KR20070042195A - 에리트로포이에틴 수용체 효능제의 안정한 현탁액 제형 - Google Patents
에리트로포이에틴 수용체 효능제의 안정한 현탁액 제형 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20070042195A KR20070042195A KR1020077005259A KR20077005259A KR20070042195A KR 20070042195 A KR20070042195 A KR 20070042195A KR 1020077005259 A KR1020077005259 A KR 1020077005259A KR 20077005259 A KR20077005259 A KR 20077005259A KR 20070042195 A KR20070042195 A KR 20070042195A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- suspension formulation
- formulation
- vehicle
- erythropoietin receptor
- receptor agonist
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 81
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 79
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 title description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 title description 2
- 108010075944 Erythropoietin Receptors Proteins 0.000 title 1
- 102100036509 Erythropoietin receptor Human genes 0.000 title 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 38
- 229940087983 Erythropoietin receptor agonist Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 57
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 14
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 claims description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 9
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 8
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 7
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229960003388 epoetin alfa Drugs 0.000 claims description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 claims description 4
- 108010002601 epoetin beta Proteins 0.000 claims description 4
- -1 nonpolymers Substances 0.000 claims description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 3
- 229960004579 epoetin beta Drugs 0.000 claims description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 abstract description 53
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 abstract description 53
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 52
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 abstract description 50
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 abstract description 17
- 239000007943 implant Substances 0.000 abstract description 11
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 14
- 102000044890 human EPO Human genes 0.000 description 13
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 6
- 208000020402 Enthesitis-related juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 4
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000001797 sucrose acetate isobutyrate Substances 0.000 description 4
- 235000010983 sucrose acetate isobutyrate Nutrition 0.000 description 4
- UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N sucrose acetate isobutyrate Chemical compound CC(C)C(=O)O[C@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(=O)C(C)C)O[C@@]1(COC(C)=O)O[C@@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](OC(=O)C(C)C)[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(C)=O)O1 UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 229940115115 aranesp Drugs 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229960005029 darbepoetin alfa Drugs 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQQMUBLXDAFBRH-UHFFFAOYSA-N dodecyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)O QQQMUBLXDAFBRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 238000007745 plasma electrolytic oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AASBXERNXVFUEJ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) propanoate Chemical compound CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O AASBXERNXVFUEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100031939 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108091029865 Exogenous DNA Proteins 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000920686 Homo sapiens Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 101000958041 Homo sapiens Musculin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940089118 epogen Drugs 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940087068 glyceryl caprylate Drugs 0.000 description 1
- 229940074046 glyceryl laurate Drugs 0.000 description 1
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000046949 human MSC Human genes 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000012731 long-acting form Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000002669 organ and tissue protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229940065514 poly(lactide) Drugs 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229940029359 procrit Drugs 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7012—Compounds having a free or esterified carboxyl group attached, directly or through a carbon chain, to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. glucuronic acid, neuraminic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명은 점성 유동액 특성을 나타내는 비수성의 단일상 비히클 및 당해 비히클 중에 분산된 에리트로포이에틴 수용체 효능제를 포함하는 입자 제형을 포함하는 치료용 현탁액 제형에 관한 것이다.
에리트로포이에틴, 유동액, 임플란트, 삼투압 펌프
Description
발명의 배경
본 발명은 일반적으로 연속 전달용으로 제형화된 약제학적 제형에 관한 것이다.
에리트로포이에틴(EPO)은 신장에 의해 1차적으로 생성되는 다면발현성 당단백질 호르몬이다. EPO는 골수를 자극하여 적혈구를 생성하고, 골수 밖에서 조직 보호 효과를 수행하고, 예를 들면, 신경을 보호한다. EPO는 이의 세포 표면 수용체에 결합함으로써 생리학적 효과를 미친다. EPO 수용체 효능제(ERA)는 EPO 수용체를 활성화시킬 수 있는 재조합 분자의 부류이다. ERA 부류의 재조합 분자는 인간 EPO(hEPO)에 대해 서열 상동을 함유하거나 하지 않을 수 있다. 네이티브 hEPO에 대한 서열 상동을 함유하는 ERA 부류 중 제품의 예를 하기 표 1에 기재한다.
| 제품명 | 재조합 분자 | 인간 에리트로포이에틴에 대한 아미노산 서열의 상동성 |
| 프로크리트(PROCRIT®)/에포젠(EPOGEN®) | 에포에틴 알파 | 100% |
| 에프렉스(EPREX®)/에리포(ERYPO®) | 에포에틴 알파 | 100% |
| 네오레코르몬(NeoRecormon®) | 에포에틴 베타 | 100% |
| 아라네스프(ARANESP®) | 다르베포에틴 알파 | 97% |
ERA 제품은 신부전으로 인한 빈혈, 암 화학요법 및 수술과 관련된 빈혈 및 AIDS의 AZT 치료에 의한 2차 빈혈의 치료를 위한 것으로 지시되어 왔다. 시중에서 판매되는 최근 ERA 제품은 주 3회(에프렉스, 에리포 및 프로크리트) 또는 주 1회(아라네스프) 피하 또는 근육내 주사로 환자에게 투여된다. 시중에서 판매되는 몇 몇의 ERA 제품은 액체이고, 2 내지 8℃에서의 저장이 요구되고, 실온 및 승온에서 불안정하다. ERA는 쉽게 집적되는데, 이는 약물 효과 감소를 야기하고 원치않는 부작용을 유도할 수 있다. ERA의 최근 투여와 관련된 부작용은, 이로써 제한되지는 않지만, 혈전증 발생, 감염, 고혈압, 근육통 및 두통을 포함한다.
ERA의 투여와 관련된 치료학적 효과는 ERA가, 예를 들면, 이식가능한 전달 장치, 예를 들면, 삼투압, 기계적 또는 전기기계적 펌프 임플란트를 사용하여 낮은 투여량으로 계속적으로 전달되는 경우, 증가될 수 있다. 이식가능한 전달 장치의 사용은 일반적으로 이식가능한 장치가 환자가 쉽게 참아낼 수 없고, 환자 투입없이 몇 주, 몇 달 또는 심지어 몇 년의 기간 동안 약물의 치료학적 투여량이 제공되도록 설계될 수 있기 때문에 환자의 허락을 받아야 한다. 며칠 동안 매일 주사하는 것 보다 장치를 1회 삽입하는 것은 상대적으로 짧은 시간 간격으로 다중 투여를 필요로 하는 주사와 비교하여, 부위 자극을 감소시키고, 환자와 전문의 간의 직업적인 위험을 줄이고, 쓸데없이 낭비되는 위험을 감소시키며, 반복되는 주사를 위해 장비의 비용을 감소시켜 비용효율성을 향상시키고, 증가된 효율성을 갖는다.
이식가능한 전달 장치로부터 장기간 동안 조절된 속도로 ERA를 전달하기 위하여, ERA는 반드시 승온, 예를 들면, 37℃ 이상의 온도에서 장치의 작동 기간 동안 안정성을 유지하는 제형에 함유되어야 하고, 제형은 유동성이 있는 형태이어야 한다.
