CS265238B2 - Method of injection applicable water solutions antimetic agent stabilization - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu stabilizace injekčních vodných roztoků antiemetických činidel na bázi derivátů 4-amino-5-chlor-N-[^2-(diethylamino) ethyl]-2- £(subst.) alkoxyjbenzamidů, obsahujících jako stabilizační činidlo farmaceuticky upotřebitelné, s vodou mísitelné organické rozpouštědlo obsahující hydroxylové skupiny nebo ve vodě rozpustný vícemocný alkohol nebo cukr, jež snižují polaritu roztoku.

Způsoby stabilizování léčiv jsou velmi proměnné v závislosti na typu léčiva. Jako dobře známý příklad je možno uvést přidávání redukčního činidla к léčivu snadno podléhajícímu oxidaci. Askorbová kyselina se proti oxidaci stabilizuje použitím směsi rozpouštědel se sníženým obsahem rozpuštěného kyslíku. Hydrolytická degradace některých anesteticky působících etherů se inhibuje přidáním kofeinu, o němž bylo zjištěno, že s ethery tvoří komplexy. Známé stabilizátory používané v četných farmaceutických prostředcích tvoří skupina ochranných látek parabenového typu, například methyl-paraben, ethyl-paraben, propyl-paraben a butyl-paraben. Americký patentový spis č. 4 328 213 (04 05 82; V. Ecker a spol.) například popisuje a chrání použití těchto látek к stabilizování injekčních preparátů s obsahem labetalolu.

Antiemetická činidla používaná v stabilizovanýqh prostředcích popisovaných v tomto vynálezu byla již popsána například ve zveřejněné britské patentové přihlášce č. 2 160 871 A, publikované 2. ledna 1986.

Metoclopramid je známým antiemetickým činidlem, jehož struktura je podobná struktuře antiemetických činidel používaných v prostředcích podle vynálezu s tím rozdílem, že metoclopramid obsahuje v poloze 2 methoxylovou skupinu. V The Physicians'Desk Reference, 36. vydání, 1982, str. 1 565 až 1 566 je uvedeno, že injekční formy metoclopramidu, nacházející se v současné době na trhu, jsou stabilizovány pyrosiřičitanem sodným.

Zveřejněná britská patentová přihláška č. 2 158 714 A, publikovaná 20. listopadu 1985, potvrzuje, že injekční preparáty na bázi metoclopramidu byly stabilizovány pyrosiřičitanem sodným. Je třeba zdůraznit, že metoclopramid se používá při chemoterapii rakoviny preparátem cisplatin, a že bylo zjištěno, že cisplatin se s pyrosiřičitanem sodným nesnáší. Shora uvedená přihláška dále konstatuje, že bylo s překvapením zjištěno, že z injekčních preparátů metoclopramidu je možno pyrosiřičitan sodný eliminovat bez nežádoucího ovlivnění stability těchto preparátů.

V Chem. Pharm. Bull., 8, 504 (1960) uvádí K. Ikeda výsledky studií, které dokládají vyšší stabilitu určitých barbiturátů v roztocích ve vodném ethanolu nebo vodném methanolu, které mají sníženou dielektrickou konstantu, v porovnání s vodnými roztoky těchto barbiturátů.

V Chem. Pharm. Bull., 8 (1960) K. Ikeda dále uvádí, že tytéž barbituráty mají vyšší stabilitu ve vodných roztocích methylenglykolu, propylenglykolu, glycerolu, glukosy, mannitolu a sacharosy. Z jeho studií však vyplývá, Že tuto stabilizaci nelze připisovat pouze změně dielektrické konstanty rozpouštědlového prostředí. Navíc hovoří shora uvedený autor o práci

E. S. Amise a spol., v J. Am. Chem. Soc., 63, 2 621 (1940), zabývající se degradací bromthymolové modři v alkalickém prostředí. Amis a spol. uvádějí, že reakce mezi záporným dvojvazným iontem barviva a hydroxylovým iontem je v souladu s teorií uváděnou pro kombinaci methanol - voda a ethanol - voda, ale ve směsi glycerol - voda je aktivační energie v protikladu к teorii o dielektrické konstantě.

