CS265238B2 - Method of injection applicable water solutions antimetic agent stabilization - Google Patents
Method of injection applicable water solutions antimetic agent stabilization Download PDFInfo
- Publication number
- CS265238B2 CS265238B2 CS872472A CS247287A CS265238B2 CS 265238 B2 CS265238 B2 CS 265238B2 CS 872472 A CS872472 A CS 872472A CS 247287 A CS247287 A CS 247287A CS 265238 B2 CS265238 B2 CS 265238B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- water
- glycerol
- compound
- pharmaceutically acceptable
- ethanol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 title abstract description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 43
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 title description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 title description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 title description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 title description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims abstract description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 5
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- -1 hydrogen ions Chemical class 0.000 description 2
- CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N methanediol Chemical compound OCO CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPLCXHWYPWVJDL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1NC(=O)OC1 ZPLCXHWYPWVJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000590428 Panacea Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940116859 metoclopramide injection Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- CMDGQTVYVAKDNA-UHFFFAOYSA-N propane-1,2,3-triol;hydrate Chemical compound O.OCC(O)CO CMDGQTVYVAKDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJGOMTUOQIGPNI-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)CO CJGOMTUOQIGPNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu stabilizace injekčních vodných roztoků antiemetických činidel na bázi derivátů 4-amino-5-chlor-N-[^2-(diethylamino) ethyl]-2- £(subst.) alkoxyjbenzamidů, obsahujících jako stabilizační činidlo farmaceuticky upotřebitelné, s vodou mísitelné organické rozpouštědlo obsahující hydroxylové skupiny nebo ve vodě rozpustný vícemocný alkohol nebo cukr, jež snižují polaritu roztoku.
Způsoby stabilizování léčiv jsou velmi proměnné v závislosti na typu léčiva. Jako dobře známý příklad je možno uvést přidávání redukčního činidla к léčivu snadno podléhajícímu oxidaci. Askorbová kyselina se proti oxidaci stabilizuje použitím směsi rozpouštědel se sníženým obsahem rozpuštěného kyslíku. Hydrolytická degradace některých anesteticky působících etherů se inhibuje přidáním kofeinu, o němž bylo zjištěno, že s ethery tvoří komplexy. Známé stabilizátory používané v četných farmaceutických prostředcích tvoří skupina ochranných látek parabenového typu, například methyl-paraben, ethyl-paraben, propyl-paraben a butyl-paraben. Americký patentový spis č. 4 328 213 (04 05 82; V. Ecker a spol.) například popisuje a chrání použití těchto látek к stabilizování injekčních preparátů s obsahem labetalolu.
Antiemetická činidla používaná v stabilizovanýqh prostředcích popisovaných v tomto vynálezu byla již popsána například ve zveřejněné britské patentové přihlášce č. 2 160 871 A, publikované 2. ledna 1986.
Metoclopramid je známým antiemetickým činidlem, jehož struktura je podobná struktuře antiemetických činidel používaných v prostředcích podle vynálezu s tím rozdílem, že metoclopramid obsahuje v poloze 2 methoxylovou skupinu. V The Physicians'Desk Reference, 36. vydání, 1982, str. 1 565 až 1 566 je uvedeno, že injekční formy metoclopramidu, nacházející se v současné době na trhu, jsou stabilizovány pyrosiřičitanem sodným.
Zveřejněná britská patentová přihláška č. 2 158 714 A, publikovaná 20. listopadu 1985, potvrzuje, že injekční preparáty na bázi metoclopramidu byly stabilizovány pyrosiřičitanem sodným. Je třeba zdůraznit, že metoclopramid se používá při chemoterapii rakoviny preparátem cisplatin, a že bylo zjištěno, že cisplatin se s pyrosiřičitanem sodným nesnáší. Shora uvedená přihláška dále konstatuje, že bylo s překvapením zjištěno, že z injekčních preparátů metoclopramidu je možno pyrosiřičitan sodný eliminovat bez nežádoucího ovlivnění stability těchto preparátů.
V Chem. Pharm. Bull., 8, 504 (1960) uvádí K. Ikeda výsledky studií, které dokládají vyšší stabilitu určitých barbiturátů v roztocích ve vodném ethanolu nebo vodném methanolu, které mají sníženou dielektrickou konstantu, v porovnání s vodnými roztoky těchto barbiturátů.
