CN87103415A - 稳定的、注射用的止吐剂的组合物 - Google Patents
稳定的、注射用的止吐剂的组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN87103415A CN87103415A CN198787103415A CN87103415A CN87103415A CN 87103415 A CN87103415 A CN 87103415A CN 198787103415 A CN198787103415 A CN 198787103415A CN 87103415 A CN87103415 A CN 87103415A CN 87103415 A CN87103415 A CN 87103415A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compositions
- water
- stabilizing agent
- glycerol
- chemical compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
通过加入作为稳定剂的一个药物学上可接受的、可与水混溶的羟基基有机溶剂或可溶于水的多羟醇或降低了溶液极性的糖来制备稳定的、可注射的4-氨基-5-氯代-N-[2-(二乙胺)乙基]-2-[(取代的)]烷氧基]苯甲酰胺止吐剂水溶液。
Description
本发明是关于稳定的、可注射的4-氨基-5-氯代-N-〔2-(二乙胺)乙基〕-2-〔(取代的)烷氧基〕苯甲酰胺止吐剂水溶液,它含有药用的稳定剂,该稳定剂为可与水混溶的羟基有机溶剂或溶于水的多羟醇或降低溶液极性的糖。
用于药剂稳定的方法很广,并和药剂的类型有关。将一种还原剂加到一种容易氧化的药剂中是一个熟知的例子。抗坏血酸通过与含能降低氧溶解的溶剂混合而具有稳定的抗氧化性。一些麻醉用的酯的降解(由于水解)可通过加入咖啡因而被抑制,这证明了咖啡因与这些酯形成复合物。“对羟基苯甲酸酯”(Paraben)系列的防腐剂,例如熟知的甲基对羟基苯甲酸酯,乙基对羟基苯甲酸酯,丙基对羟基苯甲酸酯和丁基对羟基苯甲酸酯是用在许多药物组合物中公知的稳定剂。授予V·Ecker等人的在1982年5月4日公布的美国专利4,328,213对于它们用在可注射的莱勃坦隆(Labetalol)配方的稳定作用进行了描述并提出了权利要求。
在这里描述并提出权利要求的稳定制剂中的止吐剂是一些已知化合物,例如在1986年1月2日公开的英国专利申请2160871A中已被说明,其公开的内容通过参考引用被结合到本申请之中。
灭吐灵(Metoclopramide)是一种除了它在2-位上有一个甲基外与这里所用的止吐剂具有相似结构的熟知的止吐剂。1982年第36版的“Physicians Pesk Reference”1565-6页上表明当时出售的注射形式的灭吐灵是用焦亚硫酸钠稳定的。
1985年11月20日公开的英国专利申请2158714A肯定了可注射的灭吐灵制剂在当时是用焦亚硫酸钠来稳定的。它继续指出,灭吐灵与顺氯氨铂(Cisplatinum)一起用在化学治疗癌症中,并发现顺氯氨铂与焦亚硫酸钠是不可配伍的。该专利指出,令人惊奇的是能够从可注射的灭吐灵制剂中消除焦亚硫酸钠而对它的稳定性没有不良的影响。
在Chem Pharm Bull(1960)第8期504页上,K·Ikeda报导了一个研究结果,它表明某些巴比妥酸盐,在具有降低的介电常数的水-乙醇或水-甘露糖醇溶液中,比在巴比妥酸盐水溶液中增加了稳定性。
在Chem Pharm Ball,(1960)第8期中,K·Ikeda报导了同样的巴比妥酸盐在1,2-亚乙基二醇、丙二醇、甘油、葡萄糖、甘露糖醇和庶糖水溶液中增加了稳定性。然而,他的研究表明:这种稳定化作用不能仅仅归结于介质介电常数的改变。此外,他还提到到了J.Am.Chem.Soc(1940)第63期2621页中E.S.Amis等人的溴百里酚兰用碱降解的工作。Amis等人发现,在负二价的染料离子与羟基离子之间的反应与在甲醇-水和乙醇-水中的理论是一致的,但在甘油-水混合物中,活化能量与介电常数理论相反。
在J.Am.Pharm.Assoc,(1959)第48期77页中,A.D.Marcus等人提到:混合溶剂在药物上的广泛应用以及相对缺少有关这样的溶剂系统对活性成分稳定性作用的情报。他们指出,任何有关用一种非水溶剂代替水部分是一种灵丹妙药的假设是错误的,并且可能是由于不了解非水溶剂、特别是对羟基参与或其它影响溶剂化反应的认识不足。在水-丙二醇溶剂中氯霉素的氢离子催化溶剂分解的研究中,他们发现加丙二醇到水溶液中增加了氯霉素的溶剂分解的速率。