V J. Am. Pharm. Assoc., 48, 77 (1959) hovoří A. D. Marcus a spol. o “rozšířeném používání směsí rozpouštědel ve farmaceutických prostředcích a o poměrném nedostatku informací týkajících se účinků těchto rozpouštědlových systémů na stabilitu účinných složek. Zmíněný autor zdůrazňuje, že doměnka, že náhrada části vody nevodným rozpouštědlem je jakýmsi druhem všeléku, je chybná a pravděpodobně je výsledkem podcenění schopnosti nevodných rozpouštědel, . zejména těch, která obsahují hydroxylové skupiny, podílet se nebo jinak ovlivňovat solvolytické reakce. Při studování solvolýzy chloramfenikolu v roztocích ve směsi vody a propylenglykolu, katalýzované vodíkovými ionty, tito autoři zjistili, že při přidání propylenglykolu к vodnému roztoku se zvýší rychlost solvolýzy chloramfenikolu.

Předmětem vynálezu je způsob stabilizace injekčně aplikovatelných vodných roztoků antiemetického činidla obecného vzorce I

CH₃CH₂

nch₂ch₂hnoc (I) ve kterém

nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu a znamená atom vodíku nebo přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující

4 az 4 atomy uhlíku nebo, představuje-1i R atom vodíku, může R znamenat . fenylovou skupinu, nebo jeho netoxické, farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se jako stabilizační Činidlo použije farmaceuticky upotřebitelné, s vodou mísitelné organické rozpouštědlo obsahující hydroxylovou skupinu nebo skupiny, nebo ve vodě rozpustný vícemocný alkohol nebo cukr, které snižují polaritu (dielektrickou konstantu) roztoku.

Mezi výhodné organické stabilizátory s hydroxylovými skupinami ná.ležejí ethanol, propylenglykol, glycerol a mannitol, přičemž nejvýhodnějším stabilizátorem je glycerol. Zvlášt výhodnou farmaceuticky upotřebitelnou adiční solí sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou

3 je hydrochlorid. Nejvýhodnější sloučeninou obecného vzorce I je ta látka, v níž R , R a R⁴ znamenají atom vodíku a R² představuje methylovou skupinu, tj. 4-amino-2-(2-butanon-3-yl)oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamid (la).

Bylo zjištěno, že prostředky tvořené sloučeninou obecného vzorce I ve vodném roztoku, který je isotonický (isotoničnost upravena chloridem sodným nebo/a dextrosou) a pufrovaný (O,1M citrátový a fosfátový pufr o pH 5,7, resp. 6,5), obsahující v každém ml 5 mg volné báze sloučeniny obecného vzorce I, jsou pro dlouhodobé skladování nevhodné. Typické isotonické a pufrované preparáty ztrácejí po osmitýdenním skladování při teplotě 56 °C 33 %, resp.

% své původní účinnosti. Bylo například zjištěno, že sloučenina la podléhá v důsledku intramolekulární cyklizační reakce degradaci vedoucí к vzniku sloučeniny vzorce II

nch₂ch₂hnoc

Cl

(II) nh₂ která byla izolována a identifikována.

V následujících tabulkách 1 a 2 jsou uvedeny výsledky testů stability sloučeniny la ve vodě a v isotonick^m solném roztoku, a v citrátových pufrech.

Stabilita sloučeniny Ia ve vodě a isotonickém solném roztoku (koncentrace 5 mg/ml) při 56 °C

	(a)	(a)
Čas	Zbylý podíl v %	Zbylý podíl v %
(týdny)	(voda)	(isotonický solný
		roztok)

začátek

pokusu	100,0	100,0
1	97,4	96,0
2	95,5	91,6
4	90,8	83,5
8	80,5	66,9

Legenda:

uváděné hodnoty jsou průměrem ze dvou pokusů

Tabulka 2

Stabilita sloučeniny Ia v 0,01M citrátových pufrech o pH 5,7 a 6,5 (koncentrace 5 mg/ml) při 56 °C (a) (a)

Čas (týdny)	Zbylý podíl v % (pH 5,7)	Zbylý podíl v % (pH 6,5)
začátek
pokusu	100,0	100,0
1	94,8	93,6
2	87,8	87,9
4.	77,2	77,5
8	58,9	60,3

Legenda:

uváděné hodnoty jsou průměrem ze dvou pokusů.

