实施例的结果如图10-13所示，其清楚地表明根据本发明的实施方案的加药段相对于常规的加药以及每日低水平加药二者产生总红细胞计数和血红蛋白浓度二者的更大的增加。据信，如果该加药段在至少约14天后循环进行，或甚至在多达至少约32天后循环进行，通过给用第一加药段产生的增加可基本上得以保持。
实施例3
使用三组狗(每组n＝3)用于该研究。一组接受常规的EPO加药，即，在加药的第一天给用800IU/kg的单次皮下剂量，第二组在试验的第4-16天接受每日低水平(25IU/kg)的皮下剂量的EPO，第三组接受根据本发明的一个实施方案的加药段，即，在加药的第一天给用第一暴露，其包括800IU/kg的单次皮下剂量的EPO，随后是在试验的第4-16天给用第二暴露，包括每日25IU/kg皮下剂量的EPO。每日采集血清样品并试验其EPO、网织红细胞、血红蛋白水平以及总红细胞计数。
该实施例的结果如图14-17所示，其清楚地表明根据本发明的实施方案的加药段相对于常规的加药以及每日低水平加药二者产生总红细胞计数和血红蛋白浓度二者的更大的增加。据信，如果该加药段在至少约14天后循环进行，或甚至在多达至少约32天后循环进行，通过给用第一加药段产生的增加可基本上得以保持。
实施例4
使用三组狗(每组n＝3)用于该研究。一组接受常规的EPO加药，即，在加药的第一天给用800IU/kg的单次皮下剂量，第二组在试验的第4-16天接受每日低水平(50IU/kg)的皮下剂量的EPO，第三组接受根据本发明的一个实施方案的加药段，即，在加药的第一天给用第一暴露，其包括800IU/kg的单次皮下剂量的EPO，随后是在试验的第4-16天给用第二暴露，包括每日50IU/kg皮下剂量的EPO。每日采集血清样品并试验其EPO、网织红细胞、血红蛋白水平以及总红细胞计数。
该实施例的结果如图18-21所示，其清楚地表明根据本发明的实施方案的加药段相对于常规的加药以及每日低水平加药二者产生总红细胞计数和血红蛋白浓度二者的更大的增加。据信，如果该加药段在至少约14天后循环进行，或甚至在多达至少约32天后循环进行，通过给用第一加药段产生的增加可基本上得以保持。
实施例5
使用三组狗(每组n＝3)用于该研究，所有组接受常规加药的EPO(600IU/kg/周)，历时4周。然后A组停止加药，作为对照组，而B组在第5周和第8周接受1800IU/kg的EPO，C组接受本发明的组合加药方案，包括给用第一加药段，其包括在第5周于600IU/kgEPO下的第一暴露，在第6周于1200IU/kg EPO下的第二暴露，在该组中在第8和9周重复该加药段，即，在第8周给用于600IU/kgEPO下的第一暴露，在第9周给用于1200IU/kg EPO下的第二暴露。所有组每周测量其血红蛋白。
该实施例的结果如图22所示。从图可见，A组中血红蛋白水平自然下降到内源性水平，即使在常规加药等剂量历时4周之后。相比之下，C组的血红蛋白保持在升高状态下，其根据本发明的组合加药方案的一个实施方案给药，不仅在加药段之间保持该升高的状态，而且在最后一次加药段的第二暴露给用后至少约4周内都保持升高的状态。另外，图22表明尽管B组接受与C组相同的总剂量，B组比A组保持了更高水平的血红蛋白，但是B组没有保持与C组的血红蛋白同样高的升高，表明本发明的组合加药方案与通过不同加药方案给用相同的总剂量相比提供了更好的血红蛋白响应。
虽然前述说明书教导了本发明的原则，并提供实施例用于例证的目的，但应该理解，本发明的实践包含所有通常的变化、改编和/或变体，其处在权利要求及其等价物的范围内。

Claims (40)

1.促红细胞生成素的组合加药方案，包括给用至少第一加药段，所述第一加药段包括于EPO下第一暴露和随后的于EPO下第二暴露，于EPO下第一暴露有效地增加网织红细胞的产生，于EPO下第二暴露有效地维持在网织红细胞成熟为红细胞时的网织红细胞，其中第二暴露的给用在第一暴露后约3天但不超过约10天内开始。
2.权利要求1的组合加药方案，其中加药段重复进行以在所需时间段内提供所需的总红细胞计数和/或血红蛋白浓度。
3.权利要求1的组合加药方案，其中第一暴露包括EPO皮下、肌内、静脉内和腹膜内注射。