本发明涉及具有式Ⅰ结构,稳定的,注射用止吐剂水溶液,及其无毒药用的酸加成的盐,它包括药用稳定剂,该稳定剂为与水混溶的羟基有机溶剂或水溶性多羟基醇或可降低溶液极性(介电常数)的糖。
其中R1、R2和R3每个独立地可以是氢或甲基,而R4是氢,含有1-4个碳原子的直链或支链的烷基,或当R3是氢时R4可以是苯基。最好的有机羟基稳定剂包括乙醇、丙二醇,甘油和甘露糖醇,以甘油最好。
结构式Ⅰ化合物的药用的最好的酸加成盐是其盐酸盐。结构式Ⅰ最好的化合物是R1,R3和R4为氢、R2是甲基的化合物,这种化合物被命名为4-氨基-2-(2-丁酮-3-基)-氧代-5-氯代-N-〔2-(二乙胺)乙基〕苯甲酰胺(Ⅰa)。
已发现含有当量为每毫升5毫克化学式Ⅰ化合物的游离碱在等渗(渗透在用氯化钠和葡萄糖调节)、缓冲的(0.1克分子柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液,PH值为5.7和6.5)水溶液配方中的化学式Ⅰ化合物不适合于长期存放。典型的等渗缓冲的配方在56℃下贮存八周后,其效能分别失去33%和40%。例如,已发现结构式Ⅰ化合物经过分子内环化作用分解,产生已被分离和鉴别的结构式Ⅱ的化合物:
表1和2给出了化学式Ⅰa化合物分别在水和等渗盐溶液中及在柠檬酸盐缓冲液中的稳定性试验的结果。
表1
在水和等渗盐溶液中Ⅰa化合物(5毫克/毫升)
在56℃下的稳定性
时间 存留的百分比(a) 存留的百分比(a)
(周) (水) (等渗的盐溶液)
最初 100.0 100.0
1 97.4 96.0
2 95.5 91.6
4 90.8 83.5
8 80.5 66.9
(a)报导的数值是两分样品的平均值。
表2
在PH为5.7和6.5的0.01M柠檬酸盐缓冲
液中Ⅰa化合物(5毫克/毫升)在56℃下的稳定性
时间 存留的百分比(a) 存留的百分比(a)
(周) (PH5.7) (PH6.5)
最初 100.0 100.0
1 94.8 93.6
2 87.8 87.9
4 77.2 77.5
8 58.9 60.3
(a)报导的数值是两个样品的平均值。
根据本发明,发现了结构式Ⅰ化合物一种稳定的、可注射的水溶液制剂可以通过加入一种药物学上能接受的羟基有机溶剂或溶于水的多羟醇或降低了溶液介电常数(极性)的糖来得到。最好的羟基稳定剂包括乙醇、丙二醇,甘油,以含甘油的甘露糖醇最好。
要加入的羟基稳定剂的量随实际使用的化合物由约5%变至75%左右。而我们推荐用约5%至30%左右,特别是从10%至20%左右。例如,我们发现含有75%乙醇的这种组合物是最稳定的,但是由于中等量乙醇的静脉注射可能发生的不希望的付作用,我们宁可用比低得多的乙醇,或者甚至用象甘油这样的别的羟基溶剂,即使用甘油,在高剂量时也可能发生不希望的付作用,由于这种原因,我们最好使用大约10%的浓度稳定剂。
每毫升稳定配方中化合物Ⅰ的量取决于具体的化合物,可以由1毫克变至50毫克或更大,最好使用至少1毫克/毫升,至多40毫克/毫升左右。
最终组合物的PH值应在4至7左右的范围,最好是在5.0至6.7左右,尤其是PH值在6.0至6.5左右的范围内。
约9毫克/毫升的防腐剂苯甲基乙醇可以随需要加配方中,如果配方用复合剂量型包装时这是特别需要的。
药物学上可接受的结构式Ⅰ化合物的酸加成盐可以由制药工艺中通常应用的任何一种酸得到,最好的盐是硫酸盐,马来酸盐,酒石酸盐、柠檬酸盐和盐酸盐,以盐酸盐为最好。
这里利用的羟基稳定化合物,如乙醇、丙二醇、甘油和甘露糖醇,都降低了配方的介电常数。虽然,我们相信稳定作用至少部分是由于配方被降低的介电常数而致,但是我们不想将我们自己限于任何一种特定的理论。
结构式Ⅰ化合物的剂量取决于特定的活性成分,病人的年令,体重和总的健康状况,以及疾病的严重性,并由内科医生决定。在防止可产生呕吐的癌症化疗剂引起的恶心和呕吐时,可服用结构式Ⅰ化合物,一般给药的剂量从1毫克/公斤左右至50毫克/公斤左右,每天给几次。
实施例1
成分 量/毫升
化合物Ⅰa的盐酸盐 5.51毫克
甘油 200 毫克
氢氧化钠(0.01当量) 65微升
注射用水适量加至 1.00毫升
配方方法
在一个适当的化合容器中,加入过量所需的注射用水,加热至沸并使水沸腾十分钟,当冷却时,盖上容器,让氮气通过水发泡,并保持一个氮气喷口在顶部,去除部分水,在化合容器中剩下大约70%水,定量地加入甘油,不断的搅拌直至达到充分混和,加活性成分和氢氧化钠溶液,使溶液至最终体积,通过灭菌膜过滤,注入有氮气覆盖层的消毒容器中。
实施例2
成分 量
化合物Ⅰa的盐酸盐 5.51 毫克
丙二醇 200 毫克
氢氧化钠(0.01当量) 70 微升
注射用水足量加入 100 毫升
配方方法