발명의 개요
하나의 국면에서, 본 발명은 점성 유동액 특성을 나타내는 비수성의 단일상 비히클 및 당해 비히클 중에 분산된 에리트로포이에틴 수용체 효능제를 포함하는 입자 제형을 포함하는 현탁액 제형에 관한 것이다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 상기 기재된 현탁액 제형의 유효량을 대상체에 투여함을 포함하는, 대상체에서 적혈구 생성을 자극하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 사용 환경에서 치료학적으로 효과적인 속도로 에리트로포이에틴 수용체 효능제의 계속적인 전달을 제공하는데 효과적인 양으로 상기 기재된 현탁액 제형을 함유하는 저장소를 포함하는 이식가능한 전달 장치에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특징 및 장점은 하기 설명으로부터 명백해질 것이다.
도 1은 본 발명의 하나의 양태에 따라 ERA 제형을 함유하는 삼투압 펌프의 모형도이다.
도 2A는 삼투압 펌프가 방출 속도 매질로 펌핑되는, 본 발명의 하나의 양태에 따른 ERA 제형을 함유하는 삼투압 펌프에 대한 방출 속도를 나타낸다.
도 2B는 삼투압 펌프가 공기로 펌핑되는, 본 발명의 하나의 양태에 따른 ERA 제형을 함유하는 삼투압 펌프에 대한 방출 속도를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 하나의 양태에 따른 방출 제형의 생물활성을 나타낸다.
본 발명은 바람직한 양태와 관련하여 상세히 설명될 것이다. 하기 설명에서, 다수의 특정한 설명은 본 발명의 이해를 제공하기 위해 기재된다. 그러나, 본 발명이 이들 상세한 설명의 일부 또는 전부없이도 수행될 수 있음이 당해 분야의 숙련가들에게 명백할 것이다. 다른 예에서, 잘 알려진 특징 및/또는 공정 단계는 불필요하게 본 발명을 애매하게 만들기 때문에 상세히 기재하지 않는다. 본 발명의 특징 및 장점은 도면 및 하기 논의를 참조로 하여 보다 잘 이해될 수 있다.
본 발명의 양태는, 예를 들면, 이식가능한 전달 장치를 사용하여 일정한 기간 동안 조절된 속도로 전달될 수 있는 안정한 에리트로포이에틴 수용체 효능제(ERA) 제형을 제공한다. 본 발명은 승온, 예를 들면, 37℃ 이상에서 장기간, 예를 들면, 3달 내지 12달 동안 안정한 ERA 현탁액 제형을 제공하는, 비수성의 단일상 비히클 중 ERA 입자 제형의 현탁에 대한 발견에 부분적으로 기반한다. ERA 입자 제형은 일반적으로 비히클 중 현탁되기 전에 일반적으로 낮은 함수율, 바람직하게는 5% 미만의 함수율을 갖는다. ERA 입자 제형은 단백질 입자를 형성하기 위한 당해 분야의 공지된 기술, 예를 들면, 분무 건조 및 동결 건조를 사용하여 형성할 수 있다. ERA 입자 제형은 전체적으로 ERA이거나, 하나 이상의 보조제 또는 부형제와 제형화된 순수한 ERA일 수 있다.
"ERA" 또는 "에리트로포이에틴 수용체 효능제"는 EPO 수용체를 활성화시킬 수 있는 분자의 부류에 관한 것이다. 이들 분자는 네이티브 hEPO에 대한 서열 상동을 함유하거나 하지 않을 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에 따른 ERA는 재조합 hEPO, EPO 아날로그, EPO 이소포름, EPO 모방체(mimetic), EPO 단편, 하이브리드 EPO 단백질, 융합 단백질 올리고머 및 이들의 멀티머(multimer), 이들의 동족체, 이들의 글리코실화 패턴 변이체, 이들의 뮤테인(mutein) 및 이들의 마이너 개질화의 생물활성을 갖는 폴리펩티드 및 단백질로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 본 발명에 따른 ERA는 제조사의 합성법에 따라 제한될 수 없으면, 재조합(cDNA 또는 게놈 DNA로부터 제조됨), 합성, 유전자도입 및 유전자 활성화된 방법에 의해 합성되거나 제조된 것들을 포함할 수 있다.
특히 바람직한 ERA는 포유동물에서 적혈구 생성을 자극할 수 있는 것들이다. 포유동물에서 적혈구 생성을 자극할 수 있는 ERA의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 에포에틴 알파(상표명 에프렉스, 에리포 및 프로크리트), 에포에틴 베타[상표명 네오레모르몬(NEORECORMON®)] 및 다르베포에틴 알파(상표명 네스프(NESP™) 및 아라네스프(ARANESP®)]를 포함한다. 다르베포에틴 알파의 한 형태는 본원에 전문이 참조로서 인용되는 국제공개특허공보 제WO 95/05465호(Amgen, Inc.)에 기재되어 있다. 국제공개특허공보 제WO 95/05465호에서, 다르베포에틴 알파는 글리코실화를 위한 하나 이상의 추가 위치 또는 하나 또는 하나 이상의 위치의 재배열을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 hEPO의 아날로그를 포함한다. 글리코실화 위치는 N-연결 또는 O-연결 탄화수소 쇄이다.
포유동물에서 적혈구 생성을 자극할 수 있는 기타 ERA는 hEPO 아날로그, 예를 들면, 본원에서 전문이 참조로서 인용되는 국제공개특허공보 제WO 99/66054호(Genzyme Transgenics Corp)에 기재된 사람 혈청 알부민 융합 단백질 및, 예를 들면, 본원에서 전문이 참조로서 인용되는 국제공개특허공보 제WO 99/38890호(Beth Israel Deaconess Medical Center)에 기재된 바와 같은 EPO 변이체를 포함한다. 국제공개특허공보 제WO 99/38890호에서, EPO 변이체는 분리된 핵산 인코딩 EPO를 포함하고, 여기서 핵산은 코딩되지 않는 부위에서 하나 이상의 변이를 갖고, EPO는 변경된 생물 활성을 갖는다. 하나의 양태에서, 변이는 코딩되지 않는 51 부위에 있다.
포유동물에서 적혈구 생성을 자극할 수 있는 기타 ERA는 본원에서 전문이 참조로서 인용되는 미국 특허 제5,688,679호(Powell)에 기재된 hEPO 유전자의 알파 I 제한 단편으로부터 제조될 수 있는 EPO 오메가 및 본원에서 전문이 참조로서 인용되는 국제공개특허공보 제WO 99/11781호(Hoechst Marion Roussel Deutschland GMBH)에 기재된 바와 같은 변경된 글리코실화 hEPO를 포함한다. 국제공개특허공보 제WO 99/11781호에서, 변경된 글리코실화 hEPO는 외인성 DNA 서열의 진핵성 발현의 생성물인 EPO의 1차 구조 배열의 부분 또는 전체를 갖는 폴리펩티드를 포함한다.