V Chem. Pharm. Bull., 8 (1960) K. Ikeda dále uvádí, že tytéž barbituráty mají vyšší stabilitu ve vodných roztocích methylenglykolu, propylenglykolu, glycerolu, glukosy, mannitolu a sacharosy. Z jeho studií však vyplývá, Že tuto stabilizaci nelze připisovat pouze změně dielektrické konstanty rozpouštědlového prostředí. Navíc hovoří shora uvedený autor o práci
E. S. Amise a spol., v J. Am. Chem. Soc., 63, 2 621 (1940), zabývající se degradací bromthymolové modři v alkalickém prostředí. Amis a spol. uvádějí, že reakce mezi záporným dvojvazným iontem barviva a hydroxylovým iontem je v souladu s teorií uváděnou pro kombinaci methanol - voda a ethanol - voda, ale ve směsi glycerol - voda je aktivační energie v protikladu к teorii o dielektrické konstantě.
V J. Am. Pharm. Assoc., 48, 77 (1959) hovoří A. D. Marcus a spol. o “rozšířeném používání směsí rozpouštědel ve farmaceutických prostředcích a o poměrném nedostatku informací týkajících se účinků těchto rozpouštědlových systémů na stabilitu účinných složek. Zmíněný autor zdůrazňuje, že doměnka, že náhrada části vody nevodným rozpouštědlem je jakýmsi druhem všeléku, je chybná a pravděpodobně je výsledkem podcenění schopnosti nevodných rozpouštědel, . zejména těch, která obsahují hydroxylové skupiny, podílet se nebo jinak ovlivňovat solvolytické reakce. Při studování solvolýzy chloramfenikolu v roztocích ve směsi vody a propylenglykolu, katalýzované vodíkovými ionty, tito autoři zjistili, že při přidání propylenglykolu к vodnému roztoku se zvýší rychlost solvolýzy chloramfenikolu.
Předmětem vynálezu je způsob stabilizace injekčně aplikovatelných vodných roztoků antiemetického činidla obecného vzorce I
CH3CH2
nch2ch2hnoc (I) ve kterém
nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu a znamená atom vodíku nebo přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující
4 az 4 atomy uhlíku nebo, představuje-1i R atom vodíku, může R znamenat . fenylovou skupinu, nebo jeho netoxické, farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se jako stabilizační Činidlo použije farmaceuticky upotřebitelné, s vodou mísitelné organické rozpouštědlo obsahující hydroxylovou skupinu nebo skupiny, nebo ve vodě rozpustný vícemocný alkohol nebo cukr, které snižují polaritu (dielektrickou konstantu) roztoku.
Mezi výhodné organické stabilizátory s hydroxylovými skupinami ná.ležejí ethanol, propylenglykol, glycerol a mannitol, přičemž nejvýhodnějším stabilizátorem je glycerol. Zvlášt výhodnou farmaceuticky upotřebitelnou adiční solí sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou
3 je hydrochlorid. Nejvýhodnější sloučeninou obecného vzorce I je ta látka, v níž R , R a R4 znamenají atom vodíku a R2 představuje methylovou skupinu, tj. 4-amino-2-(2-butanon-3-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid (la).
Bylo zjištěno, že prostředky tvořené sloučeninou obecného vzorce I ve vodném roztoku, který je isotonický (isotoničnost upravena chloridem sodným nebo/a dextrosou) a pufrovaný (O,1M citrátový a fosfátový pufr o pH 5,7, resp. 6,5), obsahující v každém ml 5 mg volné báze sloučeniny obecného vzorce I, jsou pro dlouhodobé skladování nevhodné. Typické isotonické a pufrované preparáty ztrácejí po osmitýdenním skladování při teplotě 56 °C 33 %, resp.
% své původní účinnosti. Bylo například zjištěno, že sloučenina la podléhá v důsledku intramolekulární cyklizační reakce degradaci vedoucí к vzniku sloučeniny vzorce II
nch2ch2hnoc
Cl
(II) nh2 která byla izolována a identifikována.
V následujících tabulkách 1 a 2 jsou uvedeny výsledky testů stability sloučeniny la ve vodě a v isotonick^m solném roztoku, a v citrátových pufrech.