V souladu s vynálezem bylo zjištěno, že stabilní injekční vodné prostředky s obsahem sloučeniny obecného vzorce I lze získat přidáním farmaceuticky upotřebitelného organického rozpouštědla obsahujícího hydroxylovou skupinu nebo skupiny, nebo ve vodě rozpustného vícemocného alkoholu nebo cukru, jímž se sníží dielektrická konstanta (polarita) roztoku. Výhodnými hydroxylovanými stabilizátory jsou ethanol, propylenglykol, glycerol a mannitol, přičemž nejvýhodnější je glycerol.

Hydroxylovaný stabilizátor se může přidávat v množství pohybujícím se zhruba od 5 do 75 %, v závislosti na použité sloučenině, s výhodou se však používá zhruba od 5 do 30 %, nejvýhodněji zhruba od 10 do 20 % stabilizátoru. Bylo například zjištěno, že prostředky obsahující 75 % ethanolu patří mezi nestabilnější, ale vzhledem к možným nežádoucím účinkům, к nimž by mohlo docházet při intravenosní aplikaci vyšších množstvích ethanolu, se však dává přednost použití nižších množstvích ethanolu nebo dokonce použití jiného hydroxylovaného rozpouštědla, jako glycerol. I glycerol však může ve vyšších dávkách způsobovat nežádoucí vedlejší účinky a proto se jako nejvýhodnější jeví použití stabilizátoru v koncentraci cca 10 %.

Množství sloučeniny obecného vzorce I v každém ml stabilisovaného prostředku se může pohybovat od 1 mg do cca 50 mg nebo může být ještě vyšší, v závislosti na příslušné sloučenině. S výhodou se používá koncentrace pohybující se nejméně od 1 mg/ml zhruba do 40 mg/ml.

Hodnota pH finálního preparátu se má pohybovat zhruba v rozmezí 4 až 7, výhodně od 5,0 do 6,7. Nejvýhodnější rozmezí pH je zhruba mezi 6,0 a 6,5.

к prostředku je popřípadě možno přidat cca 9 mg/ml benzylalkoholu jako ochranné přísady. Toto opatření je zvliáť žádoucí v případě, že se prostředek upravuje na formu obsahující několikanásobek jednotkové dávky.

Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami mohou být odvozené od Libovolné z kyselin běžné používaných v?, farmacii. Výhodnými solemi jsou sulfáty, maleáty, tartráty, citráty a hydrochlorIdy, nejvýhodnější solí pak je hydrochlorid.

Hydroxylované stabilizující sloučeniny, používané ve smyslu vynálezu, jako ethanol, propylenglykol, glycerol a mannitol, vesměs snižují dielektrickou konstantu preparátu. I když předpokládáme, že stabilizační účinek je alespoň, zčásti způsoben snížením dielektrické konstanty preparátu, nemáme v žádném případě v úmyslu, omezovat se na nějakou konkrétní teorii.

Dávkování sloučenin obecného vzorce I závisí na použité účinné látce, na věku, hmotnosti a celkovém zdravotním stavu pacienta, jakož i na závažnosti choroby, a je věcí ošetřujícího lékaře. К prevenci nevolnosti a zvracení, jež provázejí aplikaci émetogenních chemoterapeutik při léčbě zhoubných nádorů, se sloučeniny obecného vzorce I obecně aplikují v dávce zhruba od 1 mg/kg do 50 mg/kg, která se podává několikrát denně.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

Složka hydrochlorid sloučeniny Ia glycerol

0,01N hydroxid sodný voda pro injekce doplnit do

Množství/ml

5,51 mg

200 mg ,ul

1,00 ml

Postup:

Do vhodné nádoby se předloží nadbytek používané vody pro injekce, která se zahřeje к varu a 10 min se vaří. Během chladnutí se nádoba zakryje, do vody se uvádí dusík, který se přivádí rovněž nad povrch vody, část vody se odebere s tím, že se v nádobě ponechá zhruba 70 % používaného objemu vody. Za neustálého míchání se přidá všechen glycerol, v míchání se pokračuje až do úplného promísení, pak se přidá účinná látka a roztok hydroxidu sodného. Výsledný roztok se doplní na konečný objem, zfiltruje se přes sterilizaČní membránu a pod dusíkem se jím plní sterilní zásobníky.