포유동물에서 적혈구 생성을 자극할 수 있는 것으로 확인된 또 다른 ERA는 본원에서 전문이 참조로서 인용되는 제WO 98/05363호(Ortho Pharmaceutical Corporation), 제WO 01/76640호(Amgen, Inc.) 및 미국 특허 제5,643,575호(Martinez et al.)에 기재된 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 컨쥬게이티드 에리트로포이에틴 동족체를 포함한다.
기타 예는 본원에서 전문이 참조로서 인용되는 국제공개특허공보 제WO 99/05268호(Boehringer Mannheim GMBH) 및 제WO 94/12650호(Transkaryotic Therapies, Inc.)에 기재된 외인성 사람 EPO의 발현을 위해 개질된 세포주를 포함한다. ERA의 조직 및 세포 보호 형태가 또한 고려된다.
본 발명에 따른 ERA는 또한 장기간 작용하는 형태의 EPO를 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 "장기간 작용하는 EPO"는 전형적으로 개질, 예를 들면, 면역원 및 제거율을 감소시키고 EPO를 중합체 마이크로스피어로 캡슐화함으로써 달성되는, 증가된 순환 반감기를 갖는 EPO 서방성 조성물 및 제형을 포함한다.
장기간 작용하는 EPO의 하나의 예는 본원에서 전문이 참조로서 인용되는 국제공개특허공보 제WO 02/49673호(F. Hoffman-La Roche AG)에 공지되어 있다. 제WO 02/49673호에는 hEPO 또는 1-6 글리코실화 면의 첨가 또는 글리코실화 면의 재배열에 의해 개질된 hEPO의 서열을 갖는 글리코프로테인으로부터 선택된 N-말단 알파-아미노 그룹을 갖는 에리트로포이에틴 글리코프로테인을 포함하는 컨쥬게이트가 기재되어 있고, 여기서 글리코프로테인은 PEG 그룹에 공유결합된다.
장기간 작용하는 EPO의 기타 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 국제공개특허공보 제WO 02/32957호(Chugal Seiyaku Kabushiki Kaisha, Japan)에 기재된 PEG-개질된 EPO, 국제공개특허공보 제WO 94/28024호(Enzon, Inc.)에 기재된 에리트로포이에틴 활성 및 비-항원 중합체에 공유적으로 연결된 하나 이상의 산화된 탄수화물 잔기를 갖는 글리코프로테인의 컨쥬게이트 및 석시미딜 카복시메틸화된 PEG(SCM-PEG), 석신이미딜 프로피오네이트 PEG(SPA-PEG) 및 SBA-PEG를 사용하여 제조된 기타 PEG-EPO를 포함한다.
본 발명의 하나의 양태에서, ERA는 비수성의 단일상 비히클에 현탁되기 전에 승온, 예를 들면, 37℃ 이상에서 집합에 대해 안정적이다. 하나의 양태에서, ERA는 안정화제 및 버퍼와 함께 집합에 대해 안정적이다. 하나의 양태에서, 안정화제는 당을 포함한다. 당은 ERA 입자 제형 중에 0.1 내지 99.9중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 당의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 슈크로오스, 트레할로스, 포도당, 락토오스, 말토오스 및 프럭토오스를 포함한다. 하나의 양태에서, 입자 제형에서 사용되는 버퍼는 0.1 내지 99.9중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 버퍼는 5.0 내지 8.0, 보다 바람직하게는 5.5 내지 7.5의 pH 값을 갖는다. 하나의 양태에서, 버퍼 농도는 용액 중의 5mM 내지 50mM 범위이다. 버퍼의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 시트레이트, 히스티딘, 포스페이트, 석시네이트, 말레에이트, 트리스, 아세테이트, 카보네이트 및 gly-gly을 포함한다. 물론, 시트레이트 및 히스티딘 버퍼가 가장 바람직하다. ERA에 대한 안정화제의 비율은 다양할 수 있다. 시트레이트 버퍼의 경우, ERA에 대한 안정화제의 비율은 바람직하게는 2.0 이상이다.
본 발명의 다른 양태에서, ERA 입자 제형에서 사용되는 안정화제는 아미노산, 폴리올 및 중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 입자 제형은 아미노산 0 내지 99.9중량%, 폴리올 0 내지 99.9중량% 및 중합체 0 내지 99.9중량%를 포함할 수 있다. 입자 제형에 함입될 수 있는 아미노산의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 히스티딘, 글리신, 알라닌, L-루이신, 글루탐산, 이소루이신, 메토닌, L-트레오닌, 2-페닐아민 및 아르기닌을 포함한다. 입자 제형에 함입될 수 있는 폴리올의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 소르비톨 및 만니톨을 포함한다. 입자 제형에 함입될 수 있는 중합체의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 덱스트란 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
입자 제형은, 예를 들면, 계면활성제, 벌크제 및 염으로부터 선택된 기타 부형제를 포함할 수 있다. 입자 제형은 0 내지 10중량%, 바람직하게는 0 내지 5중량%의 계면활성제, 0 내지 99.9중량%, 바람직하게는 0 내지 70중량%의 벌크제 및 0 내지 99.9중량%, 바람직하게는 0 내지 70중량%의 염을 포함할 수 있다. 입자 제형에 포함된 계면활성제는 이온성 또는 비이온성일 수 있다. 계면활성제의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트(상표명 트윈(TWEEN®) 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(상표명 트윈 80), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 글리콜(상표명 플루로닉(PLURONIC®) F68) 및 나트륨 도세실 설페이트(SDS)를 포함한다. 벌크제의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 만니톨 및 글리신을 포함한다. 염의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 염화나트륨, 염화칼슘 및 염화마그네슘을 포함한다.
하기 표 2는 집합에 대해 안정화된 동결 건조된 에포에틴 알파(EPO) 조성물의 예 및 조성물을 37℃에서 3달 동안 저장시 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 측정된 총 가용성 집합체를 나타낸다.
| 제형 | 슈크로오스:EPO 비율 | EPO 로딩(중량%) | 트윈 20(중량%) | 동결건조 전 용액 중 시트레이트(mM) | 총 가용성 집합체(%) |
| A | 2.5 | 17.8 | 1 | 25 | 0.95 |
| B | 2.5 | 18.0 | 0 | 25 | 0.90 |
| C | 13.5 | 6.0 | 1 | 25 | 0.07 |
| D | 13.5 | 6.0 | 0 | 25 | 0.08 |
| E | 2.5 | 25.6 | 0 | 5 | 0.32 |
| F | 13.5 | 6.6 | 1 | 5 | 0.20 |
| G | 8 | 9.7 | 0.5 | 15 | 0.08 |
| H | 13.5 | 6.7 | 0 | 5 | 0.00 |
| I | 2.5 | 24.6 | 1 | 5 | 0.24 |
| J | 4.2 | 16.5 | 0.5 | 10 | 0.18 |
본 발명에 사용하기에 적합한 비수성의 단일상 비히클은 용매, 중합체(액체 및 비-액체), 비-중합체(액체 및 비-액체) 및 계면활성제의 임의의 조합일 수 있다. 비히클 성분은 물과 혼화성인 것으로 선택하지만, 비히클의 모든 성분이 물과 혼화성일 필요는 없다. 비히클의 성분은 비히클이 물리적 및 화학적 단일형의 균질한 시스템을 야기하도록 하는 것 중에서 선택되고 배합된다. 비히클은 생물학적 환경에 따른 반응으로 시간에 따라 분해되거나 붕괴되는 생분해성이다. 생물학적 환경에서 비히클의 분해는 하나 이상의 물리적 또는 화학적 과정, 예를 들면, 효소 작용, 산화, 환원, 가수분해(예, 단백질분해), 가용화에 의한 교체 또는 용해, 에멀젼 또는 마이셀 형성에 의해 발생할 수 있다.