在一个适当的化合容器中,加入过量的注射用水,加热至沸并使水沸腾十分钟。当冷却时,盖上容器,让氮气通过水发泡,并保持一个氮气喷口在顶部,去除部分水,在化合容器中留下大约70%水,定量地加丙二醇,不断搅拌直至达到充分的混和。加上活性成分和氢氧化钠,使溶液至最终体积,通过灭菌膜过滤,注入有氮气覆盖层的消毒容器。
实施例3
成分 量/毫升
化合物Ⅰa的盐酸盐 5.51毫克
乙醇 200 毫克
氢氧化钠(0.01当量) 55微升
注射用水适量加至 1.00毫升
配方方法
在一个适当的化合容器中加入过量的注射用水,加热至沸并使水沸腾十分钟。当冷却时,盖上容器,让氮气通过水起泡,保持氮气的一个喷口在顶部,去除一部分水,在化合容器中留下大约70%的水,定量地加上乙醇,不断搅拌,直至达到充分的混合,加上活性成分和氢氧化钠溶液,使溶液至最终体积,通过灭菌膜过滤,注入有氮气覆盖层的消毒容器。
实施例4
成分 量/毫升
化合物Ⅰa的盐酸盐 44.1 毫克
甘油 200 毫克
氢氧化钠(0.01当量) 至PH6.0-6.2
注射用水适量加至 1.00 毫升
配方方法
在一个适当的化合容器中加入过量的注射用水,加热至沸并使水沸腾十分钟,当冷却时,盖上容器,让氮气通过水起泡,并保持氮气的一个喷口在顶部,去除部分水,在化合容器中留下大约70%的水,定量地加甘油,并不断搅拌直至达到充分的混合,加入活性成分和氢氧化钠溶液,使溶液至最终体积,通过一个灭菌膜过滤,注入有氮气覆盖层的消毒容器。
实施例5
成分 量/毫升
化合物Ⅰa的盐酸盐 11.0 毫克
甘油 350 毫克
氢氧化钠(0.01当量) 至PH6.0-6.2
注射用水适量加至 1.00 毫升
配方方法
在一个适当的化合容器中加入过量的注射用水,加热至沸并使水沸腾十分钟,当冷却时,盖上容器,让氮气通过水起泡,并保持氮气的一个喷口在顶部,去除部分水,在化合容器中留下大约70%水,定量地加入甘油,并不断搅拌直至达到充分混合。加入活性成分和氢氧化钠溶液,使溶液至最终体积,通过一个灭菌膜过滤,注入有氮气覆盖层的消毒容器。
实施例6
成分 量/毫升
化合物Ⅰa的盐酸盐 1.1025 毫克
甘油 100.0 毫克
苯甲醇 9.0 毫克
氢氧化钠(0.01当量) 至PH6.3±0.2
注射用水足量加入 1.00 毫升
实施例7
成分 量/毫升
化合物Ⅰa的盐酸盐 11.025 毫克
甘油 100 毫克
苯甲醇 9.0 毫克
氢氧化钠(1.0当量) 至PH6.3±0.2
注射用水适量加至 1.00 毫升
实施例8
成分 量/毫升
化合物Ⅰa的盐酸盐 27.56 毫克
甘油 100 毫克
苯甲醇 9.0 毫克
氢氧化钠(1.0当量) 至PH6.3±0.2
注射用水适量加至 1.00 毫升
实施例6、7和8的配方方法
在一个适当的容器中,收集注射用水需要量的80%,并顶层覆盖氮气,搅拌下加入并溶解甘油,苯甲基醇,和化合物Ⅰa。搅动保证均匀并不断地用氮气NF覆盖于顶层,加入1当量的氢氧化钠溶液来调节溶液的PH值至6.3±0.2。以注射用水使溶液至要求的刻度,并搅拌保证完全溶解,用灭菌膜无菌过滤溶液并在一个消毒的回收容器中收集滤液,将溶液注入消毒安瓶中,顶层覆盖氮气,并密封该安瓶。
下表3和4,提供了本发明一些稳定的注射配方的稳定性的数据。
表3
在56℃下乙醇-水混合溶剂中
化合物Ⅰa(5毫克/毫升)的稳定性
乙醇/水 理论 存留的百分比 存留的百分比
(体积/体积) 介电常数 (4周) (8周)
1/100 78.5 94.9 89.4
25/75 64.9 98.7 97.5
50/50 51.4 99.5 99.1
75/25 37.8 99.6 99.6
表4
在56℃下丙二醇-水和甘油-水中
化合物Ⅰa(5毫克/毫升)的稳定性
溶剂 理论 存留的百分比 存留的百分比
介电常数 (四周) (八周)
水 78.5 94.9 88.1
25%(重量/体积)
丙二醇 67.3 97.7 96.8
5%(重量/体积)
甘油 76.3 95.1 90.9
15%(重量/体积)
甘油 71.8 96.5 94.2
25%(重量/体积)
甘油 71.4 96.8 95.3
Claims (12)
2、如权利要求1所述的组合物,其中的稳定剂选自乙醇、丙二醇、甘油和甘露糖醇,并以大约5%到30%(重量/体积)左右的量存在。
3、如权利要求2所述的组合物,其中结构式Ⅰ化合物以大约1%至4%(重量/体积)左右的量存在。
4、如权利要求3所述的组合物,其中PH值的范围是大约从5.0至6.7左右。
5、如权利要求4所述的组合物,其中结构式Ⅰ的化合物是4-氨基-2-(2-丁酮-3-基)氧代-5-氯代-N-〔2-(二乙胺)乙基〕苯甲酰胺。
6、如权利要求5所述的组合物,其中稳定剂是乙醇。
7、如权利要求5所述的组合物,其中稳定剂是丙二醇。
8、如权利要求5所述的组合物,其中稳定剂是甘油。