Stabilita sloučeniny Ia ve vodě a isotonickém solném roztoku (koncentrace 5 mg/ml) při 56 °C
| (a) | (a) | |
| Čas | Zbylý podíl v % | Zbylý podíl v % |
| (týdny) | (voda) | (isotonický solný |
| roztok) |
začátek
| pokusu | 100,0 | 100,0 |
| 1 | 97,4 | 96,0 |
| 2 | 95,5 | 91,6 |
| 4 | 90,8 | 83,5 |
| 8 | 80,5 | 66,9 |
Legenda:
uváděné hodnoty jsou průměrem ze dvou pokusů
Tabulka 2
Stabilita sloučeniny Ia v 0,01M citrátových pufrech o pH 5,7 a 6,5 (koncentrace 5 mg/ml) při 56 °C (a) (a)
| Čas (týdny) | Zbylý podíl v % (pH 5,7) | Zbylý podíl v % (pH 6,5) |
| začátek | ||
| pokusu | 100,0 | 100,0 |
| 1 | 94,8 | 93,6 |
| 2 | 87,8 | 87,9 |
| 4. | 77,2 | 77,5 |
| 8 | 58,9 | 60,3 |
Legenda:
uváděné hodnoty jsou průměrem ze dvou pokusů.
V souladu s vynálezem bylo zjištěno, že stabilní injekční vodné prostředky s obsahem sloučeniny obecného vzorce I lze získat přidáním farmaceuticky upotřebitelného organického rozpouštědla obsahujícího hydroxylovou skupinu nebo skupiny, nebo ve vodě rozpustného vícemocného alkoholu nebo cukru, jímž se sníží dielektrická konstanta (polarita) roztoku. Výhodnými hydroxylovanými stabilizátory jsou ethanol, propylenglykol, glycerol a mannitol, přičemž nejvýhodnější je glycerol.
Hydroxylovaný stabilizátor se může přidávat v množství pohybujícím se zhruba od 5 do 75 %, v závislosti na použité sloučenině, s výhodou se však používá zhruba od 5 do 30 %, nejvýhodněji zhruba od 10 do 20 % stabilizátoru. Bylo například zjištěno, že prostředky obsahující 75 % ethanolu patří mezi nestabilnější, ale vzhledem к možným nežádoucím účinkům, к nimž by mohlo docházet při intravenosní aplikaci vyšších množstvích ethanolu, se však dává přednost použití nižších množstvích ethanolu nebo dokonce použití jiného hydroxylovaného rozpouštědla, jako glycerol. I glycerol však může ve vyšších dávkách způsobovat nežádoucí vedlejší účinky a proto se jako nejvýhodnější jeví použití stabilizátoru v koncentraci cca 10 %.
Množství sloučeniny obecného vzorce I v každém ml stabilisovaného prostředku se může pohybovat od 1 mg do cca 50 mg nebo může být ještě vyšší, v závislosti na příslušné sloučenině. S výhodou se používá koncentrace pohybující se nejméně od 1 mg/ml zhruba do 40 mg/ml.
Hodnota pH finálního preparátu se má pohybovat zhruba v rozmezí 4 až 7, výhodně od 5,0 do 6,7. Nejvýhodnější rozmezí pH je zhruba mezi 6,0 a 6,5.
к prostředku je popřípadě možno přidat cca 9 mg/ml benzylalkoholu jako ochranné přísady. Toto opatření je zvliáť žádoucí v případě, že se prostředek upravuje na formu obsahující několikanásobek jednotkové dávky.
Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami mohou být odvozené od Libovolné z kyselin běžné používaných v?, farmacii. Výhodnými solemi jsou sulfáty, maleáty, tartráty, citráty a hydrochlorIdy, nejvýhodnější solí pak je hydrochlorid.
Hydroxylované stabilizující sloučeniny, používané ve smyslu vynálezu, jako ethanol, propylenglykol, glycerol a mannitol, vesměs snižují dielektrickou konstantu preparátu. I když předpokládáme, že stabilizační účinek je alespoň, zčásti způsoben snížením dielektrické konstanty preparátu, nemáme v žádném případě v úmyslu, omezovat se na nějakou konkrétní teorii.
Dávkování sloučenin obecného vzorce I závisí na použité účinné látce, na věku, hmotnosti a celkovém zdravotním stavu pacienta, jakož i na závažnosti choroby, a je věcí ošetřujícího lékaře. К prevenci nevolnosti a zvracení, jež provázejí aplikaci émetogenních chemoterapeutik při léčbě zhoubných nádorů, se sloučeniny obecného vzorce I obecně aplikují v dávce zhruba od 1 mg/kg do 50 mg/kg, která se podává několikrát denně.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
Složka hydrochlorid sloučeniny Ia glycerol
0,01N hydroxid sodný voda pro injekce doplnit do
Množství/ml
5,51 mg
200 mg ,ul
1,00 ml
Postup:
Do vhodné nádoby se předloží nadbytek používané vody pro injekce, která se zahřeje к varu a 10 min se vaří. Během chladnutí se nádoba zakryje, do vody se uvádí dusík, který se přivádí rovněž nad povrch vody, část vody se odebere s tím, že se v nádobě ponechá zhruba 70 % používaného objemu vody. Za neustálého míchání se přidá všechen glycerol, v míchání se pokračuje až do úplného promísení, pak se přidá účinná látka a roztok hydroxidu sodného. Výsledný roztok se doplní na konečný objem, zfiltruje se přes sterilizaČní membránu a pod dusíkem se jím plní sterilní zásobníky.
Příklad 2
Složka hydrochlorid sloučeniny Ia propylenglykol
0,01N hydroxid sodný voda pro injekce doplnit do
Množství/ml
5,51 mg
200 mg ul
1,00 ml
Postup:
Do vhodné nádoby se předloží větší než potřebné množství vody pro injekce, která se zahřeje к varu a 10 minut se vaří. Během chladnutí se nádoba zakryje, do vody se uvádí dusík, který se přivádí rovněž nad povrch vody. Část vody se odebere s tím, že se v nádobě ponechá zhruba 70 % používaného objemu vody. Za míchání se přidá všechen propylenglykol a v míchání se pokračuje až do úplného promísení. Přidá se účinná látka a roztok hydroxidu sodného, výsledný roztok se doplní na konečný objem, zfiltruje se přes a pod dusíkem se jím plní sterilní zásobníky.
sterilizační membránu
Množství/ml hydrochlorid sloučeniny la ethylalkohol
0,01N hydroxid sodný voda pro injekce doplnit do
5,51 mg
200 mg 55zul
1,00 ml
Postup:
Do vhodné nádoby se předloží větší než potřebné množství vody pro injekce, která se zahřeje к varu a 10 minut se vaří. Během chladnutí se nádoba zakryje a do vody se uvádí dusík, který se přivádí rovněž nad povrch vody. Část vody se odebere s tím, že se v nádobě ponechá zhruba 70 % používaného objemu vody. Za míchání se přidá všechen ethanol a v míchání se pokračuje až do úplného promísení. Přidá se účinná látka a roztok hydroxidu sodného, výsledný roztok se doplní na konečný objem, zfiltruje se přes sterilizační membránu a pod dusíkem se jím plní sterilní zásobníky.
Příklad 4
Složka Množství/ml hydrochlorid sloučeniny la 44,1 mg glycorol 200 mg
0,01N hydroxid sodný do pH 6,0 až 6,2 voda pro injekce doplnit do 1,0 ml
Postup:
Do vhodné nádoby se předloží větší než potřebné množství vody pro injekce, která se zahřeje к vam a 10 minut se vaří.· Během chladnutí se nádoba zakryje a do vody se uvádí dusík, který se přivádí rovněž nad povrch vody. Část vody se odebere s tím, že se v nádobě ponechá zhruba 70 % používaného objemu vody. Za míchání se přidá všechen glycerol a v míchání se pokračuje až do úplného promísení. Přidá se účinná látka a roztok hydroxidu sodného, výsledný roztok se doplní na konečný objem, zfiltruje se přes sterilizační membránu a pod dusíkem se jím plní sterilní zásobníky.
Příklad 5
| Složka | Množství/ml |
| hydrochlorid sloučeniny la | 11,0 mg |
| glycerol * | 350 mg |
| 0,01N hydroxid sodný | do pH 6,0 až 6,2 |
| voda pro injekce doplnit | do 1,0 ml |
Postup:
Do vhodné nádoby se předloží větší než potřebné množství vody pro injekce, která se zahřeje к varu a 10 minut se vaří. Během chladnutí se nádoba zakryje a do vody se uvádí dusík, který se přivádí rovněž nad povrch vody. Část vody se odebere s tím, že se v nádobě ponechá zhruba 70 % používaného objemu vody. Za míchání se přidá všechen glycerol a v míchání se pokračuje až do úplného promísení. Přidá se účinná látka a roztok hydroxidu sodného, výsledný roztok se doplní na konečný objem, zfiltruje se přes sterilizační membránu a pod dusíkem se jím plní sterilní zásobníky.
Příklad 6
| Složka hydrochlorid sloučeniny Ia glycerol benzylalkohol | Množství/ml 1,102 5 mg 100,0 mg 9,0 mg |
1,ON hydroxid sodný do pH 6,3 + 0,2 voda pro injekce doplnit do 1,00 ml
Příklad 7
| Složka hydrochlorid sloučeniny Ia glycerol . benzylalkohol l,0N hydroxid sodný | Množství/ml ' 11,025 mg 100,0 mg 9,0 mg do pH 6,3 + 0,2 |
voda pro injekce doplnit do 1,00 ml
Příklad 8
| Složka hydrochlorid sloučeniny Ia glycerol benzylalkohol l,0N hydroxid sodný | Množství/ml 27,56 mg 100,0 mg 9,0 mg do pH 6,3 + 0,2 |
voda pro injekce doplnit do 1,00 ml
Společný postup pro přípravu prostředků z příkladů 6, 7 a 8.
Do vhodné nádoby se předloží 80 % potřebného množství pro injekce, vzduch se vytěsní dusíkem a ve vodě se za míchání rozpustí glycerol, benzylalkohol a sloučenina Ia. Roztok se za neustálého uvádění dusíku míchá do homogenity, načež se jeho pH přidáním IN roztoku hydroxidu sodného upraví na hodnotu 6,3 + 0,2., výsledný roztok se doplní vodou pro injekce na žádaný objem a míchá se až do úplného rozpuštění. Po aseptické filtraci za použití sterilizační ho membránového filtru se filtrát shromáždí ve sterilizovaném zásobníku. Roztokem se pak plní sterilizované ampule, které se po naplnění dusíkem zataví.
V následujících tabulkách 3 a 4 jsou uvedeny hodnoty stability pro některé stabilní injekční prostředky podle vynálezu.
Tabulka 3
Stabilita sloučeniny Ia ve směsích ethanolu a vody (koncentrace 5 mg/ml) při 56 °C
Tabulka 3 pokračování
Stabilita sloučeniny la ve směsích ethanolu a vody (koncentrace 5 mg/ml) při 56 °C
| Ethanol/voda (objem/objem) | Vypočtená dielektická konstanta | Zbylý podíl v % (4 týdny) | Zbylý podíl v % (8 týdnů) |
| 0/100 | 78,5 | 94,9 | 89,4 |
| 25/75 | 64,9 | 98,7 | 97,5 |
| 50/50 | 51,4 | 99,5 | 99,1 |
| 75/25 | 37,8 | 99,6 | 99,6 |
Tabulka 4
Stabilita sloučenin la ve směsích propylenglykolu a vody a glycerolu a vody (koncentrace 5 mg/ml) pro 56 °C
| Rozpouštědlo | Vypočtená dielektrická konstanta | Zbylý podíl v % (4 týdny) | Zbylý podíl v % (8 týdnů) |
| voda | 78,5 | 94,9 | 88,1 |
| 25 % (hmotnost/objem) | |||
| propylenglykol | 67,3 | 97,8 | 96,8 |
| 5 % (hmotnost/objem) | |||
| glycerol | 76,3 | 95,1 | 90,9 |
| 15 % (hmotnost/objem) | |||
| glycerol | 71,8 | 96,5 | 94,2 |
| 25 % (hmotnost/objem) | |||
| glycerol | 71,4 | 96,8 | 95,3 |
1. Způsob stabilizace injekčně aplikovatelných obecného vzorce I
Claims (3)
1. Způsob stabilizace injekčně aplikovatelných obecného vzorce I vodných roztoků antiemetického činidla (I) ve kterém
R* 1, R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu a představuje atom vodíku nebo přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu
3 4 s 1 až 4 atomy uhlíku nebo, představuje-li R atom vodíku, může R znamenat
9 265238 fenylovou skupinu, nebo jeho netoxické, farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se jako stabilizační činidlo použije farmaceuticky upotřebitelné, s vodou mísitelné organické rozpouštědlo obsahující hydroxylovou skupinu nebo skupiny, nebo ve vodě rozpustný vícemocný alkohol nebo cukr, v množství od 5 do 75 % hmot.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako stabilizační činidlo použije ethanol, propylenglykol, glycerol nebo mannitol v množství od 5 do 30 % hmot.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako stabilizační činidlo použije glycerol v množství 10 % hmot.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US84861586A | 1986-04-07 | 1986-04-07 | |
| US07/019,733 US4882356A (en) | 1987-03-10 | 1987-03-10 | Stable injectable antiemetic compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS247287A2 CS247287A2 (en) | 1989-01-12 |
| CS265238B2 true CS265238B2 (en) | 1989-10-13 |
Family
ID=26692535
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS872472A CS265238B2 (en) | 1986-04-07 | 1987-04-06 | Method of injection applicable water solutions antimetic agent stabilization |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0241837B1 (cs) |
| KR (1) | KR900002745B1 (cs) |
| CN (1) | CN87103415A (cs) |
| AT (1) | ATE70716T1 (cs) |
| AU (1) | AU597955B2 (cs) |
| CA (1) | CA1282703C (cs) |
| CS (1) | CS265238B2 (cs) |
| DE (1) | DE3775445D1 (cs) |
| DK (1) | DK175787A (cs) |
| EG (1) | EG18407A (cs) |
| ES (1) | ES2038134T3 (cs) |
| FI (1) | FI871447A7 (cs) |
| GR (1) | GR3003636T3 (cs) |
| HU (1) | HU198622B (cs) |
| IL (1) | IL82122A0 (cs) |
| NO (1) | NO871434L (cs) |
| NZ (1) | NZ219890A (cs) |
| PT (1) | PT84635B (cs) |
| ZW (1) | ZW6287A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5561161A (en) * | 1994-03-25 | 1996-10-01 | Oxigene, Inc. | Methods of administering and pharmaceutical formulations containing n-substituted benzamides and/or acid addition salts thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2731013C2 (de) * | 1977-07-08 | 1982-07-15 | Lentia Gmbh | Verfahren zur Herstellung einer wäßrigen Infusionslösung |
| EP0008525A3 (en) * | 1978-08-25 | 1980-05-28 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical compositions and process for their preparation |
| JPS599539B2 (ja) * | 1979-11-13 | 1984-03-03 | 日本化薬株式会社 | ニトログリセリン水溶液及びその製造法 |
| US4328213A (en) * | 1979-11-28 | 1982-05-04 | Schering Corporation | Stable injectable labetalol formulation |
| GB8412585D0 (en) * | 1984-05-17 | 1984-06-20 | Beecham Group Plc | Composition |
| US4808624A (en) * | 1984-06-28 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Pharmacologically active substituted benzamides |
| WO1986002553A1 (en) * | 1984-10-23 | 1986-05-09 | Nastech Pharmaceutical Company, Inc. | Novel method of administering anti-nausea and anti-emetic pharmaceutical agents and novel dosage forms containing same |
-
1987
- 1987-04-02 FI FI871447A patent/FI871447A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-04-03 ZW ZW62/87A patent/ZW6287A1/xx unknown
- 1987-04-06 NZ NZ219890A patent/NZ219890A/xx unknown
- 1987-04-06 EP EP87105073A patent/EP0241837B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-06 IL IL82122A patent/IL82122A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-04-06 DE DE8787105073T patent/DE3775445D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-06 ES ES198787105073T patent/ES2038134T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-06 AT AT87105073T patent/ATE70716T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-04-06 DK DK175787A patent/DK175787A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-04-06 HU HU871472A patent/HU198622B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-04-06 CS CS872472A patent/CS265238B2/cs unknown
- 1987-04-06 KR KR1019870003262A patent/KR900002745B1/ko not_active Expired
- 1987-04-06 NO NO871434A patent/NO871434L/no unknown
- 1987-04-07 CA CA000534087A patent/CA1282703C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-07 EG EG203/87A patent/EG18407A/xx active
- 1987-04-07 AU AU71159/87A patent/AU597955B2/en not_active Ceased
- 1987-04-07 CN CN198787103415A patent/CN87103415A/zh active Pending
- 1987-04-07 PT PT84635A patent/PT84635B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-23 GR GR910401737T patent/GR3003636T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0241837B1 (en) | 1991-12-27 |
| PT84635A (en) | 1987-05-01 |
| FI871447A0 (fi) | 1987-04-02 |
| AU7115987A (en) | 1987-10-08 |
| DE3775445D1 (de) | 1992-02-06 |
| CS247287A2 (en) | 1989-01-12 |
| ES2038134T3 (es) | 1993-07-16 |
| CN87103415A (zh) | 1988-01-20 |
| FI871447A7 (fi) | 1987-10-08 |
| AU597955B2 (en) | 1990-06-14 |
| NO871434L (no) | 1987-10-08 |
| EP0241837A3 (en) | 1989-05-10 |
| ATE70716T1 (de) | 1992-01-15 |
| IL82122A0 (en) | 1987-10-30 |
| EG18407A (en) | 1993-02-28 |
| DK175787D0 (da) | 1987-04-06 |
| PT84635B (pt) | 1989-11-30 |
| CA1282703C (en) | 1991-04-09 |
| NO871434D0 (no) | 1987-04-06 |
| DK175787A (da) | 1987-10-08 |
| KR900002745B1 (ko) | 1990-04-28 |
| HU198622B (en) | 1989-11-28 |
| EP0241837A2 (en) | 1987-10-21 |
| ZW6287A1 (en) | 1987-09-23 |
| KR870009714A (ko) | 1987-11-30 |
| NZ219890A (en) | 1990-07-26 |
| HUT43489A (en) | 1987-11-30 |
| GR3003636T3 (cs) | 1993-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3232085B2 (ja) | ラノラジンおよび関連ピペラジン誘導体を使用する新規な処置方法 | |
| CZ20013455A3 (cs) | Vysoce účinné dihydroergotaminové prostředky | |
| KR100851679B1 (ko) | 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산의 약학 조성물 | |
| EP0063367A1 (en) | Acetal stabilized prostaglandin compositions | |
| HK185896A (en) | Pharmaceutical composition of florfenicol | |
| EP0179808B1 (en) | Pharmaceutical composition suitable for treatment or prophylaxis of cardiac disorders | |
| US4952575A (en) | Solutions of oxaphosphorins having improved stability and process for the preparation thereof | |
| US4654345A (en) | Occular formulation comprising bromocriptine | |
| US6664284B2 (en) | Stabilized carvedilol injection solution | |
| EP1098646B1 (en) | Stabilized carvedilol injection solution | |
| JPH02326B2 (cs) | ||
| CA1140048A (en) | Etomidate-containing compositions | |
| CS265238B2 (en) | Method of injection applicable water solutions antimetic agent stabilization | |
| US6841576B2 (en) | Anti-hypertensive composition and methods of treatment | |
| EA000211B1 (ru) | Фармацевтические композиции для парентерального применения, содержащие индолкарбоновые кислоты | |
| KR100514009B1 (ko) | 1,2,4-벤조트리아진옥사이드제제 | |
| RU2038080C1 (ru) | Лекарственное средство для парентерального введения | |
| US5561154A (en) | Treatment of acute urinary retention | |
| JPH0478612B2 (cs) | ||
| JPH11189531A (ja) | 経粘膜投与用医薬組成物 | |
| US4882356A (en) | Stable injectable antiemetic compositions | |
| US4389414A (en) | Prostaglandin compositions | |
| EP0365363B1 (en) | Parenteral formulations of 1-diphenylmethyl-4-[(2-(4-methylphenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]piperazine | |
| EP0609358A1 (en) | Methods for treatment of hyperlipidemia using azaspiranes | |
| CA2167841A1 (en) | Method of inhibiting the production of human immunodeficiency viruses with substituted azaspiranes |