본 발명의 비히클의 성분은 비히클이 약 1,000 내지 10,000,000poise, 바람직하게는 10,000 내지 250,000poise 범위의 점성을 갖도록 선택된다. 일정 기간 동안 승온, 예를 들면, 37℃ 이상에서 ERA의 안정성을 유지하기 위하여, 비히클 선분은 비히클이 ERA와 반응하지 않도록 하는 것에서 선택한다. 비히클의 성분이 중합체 및 용매를 포함하는 경우, 비히클은 예를 들면, 약물 투여 중 전달 장치의 부분적 또는 완전한 차단의 발생을 감소시키기 위하여, 비히클이 물과 혼합되는 경우 용매로부터 중합체의 상 분리가 거의 없다. 비히클 성분은 선택된 ERA에 대해 거의 가용성이 갖지 않는 비히클 중에서 선택되어, 선택된 ERA를 건조 입자로서 유지하고, 선택된 ERA의 용해도를 달성한다.
하나의 양태에서, 비히클은 하나 이상의 중합체를 포함한다. 중합체는 바람직하게는 생혼화성이고, 생분해성 또는 비생분해성일 수 있다. 비히클을 형성하는데 유용한 중합체의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 피롤리돈, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈(분자량 2,000 내지 1,000,000), 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리락틱폴리글리콜산(PLGA), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리옥시-에틸렌-폴리옥시-프로필렌 블록 공중합체(37℃에서 높은 점도를 나타냄), 예를 들면, 플루로닉 105, 및 불포화 알코올의 에스테르 또는 에테르, 예를 들면, 비닐 아세테이트를 포함한다. 비히클은 또한 중합체와 배합되어 비수성의 단일상이고 생분해성이며 물과 혼화성인 비히클을 수득하는 임의의 약제학적으로 허용되는 용매를 포함할 수 있다. 비히클의 형성에 유용한 용매의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 벤질 벤조에이트(BB), 벤질 알코올(BA), 라우릴 락테이트(LL), 라우릴 알코올(LA), 폴리에틸렌 글리콜, 글리코푸랄(GF) 및 비타민 E를 포함한다.
비히클은 하나 이상의 상이한 중합체 또는 상이한 등급의 단일 중합체를 포함할 수 있다. 비히클은 또한 중합체(들)와 배합된 하나 이상의 용매를 포함할 수 있다. 또한, 하나 이상의 용매가 물과 혼화성이면서 안정한 ERA 제형의 제조를 용이하게 하는 비히클을 제공하기 위해 필요할 수 있다. 비히클 중에 포함된 중합체(들) 및 용매(들)의 양은 목적하는 성능 특성을 갖는 비히클을 제공하기 위해 다양할 수 있다. 일반적으로 비히클은 약 40 내지 80중량%의 중합체(들) 및 약 20 내지 60중량%의 용매(들)을 포함할 수 있다.
중합체 및 용매 이외에, 비히클은 기타 부형제, 예를 들면, 하나 이상의 계면활성제 또는 보존제를 포함할 수 있다. 비히클에 사용될 수 있는 계면활성제는, 이로써 제한되지는 않지만, 폴리소르베이트, 예를 들면, 상표명 트윈 에틸렌-옥사이드-프로필렌-옥사이드 공중합체, 예를 들면, 상표명 플루로닉, 소르비탄의 지방산 에스테르, 예를 들면, 상표명 스판(SPAN®), 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 라우레이트, PEG-8 카프릴릭 카프릭 글리세라이드, 폴리글리세릴-6 올레에이트, 디옥틸릴 나트륨, 설폰석시네이트 및 비타민 E TPGS를 포함한다. 계면활성제(들)는 비히클 중에 포함되어 일반 제형이 사용 환경에 전달되면 비히클로부터 ERA 방출을 용이하게 하고, ERA이 비히클 중에 현탁될 시 ERA의 안정성을 유지시키는 것을 돕는다. 포함되는 경우, 계면활성제(들)는 일반적으로 비히클의 20중량% 이하, 바람직하게는 10중량% 이하, 보다 바람직하게는 5중량% 이하의 양일 수 있다. 비히클에 사용될 수 있는 보존제는, 예를 들면, 항산화제 및 항미생물제를 포함한다. 매우 유용한 항산화제의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 토코페롤(비타민 E), 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시 톨루엔 및 프로필 갈레이트를 포함한다. 하나 이상의 보존제가 비히클에 포함되는 경우, 사용량은 적용, 사용되는 보존제 및 목적하는 결과에 따라 매우 다양할 수 있다. 일반적으로, 보존제는 목적하는 보존제 효과를 달성하기 충분한 양으로만 포함된다.
그러나, 비히클은 중합체(들) 및 용매(들)을 포함하는 것들로 제한되지 않는다. 추가의 예로서, 비히클은 비-중합체를 포함하는 것일 수 있다. 비-중합성 물질의 예는 소수성 다당류 물질, 오르가노젤 또는 단일상 비히클로서 작용하는 액체 물질을 포함한다. 다당류 물질의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 상온 또는 생리적인 온도에서 유동액으로서 존재하는 슈크로오스 에스테르, 예를 들면, 슈크로오스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB)를 포함한다. SAIB는 액체 비-중합체이다. SAIB와 같은 일부 비-중합체 물질은 "무수", 즉 기타 용매의 첨가 없이 사용될 수 있다. 비-중합체 물질을 포함하는 비히클은 또한 하나 이상의 용매를 포함할 수 있다. 비-중합체 물질을 포함하는 비히클은 또한 상기 기재된 예와 같은 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 비-중합체 물질을 포함하는 비히클은 또한 상기 기재된 예와 같은 보존제를 포함할 수 있다.
비수성의 단일상 비히클은 다양한 ERA 입자 제형의 양으로 로딩되어 선택된 시간 동안 목적하는 속도로 ERA의 용량을 허용하는 현탁액 제형을 제공할 수 있다. 현탁액 제형은 ERA를 0.1 내지 40중량%, 바람직하게는 0.1 내지 20중량%로 포함될 수 있다. 현탁액 제형은 목적하는 유속으로 이식가능한 전달 장치로부터 분산되도록 제형화될 수 있다. 현탁액 제형은 수 개월 내지 1년 동안 1ng/일 내지 600㎍/일의 범위로 ERA를 전달하도록 제형화될 수 있다. ERA는 낮은 유속으로 제공되도록 설계된 삼투압 펌프 임플란트로부터 전달되고, 현탁액 제형은 바람직하게는 0.5 내지 5㎕/일의 유속으로 전달되도록 제형화되고, 약 1.5㎕/일 내지 1.0㎕/일의 유속이 특히 바람직하다. 현탁액 제형은 이식가능한 전달 장치, 예를 들면, 펌프 임플란트에 제한되지 않을 뿐 아니라 데포(depot) 주사로서 사용될 수도 있음을 주의한다.
본 발명은 또한 본 발명의 양태에 따른 ERA 현탁액 제형이 로딩된 이식가능한 전달 장치를 포함한다. 이식가능한 전달 장치는 대상체에 이식 후 일정 기간 동안 조절된 속도로 유동 제형을 전달할 수 있는 임의의 전달 시스템으로 구체화된다. 본 발명에 따른 이식가능한 전달 장치는, 예를 들면, 삼투압 펌프 임플란트, 예를 들면, 상표명 듀로스(DUROS®) 또는, 예를 들면, 코드만(Codman, Raynham, Massachusetts), 메드트로닉(Medtronic, Minneapolis, Minnesota) 및 트리쿠메트 메딘친테크닉 게엠베하(Tricumed Medinzintechnik GmbH, Germany)로부터 구입할 수 있는 레귤레이터-타입 펌프 임플란트 또는 기타 비-삼투압 펌프 임플란트를 포함할 수 있다.
비수성의 단일상 비히클 중의 EPO(에포에틴 알파)의 입자 제형의 안정성을 평가하기 위한 연구를 수행하였다. 입자 제형의 안정성은 크기 배제 크로마토그래피(SEC)를 사용하여 평가하였다. 안정성은 EPO 로딩 및 총 가용성 집합체의 관점에서 평가하였다. EPO 로딩은 단량체, 이량체 및 기타 고분자량 생성물을 포함하는 입자 제형 중 총 가용성 EPO의 퍼센트이다. EPO 로딩은 저장 또는 전달 중 형성되는 불용성 EPO의 뚜렷한 양이 존재하는지 여부에 관한 일부 정보를 제공한다. 총 가용성 집합체는 단량체보다 크고 물에 용해되는 EPO 관련 화합물의 퍼센트이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이고, 본원에 달리 기재되지 않는 경우 본 발명을 제한함을 의도하지 않는다.
실시예 1
EPO 입자 제형을 하기와 같이 제조하였다: EPO 벌크 용액을 농도가 약 3.1mg/ml인 동결 용액으로서 입수하였다. EPO 용액을 10mM 히스티딘 버퍼 용액에 대해 투석시켰다. 슈크로오스(안정화제) 및 트윈(Tween®) 20(계면활성제)을 투석된 EPO 용액에 가해 목적하는 비율의 EPO 대 슈크로오스 대 계면활성제를 제조하였다. 버퍼링된 용액을 비율이 EPO:슈크로오스:트윈 20:10mM 히스티딘이 1:4.53:0.03:0.50이고 pH가 6.9이고, EPO 로딩이 16.5%인 고체 입자에 분무 건조시켰다.
실시예 2
승온에서 저장시 EPO 입자 제형의 안정화를 평가하였다. 실시예 1에서 제조된 바와 같은 EPO 입자 제형을 40℃에서 3달 동안 저장하였다. 시료를 초기, 1달, 2달 및 3달에 SEC를 사용하여 분석하였다. 초기 시간점에서, EPO 입자 제형은 평균 입자 크기가 약 4.5mm이고, 유리 전이 온도가 54.9 ± 5.6℃이고, 함수율은 1.16 ± 0.01%이다. 하기 표 3은 안정성 결과를 나타낸다. 결과는 EPO 입자가 40℃에서 3달 동안 저장시 응결에 대해 안정하다는 것을 나타낸다.
| EPO 로딩(%) | 단량체(%) | 이량체(%) | 총 가용성 집합체(%) | |
| 초기 | 15.8 | 100.0 | 0.00 | 0.00 |
| 16.0 | 100.0 | 0.04 | 0.04 | |
| 16.0 | 100.0 | 0.00 | 0.00 | |
| 40℃에서 1달 | 15.6 | 99.9 | 0.091 | 0.09 |
| 15.7 | 99.9 | 0.081 | 0.08 | |
| 16.0 | 99.9 | 0.079 | 0.08 | |
| 40℃에서 2달 | 15.8 | 99.9 | 0.13 | 0.13 |
| 16.0 | 99.9 | 0.13 | 0.13 | |
| 15.9 | 99.9 | 0.13 | 0.13 | |
| 40℃에서 3달 | 14.9 | 99.8 | 0.16 | 0.16 |
| 15.2 | 99.9 | 0.13 | 0.13 | |
| 15.6 | 99.8 | 0.15 | 0.15 |
실시예 3
현탁액 제형을 하기와 같이 제조하였다: 실시예 1에서 제조한 EPO 입자 제형을 표적 입자를 약 10%(w/w) 로딩한 세라필(Ceraphyl®) 31/PVP 비히클에 현탁하였다.
실시예 4
실시예 3에서 제조한 현탁액의 3개의 시료를 유리 용기에서 40℃에서 3달 동안 저장하였다. 시료를 초기, 1달, 2달 및 3달에서 SEC를 사용하여 분석하였다. 하기 표 4는 안정성 결과를 나타낸다. 3달에서 EPO 분말이 0.1%가 관찰된 것에 비해, 약 1.57%의 총 가용성 집합체가 3달에서 현탁액 중에 관찰되었다. 결과는 세라필 31/PVP 비히클 중에 현탁된 EPO가 40℃에서 3달 동안 저장시 안정하다는 것을 나타낸다.
| EPO 로딩(%) | 단량체(%) | 이량체(%) | 총 가용성 집합체(%) | |
| 초기 | 1.55 | 99.9 | 0.08 | 0.08 |
| 1.58 | 99.9 | 0.09 | 0.09 | |
| 1.58 | 99.9 | 0.08 | 0.08 | |
| 40℃에서 1달 | 1.53 | 99.4 | 0.46 | 0.63 |
| 1.53 | 99.5 | 0.40 | 0.48 | |
| 1.54 | 99.5 | 0.41 | 0.49 | |
| 40℃에서 2달 | 1.57 | 98.7 | 1.02 | 1.34 |
| 1.57 | 98.8 | 1.05 | 1.22 | |
| 1.57 | 98.6 | 1.20 | 1.43 | |
| 40℃에서 3달 | 1.48 | 98.3 | 1.42 | 1.70 |
| 1.48 | 98.3 | 1.04 | 1.67 | |
| 1.47 | 98.7 | 1.02 | 1.35 |
이식가능한 전달 장치, 예를 들면, 삼투압 펌프 임플란트를 사용하여 비수성의 단일상 비히클 중에 현탁된 EPO 입자 제형의 방출 속도를 평가하는 연구를 수행하였다. 도 1은 연구 중 삼투압 펌프 임플란트(100)의 도면을 나타낸다. 삼투압 펌프 임플란트(100)는 개봉 말단(104, 106)을 갖는 티타늄으로 제조된 실린더(102)를 포함한다. 확산 모더레이터(108)를 실린더(102)의 말단(106)에 마운팅한다. 확산 모더레이터(108)는 실린더(102)의 내부부터 외부까지 유동액을 전달하는 전달 도관(110)을 갖는다. 확산 모더레이터(108)에 의해 제공되는 전달 도관(110)은 직선이다. 그러나, 직선 이외 배열의 확산 모더레이터가 예상되고 본 발명에 포함된다. 연구에서, 직경이 0.25mm 및 0.5mm이고 길이가 1.5mm인 직선의 전달 도관을 갖는 확산 모더레이터가 사용되었다. 반투과성 막(114)을 실린더(102)의 말단(104)에 삽입하여 실린더(102)의 외부와 내부 사이에 유동액-투과성 장벽을 형성한다. 피스톤(116) 및 삼투압제(122)를 실린더(102)에 배열한다. 약물 저장소(120)를 실린더(102) 내부로 정의된다.
하기 실시예는 설명을 목적으로 하고 본원에서 달리 기재되지 않는 경우 본 발명을 제한함을 의도하지 않는다.
실시예 5
실시예 3에서 제조된 현탁액의 약 150㎕(약 150mg)를 (124)로 나타낸 바와 같이 삼투압 펌프 임플란트(100)의 약물 저장소(120)에 로딩하였다(도 1). 표적 투여량은 3000IU/일(24mg/일)이다.
실시예 6
몇 개의 삼투압 펌프를 실시에 5에 기재된 바와 같이 제조하였다. 삼투압 펌프 각각의 막 말단을 3mL의 인산 완충 식염수(PBS)로 채워진 스톱퍼드(stoppered) 바큐테이너(Vacutainer®)에 넣고, 삼투압 펌프의 확산 모더레이터 말단을 건조 바큐테이너에 넣었다. 시스템을 확산 모더레이터가 측면 아래 있는 캡이 있는 시험 튜브에 넣고, 부분적으로 37℃의 수욕에 함침시켰다. 7일 후, 일부 시스템을 수욕에서 제거하고, 시스템의 확산 모더레이터 말단의 건조 바큐테이너를 2.5mL의 방출 속도 매질(20mM 시스레이트 및 슈크로오스 50mg/mL, pH 6.9)로 채워진 바큐테이너로 교체하고, 시스템을 수욕으로 되돌려보냈다. 따라서, 시스템 중 일부는 방출 속도 매질로 펌핑하는 반면, 다른 것들은 빈 공간(공기)에 펌핑한다.
특정 시간점에서, 방출 속도 매질에 대한 시스템의 펌핑을 위하여, 확산 모더레이터 말단의 바큐테이너를 상기 설명된 바와 같이 2.5mL의 방출 속도 매질로 채워진 신규한 바큐테이너로 교체하였다. 확산 모더레이터 말단으로부터 제거한 바큐테이너로부터 수집한 시료를 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 분석하였다. 특정 시간점에서, 공기에 펌핑하는 시스템을 위하여, 수욕으로부터 시스템을 제거하고, 확산 모더레이터 말단의 바큐테이너를 신규한 건조 바큐테이너로 교체하고, 시스템을 수욕으로 되돌렸다. 확산 모더레이터 말단으로부터 제거된 바큐테이너로부터 수집한 시료를 측량하고 HPLC를 사용하여 분석하였다. 방출된 제형을 분석용 물질을 충분히 축적하기 위하여 3 또는 4일 동안 수집하였다.
37℃에서 3달 동안 1일 방출 속도를 도 2A 및 2B에 플롯팅하였다. 도 2A는 방출 속도 매질로 펌핑되는 시스템에 대한 방출 속도를 나타낸다. 도 2B는 공기로 펌핑되는 시스템에 대한 방출 속도를 나타낸다. 결과는 시스템이 일정하게 3달 동안 37℃에서 대략적으로 표적 속도(23.5㎍)로 EPO를 전달(0차 전달)하는 것으로 나타난다. 방출된 시료의 생물활성을 2.5달 시간점에서 세포 연장법을 사용하여 측정하였다. 결과를 도 3에 나타내었다. 결과는 37℃에서 2.5달 동안 전달된 EPO에 대한 생물활성이 벌크 용액과 비교하여 뚜렷히 감소되지 않았음을 나타낸다. 방출된 EPO는 37℃에서 2.5달 동안 99% 이상의 단량체를 함유하였다.
본 발명은 제한된 수의 양태에 관해 기재되었지만, 본원의 공지로 이득을 갖는 당해 분야의 숙련가는 기타 양태가 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 고안될 수 있음을 명백히 알 것이다. 하기는 본 발명의 예의 양태를 요약한다.
Claims (20)
- 점성 유동액 특성을 나타내는 비수성의 단일상 비히클 및당해 비히클에 분산된 에리트로포이에틴 수용체 효능제를 포함하는 입자 제형을 포함하는 치료용 현탁액 제형.
- 제1항에 있어서, 3달 이상 동안 40℃에서 안정한 현탁액 제형.
- 제1항에 있어서, 12달 이하 동안 40℃에서 안정한 현탁액 제형.
- 제1항에 있어서, 입자 제형이 비히클 중에 분산되기 전 5중량% 이하의 함수율을 갖는 현탁액 제형.
- 제1항에 있어서, 입자 제형이 버퍼, 및 당, 아미노산, 폴리올, 중합체 및 이의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 안정화제를 추가로 포함하는 현탁액 제형.
- 제5항에 있어서, 버퍼가 히스티딘 및 시트레이트 버퍼로 이루어진 그룹으로부터 선택된 현탁액 제형.
- 제5항에 있어서, 당이 슈크로오스인 현탁액 제형.
- 제5항에 있어서, 버퍼가 시트레이트 버퍼이고, 에리트로포이에틴 수용체 효능제에 대한 안정화제의 비율이 2.0 초과인 현탁액 제형.
- 제5항에 있어서, 입자 제형이 하나 이상의 계면활성제, 벌크제 및 염을 추가로 포함하는 현탁액 제형.
- 제1항에 있어서, 비히클이 용매, 중합체, 비중합체 및 계면활성제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는 현탁액 제형.
- 제1항에 있어서, 에리트로포이에틴 수용체 효능제가 약 0.1 내지 40중량% 범위의 양으로 현탁액 제형 중에 존재하는 현탁액 제형.
- 제1항에 있어서, 에리트로포이에틴 수용체 효능제가 에포에틴 알파, 에포에틴 베타 및 다르베포에틴 알바로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 현탁액 제형.
- 제1항에 있어서, 이식가능한 전달 장치를 사용하여 전달가능한 현탁액 제형.
- 제1항에 있어서, 사용 환경에서 12달 이하 동안 표적 투여량으로 에리트로포 이에틴 수용체 효능제의 계속적인 방출을 제공하는 현탁액 제형.
- 점성 유동액 특성을 나타내는 비수성의 단일상 비히클 및 당해 비히클 중에 분산된 에리트로포이에틴 수용체 효능제를 포함하는 입자 제형을 포함하는 현탁액 제형의 유효량을 대상체에 투여함을 포함하는, 대상체에서 적혈구 생성을 자극하는 방법.
- 제15항에 있어서, 대상체에 대한 투여가 이식가능한 전달 장치를 경유하는 방법.
- 제15항에 있어서, 대상체에 대한 투여가 강기간 연속 투여인 방법.
- 점성 유동액 특성을 나타내는 비수성의 단일상 비히클 및 당해 비히클 중에 분산된 에리트로포이에틴 수용체 효능제를 포함하는 입자 제형을 포함하는 현탁액 제형을 사용 환경에서 치료학적으로 효과적인 속도로 에리트로포이에틴 수용체 효능제의 계속적인 전달을 제공하는데 효과적인 양으로 함유하는 저장소를 포함하는 이식가능한 전달 장치.
- 제18항에 있어서, 3달 이하 동안 에리트로포이에틴 수용체 효능제의 연속적인 전달을 제공하는 이식가능한 전달 장치.
- 제18항에 있어서, 12달 이하 동안 에리트로포이에틴 수용체 효능제의 연속적인 전달을 제공하는 이식가능한 전달 장치.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59956404P | 2004-08-05 | 2004-08-05 | |
| US60/599,564 | 2004-08-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20070042195A true KR20070042195A (ko) | 2007-04-20 |
Family
ID=35456015
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020077005259A KR20070042195A (ko) | 2004-08-05 | 2005-08-04 | 에리트로포이에틴 수용체 효능제의 안정한 현탁액 제형 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7772182B2 (ko) |
| EP (1) | EP1778184A1 (ko) |
| JP (1) | JP2008509160A (ko) |
| KR (1) | KR20070042195A (ko) |
| CN (1) | CN1993108A (ko) |
| AR (1) | AR050285A1 (ko) |
| CA (1) | CA2573810A1 (ko) |
| TW (1) | TW200613008A (ko) |
| WO (1) | WO2006017772A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA200701876B (ko) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
| US8257963B2 (en) * | 2007-06-01 | 2012-09-04 | Depuy Mitek, Inc. | Chondrocyte container and method of use |
| US7927599B2 (en) | 2003-09-08 | 2011-04-19 | Ethicon, Inc. | Chondrocyte therapeutic delivery system |
| WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| EP2020990B1 (en) | 2006-05-30 | 2010-09-22 | Intarcia Therapeutics, Inc | Two-piece, internal-channel osmotic delivery system flow modulator |
| AU2007284759B2 (en) | 2006-08-09 | 2010-10-28 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Osmotic delivery systems and piston assemblies |
| AU2008244523B2 (en) | 2007-04-23 | 2012-02-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
| EP2240155B1 (en) | 2008-02-13 | 2012-06-06 | Intarcia Therapeutics, Inc | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
| JP5622725B2 (ja) | 2008-06-25 | 2014-11-12 | エンド ファーマスーティカルズ ソリューションズ インコーポレイテッド．Ｅｎｄｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓｉｎｃ． | エキセナチド及び他のポリペプチド類の持続的送達 |
| CN102281865B (zh) * | 2008-10-15 | 2017-04-05 | 精达制药公司 | 高浓缩药物颗粒、制剂、混悬剂及其应用 |
| RU2547990C2 (ru) | 2009-09-28 | 2015-04-10 | Интарсия Терапьютикс, Инк. | Быстрое достижение и/или прекращение существенной стабильной доставки лекарственного средства |
| US9072668B2 (en) | 2010-03-09 | 2015-07-07 | Janssen Biotech, Inc. | Non-aqueous high concentration reduced viscosity suspension formulations of antibodies |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| JP6564369B2 (ja) | 2013-12-09 | 2019-08-21 | デュレクト コーポレイション | 薬学的活性剤複合体、ポリマー複合体、ならびにこれらを伴う組成物及び方法 |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| EP3302354B1 (en) | 2015-06-03 | 2023-10-04 | i2o Therapeutics, Inc. | Implant placement systems |
| RU2760007C2 (ru) | 2016-05-16 | 2021-11-22 | Интарсия Терапьютикс, Инк. | Полипептиды, селективные к рецепторам глюкагона, и способы их применения |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| WO2018129058A1 (en) | 2017-01-03 | 2018-07-12 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Methods comprising continuous administration of a glp-1 receptor agonist and co-adminstration of a drug |
| USD933219S1 (en) | 2018-07-13 | 2021-10-12 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool and assembly |
Family Cites Families (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3109774A (en) | 1958-06-12 | 1963-11-05 | Wilfrid F White | Erythropoietic factor preparation |
| US3111458A (en) | 1959-02-16 | 1963-11-19 | Wilfrid F White | Erythropoietic factor purification and product |
| US4745099A (en) | 1985-02-06 | 1988-05-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition for the treatment of the anemia of malignant tumors |
| US4732889A (en) | 1985-02-06 | 1988-03-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition for the treatment of the anemia of rheumatoid arthritis |
| DK173067B1 (da) | 1986-06-27 | 1999-12-13 | Univ Washington | Humant erythropoietin-gen, fremgangsmåde til ekspression deraf i transficerede cellelinier, de transficerede cellelinier sa |
| DE3729863A1 (de) | 1987-09-05 | 1989-03-16 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabilisierte erythropoietin-lyophilisate |
| US5997856A (en) | 1988-10-05 | 1999-12-07 | Chiron Corporation | Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins |
| GB9001987D0 (en) | 1990-01-29 | 1990-03-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Improved cyclodextrin based erythropietin formulation |
| JP3249147B2 (ja) | 1990-06-01 | 2002-01-21 | キリン−アムジエン・インコーポレーテツド | 生理活性蛋白含有経口製剤 |
| EP0503583A1 (en) | 1991-03-12 | 1992-09-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composition for sustained release of erythropoietin |
| US20030035845A1 (en) | 1992-06-11 | 2003-02-20 | Zale Stephen E. | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin |
| DK0644771T4 (da) | 1992-06-11 | 2006-12-27 | Alkermes Inc | Lægemiddelsystem til levering af erythropoietin |
| US5716644A (en) | 1992-06-11 | 1998-02-10 | Alkermes, Inc. | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin |
| US5674534A (en) | 1992-06-11 | 1997-10-07 | Alkermes, Inc. | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin |
| US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| US5298410A (en) | 1993-02-25 | 1994-03-29 | Sterling Winthrop Inc. | Lyophilized formulation of polyethylene oxide modified proteins with increased shelf-life |
| US5643575A (en) | 1993-10-27 | 1997-07-01 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
| US5904935A (en) | 1995-06-07 | 1999-05-18 | Alza Corporation | Peptide/protein suspending formulations |
| DE19535571A1 (de) | 1995-09-14 | 1997-03-20 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Kombinationspräparate und deren Verwendung zur Behandlung von Hämodialysepatienten |
