JP2009524612A

JP2009524612A - 多発性硬化症を治療及び／又は予防するための方法、ならびに多発性硬化症の間欠的治療用及び／又は間欠的予防用の薬剤を製造するためのエリスロポエチンの使用

Info

Publication number: JP2009524612A
Application number: JP2008551724A
Authority: JP
Inventors: エーレンライヒ，ハネローレ; ナーフェ，クラオス‐アルミン
Original assignee: エーレンライヒ，ハネローレ
Priority date: 2006-01-27
Filing date: 2007-01-25
Publication date: 2009-07-02
Also published as: EP1978995A1; EP1978995B1; US20110112018A1; WO2007085453A1; US9254312B2; ATE549030T1; DE102006004008A1; EP2319530A1

Abstract

本発明は、多発性硬化症を治療及び／又は予防するための方法に関係し、更にはこの目的でのエリスロポエチンの使用ならびに多発性硬化症の間欠的治療用及び／又は間欠的予防用の薬剤を製造するためのエリスロポエチンの使用にも関係する。

Description

１００，０００人当たり約８０件〜１１０件存在する多発性硬化症（ＭＳ）は、最も頻発する中枢神経系の慢性疾患である。これに関して、患者の３分の１が多発性硬化症の原発性または続発性の進行性の経過を示し、それらの進行性の経過に対する治療法は今日まで得られていない。特に、症状の改善を達成できるような治療法は得られていない。

エリスロポエチンは、３４，０００Ｄの分子量を有する、体内で自然に産生する糖タンパク質である。また、エリスロポエチンは、赤血球の産生にとって必須の成長因子であり、既に１９７７年には初めて単離されている。

エリスロポエチンは、腎透析において、計画された手術の前にかなり多量の自家血液を得るために、長年にわたり腎性貧血患者で頻繁に臨床的に使用されており、また、ドーピング剤として新聞の見出しに載ったこともある。

これにより、エリスロポエチンは極めて良好な耐容性を示すことが判明している。関連する副作用として、特に、赤血球増加（ｐｏｌｙｇｌｏｂｕｌｙ）を伴う、しばしば治療的に望ましい造血の刺激、ならびに滅多に観察されない動脈性高血圧を挙げておくべきであろう。両作用とも、主に、長期的なエリスロポエチンの投与後に起こり得る。必要な場合には、これらは、薬物療法または瀉血により比較的容易に治療することができる。エリスロポエチンに関しては、不耐性反応またはアナフィラキシー反応は稀なことである。ＷＯ００／６１１６４号は、神経組織の保護、特に中枢神経系の保護用にＥＰＯを使用することを開示している。ちなみに、この文献には、多発性硬化症もＥＰＯで治療されうることが述べられている。

本発明ならびにＷＯ００／６１１６４号の意味におけるＥＰＯすなわちエリスロポエチンという用語により、天然のものであるか組み換え型のものであるかにかかわらず、また、天然の配列であるか更には配列変更後もしくは配列短縮後であるかにかかわらず、ヒトまたは他の哺乳動物由来のあらゆるエリスロポエチン、あらゆるタイプのエリスロポエチン類似体およびエリスロポエチンフラグメントが考慮されており、更にはエリスロポエチン受容体に結合する物質またはエリスロポエチン作用物質も考慮されている。ＷＯ００／６１１６４号によるエリスロポエチンすなわちＥＰＯの定義が、本出願全体で採用されている。従って、ＥＰＯおよびエリスロポエチンという用語により、全身適用においてＥＰＯ活性化受容体を活性化することができるあらゆる物質が意味され、すなわち、あらゆるタイプの変異体、フラグメントまたは類似体も意図されている。使用に適した更なるＥＰＯ変異体が、例えば以下の出版物に公開されている：ＬｅｉｓｔらによるＳｃｉｅｎｃｅ２００４、Ｖｏｌ．３０５、ｐｐ．２３９−２４２、ＷＯ８６／０３５２０号、ＷＯ８５／０２６１０号、ＷＯ９０／１１３５４号、ＷＯ９１／０６６６７号、ＷＯ９１／０９９５５号、ＷＯ９３／０９２２２号、ＷＯ９４／１２６５０号、ＷＯ９５／３１５６０号、ＷＯ９５／０５４６５号。