Příklad 2

Složka hydrochlorid sloučeniny Ia propylenglykol

0,01N hydroxid sodný voda pro injekce doplnit do

Množství/ml

5,51 mg

200 mg ul

1,00 ml

Postup:

Do vhodné nádoby se předloží větší než potřebné množství vody pro injekce, která se zahřeje к varu a 10 minut se vaří. Během chladnutí se nádoba zakryje, do vody se uvádí dusík, který se přivádí rovněž nad povrch vody. Část vody se odebere s tím, že se v nádobě ponechá zhruba 70 % používaného objemu vody. Za míchání se přidá všechen propylenglykol a v míchání se pokračuje až do úplného promísení. Přidá se účinná látka a roztok hydroxidu sodného, výsledný roztok se doplní na konečný objem, zfiltruje se přes a pod dusíkem se jím plní sterilní zásobníky.

sterilizační membránu

Množství/ml hydrochlorid sloučeniny la ethylalkohol

0,01N hydroxid sodný voda pro injekce doplnit do

5,51 mg

200 mg 55_zul

1,00 ml

Postup:

Do vhodné nádoby se předloží větší než potřebné množství vody pro injekce, která se zahřeje к varu a 10 minut se vaří. Během chladnutí se nádoba zakryje a do vody se uvádí dusík, který se přivádí rovněž nad povrch vody. Část vody se odebere s tím, že se v nádobě ponechá zhruba 70 % používaného objemu vody. Za míchání se přidá všechen ethanol a v míchání se pokračuje až do úplného promísení. Přidá se účinná látka a roztok hydroxidu sodného, výsledný roztok se doplní na konečný objem, zfiltruje se přes sterilizační membránu a pod dusíkem se jím plní sterilní zásobníky.

Příklad 4

Složka Množství/ml hydrochlorid sloučeniny la 44,1 mg glycorol 200 mg

0,01N hydroxid sodný do pH 6,0 až 6,2 voda pro injekce doplnit do 1,0 ml

Postup:

Do vhodné nádoby se předloží větší než potřebné množství vody pro injekce, která se zahřeje к vam a 10 minut se vaří.· Během chladnutí se nádoba zakryje a do vody se uvádí dusík, který se přivádí rovněž nad povrch vody. Část vody se odebere s tím, že se v nádobě ponechá zhruba 70 % používaného objemu vody. Za míchání se přidá všechen glycerol a v míchání se pokračuje až do úplného promísení. Přidá se účinná látka a roztok hydroxidu sodného, výsledný roztok se doplní na konečný objem, zfiltruje se přes sterilizační membránu a pod dusíkem se jím plní sterilní zásobníky.

Příklad 5

Složka	Množství/ml
hydrochlorid sloučeniny la	11,0 mg
glycerol *	350 mg
0,01N hydroxid sodný	do pH 6,0 až 6,2
voda pro injekce doplnit	do 1,0 ml

Postup:

Do vhodné nádoby se předloží větší než potřebné množství vody pro injekce, která se zahřeje к varu a 10 minut se vaří. Během chladnutí se nádoba zakryje a do vody se uvádí dusík, který se přivádí rovněž nad povrch vody. Část vody se odebere s tím, že se v nádobě ponechá zhruba 70 % používaného objemu vody. Za míchání se přidá všechen glycerol a v míchání se pokračuje až do úplného promísení. Přidá se účinná látka a roztok hydroxidu sodného, výsledný roztok se doplní na konečný objem, zfiltruje se přes sterilizační membránu a pod dusíkem se jím plní sterilní zásobníky.