9、如权利要求8所述的组合物,其中结构式Ⅰ的化合物是以盐酸盐存在,并且PH值的范围是从大约6.0至6.5左右。
10、如权利要求9所述的组合物,其中甘油以大约10%(重量/体积)的量存在。
11、如权利要求4所述的组合物,它附加地含有苯甲醇作为防腐剂。
12、如权利要求10所述的组合物,另外,防腐剂中每毫升含约9毫克苯甲醇。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US84861586A | 1986-04-07 | 1986-04-07 | |
US848615 | 1986-04-07 | ||
US019733 | 1987-03-10 | ||
US07/019,733 US4882356A (en) | 1987-03-10 | 1987-03-10 | Stable injectable antiemetic compositions |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN87103415A true CN87103415A (zh) | 1988-01-20 |
Family
ID=26692535
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN198787103415A Pending CN87103415A (zh) | 1986-04-07 | 1987-04-07 | 稳定的、注射用的止吐剂的组合物 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0241837B1 (zh) |
KR (1) | KR900002745B1 (zh) |
CN (1) | CN87103415A (zh) |
AT (1) | ATE70716T1 (zh) |
AU (1) | AU597955B2 (zh) |
CA (1) | CA1282703C (zh) |
CS (1) | CS265238B2 (zh) |
DE (1) | DE3775445D1 (zh) |
DK (1) | DK175787A (zh) |
EG (1) | EG18407A (zh) |
ES (1) | ES2038134T3 (zh) |
FI (1) | FI871447A (zh) |
GR (1) | GR3003636T3 (zh) |
HU (1) | HU198622B (zh) |
IL (1) | IL82122A0 (zh) |
NO (1) | NO871434L (zh) |
NZ (1) | NZ219890A (zh) |
PT (1) | PT84635B (zh) |
ZW (1) | ZW6287A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5561161A (en) * | 1994-03-25 | 1996-10-01 | Oxigene, Inc. | Methods of administering and pharmaceutical formulations containing n-substituted benzamides and/or acid addition salts thereof |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2731013C2 (de) * | 1977-07-08 | 1982-07-15 | Lentia Gmbh | Verfahren zur Herstellung einer wäßrigen Infusionslösung |
EP0008525A3 (en) * | 1978-08-25 | 1980-05-28 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical compositions and process for their preparation |
JPS599539B2 (ja) * | 1979-11-13 | 1984-03-03 | 日本化薬株式会社 | ニトログリセリン水溶液及びその製造法 |
US4328213A (en) * | 1979-11-28 | 1982-05-04 | Schering Corporation | Stable injectable labetalol formulation |
GB8412585D0 (en) * | 1984-05-17 | 1984-06-20 | Beecham Group Plc | Composition |