また、それらの全体が本発明において使用され得る公知のＥＰＯ変異体および類似体の概説、更にはそれらの公知の使用分野についての概説も、ＢｒｉｎｅｓおよびＣｅｒａｍｉによるＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００５年６月、Ｖｏｌ．６、４８４−４９４頁に開述されている。

使用されるＥＰＯ類似体またはエリスロポエチンフラグメントが造血作用を持っているかどうかは本発明において特に重要ではない。これに関しては、後に詳述する。

実のところ、ＷＯ００／６１１６４号は、多発性硬化症の治療のためのＥＰＯの使用を開示しているが、実験データまたは治療法式（治療レジーム）については何も示していない。

従って、本発明の目的は、症状の有意な安定化または改善が達成されるような、多発性硬化症の治療のためのエリスロポエチンの使用法を開発することである。この目的は、請求項１による方法、ならびに請求項１４および１５による使用により達成される。本発明による方法および本発明による使用の有利な展開が、それぞれの従属請求項に記載されている。

本発明によると、哺乳動物、特にはヒトにおける多発性硬化症の治療及び／又は予防のための方法において、エリスロポエチンが間欠的に適用される。これは、本発明の場合、インターバル治療が提案されていることを意味している。従って、その治療が一連のＥＰＯの適用を伴う期間（適用期間）とＥＰＯの適用を伴わない期間（不適用期間）とを含んでいれば、特に有利である。

これについて、個々の期間は数週間から成る。それぞれの適用期間が１２〜４８週間、有利には１８〜３６週間、有利には２４〜２８週間続き、一方、不適用期間が８〜５３週間、有利には１６〜２８週間続くシーケンスが特に有利であることが明らかになった。それらの適用期間内において、用量は様々に変えることができ、例えば、最初の期間は１週間に１回の適用、その後の期間は２週間に１回の適用であってよい。

本発明は、特に、このタイプの方法におけるエリスロポエチンの使用に役立ち、またはこの開述されている方法を実行することができる薬剤の製造のためのエリスロポエチンの使用に役立つ。

これに関連して、その用量は、それぞれ、請求項に開述されている値の用量であり、特に有利には、１週間当たりまたは１回の投与当たり５，０００ＩＵ（国際単位）〜１００，０００ＩＵまでの範囲の用量である。

ここで述べられているインターバル投薬方式を用いた場合、得られる結果は、驚くべきことに、治療期間中における臨床的症状の持続的な改善である。そのインターバルに、改善されたレベルが驚くほどに維持され、第２のサイクルが更なる改善をもたらす。

驚くべきことに、症状の改善は、慢性進行性の多発性硬化症の場合だけでなく、再発寛解型の多発性硬化症の場合でも示された。特に、慢性進行性の多発性硬化症の場合、治療が行われないインターバル期間中には、症状の悪化が想定されたであろう。しかし、ここでも安定化が生じた。

本発明によるインターバル治療は、神経保護の概念全体に対する革新的なアプローチであり、多発性硬化症でのＥＰＯの場合では、それに加えて、半年に一度のエリスロポエチン治療によって潜在的な望ましい鉄の欠乏が生じるという事実を有効に利用する。鉄の欠乏は、更に、多発性硬化症などの慢性炎症性疾患におけるＥＰＯによる既知の神経保護作用にとって有利であり得るため、都合よくは、鉄は、治療段階と非治療段階のどちらにおいても代わりを与えられない。従って、非治療段階は、バランスの取れた栄養補給の結果として、減損した鉄貯蔵のゆっくりとした補充にも役立つ。

特に、造血作用を有するＥＰＯを使用する場合、その神経保護作用は、結果的に、ＥＰＯ治療によってもたらされる潜在的な鉄の欠乏により補完される。

しかし、本発明による効果は、既に、造血作用を伴わないＥＰＯの誘導体または変異体を用いることによっても達成されている。

先の説明は本方法に関するものではあるが、本発明は、治療方法のみを対象としたものではなく、このタイプの方法におけるＥＰＯの使用およびこのタイプの方法において使用するための薬剤の製造のためのＥＰＯの使用も対象にしている。

以下に、エリスロポエチン−α（商品名Ｅｒｙｐｏ／Ｅｐｒｅｘ）またはエリスロポエチン−β（商品名Ｎｅｏｒｅｃｏｒｍｏｎ）の本発明による使用の幾つかの実施例を記載する。

図１は、５８週間の期間にわたってＥＰＯインターバル治療を受けた女性患者（事例）における最大歩行距離（多発性硬化症における運動機能測定のプロトタイプ）の推移（経過）を示している。この図から明らかなように、この患者は、彼女の歩行距離の基礎値を決定するために、合計で５週間の導入期間を経た。続いて、１４週間にわたり、ＥＰＯが１週間に１回投与された。第１５週目以降第２８週目まで（第２８週目を含む）、彼女は２週間毎にＥＰＯを摂取した。第２９週目から第４５週目まで、非治療段階が設けられ、すなわち、患者はＥＰＯを全く摂取しなかった。第４６週目から第５８週目まで、彼女は再びＥＰＯによる治療を１週間に１回受けた。図に描かれている「傾向線」は、試験期間全体にわたる最大歩行距離の一定の増大を示している。慢性進行性ＭＳの場合は、この推移は、反対方向（歩行距離の段階的な低下）に進むと想定されよう。

図２は、図１と同じ患者（ＥＰＯによるインターバル治療）を対象とした、治療が行われないインターバルに観察され得る能力の後退を伴わない、様々な治療段階にわたっての注意力の改善を示している。

図３は、図１と同じ患者での試験期間全体にわたるヘマトクリット値の推移を示している。この事例における結果は、値が正常範囲の外側にはずれていないということである。この患者の場合、治療期間全体にわたり、瀉血は必要でなかった。

図４は、図１に表されている患者と同じ様式で治療された４人の患者の歩行距離における機能の改善をまとめたものである。１０週間のＥＰＯ治療で、有意な改善が既に示されている。

図５は、合計で９週間の期間にわたる、図４に示されている４人の患者の注意力（視覚的走査）の概要を示している。認識能力における改善が有意である。

図６は、同様に、１週間に１回のＥＰＯ治療における最初の９週間にわたる、図４に表された４人の患者グループでの微細運動機能における有意な改善を示している。

図７は、図４に描かれている患者グループを用いて、伝統的（造血性）ＥＰＯが非常に良好な臨床的安全性／耐性を有し、ＭＳ患者での瀉血の必要性が少数に限られていることを示している。

これに関して、合計で４人の患者がエリスロポエチンα（Ｅｐｒｅｘ）またはエリスロポエチンβ（Ｎｅｏｒｅｃｏｒｍｏｎ）で治療された。

要約すると、ＥＰＯを用いるこのタイプの長期療法に、患者が良好な耐容性を示すことが証明された、と明言することができる。

適用された本治療レジームが運動能力および認識能力、ならびに神経生理学的能力を改善させたことが具体的に示された。

図１は、５８週間の期間にわたってＥＰＯインターバル治療を受けた女性患者（事例）における最大歩行距離（多発性硬化症における運動機能測定のプロトタイプ）の推移を示す図である。図２は、図１と同じ患者（ＥＰＯによるインターバル治療）を対象とした、治療が行われないインターバルに観察され得る能力の後退を伴わない、様々な治療段階にわたっての注意力の改善を示す図である。図３は、図１と同じ患者での試験期間全体にわたるヘマトクリット値の推移を示す図である。図４は、図１に表されている患者と同じ様式で治療された４人の患者の歩行距離における機能の改善を示す図である。図５は、合計で９週間の期間にわたる、図４に示されている４人の患者の注意力（視覚的走査）の概要を示す図である。図６は、１週間に１回のＥＰＯ治療における最初の９週間にわたる、図４に表された４人の患者グループでの微細運動機能における有意な改善を示す図である。図７は、図４に描かれている患者グループを用いて、伝統的（造血性）ＥＰＯが非常に良好な臨床的安全性／耐性をも伴っており、ＭＳ患者での瀉血の必要性が少数に限られることを示す図である。

Claims

哺乳動物における多発性硬化症を治療及び／又は予防するための方法であって、ＥＰＯが該哺乳動物に適用され、該ＥＰＯはＥＰＯが適用されない期間によって中断されるインターバル様式で適用されることを特徴とする、方法。
ＥＰＯの適用が、それぞれ少なくとも２週間の持続期間を有する少なくとも２つの適用期間で間欠的に行われ、２つの適用期間の間には、ＥＰＯが適用されない少なくとも２週間の持続期間を有する不適用期間が設けられていることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
前記適用が非経口的／全身的に行われることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
前記適用が経脈管的に、経鼻的に及び／又は吸入により行われることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
前記適用が静脈内に、皮下に及び／又は筋肉内に行われることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
前記哺乳動物がヒトであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
天然もしくは組み換え型のエリスロポエチン、エリスロポエチン類似体、エリスロポエチンフラグメント、エリスロポエチン受容体に結合する物質、またはエリスロポエチン作用物質などがＥＰＯとして使用されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
ＥＰＯが、配列の変更または配列変化を伴って、または伴わずに、天然型、合成型及び／又は組み換え型で使用されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
造血作用を有するＥＰＯ及び／又は造血作用を有しないＥＰＯがＥＰＯとして使用されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
ＥＰＯが、１週間当たり、１回の適用当たり及び／又は１回の適用期間当たり、１，０００ＩＵ〜２００，０００ＩＵの用量、有利には５，０００ＩＵ〜１００，０００ＩＵの用量で与えられることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
１つの適用期間が１２〜４８週間、有利には１８〜３６週間、有利には２４〜２８週間続けられることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
１つの不適用期間が８〜５３週間、有利には１６〜２８週間続けられることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
前記適用期間のうちの少なくとも１つが２つの部分的期間を含み、第１の部分的期間にはＥＰＯが１週間に１回適用され、それに続く第２の部分的期間にはＥＰＯが２週間毎に適用されることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
哺乳動物における多発性硬化症の間欠的治療及び／又は間欠的予防のためのＥＰＯの使用。
多発性硬化症の間欠的治療用及び／又は間欠的予防用の薬剤を製造するためのＥＰＯの使用。
ＥＰＯが間欠的な治療または予防のためにインターバル様式で適用され、前記インターバルはＥＰＯが適用されない期間によって中断されることを特徴とする、請求項１４または１５記載のＥＰＯの使用。
前記ＥＰＯの適用が、それぞれ少なくとも２週間の持続期間を有する少なくとも２つの適用期間において間欠的に行われ、２つの適用期間の間には、ＥＰＯが適用されない少なくとも２週間の持続期間を有する不適用期間が設けられていることを特徴とする、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載のＥＰＯの使用。
前記適用が非経口的／全身的に行われることを特徴とする、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載のＥＰＯの使用。
前記適用が経脈管的に、経鼻的に及び／又は吸入により行われることを特徴とする、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載のＥＰＯの使用。
前記適用が静脈内に、皮下に及び／又は筋肉内に行われることを特徴とする、請求項１４〜１９のいずれか１項に記載のＥＰＯの使用。
前記哺乳動物がヒトであることを特徴とする、請求項１４〜２０のいずれか１項に記載のＥＰＯの使用。
天然もしくは組み換え型のエリスロポエチン、エリスロポエチン類似体、エリスロポエチンフラグメント、エリスロポエチン受容体に結合する物質、またはエリスロポエチン作用物質などがＥＰＯとして使用されることを特徴とする、請求項１４〜２１のいずれか１項に記載のＥＰＯの使用。
ＥＰＯが、配列の変更または配列変化を伴って、または伴わずに、天然型、合成型及び／又は組み換え型で使用されることを特徴とする、請求項１４〜２２のいずれか１項に記載のＥＰＯの使用。
造血作用を有するＥＰＯ及び／又は造血作用を有しないＥＰＯがＥＰＯとして使用されることを特徴とする、請求項１４〜２３のいずれか１項に記載のＥＰＯの使用。
ＥＰＯが、１週間当たり、１回の適用当たり及び／又は１つの適用期間当たり、１，０００ＩＵ〜２００，０００ＩＵの用量、有利には５，０００ＩＵ〜１００，０００ＩＵの用量で与えられることを特徴とする、請求項１４〜２４のいずれか１項に記載のＥＰＯの使用。
１つの適用期間が１２〜４８週間、有利には１８〜３６週間、有利には２４〜２８週間続けられることを特徴とする、請求項１４〜２５のいずれか１項に記載のＥＰＯの使用。
１つの不適用期間が８〜５３週間、有利には１６〜２８週間続けられることを特徴とする、請求項１４〜２６のいずれか１項に記載のＥＰＯの使用。
前記適用期間のうちの少なくとも１つが２つの部分的期間を含み、第１の部分的期間にはＥＰＯが１週間に１回適用され、それに続く第２の部分的期間にはＥＰＯが２週間毎に適用されることを特徴とする、請求項１４〜２７のいずれか１項に記載のＥＰＯの使用。