4.权利要求3的组合加药方案，其中第二暴露包括一个或多个小于约100IU/kg的EPO每日皮下注射。
5.权利要求3的组合加药方案，其中第二暴露包括施用包括EPO的透皮贴片。
6.权利要求3的组合加药方案，其中第二暴露包括植入包括EPO的植入物。
7.权利要求3的组合加药方案，其中第二暴露包括给用长效EPO。
8.权利要求1的组合加药方案，其中第一暴露包括与第二暴露不同的总EPO加药。
9.权利要求2的组合加药方案，其中总红细胞计数和/或血红蛋白浓度在至少两个加药段之间得以保持。
10.权利要求9的组合加药方案，其中加药段在给用第二暴露后至少约8周重复进行。
11.权利要求10的组合加药方案，其中加药段在给用第二暴露后至少约4周重复进行。
12.权利要求11的组合加药方案，其中加药段在给用第二暴露后至少约2周重复进行。
13.权利要求1的组合加药方案，其中加药段重复至少约6次。
14.权利要求13的组合加药方案，其中加药段重复至少约4次。
15.权利要求12的组合加药方案，其中加药段重复至少约2次。
16.增强所需的成熟红细胞计数和/或血红蛋白浓度的产生和保持的方法，该方法包括至少给用第一加药段的步骤，所述第一加药段包括于EPO下第一暴露和随后的于EPO下第二暴露，于EPO下第一暴露有效地增加网织红细胞的产生，于EPO下第二暴露有效地维持在网织红细胞成熟为红细胞时的网织红细胞，其中第二暴露的给用在第一暴露后约3天但不超过约10天内开始。
17.权利要求16的方法，其中加药段可重复进行以在所需时间段内提供所需的总红细胞计数和/或血红蛋白浓度。
18.权利要求16的方法，其中该方法是用于治疗遭受贫血的受试者。
19.权利要求18的方法，其中贫血是慢性贫血。
20.权利要求16的方法，其中该方法是用于治疗经历化疗的受试者。
21.权利要求16的方法，其中该方法是用于治疗遭受外伤性损伤的受试者。
22.权利要求16的方法，其中第一暴露包括的EPO剂量大于第二暴露的EPO剂量。
23.权利要求16的方法，其中第一暴露包括EPO皮下注射。
24.权利要求16的方法，其中第二暴露包括至少两个小于约100IU/kg的EPO每日皮下注射。
25.权利要求16的方法，其中第二暴露包括施用包括EPO的透皮贴片。
26.权利要求16的方法，其中第二暴露包括植入包括EPO的植入物。
27.权利要求16的方法，其中第二暴露包括给用长效EPO。
28.权利要求17的方法，其中随后的加药段的给用保持了由前面的加药段所产生的总红细胞计数和/或血红蛋白浓度。
29.权利要求28的方法，其中加药段在给用第二暴露后至少约8周时给用。
30.权利要求29的方法，其中加药段在给用第二暴露后至少约4周时给用。
31.权利要求30的方法，其中加药段在给用第二暴露后至少约2周时给用。
32.权利要求16的方法，其中加药段给用至少约6次。
33.权利要求32的方法，其中加药段给用至少约4次。
34.权利要求33的方法，其中加药段给用至少约2次。
35.至少包括第一EPO加药段的药包，所述第一加药段包括第一EPO加药单元和第二EPO加药单元，第一EPO加药单元能够提供有效地增加网织红细胞产生的于EPO下暴露，第二EPO加药单元包括比第一剂量段处在更低浓度下的EPO剂量并能够提供有效地维持在网织红细胞成熟为红细胞时网织红细胞的于EPO下暴露，并且药包进一步包括说明书，其标明第二暴露的给用将在第一暴露后约3天但不超过约10天内的时间开始。
36.权利要求35的药包，其中说明书进一步标明加药段可重复进行。
37.权利要求35的药包，其中说明书进一步标明，对于经历化疗的受试者，加药段可如所需地与化疗合作重复进行。
38.权利要求35的药包，其中说明书标明加药段将在给用第二暴露后至少约8周后重复进行。
39.权利要求38的方法，其中说明书标明加药段将在给用第二暴露后至少约4周后重复进行。
40.权利要求39的方法，其中说明书标明加药段将在给用第二暴露后至少约2周后重复进行。
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