US4808624A (en) * | 1984-06-28 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Pharmacologically active substituted benzamides |
WO1986002553A1 (en) * | 1984-10-23 | 1986-05-09 | Nastech Pharmaceutical Company, Inc. | Novel method of administering anti-nausea and anti-emetic pharmaceutical agents and novel dosage forms containing same |
-
1987
- 1987-04-02 FI FI871447A patent/FI871447A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-04-03 ZW ZW62/87A patent/ZW6287A1/xx unknown
- 1987-04-06 DK DK175787A patent/DK175787A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-04-06 HU HU871472A patent/HU198622B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-04-06 NZ NZ219890A patent/NZ219890A/xx unknown
- 1987-04-06 KR KR1019870003262A patent/KR900002745B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-04-06 EP EP87105073A patent/EP0241837B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-06 DE DE8787105073T patent/DE3775445D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-06 AT AT87105073T patent/ATE70716T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-04-06 CS CS872472A patent/CS265238B2/cs unknown
- 1987-04-06 NO NO871434A patent/NO871434L/no unknown
- 1987-04-06 ES ES198787105073T patent/ES2038134T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-06 IL IL82122A patent/IL82122A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-04-07 CN CN198787103415A patent/CN87103415A/zh active Pending
- 1987-04-07 CA CA000534087A patent/CA1282703C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-07 PT PT84635A patent/PT84635B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-04-07 AU AU71159/87A patent/AU597955B2/en not_active Ceased
- 1987-04-07 EG EG203/87A patent/EG18407A/xx active
-
1992
- 1992-01-23 GR GR910401737T patent/GR3003636T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE70716T1 (de) | 1992-01-15 |
HUT43489A (en) | 1987-11-30 |
EG18407A (en) | 1993-02-28 |
FI871447A0 (fi) | 1987-04-02 |
AU7115987A (en) | 1987-10-08 |
EP0241837A2 (en) | 1987-10-21 |