Příklad 6

Složka hydrochlorid sloučeniny Ia glycerol benzylalkohol

Množství/ml 1,102 5 mg 100,0 mg 9,0 mg

1,ON hydroxid sodný do pH 6,3 + 0,2 voda pro injekce doplnit do 1,00 ml

Příklad 7

Složka hydrochlorid sloučeniny Ia glycerol . benzylalkohol l,0N hydroxid sodný

Množství/ml ' 11,025 mg 100,0 mg 9,0 mg do pH 6,3 + 0,2

voda pro injekce doplnit do 1,00 ml

Příklad 8

Složka hydrochlorid sloučeniny Ia glycerol benzylalkohol l,0N hydroxid sodný

Množství/ml 27,56 mg 100,0 mg 9,0 mg do pH 6,3 + 0,2

voda pro injekce doplnit do 1,00 ml

Společný postup pro přípravu prostředků z příkladů 6, 7 a 8.

Do vhodné nádoby se předloží 80 % potřebného množství pro injekce, vzduch se vytěsní dusíkem a ve vodě se za míchání rozpustí glycerol, benzylalkohol a sloučenina Ia. Roztok se za neustálého uvádění dusíku míchá do homogenity, načež se jeho pH přidáním IN roztoku hydroxidu sodného upraví na hodnotu 6,3 + 0,2., výsledný roztok se doplní vodou pro injekce na žádaný objem a míchá se až do úplného rozpuštění. Po aseptické filtraci za použití sterilizační ho membránového filtru se filtrát shromáždí ve sterilizovaném zásobníku. Roztokem se pak plní sterilizované ampule, které se po naplnění dusíkem zataví.

V následujících tabulkách 3 a 4 jsou uvedeny hodnoty stability pro některé stabilní injekční prostředky podle vynálezu.

Tabulka 3

Stabilita sloučeniny Ia ve směsích ethanolu a vody (koncentrace 5 mg/ml) při 56 °C

Tabulka 3 pokračování

Stabilita sloučeniny la ve směsích ethanolu a vody (koncentrace 5 mg/ml) při 56 °C

Ethanol/voda (objem/objem)	Vypočtená dielektická konstanta	Zbylý podíl v % (4 týdny)	Zbylý podíl v % (8 týdnů)
0/100	78,5	94,9	89,4
25/75	64,9	98,7	97,5
50/50	51,4	99,5	99,1
75/25	37,8	99,6	99,6

Tabulka 4

Stabilita sloučenin la ve směsích propylenglykolu a vody a glycerolu a vody (koncentrace 5 mg/ml) pro 56 °C

Rozpouštědlo	Vypočtená dielektrická konstanta	Zbylý podíl v % (4 týdny)	Zbylý podíl v % (8 týdnů)
voda	78,5	94,9	88,1
25 % (hmotnost/objem)
propylenglykol	67,3	97,8	96,8
5 % (hmotnost/objem)
glycerol	76,3	95,1	90,9
15 % (hmotnost/objem)
glycerol	71,8	96,5	94,2
25 % (hmotnost/objem)
glycerol	71,4	96,8	95,3

1. Způsob stabilizace injekčně aplikovatelných obecného vzorce I

Claims (3)

1. Způsob stabilizace injekčně aplikovatelných obecného vzorce I vodných roztoků antiemetického činidla (I) ve kterém

R^{* 1}, R² a R³ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu a představuje atom vodíku nebo přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu

3 4 s 1 až 4 atomy uhlíku nebo, představuje-li R atom vodíku, může R znamenat

9 265238 fenylovou skupinu, nebo jeho netoxické, farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se jako stabilizační činidlo použije farmaceuticky upotřebitelné, s vodou mísitelné organické rozpouštědlo obsahující hydroxylovou skupinu nebo skupiny, nebo ve vodě rozpustný vícemocný alkohol nebo cukr, v množství od 5 do 75 % hmot.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako stabilizační činidlo použije ethanol, propylenglykol, glycerol nebo mannitol v množství od 5 do 30 % hmot.

3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako stabilizační činidlo použije glycerol v množství 10 % hmot.