| TW518219B (en) | 1996-04-26 | 2003-01-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Erythropoietin solution preparation |
| IN184589B (ko) | 1996-10-16 | 2000-09-09 | Alza Corp | |
| US6020004A (en) | 1997-04-17 | 2000-02-01 | Amgen Inc. | Biodegradable microparticles for the sustained delivery of therapeutic drugs |
| EP0885613A1 (de) | 1997-06-21 | 1998-12-23 | Roche Diagnostics GmbH | Verwendung von modifizierten Hämoglobinen zur Behandlung von Anämien und Kombinationspräparate umfassend Erythropoietin und modifiziertes Hämoglobin |
| FR2776520B1 (fr) | 1998-03-25 | 2000-05-05 | Sod Conseils Rech Applic | Nouvelles compositions pharmaceutiques destinees a la liberation prolongee de peptides et leur procede de preparation |
| UY25790A1 (es) | 1998-11-06 | 2000-08-21 | Bio Sidus S A | Formas farmaceuticas de eritropoyetina humana recombinante estables a temperatura ambiente y apropiadas para su uso en humanos, formulaciones y procedimientos de liofilizacion para su obtencion. |
| US6245740B1 (en) | 1998-12-23 | 2001-06-12 | Amgen Inc. | Polyol:oil suspensions for the sustained release of proteins |
| WO2000038652A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Amgen Inc. | Polyol/oil suspensions for the sustained release of proteins |
| NZ513441A (en) * | 1999-02-08 | 2004-01-30 | Alza Corp | Stable non-aqueous single phase viscous drug delivery vehicles comprising a polymer a solvent and a surfactant |
| US7258869B1 (en) | 1999-02-08 | 2007-08-21 | Alza Corporation | Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle |
| US6610317B2 (en) | 1999-05-27 | 2003-08-26 | Acusphere, Inc. | Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof |
| US7919119B2 (en) | 1999-05-27 | 2011-04-05 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
| US6395300B1 (en) | 1999-05-27 | 2002-05-28 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
| DE60022759T2 (de) | 1999-07-22 | 2006-06-22 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Erythropoietin formulierungen des mehrfachdosis-typs |
| JP4711520B2 (ja) | 2000-03-21 | 2011-06-29 | 日本ケミカルリサーチ株式会社 | 生理活性ペプチド含有粉末 |
| ATE291436T2 (de) | 2000-05-15 | 2005-04-15 | Hoffmann La Roche | Flüssige arzneizubereitung enthaltend ein erythropoietin derivat |
| AU2001264789A1 (en) | 2000-06-08 | 2001-12-17 | Eli Lilly And Company | Protein powder for pulmonary delivery |
| JP2004510724A (ja) | 2000-10-06 | 2004-04-08 | ヤゴテック アーゲー | 分子量の低下した澱粉からなる微粒子中に埋め込まれた免疫学的活性物質を含むワクチン組成物 |
| SE517421C2 (sv) | 2000-10-06 | 2002-06-04 | Bioglan Ab | Mikropartiklar, lämpade för parenteral administration, väsentligen bestående av stärkelse med minst 85 % amylopektin och med reducerad molekylvikt, samt framställning därav |
| ES2332402T5 (es) | 2000-10-12 | 2018-05-14 | Genentech, Inc. | Formulaciones de proteína concentradas de viscosidad reducida |
| JP2004517699A (ja) | 2001-01-30 | 2004-06-17 | ボード オブ リージェンツ ユニバーシティ オブ テキサス システム | 液体中への噴霧凍結によるナノ粒子およびミクロ粒子の製造方法 |
| US6818613B2 (en) | 2001-11-07 | 2004-11-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Aqueous sustained-release formulations of proteins |
| WO2003082207A2 (en) * | 2002-03-29 | 2003-10-09 | Alza Corporation | Volume efficient controlled release dosage form |
| US7731947B2 (en) * | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
| US20040224903A1 (en) | 2002-12-19 | 2004-11-11 | Stephen Berry | Stable, non-aqueous, single-phase gels and formulations thereof for delivery from an implantable device |
| KR20060002922A (ko) * | 2003-03-31 | 2006-01-09 | 알자 코포레이션 | 비수성 단일 상 비히클 및 이러한 비히클을 이용한 제형 |
| US7727962B2 (en) | 2004-05-10 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powder comprising new compositions of oligosaccharides and methods for their preparation |
| US20060029551A1 (en) | 2004-08-05 | 2006-02-09 | Kui Liu | Stable particle formulations of erythropoietin receptor agonists |
-
2005
- 2005-08-01 US US11/194,850 patent/US7772182B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-04 CA CA002573810A patent/CA2573810A1/en not_active Abandoned
- 2005-08-04 EP EP05783338A patent/EP1778184A1/en active Pending
- 2005-08-04 TW TW094126458A patent/TW200613008A/zh unknown
- 2005-08-04 KR KR1020077005259A patent/KR20070042195A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-08-04 CN CNA2005800263383A patent/CN1993108A/zh active Pending
- 2005-08-04 AR ARP050103259A patent/AR050285A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-08-04 JP JP2007525044A patent/JP2008509160A/ja active Pending
- 2005-08-04 WO PCT/US2005/027965 patent/WO2006017772A1/en active Application Filing
-
2007
- 2007-03-02 ZA ZA200701876A patent/ZA200701876B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200701876B (en) | 2009-02-25 |
| US20060030526A1 (en) | 2006-02-09 |
| WO2006017772A1 (en) | 2006-02-16 |
| EP1778184A1 (en) | 2007-05-02 |
| TW200613008A (en) | 2006-05-01 |
| US7772182B2 (en) | 2010-08-10 |
| CA2573810A1 (en) | 2006-02-16 |
| AR050285A1 (es) | 2006-10-11 |
| JP2008509160A (ja) | 2008-03-27 |
| CN1993108A (zh) | 2007-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20070042195A (ko) | 에리트로포이에틴 수용체 효능제의 안정한 현탁액 제형 | |
| EP1755650B1 (en) | A biomolecule-containing suspension formulation of increased stability deliverable via an implantable delivery device | |
| US7655254B2 (en) | Implantable device for continuous delivery of interferon | |
| US20170348392A1 (en) | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles | |
| US5385738A (en) | Sustained-release injection | |
| EP1417972B1 (en) | Stabilized teriparatide solutions | |
| RU2678833C2 (ru) | Фармацевтические композиции и соответствующие способы доставки | |
| JP2006522133A (ja) | 非水性単一相の媒体、及び、そのような媒体を利用するフォーミュレーション | |
| KR102019520B1 (ko) | Fgf-18의 동결-건조된 제제 | |
| US20060029551A1 (en) | Stable particle formulations of erythropoietin receptor agonists | |
| JPH1045616A (ja) | 注射用徐放性製剤 | |
| KR102522654B1 (ko) | 선택된 방출 기간을 갖는 약제학적 조성물 | |
| JP5860406B2 (ja) | 徐放性医薬組成物 | |
| WO1998005358A1 (fr) | Preparations pour injection a liberation prolongee, contenant du gabexate-mesylate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E601 | Decision to refuse application |