HU198622B (en) | 1989-11-28 |
PT84635A (en) | 1987-05-01 |
ZW6287A1 (en) | 1987-09-23 |
KR900002745B1 (ko) | 1990-04-28 |
KR870009714A (ko) | 1987-11-30 |
CA1282703C (en) | 1991-04-09 |
NO871434D0 (no) | 1987-04-06 |
CS265238B2 (en) | 1989-10-13 |
DK175787D0 (da) | 1987-04-06 |
ES2038134T3 (es) | 1993-07-16 |
NO871434L (no) | 1987-10-08 |
GR3003636T3 (zh) | 1993-03-16 |
EP0241837B1 (en) | 1991-12-27 |
IL82122A0 (en) | 1987-10-30 |
AU597955B2 (en) | 1990-06-14 |
PT84635B (pt) | 1989-11-30 |
DK175787A (da) | 1987-10-08 |
FI871447A (fi) | 1987-10-08 |
CS247287A2 (en) | 1989-01-12 |
EP0241837A3 (en) | 1989-05-10 |
DE3775445D1 (de) | 1992-02-06 |
NZ219890A (en) | 1990-07-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1047305C (zh) | 可注射的组合物 | |
CN1152689C (zh) | 活性维生素d3乳状液类型的洗剂 | |
US10172849B2 (en) | Compositions comprising buprenorphine | |
CN1236774C (zh) | 高浓缩稳定的美洛昔康溶液 | |
CN1090509A (zh) | 药用组合物 | |
CN1081460C (zh) | 醛糖还原酶抑制剂用于制备减少与非心脏局部缺血有关的组织损伤的药物的用途 | |
CN1204960A (zh) | 新的稳定的以扑热息痛为基础的制剂及其制备方法 | |
CN1267191A (zh) | 治疗阴茎勃起障碍的组合物和方法 | |
CN1114399C (zh) | 含离子敏感的亲水聚合物和无机盐的低粘度的眼药组合物 | |
CN1203855C (zh) | 左西孟旦的药物溶液 | |
CN1665540A (zh) | 含1,2-丙二醇的高浓度人生长激素液体制剂 | |
CN1040143A (zh) | 制备含喹啉羧酸的碱性制剂的方法 | |
CN1319517C (zh) | 低剂量液体恩替卡韦制剂和用途 | |
CN1235566C (zh) | 肠胃道外给药的多恩达隆医药组合物 | |
CN1449292A (zh) | 长期稳定溶液制剂 | |
CN1283235C (zh) | 清澈稳定的丙泊酚组合物 | |
CN1723034A (zh) | 治疗糖尿病的组合物和方法 | |
CN1915219A (zh) | 稳定化的脂质体 | |
CN1897940A (zh) | 用于非经肠胃给药的长春氟宁医药组合物及其制备方法和用途 | |
CN1820748A (zh) | 一种左旋奥硝唑冻干粉针注射剂 | |
CN87103415A (zh) | 稳定的、注射用的止吐剂的组合物 | |
CN1022023C (zh) | 含哌啶子基链烷醇衍生物的液体药物组合物的制备方法 | |
CN1642576A (zh) | 吸收增强剂 | |
CN1371284A (zh) | 多剂量红细胞生成素制剂 | |
CN1136841C (zh) | 组凝胶型脂质体及其组合物与应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
CB01 | Change of bibliographic data |
Change after: Bristol-Myers Co. Change before: Bristol Mills Co. |
|
COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT FROM: BRISTOL MILLS CO.,LTD. TO: BRISTOL MILLS STCKHO CO.,LTD. |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |